WO2007111179A1 - 神経難病の画像診断薬 - Google Patents

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WO2007111179A1
WO2007111179A1 PCT/JP2007/055508 JP2007055508W WO2007111179A1 WO 2007111179 A1 WO2007111179 A1 WO 2007111179A1 JP 2007055508 W JP2007055508 W JP 2007055508W WO 2007111179 A1 WO2007111179 A1 WO 2007111179A1
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formula
compound
amyloid
protein
diagnostic imaging
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PCT/JP2007/055508
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ikuo Tooyama
Toshiro Inubushi
Shigehiro Morikawa
Hiroyasu Taguchi
Nobuaki Shirai
Toshiki Okada
Koichi Hirao
Masanari Kato
Akio Hayashimoto
Hirohiko Kimura
Mitsuo Sano
Original Assignee
Shiga University Of Medical Science
Shiga Prefecture
Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4709—Amyloid plaque core protein

Definitions

  • the present invention relates to a diagnostic imaging agent for diseases in which amyloid ⁇ protein accumulates, and particularly to a novel aminostyrene derivative or a salt thereof useful for diagnosis of Alzheimer's disease.
  • Alzheimer's disease is a disease characterized by progressive dementia that occurs from presenescence to old age, and the number of patients in Japan is currently said to be over 1 million. The number is expected to increase steadily as the population ages.
  • Clinical symptoms of Alzheimer's disease include memory impairment and higher brain dysfunction (aphasia, aphasia, agnosia, and structural apraxia). It is extremely difficult to make a definitive diagnosis of Arno and Imah's disease because of the clinical symptoms that are often seen in other dementia diseases.
  • characteristic pathological findings of Alzheimer's disease include senile plaques and neurofibrillary tangles.
  • the former main component is amyloid ⁇ -protein with ⁇ -sheet structure, and the latter is tau protein that is over-phosphorylated.
  • amyloid j8 protein in the brain is one of the early diagnosis methods for diseases in which amyloid accumulates, particularly Alzheimer's disease.
  • MRI nuclear magnetic resonance imaging
  • 19 F-MRI has succeeded in imaging senile plaques (Patent Document 2, Non-Patent Document 1), and expectations for MRI diagnosis are increasing.
  • MRI is known to have lower detection sensitivity than PET, and the development of a high-sensitivity MRI contrast agent is eagerly desired to establish a safe diagnostic method for Arno and Imah's disease. Yes.
  • Patent Document 1 WO2003 / 106439
  • Patent Document 2 WO2005 / 042461
  • Non-patent literature l M. Higuchi et al, Nature Neuroscience 8 (4), 527 (2005)
  • An object of the present invention is to provide a substance having both high binding specificity and high binding to amyloid protein, and blood-brain barrier permeability.
  • A is a trifluoromethyl group or trifluoromethoxy group;
  • X is 0, S or NH 3;
  • Y is a nitrogen atom or a carbon atom; and each of R 1 and R 2 Is a hydrogen atom or an alkyl group;
  • m is 0 or 1;
  • n is an integer from 0 to 6;
  • p is an integer from 0 to 5.
  • Y is a nitrogen atom
  • p is 0-4.
  • an aminostyrene derivative represented by Regarding salt is
  • the present invention also relates to a diagnostic imaging agent for diseases in which amyloid
  • the present invention relates to a staining agent for amyloid ⁇ protein or senile plaques in tissues including brain, which comprises a compound of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the alkyl group for R 1 or R 2 may be straight chain or branched C alkyl.
  • R 1 and R 2 are examples thereof. Specific examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl and the like, and a linear or branched C alkyl group is preferred.
  • R 1 and R 2 are examples thereof.
  • one or both are alkyl groups.
  • m is 0 or 1, preferably 1.
  • n is an integer of 0 to 6, preferably an integer of 1 to 6.
  • p is an integer of 0 to 5, preferably an integer of 1 to 5.
  • p is preferably an integer of 1 to 3
  • a staining agent it is preferably an integer of 0 to 3.
  • X is 0, S or NH, and O is preferred.
  • the salt of the compound of the formula (I) may be any salt that is pharmaceutically acceptable, for example, mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate; tartrate, acetate, Examples thereof include organic acids such as citrate, malate, fumarate, maleate, benzoate, glycolate, oxalate, p-toluenesulfonate, and methanesulfonate. Some of these salts have water of crystallization.
  • mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate; tartrate, acetate
  • organic acids such as citrate, malate, fumarate, maleate, benzoate, glycolate, oxalate, p-toluenesulfonate, and methanesulfonate.
  • the compound of the present invention has high affinity for amyloid
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof is produced by the method described in any one of the following production methods [1] to [5]. It can be manufactured.
  • a compound in which m is 0 and n is 0 is produced by reacting a compound of the formula (II) with a compound of the formula (III).
  • bases used include organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, N, N-dimethylayurine; lithium, sodium, potassium Alkali metals such as: Sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc .; Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate; Lithium hydrogen carbonate, Carbonate Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydride and potassium hydrogen carbonate; Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; Metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide An alkoxide etc.
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, N, N-dimethylayurine
  • the amount of base used is not particularly limited, but is from 1 equivalent to an excess amount.
  • the reaction of the production method [1] is generally carried out at a reaction temperature of 0 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 to 24 hours.
  • the compound of the formula (III) can be used in a ratio of 0.8 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents per 1 mol of the compound of the formula (II).
  • the reaction of the production method [1] can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • suitable solvents used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, rigin, and petroleum benzine; jetyl ether , Dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane; -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl; acid amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfones such as sulfolane; hexamethylphosphoramide And phosphoric acid amides such as chlorophenol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichlor
  • a compound in which m is 1 and n is 0 to 6 is produced by reacting a compound of the formula (IV) with a compound of the formula (V).
  • bases used include organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, N, N-dimethylayurine; lithium, sodium, potassium Alkali metals such as: Sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc .; Alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate; Lithium hydrogen carbonate, Carbonate Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydride and potassium hydrogen carbonate; Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; Metals such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide An alkoxide etc.
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, N, N-dimethylayurine
  • the reaction of the production method [2] is generally carried out at a reaction temperature of ⁇ 70 to 150 ° C., preferably ⁇ 10 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally from 0.1 to 150 hours.
  • the compound of the formula (V) can be used in a ratio of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents per 1 mol of the compound of the formula (IV).
  • the reaction of the production process [2] can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • solvents used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, rigin, and petroleum benzine; jetyl ether , Ethers such as dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl; acid amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane and the like Sulfones of the above; phosphoric acid amides such as hexamethylphosphoramide; halogenated hydrocarbons such as chlorophenol, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene
  • Ts represents a tosyl group
  • M represents Na, Li or K.
  • the compound of the formula (IV) can be produced by a known method for producing similar compounds or a method analogous thereto, for example, by the method described in the following production method [A]. That is, it can be produced by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (VII) in the presence of triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate.
  • the compound represented by the formula (VI I) can be produced by a known method ⁇ Organic Letters, 4 (14), 2329-2332 (2002), etc. ⁇ .
  • the reaction of the production method [A] can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • suitable solvents used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, rigin, and petroleum benzine; jetyl ether , Ethers such as dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl; acid amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane and the like Sulfones of the above; phosphoric acid amides such as hexamethylphosphoramide; halogenated hydrocarbons such as chlorophenol, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-d
  • the reaction of the production method [A] is generally carried out at a reaction temperature of ⁇ 70 to 150 ° C., preferably ⁇ 10 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally from 0.1 to 48 hours.
  • the compound of the formula (VII) can be used at a ratio of 1 to: LO equivalent, preferably 1 to 5 equivalent to 1 mol of the compound of the formula (II).
  • the compound of the formula (II) can be produced by a known method for producing similar compounds or a method analogous thereto, for example, by the method described in the following production method [B]. In other words, it can be produced by deprotecting the compound of formula (VIII) with an acid.
  • the reaction of the production method [B] can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • a suitable solvent include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran; -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl; acid amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; Examples thereof include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and mixed solvents thereof.
  • the compound of the formula (VIII) can be produced by a known production method of similar compounds or a method analogous thereto, for example, by the method described in the following production method [C]. That is, it can be produced by reacting the compound of formula (IX) with the compound of formula (X).
  • the compound of formula (IX) can be produced by a known method.
  • the reaction in order to carry out the reaction efficiently, the reaction is carried out in the presence of alkali metal hydroxide, alkali metal alcoholate, metal fluoride, tetraalkylammonium fluoride or metal hydride. It is desirable to do it.
  • Specific compounds used include sodium hydroxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, potassium fluoride, cesium fluoride, tetraethylammonium fluoride, and tetrafluoride. — Examples include ptyl ammonium and sodium hydride.
  • Reaction of manufacturing method [C] In general, it is carried out at a reaction temperature of -70 to 150 ° C, preferably -10 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally from 0.1 to 48 hours.
  • the compound of the formula (X) can be used at a ratio of 0.8 to 2 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents with respect to 1 mol of the compound of the formula (IX). Monkey.
  • the reaction of the production method [C] can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • suitable solvents used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, petroleum ether, rigin, and petroleum benzine; jetyl ether , Ethers such as dipropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl; acid amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane and the like Sulfones of the above; phosphoric acid amides such as hexamethylphosphoramide; halogenated hydrocarbons such as chlorophenol, dichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-
  • m is 1, n is 0 to 6, and X is O or S can be produced by deprotecting the compound of formula (XI) with an acid.
  • A, Y, R ⁇ R 2 , n and p are as defined above, m is 1, X 1 is S or O, and Boc is a tert-butoxycarbol. And R la and R 2a are each independently an alkyl group or Boc.
  • the reaction of the production method [4] can be carried out in the presence of an acid and a suitable solvent.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Specific solvents used include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran; Examples include -tolyls such as nitrile and propio-tolyl; acid amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and mixed solvents thereof.
  • the reaction of the production method [4] is generally carried out at a reaction temperature of 0 to 50 ° C, preferably 10 to 30 ° C.
  • the reaction time is generally 0.5 to 5 hours.
  • the compound of the formula (XI) can be produced according to the method described in the above production method [C]. That is, it can be produced by reacting a compound of formula (XII) with a compound of formula (X-a).
  • the compound of the formula (X-a) can be produced by a known method.
  • the compound of the formula (XII) is a known compound. It can be produced by a method for producing similar compounds or a method analogous thereto, for example, by the method described in the following production method [E]. That is, it can be produced by reacting a compound of the formula (XIII) with di-tert-butyl dicarbonate.
  • the reaction of the production method] can be carried out in the presence of a suitable solvent.
  • suitable solvents used include water; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran; -tolyls such as acetonitrile and propio-tolyl; dimethylformamide And acid amides such as dimethylacetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and mixed solvents thereof.
  • the reaction can be carried out in the presence of a base, if necessary.
  • a base include metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; organic bases such as triethylamine and pyridine.
  • the reaction of the production method [E] is generally performed at a reaction temperature of 20 to 100 ° C.
  • the reaction time is generally 1 to 24 hours.
  • the compound of the formula (XIII) can be produced according to the method described in the above production method [2]. That is, it can be produced by reacting the compound of formula (XIV) with the compound of formula (V).
  • the compound of the formula (XIV) can be produced according to the method described in the above production method [A]. That is, it can be produced by reacting a compound of formula (XV) with a compound of formula (VII).
  • the compound of formula (XV) can be produced by a known method.
  • the reaction of the production method [5] can be produced according to the method described in the above production method [4].
  • the compound of the formula (XVI) can be produced according to the method described in the above production method [C]. That is, it can be produced by reacting the compound of formula (XVII) with the compound of formula (X-a).
  • the compound of the formula (X-a) can be produced by a known method.
  • the compound of the formula (XVII) can be produced according to the method described in the above production method [E]. That is, it can be produced by reacting a compound of the formula (XVIII) with di-tert-butyl dicarbonate.
  • the compound of the formula (XVIII) can be produced according to the method described in the above production method [2]. That is, it can be produced by reacting the compound of formula (XIX) with the compound of formula (V).
  • the compound of the formula (XIX) can be produced according to the method described in the above production method [E]. That is, it can be produced by reacting the compound of formula (XX) with di-tert-butyl dicarbonate.
  • the compound of the formula (XX) can be produced by a known production method of similar compounds or a method analogous thereto, for example, by the method described in the following production method [F]. That is, it can be produced by reacting the compound of formula (XXI) with acetic acid.
  • the reaction of the production method [F] is generally carried out at a reaction temperature of 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is generally 1 to 20 hours.
  • the compound of the formula (XXI) can be produced according to the method described in the above production method [A]. That is, it can be produced by reacting a compound of formula (XXII) with a compound of formula (VII).
  • the compound of formula (XXII) can be produced by a known method. That is, it can be produced by reacting 3, 4 diaminophenol with di-tert-butyl dicarbonate.
  • the compound of the above formula (I) obtained by the above-mentioned production methods [1] to [5] and the method associated therewith can be obtained by known means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, distillation, fractional distillation, phase transfer, solvent extraction, crystallization. It can be isolated and purified by crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • Table 1 shows some examples of the compound of the formula (I).
  • the compound of formula (I) or a salt thereof can be used as a diagnostic imaging agent for diseases in which amyloid j8 protein accumulates.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof can be used as an amyloid ⁇ protein or senile plaque stain in tissues such as the brain.
  • 8 protein accumulates comprising a compound of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the diagnostic imaging agent according to (1) or (2) which is an MRI contrast agent for amyloid in the brain.
  • An amyloid ⁇ 8 protein or senile plaque stain in tissues such as brain comprising the compound of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the staining agent according to (4) which is a fluorescent staining agent for amyloid ⁇ protein.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof is used as a diagnostic imaging agent, senile plaques in the brain can be specifically detected by the present compound.
  • compounds having p of 1 or more have a trifluoromethyl group or a trifluoromethoxy group, and therefore can detect amyloid j8 protein non-invasively using 19 F-MRI. it can.
  • the detection sensitivity in 19 F—MRI depends on the number of fluorine atoms, and it is desirable that the number of substituents (A) p be larger.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof is used as a diagnostic imaging agent, its administration may be local or systemic. There are no particular restrictions on the method of administration, and oral or parenteral administration is used. Examples of parenteral administration routes include subcutaneous, intraperitoneal, intravenous, arterial or spinal fluid injection or infusion.
  • the diagnostic imaging agent containing the compound of formula (I) or a salt thereof is a pharmaceutically acceptable form suitable for administration to humans, and includes a physiologically acceptable additive.
  • Such yarn compositions are suitably pharmaceutically acceptable diluents, buffers, solubilizers (e.g., cyclodextrin, pluronic, polyethylene glycol, Tween, cremophor or phospholipid surfactants). ), A soothing agent or the like may be added, and if necessary, a pharmaceutically acceptable solvent, a stabilizer or an antioxidant (for example, ascorbic acid) may be included.
  • the dose of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the usage, the patient's age, sex and other conditions, and the degree of disease.
  • 8 protein accumulates include Alpno-Ima disease, Down's syndrome, and diseases in which the protein j8 sheet structure is a cause or a part of the etiology include Alzheimer's disease.
  • Down's syndrome frontotemporal dementia, Pick's disease, advanced supranuclear palsy (PSP), prion disease and the like.
  • the reaction solution is diluted with 300 ml of jetyl ether, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and extracted. The liquid was concentrated at about 20 m. The precipitated crystals were separated by filtration to give 0.72 g (yield 69%) of 2- (4'-dimethylaminostyryl) -6- (2-p-toluenesulfo-loxychetoxyethoxy) benzoxazole as yellow crystals. Obtained. 125 ⁇ 12 7 ° C (dec) .1HNMR (CDCl) ⁇ 2.40 (s, 3H), ⁇ 3.04 (s, 6H), ⁇ 3.78 (m, 2H), ⁇ 3.82 (
  • reaction solution is stirred at room temperature for 4 hours, and the reaction solution is diluted with lOOmL of jetyl ether, washed with water, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a human brain tissue fixed specimen (20 ⁇ m thick) of a case of Arnno-Ima was immersed at room temperature in the dark. After 1 hour, the specimen was taken out, washed 3 times with PBS-T for 5 minutes, and then reacted with mouse anti-human amyloid monoclonal antibody (6E10, Signet) at 4 ° C. Further, this sample was washed 3 times with PBS-T for 10 minutes, and then reacted with Alexa647 anti-mouse IgG antibody (MolecularProbes) for 4 hours at room temperature.
  • FIG. 1 shows fluorescent stained images of the compounds (1), (2) and (3) of the present invention and stained images of senile plaques by anti-amyloid ⁇ antibody in postmortem brain temporal lobe cortical sections of patients with Alzheimer's disease.
  • A is compound 1
  • B is compound 2
  • C is compound 3
  • D is stained with a negative target
  • the left column is a stained image of compound (DAPI)
  • the right column is a stained image of amyloid ⁇ antibody.
  • the compounds (1), (2) and (3) of the present invention had an affinity for amyloid protein forming senile plaques, and staining was observed at the same position. In negative control D, no senile plaque-specific fluorescent staining image was observed.
  • Compound (3) 2 mg was dissolved in Cremophor EL 300 ⁇ 1, and then physiological saline 700 ⁇ 1 was added to prepare Compound (3) administration solution (2 mg / ml).
  • This administration solution (500 ⁇ 1) was anesthetized with pentobarbital sodium anesthesia to amyloid precursor protein transgenic mice (Tg2576, prepared according to the method described in Science, 274,99 (1996)), and the tail vein was used using an infusion pump. It was administered over about 2 hours.
  • Figure 2 shows the obtained MRI brain images.
  • A is 1 H—MRI
  • C is 19 F—MRI
  • B is the merged image of A and C.
  • 19 F Spots estimated to be senile plaques were detected on MR images.
  • mice brain subjected to 19 F-MRI scan performed in Test Example 2 above was collected, fixed with 4% -formalin solution for 2 days, then transferred to 15% -sucrose solution and subjected to Talyo protection, and the thickness of Talyostat was 20 ⁇ m sections were prepared. Next, this section was reacted with mouse anti-human amyloid ⁇ -monoclonal antibody (6E10, Signet) at 4 ° C. Further, after washing this specimen 3 times with PBS-T for 10 minutes, Alexa647 anti-mouse IgG antibody (MolecularProbes) and 4 hours at room temperature. It reacted for a while.
  • This specimen was washed 3 times with PBS-T for 10 minutes, further washed with distilled water and sealed with glycerol, and the ability of the compound to bind to senile plaques was observed with an inverted fluorescence microscope.
  • the compound image was measured with a DAPI filter, and the amyloid ⁇ protein image was measured with a Cy5 filter.
  • the same process was implemented also with respect to the normal mouse
  • Fig. 3 shows a stained image of the obtained mouse brain section.
  • the left column is an amyloid precursor protein transgenic mouse image
  • the right column is a normal mouse image
  • A is a bright field image
  • B is a fluorescent staining image of compound (3)
  • ⁇ amyloid antibody staining image The spots of amyloid ⁇ forming senile plaques observed in C and the fluorescent staining image of compound (3) observed in sputum match, and the blood-brain barrier permeability of the compound of the present invention and sufficient binding to senile plaques in vivo Industrial applicability confirmed
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has high affinity for amyloid
  • FIG. 1 Stained image of postmortem brain temporal lobe cortex from a patient with Alzheimer's disease.
  • FIG. 2 In vivo 1 ⁇ -MRI and 19 F -MRI brain images of compound (3) administered to amyloid precursor protein transgenic mice.
  • FIG. 3 shows a stained image of a mouse brain section when compound (3) is administered to amyloid precursor protein transgenic mice and normal mice.

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Abstract

　本発明は、アミロイドβ蛋白が蓄積する疾患の早期かつ正確な画像診断薬、並びにそれを含有する組成物の提供を目的とする。本発明は、式（Ｉ）：  [化１] 〔式中、Ａはトリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であり；ＸはＯ、Ｓ又はＮＨであり；Ｙは窒素原子又は炭素原子であり；Ｒ１及びＲ２のそれぞれは水素原子又はアルキル基であり；ｍは０又は１であり；ｎは０～６の整数であり；ｐは０～５の整数である。但しＹが窒素原子のときｐは０～４である。〕で表されるアミノスチレン誘導体又はその塩に関する。

Description

明 細 書
神経難病の画像診断薬
技術分野
[0001] 本発明は、アミロイド β蛋白が蓄積する疾患の画像診断薬、特に、アルツハイマー 病の診断に有用な新規アミノスチレン誘導体又はその塩に関する。
背景技術
[0002] アルツハイマー病は、初老期から老年期に起こる進行性の痴呆を特徴とする疾患 であり、現在、国内の患者数は 100万人以上と言われている。今後人口の高齢化に 伴 、その数は確実に増加すると予想される。
[0003] アルツハイマー病の臨床症状は、記憶障害、高次脳機能障害 (失語、失行、失認、 構成失行)等である。その症状は他の痴呆疾患でも共通して見られることが多ぐ臨 床症状だけでアルッノ、イマ一病と確定診断することは極めて困難である。
[0004] 一方、アルツハイマー病の特徴的な病理組織所見としては、老人斑と神経原線維 変化がある。前者の主構成成分は βシート構造をとつたアミロイド β蛋白であり、後者 のそれは過剰リン酸ィ匕されたタウ蛋白である。アルツハイマー病においては臨床症 状が発症する力なり前から、脳内ではアミロイド β蛋白の蓄積等の上記病理的組織 変化が始まっていることが知られている。したがって、脳内のアミロイド j8蛋白をマー カーとして検出することが、アミロイドが蓄積する疾患、特にアルツハイマー病の早期 診断方法の 1つとなる。このような観点から、近年、脳内アミロイド j8蛋白に選択的に 結合するポジトロン断層撮影法 (PET)やシングルフオトン断層撮影法 (SPECT)用の 放射性造影剤の研究が進められている。アミロイドに親和性の高い古典的な化合物 としては、アルッノヽイマ一病の病理的確定診断に使用されているコンゴ一レッド、チ オフラビン Sおよびチオフラビン Tがある。その多くは、血液一脳関門を通過しがたく 静脈内投与しても殆ど脳内へは移行しない。そこで、血液一脳関門の透過性を考慮 した造影剤の研究が進められ、 ISB、 PIB、 BF-168 (特許文献 1)等の造影剤が開発さ れており、そのいくつかは臨床試験で良好な成績が得られている。しかし、それらは、 UC、 13N、 150、 18F等の放射性核種を用いるため放射線障害による副作用が懸念され るとともに、近くにサイクロトロン施設を併設する必要があり、放射性核種を用いない 診断方法が望まれている。
[0005] 放射性核種を用いな!/、診断方法の一つとして核磁気共鳴イメージング法 (MRI)が ある。近年、 19F— MRIを用いて老人斑の画像ィ匕に成功したとの報告 (特許文献 2、 非特許文献 1)がなされ、 MRI診断への期待が高まっている。しカゝしながら、 MRIは P ET等に比べ検出感度が低いことが知られており、安全なアルッノ、イマ一病の診断法 確立に向け、高感度の MRI造影剤の開発が切望されている。
特許文献 1： WO2003/106439
特許文献 2： WO2005/042461
非特許文献 l :M.Higuchi et al, Nature Neuroscience 8(4),527(2005)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、アミロイド 蛋白に対する高!、結合特異性と高!、血液 脳関門 透過性を兼ね備えた物質を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題を解決すベぐ鋭意研究を重ねた結果、一定の化学構造 の化合物がアミロイド j8蛋白に対する非常に高い結合特異性、ならびに血液 脳関 門透過性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
[0008] すなわち、本発明は、式 (I) :
[0009] [化 1]
Figure imgf000004_0001
( I )
[0010] 〔式中、 Aはトリフルォロメチル基又はトリフルォロメトキシ基であり；Xは 0、 S又は NH であり； Yは窒素原子又は炭素原子であり； R1及び R2のそれぞれは水素原子又はァ ルキル基であり； mは 0又は 1であり； nは 0〜6の整数であり； pは 0〜5の整数である。 但し Yが窒素原子のとき pは 0〜4である。〕で表されるアミノスチレン誘導体又はその 塩に関する。
[0011] また、本発明は、式 (I)の化合物又はその塩を有効成分とするアミロイド |8蛋白が蓄 積する疾患の画像診断薬に関する。
[0012] さらに、本発明は、式 (I)の化合物又はその塩を有効成分とする脳をはじめとする 組織中のアミロイド β蛋白又は老人斑の染色薬に関する。
[0013] R1又は R2のアルキル基としては、直鎖又は分枝状の C アルキルであればよぐそ
1-6
の具体例としてはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 tert- ブチルなどが挙げられ、直鎖又は分枝状の C アルキル基が好ましい。 R1と R2の一
1-3
方又は両方がアルキル基であるのが好まし 、。
[0014] mは 0又は 1であり、好ましくは 1である。
[0015] nは 0〜6の整数であり、好ましくは 1〜6の整数である。
[0016] pは 0〜5の整数であり、好ましくは 1〜5の整数である。画像診断薬の場合、 pは 1 〜 3の整数であるのが好ましく、染色薬の場合は 0〜 3の整数であるのが好まし 、。
[0017] Xは 0、 S又は NHであり、 Oが好ましい。
[0018] 式 (I)の化合物の塩としては、医薬上許容される塩であればよぐ例えば、塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩;酒石酸塩、酢酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩 、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、グリコール酸塩、琥珀酸塩、 p トルエン スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などが挙げられる。また、これらの 塩の中で結晶水を持つものもある。
発明の効果
[0019] 本発明化合物は、アミロイド |8蛋白に対する高い親和性と高い血液 脳関門透過 性を有し、アミロイド j8蛋白が蓄積する疾患の画像診断薬の有効成分、例えば MRI 造影剤の有効成分として有用である。また、脳をはじめとする組織中のアミロイド j8蛋 白又は老人斑染色薬の有効成分、例えば該蛋白の蛍光染色剤として有用である。 従って、本発明化合物を用いれば、アルツハイマー病のようなアミロイド j8蛋白が蓄 積する疾患の早期診断が可能となる。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 式 (I)の化合物又はその塩は、下記製法〔1〕から〔5〕のいずれかに記載の方法によ り製造することがでさる。 式 (I)において、 mが 0、 nが 0である化合物は、式 (II)の化合物と、式 (III)の化合物 とを反応させることにより製造する。
[0021] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0022] 〔式中、 A、 X、 Y、 R\ R2及び pは前述の定義通りであり、 Halはハロゲン（F、 Cl、 Br または I)である〕
製法〔1〕において、反応を効率的に行うためには、塩基の存在下で反応を行うのが 望ましい。具体的に使用される塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチル モルホリン、 1, 8—ジァザビシクロ〔5.4.0〕— 7—ゥンデセン、 N, N—ジメチルァユリ ンなどの有機塩基;リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；水酸ィ匕ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウムなどのアルカリ金属の水酸ィ匕物;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭 酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩;水素化リチウム、水素化ナトリウム 、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキ シド、カリウム tert—ブトキシドなどの金属アルコキシドなどを挙げることができる。塩 基の使用量は、特に限定されないが、 1当量から過剰量である。製法〔1〕の反応は、 一般に 0〜150°C、望ましくは 0〜100°Cの反応温度で行われる。反応時間は、一般 に 0. 5〜24時間である。製法〔1〕において、式（II)の化合物 1モルに対して式 (III)の 化合物は、 0. 8〜10当量、望ましくは 1〜2当量の割合で使用することができる。
[0023] 製法〔1〕の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される 溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ペンタン、へ キサン、ヘプタン、石油エーテル、リグ口イン、石油ベンジンなどの脂肪族炭化水素 類；ジェチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類；ジメ チルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどの酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどの スルホキシド類;スルホランなどのスルホン類；へキサメチルホスホルアミドなどのリン 酸アミド類；クロロホノレム、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンなどのハ ロゲン化炭化水素類及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
製法「21
前記式 (I)において、 mが 1、 nが 0〜6である化合物は、式（IV)の化合物と、式 (V) の化合物とを反応させることにより製造する。
[0024] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0025] 〔式中、 A、 X、 Y、
Figure imgf000007_0002
R2及び pは前述の定義通りであり、 Tsはトシル基である〕
製法〔2〕において、反応を効率的に行うためには、塩基の存在下で反応を行うのが 望ましい。具体的に使用される塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチル モルホリン、 1, 8—ジァザビシクロ〔5.4.0〕— 7—ゥンデセン、 N, N—ジメチルァユリ ンなどの有機塩基;リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；水酸ィ匕ナトリウ ム、水酸ィ匕カリウムなどのアルカリ金属の水酸ィ匕物;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭 酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭 酸水素カリウムなどのアルカリ金属の炭酸水素塩;水素化リチウム、水素化ナトリウム 、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキ シド、カリウム tert—ブトキシドなどの金属アルコキシドなどを挙げることができる。製 法〔2〕の反応は、一般に— 70〜150°C、望ましくは— 10〜100°Cの反応温度で行 われる。反応時間は、一般に 0. 1〜150時間である。製法〔2〕において、式 (IV)の 化合物 1モルに対して式 (V)の化合物は、 1〜10当量、望ましくは 1〜5当量の割合 で使用することができる。 [0026] 製法〔2〕の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される 溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ペンタン、へ キサン、ヘプタン、石油エーテル、リグ口イン、石油ベンジンなどの脂肪族炭化水素 類；ジェチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類；ジメ チルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどの酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどの スルホキシド類;スルホランなどのスルホン類；へキサメチルホスホルアミドなどのリン 酸アミド類；クロロホノレム、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンなどのハ ロゲン化炭化水素類及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
「
前記式 (I)において、 mが 0、 n力 〜 6である化合物は、式（IV_a)の化合物と、式（ VI)の化合物を使用して、製法〔2〕と同様の方法で製造することができる。
[0027] [化 4]
Figure imgf000008_0001
(1-3)
[0028] 〔式中、 A、 X、 Y、 R R2及び pは前述の定義通りであり、 Tsはトシル基を示し、 Mは N a、 Li又は Kを示す。〕
前記式 (IV)の化合物は、公知の類似化合物の製造方法又はそれらに準じた方法 によって製造でき、例えば下記製法〔A〕に記載の方法により製造することができる。 すなわち、式（II)の化合物と、式 (VII)の化合物とをトリフエ-ルホスフィン並びにァゾ ジカルボン酸ジイソプロピルの存在下で反応させることにより製造できる。なお、式 (VI I)で表される化合物は、公知の方法 {Organic Letters,4(14),2329- 2332 (2002)など } で製造することができる。
「ΑΊ [0029] [化 5]
Figure imgf000009_0001
[0030] 〔式中、 X、 R1及び R2は前述の定義通りであり、 Tsはトシル基である〕
製法〔A〕の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される 溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ペンタン、へ キサン、ヘプタン、石油エーテル、リグ口イン、石油ベンジンなどの脂肪族炭化水素 類；ジェチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類；ジメ チルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどの酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどの スルホキシド類;スルホランなどのスルホン類；へキサメチルホスホルアミドなどのリン 酸アミド類；クロロホノレム、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンなどのハ ロゲン化炭化水素類及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。製法〔A〕の反応 は、一般に— 70〜150°C、望ましくは— 10〜100°Cの反応温度で行われる。反応時 間は、一般に 0. 1〜48時間である。製法〔A〕において、式 (II)の化合物 1モルに対 して式 (VII)の化合物は、 1〜： LO当量、望ましくは 1〜5当量の割合で使用することが できる。
[0031] 前記式 (II)の化合物は、公知の類似化合物の製造方法又はそれらに準じた方法に よって製造でき、例えば下記製法〔B〕に記載の方法により製造することができる。す なわち、式 (VIII)の化合物を酸で脱保護することにより製造できる。
[0032] [化 6]
Figure imgf000010_0001
[0033] 〔式中、 X、 R1及び R2は前述の定義通りである〕
製法〔B〕の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される 溶媒としては、水；メタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフランなど のエーテル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類；ジメチルホルムアミド 、ジメチルァセトアミドなどの酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類及 びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
前記式 (VIII)の化合物は、公知の類似化合物の製造方法又はそれらに準じた方法 によって製造でき、例えば下記製法〔C〕に記載の方法により製造することができる。 すなわち、式 (IX)の化合物と、式 (X)の化合物とを反応することにより製造できる。な お、式 (IX)の化合物は、公知の方法で製造できる。
[0034] [化 7]
Figure imgf000010_0002
[0035] 〔式中、 X、 R1及び R2は前述の定義通りである〕
製法〔C〕において、反応を効率的に行うためには、アルカリ金属の水酸ィ匕物、アル カリ金属アルコラート、金属フッ化物、テトラアルキルアンモニゥムフッ化物または金属 水素化物の存在下で反応を行うのが望ましい。具体的に使用される化合物としては 、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシ ド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラェチルアンモ-ゥム、フッ化テトラ n— プチルアンモ-ゥム、水素化ナトリウムなどを挙げることができる。製法〔C〕の反応は 、一般に— 70〜150°C、望ましくは— 10〜100°Cの反応温度で行われる。反応時 間は、一般に 0. 1〜48時間である。製法〔C〕において、前記式 (IX)の化合物 1モル に対して式 (X)の化合物は、 0. 8〜2当量、望ましくは 1〜1. 5当量の割合で使用す ることがでさる。
[0036] 製法〔C〕の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される 溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ペンタン、へ キサン、ヘプタン、石油エーテル、リグ口イン、石油ベンジンなどの脂肪族炭化水素 類；ジェチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのエーテル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類；ジメ チルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどの酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどの スルホキシド類;スルホランなどのスルホン類；へキサメチルホスホルアミドなどのリン 酸アミド類；クロロホノレム、ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタンなどのハ ロゲン化炭化水素類及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
「
前記式 (I)において、 mが 1、 nが 0〜6であり、 Xが O又は Sである化合物は、式 (XI) の化合物を酸で脱保護することにより製造できる。
[0037] [化 8]
Figure imgf000011_0001
[0038] 〔式中、 A、 Y、 R\ R2、 n及び pは前述の定義通りであり、 mは 1であり、 X1は S又は O であり、 Bocは tert—ブトキシカルボ-ル基を示し、 Rla、 R2aはそれぞれ独立にアルキ ル基又は Bocである〕
製法〔4〕の反応は、酸及び適当な溶媒の存在下で行うことができる。酸としては、塩 酸、硫酸、トリフルォロ酢酸等が挙げられる。具体的に使用される溶媒としては、水;メ タノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；ァセト 二トリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド などの酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類及びこれらの混合溶媒 を挙げることができる。製法〔4〕の反応は、一般に 0〜50°C、望ましくは 10〜30°Cの 反応温度で行われる。反応時間は、一般に 0. 5〜5時間である。
[0039] 前記式 (XI)の化合物は、前述の製法〔C〕に記載の方法に準じて製造することがで きる。すなわち、式 (XII)の化合物と、式 (X-a)の化合物とを反応することにより製造で きる。なお、式 (X- a)の化合物は、公知の方法で製造できる。
[0040] [化 9]
Figure imgf000012_0001
[0041] 〔式中、 A、 Rla、 R2a、 X1、 Υ、 η、 ρ及び Bocは前述の定義通りであり、 mは 1である〕 前記式 (XII)の化合物は、公知の類似化合物の製造方法又はそれらに準じた方法 によって製造でき、例えば下記製法〔E〕に記載の方法により製造することができる。 すなわち、式 (XIII)の化合物とジ -tert-ブチルジカルボナートとを反応することにより 製造できる。
[0042] [化 10]
Figure imgf000012_0002
〔式中、 Α、 X1、 Υ、 η、 ρ及び Bocは前述の定義通りであり、 mは 1である〕
製法 〕の反応は、適当な溶媒の存在下で行うことができる。具体的に使用される 溶媒としては、水；メタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフランなど のエーテル類；ァセトニトリル、プロピオ-トリルなどの-トリル類；ジメチルホルムアミド 、ジメチルァセトアミドなどの酸アミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類及 びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
[0044] 製法 〕の反応において、反応を効率的に行うために、必要に応じて塩基の存在 下で反応を行うことができる。塩基としては、例えば水酸ィ匕ナトリウム、水酸化カリウム のような金属水酸ィ匕物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩；トリェチルァミン 、ピリジンなどの有機塩基などを挙げることができる。
製法〔E〕の反応は、一般に 20〜100°Cの反応温度で行われる。反応時間は、一般 に 1〜24時間である。
[0045] 前記式 (XIII)の化合物は、前述の製法〔2〕に記載の方法に準じて製造することが できる。すなわち、式 (XIV)の化合物と、式 (V)の化合物とを反応することにより製造 できる。
[0046] [化 11]
Figure imgf000013_0001
(XIV) (XIII)
[0047] 〔式中、 A、 X1、 Y、 η、 ρ及び Tsは前述の定義通りであり、 mは 1である〕
前記式 (XIV)の化合物は、前述の製法〔A〕に記載の方法に準じて製造することが できる。すなわち、式 (XV)の化合物と、式 (VII)の化合物とを反応することにより製造 できる。なお、式 (XV)の化合物は、公知の方法で製造できる。
[0048] [化 12]
Figure imgf000013_0002
[0049] 〔式中、 X^ ^ Tsは前述の定義通りである〕 前記式 (I)において、 mが 1、 nが 1〜6であり、 Xが NHである化合物は、式 (XVI)の 化合物を酸で脱保護することにより製造できる。
[化 13]
Figure imgf000014_0001
[0051] 〔式中、 A、 Y、
Figure imgf000014_0002
R2、 Rla、 R2a、 n、 p及び Bocは前述の定義通りであり、 mは 1である ]
製法〔5〕の反応は、前述の製法〔4〕に記載の方法に準じて製造することができる。
[0052] 前記式 (XVI)の化合物は、前述の製法〔C〕に記載の方法に準じて製造することが できる。すなわち、式 (XVII)の化合物と、式 (X-a)の化合物とを反応することにより製 造できる。なお、式 (X- a)の化合物は、公知の方法で製造できる。
[0053] [化 14]
Figure imgf000014_0003
[0054] 〔式中、 A、 Y、 Rla、 Rz n、 p及び Bocは前述の定義通りであり、 mは 1である〕
前記式 (XVII)の化合物は、前述の製法〔E〕に記載の方法に準じて製造することが できる。すなわち、式 (XVIII)の化合物とジ -tert-ブチルジカルボナートとを反応する こと〖こより製造できる。
[0055] [化 15]
Figure imgf000015_0001
(XVIII) (XVII)
[0056] 〔式中、 A、 Y、 n、 p及び Bocは前述の定義通りであり、 mは 1である〕
前記式 (XVIII)の化合物は、前述の製法〔2〕に記載の方法に準じて製造することが できる。すなわち、式 (XIX)の化合物と、式 (V)の化合物とを反応することにより製造 できる。
[0057] [化 16]
Figure imgf000015_0002
(XIX) (XVIII)
[0058] 〔式中、 A、 Y、 n、 p、 Tsは前述の定義通りであり、 mは 1である〕
前記式 (XIX)の化合物は、前述の製法〔E〕に記載の方法に準じて製造することが できる。すなわち、式 (XX)の化合物とジ -tert-ブチルジカルボナートと反応すること により製造できる。
[0059] [化 17]
Figure imgf000015_0003
(XIX)
(XX)
[0060] 〔式中、 n、 Ts及び Bocは前述の定義通りである〕
前記式 (XX)の化合物は、公知の類似化合物の製造方法又はそれらに準じた方法 によって製造でき、例えば下記製法〔F〕に記載の方法により製造することができる。 すなわち、式 (XXI)の化合物と酢酸を反応することにより製造できる。製法〔F〕の反 応は、一般に 50〜120°Cの反応温度で行われる。反応時間は、一般に 1〜20時間 である。 製法〔F〕
[0061] [化 18]
Figure imgf000016_0001
(XXl) (XX)
[0062] 〔式中、 n、 Ts及び Bocは前述の定義通りである〕
前記式 (XXI)の化合物は、前述の製法〔A〕に記載の方法に準じて製造することが できる。すなわち、式 (XXII)の化合物と、式 (VII)の化合物とを反応することにより製 造できる。なお、式 (XXII)の化合物は、公知の方法で製造できる。すなわち、 3, 4 ジァミノフエノールとジ -tert-ブチルジカルボナートとを反応することにより製造できる
[0063] [化 19]
Figure imgf000016_0002
(XXII)
(XXI)
[0064] 〔式中、 n、 Ts及び Bocは前述の定義通りである〕
上記した製法〔1〕〜〔5〕及びそれに付随した方法で得られる前記式 (I)の化合物は 、公知の手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、蒸留、分留、転溶、溶媒抽出、結晶化、再 結晶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。
[0065] 前記式 (I)の化合物がフリー体で得られる場合、通常の方法で塩を形成させること ができる。
[0066] 式 (I)の化合物の 、くつかの例を第 1表に示す。
[0067] [表 1]
Figure imgf000017_0001
2]
Figure imgf000018_0001
[0069] 式 (I)の化合物又はその塩は、アミロイド j8蛋白が蓄積する疾患の画像診断薬とし て使用することができる。また、式 (I)の化合物又はその塩は、脳をはじめとする組織 中のアミロイド β蛋白又は老人斑染色薬として使用することができる。
[0070] 本発明の望ましい実施形態は、次のものである。
( 1)式 (I)の化合物又はその塩を有効成分とするアミロイド |8蛋白が蓄積する疾患の 画像診断薬。
(2)アミロイド |8蛋白が蓄積する疾患がアルツハイマー病である（1)に記載の画像診 断薬。
(3)脳内アミロイドの MRI造影剤である（1)又は（2)に記載の画像診断薬。
(4)式 (I)の化合物又はその塩を有効成分とする脳をはじめとする組織中のアミロイド ι8蛋白又は老人斑染色薬。
(5)アミロイド β蛋白の蛍光染色薬である (4)に記載の染色薬。
(6) (1)に記載の画像診断薬を用いる、蛋白の j8シート構造が病因又は病因の一部 となる疾患の診断方法。 (7) (4)に記載の染色薬を用いて組織中のアミロイド β蛋白又は老人斑を染色する 方法。
[0071] 式 (I)の化合物の多くは疎水性の化合物であり、水に対する溶解度は低い。生体に 投与する化合物としては水溶解度が高いことが望ましぐ式 (I)の化合物の内、 m= l 、 nが 1以上及び/又は塩を持つ化合物がより望ましぐ化合物（3)又は (4)がさらに 望ましい。
[0072] 式 (I)の化合物又はその塩を画像診断薬として使用する場合、本ィ匕合物により脳内 の老人斑を特異的に検出することができる。特に、本化合物の内、 pが 1以上の化合 物は、トリフルォロメチル基又はトリフルォロメトキシ基を有するため、 19F— MRIを用 いて非侵襲的にアミロイド j8蛋白を検出することができる。 19F— MRIにおける検出感 度は、フッ素原子の数に依存しており、置換基 (A) pの数は、多いほうが望ましい。
[0073] 式 (I)の化合物又はその塩を画像診断薬として使用する場合、その投与は、局所 的であってもよぐ全身的であってもよい。投与方法には特に制限はなぐ経口的又 は非経口的に投与される。非経口的投与経路としては、皮下、腹腔内、静脈、動脈 又は脊髄液への注射又は点滴等が挙げられる。
[0074] 式 (I)の化合物又はその塩を含む画像診断薬は、ヒトへの投与に適した医薬上許 容される形態であって、生理学的に許容し得る添加剤を含む。かかる糸且成物は、適 宜、医薬として許容し得る希釈剤、緩衝剤、可溶化剤 (例えば、シクロデキストリン、プ ルロニック、ポリエチレングリコール、 Tween、クレモフォール又はリン脂質のような界 面活性剤）、無痛化剤等を添加してもよぐ更に必要に応じて、医薬として許容し得る 溶剤、安定化剤又は酸化防止剤（例えばァスコルビン酸等）のような成分を含んでも よい。本発明化合物の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程 度により適宜選択される。
[0075] アミロイド |8蛋白が蓄積する疾患としては、アルッノヽイマ一病の他、ダウン症候群が 挙げられ、蛋白の j8シート構造が病因又は病因の一部となる疾患しては、ァルツハイ マー病、ダウン症候群の他、前頭側頭型痴呆症、ピック病、進行核上性麻痺 (PSP)、 プリオン病等が挙げられる。
実施例 [0076] 次に本発明に係わる合成例及び試験例を記載するが、本発明はこれらに限定され るわけではない。
[0077] 〔合成例 1〕 2— (4， 一ジメチルアミノスチリル) 6— [4， 一 (トリフルォロメチルォキシ)ベ ンジルォキシ]ベンゾォキサゾール（化合物（1) )の合成
[0078] (1) 6 ヒドロキシ一 2—メチルベンゾォキサゾール 2. 98g (0.02mol)を DMF15mLに 溶かし、氷浴中、カリウム tert ブトキシド 2. 69g(0.024mol)を撹拌しながら少量ずつ カロえた。つぎに、クロロメチルメチルエーテル 2. O9g(0.026mol)の DMF5mL溶液を 10 °C以下でゆっくり滴下し、滴下終了後、氷冷下で 10分間撹拌し、さらに室温で 15分間 撹拌した。再び氷冷し、反応液がアルカリ性になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを 加えた後、水を加えてジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗した後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製して、 6—メトキシメトキシー2 メチルベンゾォキサゾール 3. 64g (収率 94%)を 無色油状物として得た。 'HNMR (CDC1 ) δ 2.58 (s, 3H), δ 3.48 (s, 3Η), δ 5.17 (s, 2
3
Η), δ 6.9〜7.5 (arom.H, 3Η).
[0079] (2)前記工程 (1)で得られた 6—メトキシメトキシ— 2—メチルベンゾォキサゾール 193 mg ( 1.Ommol)と 4ージメチルァミノべンズアルデヒド 150mg ( 1.Ommol)の混合物を DM FlmLに溶力し、次に、カリウム tert ブトキシド 112mg (1.0mmol)をカ卩えて、室温で 5 時間撹拌した。反応終了後、水 6mLを加えて室温で撹拌した。析出した結晶を濾別 して、 2— (4'—ジメチルアミノスチリル） 6—メトキシメトキシベンゾォキサゾール 27 Omg (収率 83%)を黄色結晶として得た。 mp.l08〜109°C. JHNMR (CDCl ) δ 3.03
3
(s, 6Η), δ 3.52 (s, 3Η), δ 5.22 (s, 2Η), δ 6.81 (d, J=16.2Hz, 1H), δ 7.65 (d, J=16.2 Hz, 1H), δ 6.9〜7.6 (arom. H, 7H).
[0080] (3)前記工程 (2)と同様の方法で得られた 2— (4，—ジメチルアミノスチリル）—6—メト キシメトキシベンゾォキサゾール 12. 5g(0.039mol)をエタノール 145mLに溶かし、 1. OM— HC1 4mLを加えて、 2時間沸騰させた。冷却後、析出した結晶を濾別し、 2— ( 4'ージメチルアミノスチリル） 6 ヒドロキシベンゾォキサゾール 9. 93g (収率 92%) を黄色結晶として得た。 mp.〉220°C. 'HNMR (d DMSO) δ 2.97 (s, 6H), δ 6.91 (d, J
6
=16.2Hz, 1H), δ 7.55 (d, J=16.2Hz, 1H), δ 6.7〜7.6 (arom.H, 7H). [0081] (4)前記工程 (3)で得られた 2— (4 ' —ジメチルアミノスチリル）— 6—ヒドロキシベンゾ ォキサゾール 1. 4Og (5.0mmol)を DMF20mLに溶解し、カリウム tert—ブトキシド 0. 8 4g (7.5mmol)をカ卩えた後、 4— (トリフルォロメトキシ）ベンジルブロミド 2. 55g (10.0mm ol)の DMF溶液 3mLを室温でゆっくり滴下した。反応液を室温で 3時間撹拌し、析出 した黄色結晶を濾別後、十分に水洗して目的物の 2—（4'ージメチルアミノスチリル） ー6— [4， 一（トリフルォロメトキシ）ベンジルォキシ]ベンゾォキサゾール（ィ匕合物（1) ) 1. 17g (収率 52%)を黄色結晶として得た。 mp.l87〜188(dec), ^NMR CDCl ) 6 3
3
.01 (s, 6H), δ 5.09 (s, 2Η), δ 6.78 (d, J=16.2Hz, IH), δ 7.62 (d, J=16.2Hz, IH), δ 6.6〜7.6 (arom.H, 11H). 19FNMR (d DMSO) δ—58.00 (s)
6
[0082] 〔合成例 2〕 2— (4，—ジメチルアミノスチリル）—6— (2—ベンジルアミノエトキシェトキ シ）ベンゾォキサゾール ·塩酸塩 (化合物（2) )の合成
[0083] (1)前記合成例 1の (3)で得られた 2— (4，—ジメチルアミノスチリル）—6—ヒドロキシ ベンゾォキサゾール 0. 56g(2.0mmol)、トリフエ-ルホスフィン 1. 16g (4.4mmol)及び 2 —p—トルエンスルフォ-ルォキシエトキシエタノール 1. 15g (4.4mmol)を DMF15mL に溶解し、氷冷下、撹拌しながらァゾジカルボン酸ジイソプロピル 0. 90mLを滴下し た。滴下終了後、反応液を室温で 4時間撹拌し、反応液をジェチルエーテル 300ml で希釈し、水洗後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で洗い、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、抽出液を約 20mほで濃縮した。析出した結晶を濾別し て 2— (4'ージメチルアミノスチリル）ー6—（2—p—トルエンスルフォ -ルォキシェトキ シエトキシ）ベンゾォキサゾール 0. 72g (収率 69%)を黄色結晶として得た。 125〜12 7°C(dec). 1HNMR (CDCl ) δ 2.40 (s, 3H), δ 3.04 (s, 6H), δ 3.78 (m, 2H), δ 3.82 (
3
m, 2H), δ 4.10 (m, 2H), δ 4.21 (m, 2H), δ 6.81 (d, J=16.2Hz, IH), δ 7.64 (d, J=16 .2Hz, IH), δ 6.9〜7.8 (arom.H, 11H).
[0084] (2)前記工程 (1)で得られた 2— (4，—ジメチルアミノスチリル）—6— (2— p—トルエン スルフォニルォキシエトキシエトキシ）ベンゾォキサゾール 365mg (0.70mmol)とベン ジルァミン 300mg (2.8mmol)を DMF3. 5mLに溶解した後、炭酸カリウム 480mg (3.5 mmol)をカ卩え、室温で 65時間攪拌した。反応終了後、ジェチルエーテル 50mLをカロ えて、不溶物を濾過して除き、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次 に水で充分洗い、更に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液:酢酸ェチル）により精 製して、 2— (4，一ジメチルアミノスチリル） 6— (2 ベンジルアミノエトキシエトキシ )ベンゾォキサゾールを得た。得られた精製物をジェチルエーテルに溶かし、 1M-HC 1/EtOHをカ卩えた後、エタノールより再結晶し、 目的物の 2—（4'ージメチルアミノスチ リル）ー6—（2 べンジルアミノエトキシエトキシ）ベンゾォキサゾール '塩酸塩 (ィ匕合 物（2))186mg (収率： 54%)を得た。 mp.l80 182°C(dec). 'HNMR (D O) δ 3.04 (s
2
, 6H), 6 3.14 (m, 2H), δ 3.69 (m, 4H), δ 3.99 (m, 2H), δ 4.04 (s, 2H), δ 6.62 (d, J =16.2Hz, 1H), δ 7.36 (d, J=16.2Hz, 1H), δ 6.5 7.5 (arom.H, 12H).
[0085] 〔合成例 3〕 2— (4，—ジメチルアミノスチリル）—6— [2— (3，—トリフルォロメトキシ）ベ ンジルアミノエトキシエトキシ]ベンゾォキサゾール '塩酸塩 (化合物（3) )の合成 前記合成例 2の (1)と同様の方法で得られた 2— (4，—ジメチルアミノスチリル）—6 一（2— p—トルエンスルフォニルォキシエトキシエトキシ）ベンゾォキサゾール 1. 04g (2.0mmol)と 3— (トリフルォロメトキシ）ベンジルァミン 1. 53g (8.0mmol)を DMF 10ml に溶解した後、炭酸カリウム 1. 38g(10.0mmol)を加え、室温で 92時間撹拌した。反応 終了後、ジェチルエーテル lOOmLを加えて、不溶物を濾過して除き、有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水で十分に洗い、さらに飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶離液:酢酸ェチル）により精製して、 2- (4，ージメチルアミノスチリ ル）一 6— [2— (3，一トリフルォロメトキシ）ベンジルアミノエトキシエトキシ]ベンゾォキ サゾールを得た。得られた精製物をジェチルエーテルに溶かし、 1M- HCl/EtOHをカロ えた後、エタノールより再結晶し、 目的物の 2—（4，ージメチルアミノスチリル）ー6— [ 2- (3 '—トリフルォロメトキシ）ベンジルアミノエトキシエトキシ]ベンゾォキサゾール' 塩酸塩 (化合物（3) ) 764mg (収率 66%)を黄色結晶として得た。 mp.204 207°C(d ec). 'HNMR (d DMSO) δ 3.02 (s, 6H), 6 3.16 (m, 2H), δ 3.85 (m, 4H), δ 4.25 (m,
6
2H), δ 4.27 (s, 2H), δ 6.96 (d, J=16.2Hz, 1H), δ 7.59 (d, J=16.2Hz, 1H), δ 6.7 7 .7 (arom.H, 11H). 19FNMR (d DMSO) δ -57.84 (s)
6
[0086] 〔合成例 4〕 2- (4，-ジメチルアミノスチリル）—6— [2—（3 5 ビス（トリフルォロメチ ¾ ^ 一 、 ^ · ベ:^ {^Λ^^Λ^^Λ^^^ ^^^Υ: ^:ΛΗ
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[0600]
(HZ <s) ZS-89 '(Ηΐ 's) LIS 9 '(HS) SZ'Z— S'Z 9 HZ) VL-6'99 '(HI 'z
ΗΖ'91=ί 'P) WL 9 '(Ηΐ '^Η¥Ζ=ί 'Ρ) 6Z'L 9 '(Ηΐ ^ΗΖ'91=ί 'Ρ) WL 9 '(Ηΐ 'ΖΗ9·8
'mVZ=i 'ΡΡ) 26"99 '(Η2 'ω) ZVf 9 '{ΗΖ 'ω) 8ΐ· 9 '(Η) S8'S— SZ'S 9 '(Η) SZ' ε-9Τ 9 '{ΗΖ 'ω) LVZ9 '(Η9 <s) SOT 9 (OSWd Ρ) ('duio。sp)つ。— 29ΐ·(1ιιι [6800]
ベ:^ ( ^ エ ^EHエ ^EHエ ^ P -^ ベエ β— d— — 9 （ /(ί·^ ,
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べエ Ai d—s) -9-
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[8800]
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'(Ηΐ 's) OZ'S 9 '{HZ <zH6"8=f 'P) 89"Z 9 '(Ηΐ ^ΗΖ'91=ί 'Ρ) S9"Z 9 '(Ηΐ 'ΖΗ9·8=1"
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[9600]
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80SSS0/.00Zdf/X3d 33 6.ΪΪΪΪ/.00Ζ OAV [0097] mp.l72-174°C(decomp.), JHNMR (d DMSO) δ 2.98 (s, 6H), δ 3.26 (m, 2H), δ 3.8
6
4 (m, 4H), δ 4.20(m, 2H), δ 4.48 (s, 2H), δ 6.73 (d, J=9.2Hz, 2H), δ 6.91 (d, J=16 •0Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.30 (d, J=2.4Hz, 1H), δ 7.56 (d, J=16.0Hz, 1H), δ 7.51 〜7.62 (m, 3H), δ 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H), δ 8.30 (dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), δ 9.00 (br.s, 1H).
[0098] 〔合成例 10〕 2— (4，—ジメチルアミノスチリル）—6— [2— (3，—トリフルォロメトキシ） ベンジルアミノエトキシエトキシ]ベンゾチアゾール（化合物（10))の合成
[0099] (1) 2— (4，—ジメチルアミノスチリル）— 6—ヒドロキシベンゾチアゾール lO5mg(0.35 5mmol)、トリフエ-ルホスフィン 2O5mg (0.782mmol)及び 2— p—トルエンスルフォ-ル ォキシエトキシエタノール 2O3mg (0.781mmol)を DMF3mLに溶解し、氷冷下、撹拌 しながら 1. 9Mァゾジカルボン酸ジイソプロピル Zトルエン溶液 0. 43mL(0.817mmol) を滴下した。滴下終了後、反応液を室温で 4時間撹拌し、反応液をジェチルエーテ ル lOOmLで希釈し、水洗後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水で 洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出液を 5〜： LOmLまで濃縮した。析出した結晶 を濾別して 2—（4，ージメチルアミノスチリル）ー6—（2—p—トルエンスルフォ -ルォ キシエトキシエトキシ）ベンゾチアゾール 82mg (収率 44. 5%)を黄色結晶として得 た。 'HNMR (CDC1 ) δ 2.40 (s, 3H), δ 3.03 (s, 6Η), δ 3.79 (t, J=4.8Hz, 2H), δ 3.83
3
(t, J=4.8Hz 2H), δ 4.11 (t, J=4.8Hz 2H), δ 4.21 (t, J=4.8Hz 2H), δ 7.17 (d, J=16.4 Hz, 1H), δ 7.36 (d, J=16.0Hz, 1H), δ 6.7〜7.8 (arom.H, 11H).
[0100] (2)前記 (1)で得られた 2— (4，—ジメチルアミノスチリル）—6— (2— p—トルエンスル フォ-ルォキシエトキシエトキシ）ベンゾチアゾール 82mg (0.152mmol)と m—トリフル ォロエトキシベンジルァミン 117mg (0.612mmol)を DMF3mLに溶解した後、炭酸カリ ゥム lO5mg (0.760mmol)をカ卩え、室温で 144時間攪拌した。反応終了後、ジェチル エーテル 15mLをカ卩えて、水洗後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩 水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶離液:酢酸ェチル: n-へキサン = 1 : 1,酢酸ェチル）により精製し て、油状の 2— (4，—ジメチルアミノスチリル）—6— [2— (3，—トリフルォロメトキシ）ベ ンジルアミノエトキシエトキシ]ベンゾチアゾール（HT- 204)16mg (収率 19%)を得た。 'HNMR (CDCl ) δ 2.83 (m, 2H), δ 3.02 (d, 6H), δ 3.69 (m, 2H), δ 3.85 (m, 4H),
3
δ 4.16 (m, 2H), δ 7.16 (d, J=16.0Hz, 1H), δ 7.35 (d, J=16.4Hz, 1H), δ 6.6〜7.9 (a rom.H, 12H).
[0101] 〔合成例 11〕 2—（4， 一メチルアミノスチリル）ー6— [2—（3， 一トリフルォロメトキシ）ベ ンジルアミノエトキシエトキシ]ベンゾォキサゾールの合成（ィ匕合物（11) )の合成
[0102] (1) DMF3mL中に 6 ヒドロキシ一 2—メチルベンゾォキサゾール 300mg (2mmol)、 トリフエ-ルホスフィン 1160mg(4.4mmol)、 2— p トルエンスルフォ -ルォキシェトキ シエタノール 1152mg (4.4mmmol)を順次加え、氷浴中攪拌しながら 1. 9Mァゾジ力 ルボン酸ジイソプロピル Zトルエン溶液 2. 32mL(4.4mmol)を滴下した。室温で 16時 間 30分攪拌しエーテルを投入後、水洗、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩 水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 3)にて精製して油状の 2—メチル 6— (2— p トルエンスルフォ-ルォキシエトキシエトキシ）ベンゾォキサゾール 630mg (収率 8 0%)を得た。 'HNMR (CDCl ) δ 2.41 (s, 3H), δ 2.60 (s, 3H), δ 3.80 (m, 4H), δ 4.0
3
8 (m, 2H), δ 4.21 (m, 2H), δ 6.8〜7.8 (arom.H, 7H).
[0103] (2)前記 (1)で得られた 2—メチル—6— (2— p トルエンスルフォ-ルォキシエトキシ エトキシ）ベンゾォキサゾール 630mg(1.6mmol)と 3— (トリフルォロメトキシ）ベンジル ァミン 615mg (3.2mmol)を DMF 5mlに溶解した後、炭酸カリウム 556mg(4.0mmol)を 加え、室温で 114時間撹拌した。反応終了後、ジェチルエーテルを加えて、有機層 を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液 ：酢酸ェチル）により精製して、油状の 2—メチル 6— [2— (3，一トリフルォロメトキシ )ベンジルアミノエトキシエトキシ]ベンゾォキサゾール 400mg (収率 60%)を得た。 ^ NMR (CDCl ) δ 2.59(s, 3Η), δ 2.84 (m, 2Η), δ 3.70 (m, 2Η), δ 3.85 (m, 4Η), δ 4.
3
15 (m, 2Η), δ 6.8〜7.5 (arom.H, 7Η).
[0104] (3)前記 (2)で得られた 2—メチル 6— [2— (3，一トリフルォロメトキシ）ベンジルァミノ エトキシエトキシ]ベンゾォキサゾール 4OOmg(0.98mmol)を THF5mLに溶解した後、 ジ -tert-ブチルジカルボナート 319mg(l .46mmol)を溶解した THFlmL溶液を滴下し 、室温で 30分間攪拌した。水投入後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー (へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、油状の 2—メチル—6— {2— [N-tert-ブトキシカル ボ-ル（3，一トリフルォロメトキシ）ベンジルァミノ]エトキシェトキシ}ベンゾォキサゾー ル 390mg (収率 78%)を得た。
[0105] 'HNMR (CDC1 ) δ 1.45 (m, 9H), δ 3.43 (m, 2Η), δ 3.66 (m, 2Η), δ 3.78 (m, 2Η
3
), δ 4.10 (m, 2Η), δ 4.53 (m, 2Η), δ 6.8〜7.5 (arom.H, 7Η).
[0106] (4)前記 (3)で得られた 2—メチル—6— {2— [N- tert-ブトキシカルボ-ル（3，—トリフ ルォロメトキシ）ベンジルァミノ]エトキシェトキシ}ベンゾォキサゾール 150mg (0.29m mol)および N— tert-ブトキシカルボ-ルー 4 メチルァミノべンズアルデヒド 69mg(0. 29mmol)を DMF2mLに溶解した後、 tert-ブトキシカリウム 33mg(0.29mmol)を添カロし て室温で 125分間攪拌した。水投入後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー (へ キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)で精製し、 2 メチル 6— { 2 [N- tert-ブトキシカルボ -ル（3，—トリフルォロメトキシ）ベンジルァミノ]エトキシェトキシ}ベンゾォキサゾール と 2—メチル 6— {2— [N- tert-ブトキシカルボ-ル（3，一トリフルォロメトキシ）ベン ジルァミノ]エトキシエトキシ }ベンゾォキサゾールの油状混合物 150mgを得た。混合 物 150mgと N tert-ブトキシカルボ-ルー 4 メチルァミノべンズアルデヒド 35mg(0 .15mmoi;^DMFl. 5mLに溶解した後、 tert-ブトキシカリウム 17mg(0.15mmol)を添 カロして室温で 560分攪拌した。その間反応促進の為に 3回 tert-ブトキシカリウム 17m gを追加した。水投入後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥させた。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェ チル = 2 : 1)で精製し、油状の 2— (4， - [N— tert—ブトキシカルボ-ル]メチルァミノ スチリル） -6- {2- [N-tert-ブトキシカルボ-ル（3，—トリフルォロメトキシ）ベンジ ルァミノ]エトキシェトキシ}ベンゾォキサゾール 140mg (cis- trans混合物）を得た（収 率 65%)。 'HNMR (CDC1 ) δ 1.44 (m, 18H), δ 3.30 (m, 3Η), δ 3.49 (m, 2Η), δ 3.6
3
6 (m, 2Η), δ 3.79 (m, 2Η), δ 4.11 (m, 2Η), δ 4.52 (m, 2Η), 6.4〜7.8 (m, 13H).
[0107] (5)前記 (4)で得られた 2—（4，一 [N— tert ブトキシカルボ-ル]メチルアミノスチリル )— 6— { 2— [N- tert-ブトキシカルボ-ル（3，一トリフルォロメトキシ）ベンジルァミノ] エトキシェトキシ}ベンゾォキサゾール 14mg (cis-trans混合物 2:3)にトリフルォロ酢酸 0. 5mL添カ卩して室温で 30分攪拌した。溶媒留去後、 IN— NaOHと酢酸ェチルを 混入して抽出。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥させた。溶媒留去後、油状の 2—（4 ' メチルアミノスチリル） 6— { 2— (3 ' トリ フルォロメトキシ）ベンジルァミノ]エトキシェトキシ}ベンゾォキサゾール 10mg (cis-tr ans混合物 2:3)を得た（収率 99%)。 'HNMR (CD OD) δ 2.85 (m, 2Η) , δ 2.89 (s,
3
3Η), δ 3.71 (m, 2Η), δ 3.81 (m, 4Η) , 6 4.14 (br.s, 1Η), δ 4.17 (m, 2Η), δ 6.3〜7. 8 (m, 13H).
[0108] 〔合成例 12〕 2— (4，—アミノスチリル）—6— [2— (3，—トリフルォロメトキシ）ベンジル アミノエトキシエトキシ]ベンゾォキサゾール (ィ匕合物（12) )の合成
前記合成例 11 (4)において、 N— tert-ブトキシカルボ-ルー 4ーメチルァミノべンズ アルデヒドに代えて N—tert-ブトキシカルボ-ルァミノべンズアルデヒドを使用し、得 られた生成物を同 (5)で使用した以外は前記合成例 11と同様の方法で目的物を油 状物として得た。 'HNMR (CD OD) δ 2.86 (m, 2Η) , δ 3.71 (m, 2Η), δ 3.83 (m, 4Η)
3
, δ 3.90 (br.s, 2Η), δ 4.16 (m, 2Η), δ 6.2〜7.8 (m, 13H).
[0109] 〔試験例 1〕
化合物（ 1)の lmg/mlの DMSO溶液並びに化合物（2)及び（3)の 10mg/mlの DMSO 溶液を調製した後、各々 100 1及び 10 1を量りとり、 0. 3%- Triton X100含有 100 mM-ホスフェートバッファー（pH7. 4) (以下 PBS- T)をカ卩えて 10mlとした（薬液濃度： 10 g/ml)。
この溶液にアルッノヽイマ一症例のヒト脳組織固定標本（20 μ m厚）を遮光下、室温で 浸漬した。 1時間後、検体を取り出し、 PBS-Tで 5分間 3回洗浄した後、マウス抗ヒトァ ミロイド モノクローナル抗体 (6E10,Signet社）と 4°Cでー晚反応させた。更に、本検 体を PBS- Tで 10分間 3回洗浄した後、 Alexa647抗マウス IgG抗体（MolecularProbes 社)と室温下 4時間反応した。本検体を PBS-Tで 10分間 3回洗浄した後、更に蒸留水 で洗浄後グリセロール封入を行なったものを検体とし倒立型蛍光顕微鏡 (1X70、オリ ンパス）にてアミロイド 13蛋白への化合物の結合能を観察した。尚、化合物像は DAP Iフィルターで、アミロイド j8蛋白像は Cy5フィルターで測定した。又、陰性対照試験と して 0.1% - DMSO含有 PBS-T溶液を用 、て同染色処理をおこなった。
図 1にァルツハーマー病患者の死後脳側頭葉皮質切片における本発明化合物（1) 、 (2)及び（3)の蛍光染色像と抗アミロイド β抗体による老人斑の染色像を示す。 A は化合物 1、 Bは化合物 2、 Cは化合物 3、 Dは陰性対象で染色した場合を示し、左列 は化合物（DAPI)の染色像、右列はアミロイド β抗体の染色像を示す。本発明化合 物（1)、（2)及び (3)は老人斑を形成するアミロイド 蛋白質と親和性を有し、同一位 置に染色を認めた。尚、陰性対照 Dでは老人斑特異的な蛍光染色像は認められな かった。
尚、化合物 (4)〜（ 13)も同様にアミロイド j8蛋白質と高 、親和性を示す。
[0110] 〔試験例 2〕
化合物（3) 2mgをクレモフォール EL 300 μ 1に溶解後、生理食塩水 700 μ 1を加えて 化合物 (3)の投与溶液 (2mg/ml)を調製した。
本投与液 500 μ 1をアミロイド前駆体蛋白トランスジエニックマウス（Tg2576。 Science, 2 74,99 (1996)記載の方法に従い作製）にペントバルビタールナトリウム麻酔をかけ、ィ ンフュージョンポンプを用いて尾静脈より約 2時間かけて投与した。
投与終了後に麻酔下、マウス頭部を MRI装置を用いて約 4時間測定した。 19F— MR Iの脳画像は Chemical Shift imaging法（CSI法）によって得た。尚、使用した MRI装置 【ま、 7T Unity Inova MR scanner (Variant)で teる。
得られた MRIの脳画像を図 2に示す。図中、 Aは1 H— MRI、 Cは19 F— MRI、 Bは A と Cのマージ像を示す。 19F— MR画像において老人斑と推定される斑点が検出され た。
[0111] 〔試験例 3〕
上記試験例 2で実施した19 F—MRIスキャンしたマウス脳を採取し、 4%—ホルマリン 溶液で 2日間固定した後、 15%—ショ糖溶液に移してタリヨプロテクションし、タリヨス タツトで厚さ 20 μ mの切片を作成した。次に、本切片をマウス抗ヒトアミロイド βモノク ローナル抗体（6E10,Signet社）と 4°Cでー晚反応させた。更に、本検体を PBS-Tで 10 分間 3回洗浄した後、 Alexa647抗マウス IgG抗体（MolecularProbes社）と室温下 4時 間反応した。本検体を PBS-Tで 10分間 3回洗浄した後、更に蒸留水で洗浄後グリセ ロール封入を行なったものを検体とし、倒立型蛍光顕微鏡にて老人斑への化合物の 結合能を観察した。尚、化合物像は DAPIフィルターで、アミロイド β蛋白像は Cy5フ ィルターで測定した。又、正常マウスに対しても同様の処理を実施した。
[0112] 得られたマウス脳切片の染色像を図 3に示す。図中、左列はアミロイド前駆体蛋白ト ランスジェニックマウス像、右列は正常マウス像であり、 Aは明視野像、 Bは化合物（3 )の蛍光染色像、 ま βアミロイド抗体染色像を示す。 Cで認められる老人斑を形成 するアミロイド βの斑点と Βで認められる化合物（3)の蛍光染色像が一致し、本発明 化合物の血液 脳関門透過性とインビボでの老人斑への充分な結合が確認された 産業上の利用可能性
[0113] 本発明の化合物は、アミロイド |8蛋白に対する親和性が高ぐ且つ血液 脳関門 透過性が高いためアミロイドの蛍光染色剤として老人斑及びアミロイド関連疾患の病 理組織検査薬として有用である。さらに、本発明の化合物の内、フッ素を含む化合物 は、アミロイド 蛋白に特異性を有する MRI造影剤として機能するため、医療機関に 広く普及している MRI装置を用いてアルツハイマー病をはじめとするアミロイド蓄積 性疾患の生前非侵襲的診断に利用できる。
図面の簡単な説明
[0114] [図 1]アルツハイマー病患者の死後脳側頭葉皮質切片の染色像。
[図 2]化合物（3)をアミロイド前駆体蛋白トランスジエニックマウスに投与した場合のィ ンビボ1 Η - MRI及び19 F - MRI脳画像。
[図 3]化合物（3)をアミロイド前駆体蛋白トランスジエニックマウス及び正常マウスに投 与した場合のマウス脳切片の染色像。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000031_0001
〔式中、 Aはトリフルォロメチル基又はトリフルォロメトキシ基であり； Xは 0、 S又は NH であり； Yは窒素原子又は炭素原子であり； R1及び R2のそれぞれは水素原子又はァ ルキル基であり； mは 0又は 1であり； nは 0〜6の整数であり； pは 0〜5の整数である。 但し Yが窒素原子のとき pは 0〜4である。〕で表されるアミノスチレン誘導体又はその 塩。
[2] pが 1〜5の整数である、請求項 1に記載のアミノスチレン誘導体又はその塩。
[3] 式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000031_0002
〔式中、 Aはトリフルォロメチル基又はトリフルォロメトキシ基であり； Xは 0、 S又は NH であり； Yは窒素原子又は炭素原子であり； R1及び R2のそれぞれは水素原子又はァ ルキル基であり； mは 0又は 1であり； nは 0〜6の整数であり； pは 0〜5の整数である。 但し Yが窒素原子のとき pは 0〜4である。〕で表されるアミノスチレン誘導体又はその 塩を有効成分とするアミロイド )8蛋白が蓄積する疾患の画像診断薬。
[4] pが 1〜5の整数である、請求項 3に記載の画像診断薬。
[5] アミロイド j8蛋白が蓄積する疾患がアルツハイマー病である請求項 3に記載の画像 診断薬。
[6] 画像診断が MRIである請求項 3、 4又は 5記載の画像診断薬。
[7] 請求項 3、 4又は 5に記載の画像診断薬を用いる、蛋白の シート構造が病因又は 病因の一部となる疾患の診断方法。
[8] 式 (I) :
[化 3]
Figure imgf000032_0001
〔式中、 Aはトリフルォロメチル基又はトリフルォロメトキシ基であり； Xは 0、 S又は NH であり； Yは窒素原子又は炭素原子であり； R1及び R2のそれぞれは水素原子又はァ ルキル基であり； mは 0又は 1であり； nは 0〜6の整数であり； pは 0〜5の整数である。 但し Yが窒素原子のとき pは 0〜4である。〕で表されるアミノスチレン誘導体又はその 塩を有効成分とする組織中のアミロイド β蛋白又は老人斑染色薬。
[9] 請求項 8に記載の染色薬を用いて組織中のアミロイド β蛋白又は老人斑を染色する 方法。
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