JP5710490B2 - (r)−5−((e)−2−(ピロリジン−3−イルビニル)ピリミジンの合成および新規の塩形態 - Google Patents
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Description
以下の定義は、定義される用語を明確にすることを意図するものであり、限定することを意図するものではない。本明細書において使用される特定の用語が特に定義されていない場合、その用語が曖昧であると見なされるべきではない。むしろ、用語はその一般に認められた意味で使用される。
化合物
本発明の一実施形態は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン(式I)またはその製薬上許容される塩を含む。
本発明の一態様は、スキーム1に概要を示す(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン(11)の立体特異的合成方法を含む。市販されている(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物1)を塩化メタンスルホニルにより処理して、(R)-3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物2)を得た後、これをマロン酸ジエチルおよび好適な塩基(例えば、カリウムtert-ブトキシドまたはナトリウムエトキシド)と反応させて、キラル炭素の周りで反転した立体化学を有する(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸ジエチル(化合物3)を得る。
本発明の一態様は、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの新規の塩形態に関する。遊離塩基型の(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンは、水溶性の低い粘性のオイルである。しかしながら、遊離塩基は無機酸および有機酸の両方と反応して、医薬組成物の調製に有利な物理的特性(例えば結晶化度、水溶性、および化学的分解に対する安定性)を有するある種の酸付加塩を形成する。典型的には、これらの塩形態は製薬上許容される塩である。
(ii)(a) 必要に応じて得られた塩溶液を冷却して沈殿を生じさせ、または
(ii)(b) 好適な貧溶媒を加えて沈殿を生じさせ、または
(ii)(c) 最初の溶媒を蒸発させ、新しい溶媒を加えて、工程(ii)(a)または工程(ii)(b)のいずれかを繰り返し、
(iii) 濾過して塩を収集し、場合により再結晶する。
本発明の化合物は、1種以上の形態で結晶化し得る。これは多形として知られる性質で、このような多形形態(「多形」)は本発明に包含される。多形は、一般に温度、圧力、または両方の変化に反応して生じ得る。多形はまた、結晶化工程の違いの結果として生じ得る。多形は、当技術分野において公知のさまざまな物理的特性、例えばXRPDパターン(回折図形)、種々の溶媒に対する溶解度、および融点により識別することができる。
本発明の化合物をバルク活性物質の形態で投与することも可能であるが、化合物を医薬組成物または製剤の形態で投与することが好ましい。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を含む。本発明の別の態様は、本発明の化合物を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン、その製薬上許容される塩、またはそれを含む医薬組成物は、他のタイプのニコチン化合物が治療薬として有用であると提案されているまたは示されている種々の状態または疾患、例えば、CNS障害、炎症、細菌および/またはウイルス感染に関連する炎症性反応、痛み、メタボリック症候群、自己免疫疾患または本明細書にさらに詳細に記載される他の疾患の予防または治療に使用することができる。この化合物はまた、受容体結合の研究(in vitroおよびin vivo)において診断薬として使用することも可能である。このような治療に関するおよびその他の教示は、例えば先に本明細書に引用した参照文献、例えば、Williams et al., Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994)、Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995)、Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1): 79-100 (1996)、Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996)、Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996)、Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999);Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999)、Lavand’homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999)、Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997)、Bannon et al., Science 279: 77 (1998)、PCT WO 94/08992、PCT WO 96/31475、PCT WO 96/40682、および米国特許第5,583,140号(Bencherif et al.)、第5,597,919号(Dull et al.)、第5,604,231号(Smith et al.)および第5,852,041号(Cosford et al) に記載されている。
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン、その製薬上許容される塩、またはそれを含む医薬組成物は、神経変性障害、神経精神障害、神経障害、および依存症を含む種々のCNS障害の治療または予防に有用である。化合物およびそれらの医薬組成物は、認知障害および認知機能障害(加齢関連およびその他);注意障害および認知症(感染性因子または代謝障害によるものを含む)を治療または予防するために;神経保護を提供するために;けいれんおよび多発性脳梗塞を治療するために;気分障害、衝動強迫および常習行為を治療するために;鎮痛を提供するために;炎症(例えばサイトカインおよび核因子カッパBに仲介されるもの)を抑制するために;炎症性疾患を治療するために;痛みの緩和を提供するために;ならびに細菌、真菌、およびウイルス感染を治療するための抗感染剤として感染を治療するために、使用することができる。疾患の中でも、本発明の化合物および医薬組成物を治療または予防に使用することができる病気および状態は、加齢関連記憶障害(AAMI)、軽度認知障害(MCI)、加齢関連認知低下(ARCD)、初老期認知症、早期発症型アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、認知症でない認知障害(CIND)、レビー小体認知症、HIV認知症、エイズ認知症複合、血管性認知症、ダウン症、頭部外傷、外傷性脳損傷(TBI)、ボクサー認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病およびプリオン病、脳卒中、虚血、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、失読症、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、統合失調症における認知機能障害、統合失調症における認知障害、パーキンソニズム、例えばパーキンソン病、脳炎後パーキンソン病、Gaumのパーキンソン認知症、前頭側頭認知症パーキンソン型(FTDP)、ピック病、ニーマン・ピック病、ハンチントン病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキナジア、運動過剰症、進行性核上麻痺、進行性核上不全麻痺、むずむず脚症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、多系統萎縮症(MSA)、大脳皮質基底核変性症、ギランバレー症候群(GBS)、および慢性炎症性脱髄性多発神経障害(CIDP)、てんかん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、躁病、不安神経症、うつ病、月経前不快、パニック障害、過食症、拒食症、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気、双極性障害、全般性不安障害、強迫神経症、爆発的な激怒、反抗的行為障害、トゥレット症候群、自閉症、薬物およびアルコール依存症、タバコ依存症および摂食障害である。
神経系は、主として迷走神経を通してマクロファージ腫瘍壊死因子(TNF)の放出を阻害することにより、先天性免疫応答の大きさを調節することが知られている。この生理的メカニズムは「コリン作動性抗炎症経路」として知られている(例えば、Tracey, “The inflammatory reflex,” Nature 420: 853-9 (2002)を参照されたい)。過剰な炎症および腫瘍壊死因子合成は、種々の疾患における罹患率およびさらには死亡率を上げる原因となる。これらの疾患としては、内毒素血症、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化、突発性肺線維症、および炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
多くの細菌および/またはウイルス感染は、毒素の形成によりもたらされる副作用、ならびに細菌またはウイルスおよび/または毒素に対する体の自然な反応を伴う。上で論じた通り、感染に対する体の反応は、しばしば著しい量のTNFおよび/または他のサイトカインの生成を伴う。これらのサイトカインの過剰発現は著しい損傷、例えば、敗血性ショック(細菌が敗血症である場合)、内毒素性ショック、尿路性敗血症、ウイルス性肺炎、および毒素性ショック症候群を引き起こす可能性がある。
本発明の化合物およびそれらの医薬組成物は、痛み(急性、持続性および慢性の痛みを含む)の治療および予防に特に有用である。本発明の化合物およびそれらの医薬組成物を用いて治療または予防することができる痛みのタイプおよび痛みを伴う状態としては、侵害受容性疼痛、神経性疼痛、神経障害性疼痛、女性特有の痛み、炎症性疼痛、線維筋痛症、手術後疼痛、医学的状態(例えば、AIDSまたは他の疾患)による痛み、関節炎痛、顎関節障害、熱傷痛、傷害の痛み、背部痛、座骨神経痛、足の痛み、頭痛、腹痛、筋肉および結合組織の痛み、関節痛、突出痛、癌の痛み、体性痛、内臓痛、慢性疲労症候群、心因性疼痛、および疼痛性障害が挙げられる。
CNS障害、炎症、および痛みの治療に加えて、本発明の化合物は、NNRが役割を果たすある種の他の状態、疾病および障害を予防または治療するために使用することができる。例としては、自己免疫疾患、例えば、紅斑性狼瘡、サイトカイン放出に関連する疾患、感染に続発する悪液質(例えば、エイズ、エイズ関連症候群および新生物において起こるもの)、肥満、天疱瘡(pemphitis)、尿失禁、網膜疾患、感染症、筋無力症、イートン・ランバート症候群、高血圧、骨粗鬆症、血管収縮、血管拡張、心不整脈、I型糖尿病、II型糖尿病、過食症、拒食症、下痢、便秘、および潰瘍、ならびに公開PCT出願WO 98/25619に記載された適応症が挙げられる。本発明の化合物は、けいれん、例えば、てんかんの症候であるものを治療するため、ならびに梅毒およびクロイツフェルト・ヤコブ病などの状態を治療するためにも投与することができる。
本発明の化合物は、特にそれらが適切な標識を含むように修飾されている場合、診断用組成物、例えば、プローブにおいて使用することができる。プローブは、例えば、特定の受容体、特にα4β2受容体サブタイプの相対的な数および/または機能を測定するために使用することができる。この目的で、最も好ましくは、本発明の化合物は放射性同位体部分、例えば11C、18F、76Br、123Iまたは125Iにより標識される。
本発明の化合物は、NNRサブタイプ、特にα4β2受容体サブタイプに結合する化合物の結合アッセイにおける対照リガンドとして使用することができる。この目的で、本発明の化合物は、好ましくは3Hまたは14Cなどの放射線同位体部分により標識される。このような結合アッセイの例は、下に詳細に記載する。
粉末X線回折(XRPD)
粉末X線回折パターンは、Bruker AXS C2 GADDS回折計により、CuKα線(40kV、40mA)、自動XYZステージ、自動サンプル位置調整のためのレーザービデオ顕微鏡およびHiStar 2次元面積検出器を用いて収集した。X線光学は、0.3mmのピンホールコリメータと組み合わせた単一のゲーベル多層ミラーから構成される。ビーム広がり(すなわち、サンプル上でのX線ビームの有効サイズ)は、約4 mmであった。θ-θ連続スキャンモードをサンプル-検出器距離20 cmで使用し、これにより3.2°〜29.7°の有効2θ範囲を与えた。典型的には、サンプルを120秒間X線に暴露した。周囲条件下で試験したサンプルは、粉砕をおこなわずに供給された粉末を用いる平板試料として調製した。約1〜2 mgのサンプルをスライドグラス上で軽く圧縮して平らな表面を得た。非周囲条件下で試験したサンプルは、熱伝導性化合物と共にシリコンウエハー上に乗せた。次に、サンプルを、約10℃/分で適切な温度に加熱し、次いで約5分間等温に維持した後、データ収集を開始した。ピーク位置は±0.1°の精度で°2θとして報告する。
データは、Oxford Cryosystems Cryostream冷却装置を装備したBruker AXS 1K SMART CCD回折計により収集した。構造をSHELXSまたはSHELXDプログラムのいずれかを用いて解析し、Bruker AXS SHELXTL一式の一部としてのSHELXLプログラムにより精密化した。他に記載しない限り、炭素原子に結合する水素原子は幾何学的に位置し、ライディング等方性変位パラメーター(a riding isotropic displacement parameter)により精密化させた。ヘテロ原子に結合する水素原子は差フーリエ合成により位置を決定し、等方性変位パラメーターにより制限なく精密化させた。
NMRスペクトルは、オートサンプラーを装備し、DRX400コンソールにより制御されるVarian Unity 300 MHz装置またはBruker 400MHz装置により収集した。標準的なBruker搭載実験を用いてTopspin v 1.3(パッチレベル8)により動作するICONNMR v4.0.4 (build 1)を使用して自動実験を可能にした。通常通りでない分光法については、Topspinを単独で使用してデータを得た。
Fisher-Johnsホットステージ融点装置を、約5℃/分の加熱速度となるように設定して使用した。
DSCデータは、50ポジション・オートサンプラーを装備したTA Instruments Q1000またはMettler DSC 823eにより収集した。装置は、認証されたインジウムを用いてエネルギーおよび温度の較正をおこなった。典型的には0.5〜1.5 mgの各サンプルを、ピンホールをあけたアルミニウムパンの中で、10℃/分で25℃から175〜200℃まで加熱した。サンプル上への30 mL/分の窒素パージを継続した。
TGAデータは、16ポジション・オートサンプラーを装備したTA Instruments Q500 TGAまたは34ポジション・オートサンプラーを装備したMettler TGA/SDTA 851eにより収集した。TA Instruments Q500:装置は認証されたアルメル(Alumel)を用いて温度較正した。典型的には、5〜10 mgの各サンプルをあらかじめ風袋を計った白金のるつぼおよびアルミニウムDSCパン上に乗せ、10℃/分で室温から350℃まで加熱した。サンプル上に60 mL/分の窒素パージを継続した。Mettler TGA/SDTA 851e:装置は認証されたインジウムを用いて温度較正した。典型的には、5〜10 mgの各サンプルをあらかじめ風袋を計ったアルミニウムのるつぼ上に乗せ、10℃/分で室温から350℃まで加熱した。サンプル上に50 mL/分の窒素パージを継続した。
サンプルを、画像キャプチャーのためにデジタルビデオカメラを取り付けたLeica LM/DM偏光顕微鏡により観察した。少量の各サンプルをスライドグラスに乗せ、個々の粒子を可能な限り離して、浸漬油中に浸してスリップグラスにより被覆した。サンプルを、λ着色フィルターと組み合わせて、適切な倍率で部分偏光により観察した。
ホットステージ顕微鏡は、Mettler-Toledo MTFP82HTホットステージおよび画像キャプチャーのためのデジタルビデオカメラと組み合わせたLeica LM/DM偏光顕微鏡を用いて実施した。少量の各サンプルを、個々の粒子を可能な限り離してスライドグラスに乗せた。サンプルを、典型的には10℃/分で室温から加熱しながら、λ着色フィルターと組み合わせて、適切な倍率で部分偏光により観察した。
吸着等温線は、SMS Analysisスイート・ソフトウェアにより制御されたSMS DVS Intrinsic水蒸気吸着分析装置を用いて測定した。サンプル温度は、計器制御により25℃に維持した。湿度は、乾燥した窒素流および加湿した窒素流を合計流速が200 mL/分となるように混合することにより制御した。相対湿度を、サンプルの近くに置いた較正したRotronicプローブ(1.0〜100 %RHのダイナミックレンジ)により測定した。サンプルの重さの変化(質量緩和)を、%RHの関数として微量天秤(精度±0.005 mg)により常にモニターした。
各サンプルの水含有量を、Mettler Toledo DL39 Coulometerにより、Hydranal Coulomat AG試薬およびアルゴンパージを用いて測定した。重量を量った固体のサンプルを、水の浸入を防ぐためにスバシール(subaseal)に連結した白金製TGAパン上の容器に導入した。1回の滴定に約10 mgのサンプルを使用し、2回の測定を実施した。
遊離型の親化合物の最大最終濃度が≧10 mg/mLとなるのに十分な量の化合物を水中に懸濁することにより水溶性を測定した。懸濁液を25℃で24時間平衡化した後、pHを測定した。次に、懸濁液をガラス繊維Cフィルターにより濾過して96ウェルプレートに入れた。次に、濾液を101倍に希釈した。HPLCにより、約0.1 mg/mLのDMSO中の標準溶液を基準として定量した。異なる体積の標準、希釈したおよび希釈していないサンプル溶液をインジェクトした。標準のインジェクションにおける主要なピークと同じ保持時間に見いだされたピークの積分により決定されたピーク面積を用いて溶解度を計算した。フィルタープレート上に十分な固体が存在した場合には、XRPDを収集した。
純度分析を、ダイオードアレー検出器を装備したAgilent HP1100シリーズシステムにより、ChemStationソフトウェアvB.02.01-SR1を用いて実施した。
データは、Metrohm 761 Advanced Compact IC(カチオン用)およびMetrohm 861 Advanced Compact IC(アニオン用)により、IC Netソフトウェアv2.3を用いて収集した。サンプルをDMSO中の1000 ppmストックとして調製した。サンプルは、試験の前にDMSOにより100 ppmに希釈した。定量は、分析されるイオンの既知の濃度の標準溶液との比較により実施した。
データは、D-PASアタッチメントを有するSirius GlpKa装置により収集した。測定は、水溶液中でUVにより、およびメタノール水混合物中で電位差測定法により、25℃で実施した。滴定媒体は、0.15 M KCl(水溶液)によりイオン強度調節(ISA)をおこなった。メタノール水混合物において得られた値は、Yasuda-Shedlovsky外挿により0%共溶媒に修正した。データをRefinement Proソフトウェアv1.0を用いて精密化した。pKa値の予測は、ACD pKa予測ソフトウェアv9を用いて実施した。
データは、Sirius GlpKa装置により、3つの比のオクタノール:イオン強度を調節した(ISA)水を用いて電位差滴定により収集し、Log P、Log Pion、およびLog D値を得た。データは、Refinement Proソフトウェアv1.0を用いて精密化した。Log P値の予測は、ACD v9およびSyracuse KOWWIN v1.67ソフトウェアを用いて実施した。
方法A: -20〜-30℃の(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200 g、1.07 mol)およびトリエチルアミン(167 g、1.63 mol)のトルエン(700 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(156 g、1.36 mol)を、温度を-10〜-20℃に維持しながら滴下した。溶液を室温に温めて攪拌を続けた。1時間ごとに反応溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して反応の完了を確認した。反応が完了した後、懸濁液を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を〜600 mLの希重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄した。有機層を乾燥し、減圧濃縮して、2を粘性のオイル(260 g、92%)として得た。これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ5.27 (m, 1H), 3.44-3.76 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
調製A: カリウムtert-ブトキシド(187 g、1.62 mol)の1-メチル-2-ピロリジノン(1.19 L)溶液に、温度を35℃未満に維持しながらマロン酸ジエチル(268 g、1.67 mol)を加えた。溶液を40℃に加熱して20〜30分間攪拌した。(R)-3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(112 g、420 mmol)を加えて、溶液を65℃に加熱して6時間攪拌した。2時間ごとに反応溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して、反応の完了を確認した。反応が完了した後(10〜12時間)、混合物を約25℃に冷却した。脱イオン水(250 mL)を溶液に加え、2N塩酸(650 mL)を加えてpHを3〜4に調節した。得られた懸濁液を濾過し、水(1.2 L)およびクロロホルム(1.4 L)を加えた。溶液を完全に混合し、クロロホルム層を集めて減圧蒸発させ、黄色のオイルを得た。オイルをヘキサン(2.00 L)に溶解し、脱イオン水(2×1.00 L)により洗浄した。有機層を50〜55℃で減圧濃縮して、淡黄色のオイル(252 g)を得た。これを1H NMRにより分析して、49.1%の3(123.8 g)および48.5%のマロン酸ジエチル(122g)、および2%の1-メチル-2-ピロリジノン(5 g)が存在することが示された。この材料をさらに精製することなく次の段階に使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ4.20 (q, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.27 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.61 (m,1H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (t, 6H)。
方法A: 実施例3、方法Aの生成物(232 g)(123.8 g (380 mmol)の3および121.8 g(760 mmol)のマロン酸ジエチルを含む)のテトラヒドロフラン(1.2 L)中の溶液に、21%水酸化カリウム溶液(450 gを0.50 Lの脱イオン水に溶解した)を、温度を25℃未満に維持しながら加えた。反応混合物を45℃に加熱して1時間攪拌した。1時間ごとに反応溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して反応の完了を確認した。反応が完了した後(2〜3時間)、混合物を約25℃に冷却した。水層を集めて5℃に冷却した。4N塩酸(750 mL)を加えてpHを2に調節し、得られた懸濁液を5〜10℃に30分間維持した。混合物を濾過し、フィルターケーキをヘキサン(1 L)により洗浄した。水性の濾液をクロロホルム(1 L)により抽出し、クロロホルム層を別に取っておいた。濾過の工程で収集した固体を40℃に加熱することによりクロロホルム(1 L)に再溶解した。溶液を濾過して溶解していない無機固体を除去した。クロロホルム層を合わせて50〜55℃で減圧濃縮して、わずかに着色した白色の固体(15 g)を得た。固体を合わせて、酢酸エチル(350 mL)に溶解して懸濁液を得て、これを55〜60℃に2時間温めた。懸濁液を熱いうちに濾過して、得られたケーキを酢酸エチル(2×150 mL)およびヘキサン(2×250 mL)により洗浄して、83.0 g(80.1%)の4を白色の固体として得た。これをさらに生成することなく次の段階に使用した。1H NMR (d4-CH3OH, 400 MHz) δ3.60 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
方法A: (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸(83 g)の1-メチル-2-ピロリジノン(0.42 L)中の溶液を窒素雰囲気下、110〜112℃で2時間攪拌した。1時間ごとに反応溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して反応の完了を確認した。反応が完了した後、反応溶液を20〜25℃に冷却した。溶液を脱イオン水(1.00 L)と混合し、MTBE(1.00 L)を加えた。相を分離し、有機層を集めた。水相をMTBE(1.00 L)、次いでクロロホルム(1.00 L)により抽出した。有機層を合わせて、50〜55℃で減圧濃縮し、オイルを得た。このオイルをMTBE(2.00 L)に溶解し、0.6N塩酸(2×1.00 L)により2回洗浄した。有機層を集めて50〜55℃で減圧濃縮し、半固体を得た。半固体を1:4酢酸エチル/ヘキサン(100 mL)に懸濁し、50℃に加熱して30分間置いた後、-10℃に冷却して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られたオイルをMTBE(250 mL)に溶解して0.6N塩酸(2×100 mL)により2回洗浄した。有機層を50〜55℃で減圧濃縮し、得られた半固体を1:4酢酸エチル/ヘキサン(50 mL)に懸濁し、50℃に加熱して30分間置いた後、-10℃に冷却して濾過した。固体を集めて、ヘキサン(200 mL)に懸濁し、濾過により集めて54.0 g(77.6%)の5を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ11.00 (br s, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.45 (M, 1H), 3.30 (M, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.59 (M, 1H), 1.46 (s, 9H)。
方法A: (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)酢酸(49.0 g、214 mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(200 mL)中の溶液を-10℃に冷却した。250 mL(250 mmol)の1MボランのTHF溶液を、温度を0℃未満に維持しながらフラスコにゆっくりと加えた。溶液を室温に温めて、1時間攪拌した。1時間ごとに溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して反応の完了を確認した。反応が完了した後、溶液を0℃に冷却し、10%水酸化ナトリウム溶液(80 mL)を、気体の発生を制御するために30分間かけて滴下した。溶液を500 mLの1:1ヘキサン/酢酸エチル溶液により抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、10 gのシリカゲルにより乾燥した。濾過によりシリカゲルを除去し、100 mLの1:1ヘキサン/酢酸エチルにより洗浄した。有機層を合わせて減圧濃縮し、6(42 g、91.3 %)を淡橙色のオイルとして得た。これは静置すると固化した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3.67 (m, 2H), 3.38-3.62 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
方法A: (R)-3-(2-ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(41.0 g、190 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(40 mL)のトルエン(380 mL)溶液を加えて、-10℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(20.0 mL、256 mmol)を、温度を約-5〜0℃に維持するためにゆっくりと加えた。溶液を室温に温め、1時間攪拌した。1時間ごとに溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して、反応の完了を確認した。反応が完了した後、溶液を濾過し、濾液を5%重炭酸ナトリウム溶液(250 mL)により洗浄した。有機相を集めて、飽和塩化ナトリウム水溶液(250 mL)により洗浄した。有機相を集めて、シリカゲル(10 g)により乾燥し、減圧濃縮して、7(53.0 g、92.8 %)を、淡黄色の粘性のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41-3.63 (m, 2H),3.27 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
方法A: (R)-3-((メチルスルホニルオキシ)エチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(49.0 g、167 mmol)、ヨウ化ナトリウム(30.0 g、200 mmol)および1,2-ジメトキシエタン(450 mL)の溶液を、50〜60℃で4時間攪拌した。1時間ごとに溶液のサンプルを取り、HPLCにより分析して、反応の完了を確認した。反応が完了した後、溶液を-10℃に冷却し、固体のカリウムtert-ブトキシド(32.0 g、288 mmol)を、温度を0℃未満に維持しながら加えた。反応混合物を室温に温め、1時間攪拌した。1時間ごとに混合物のサンプルを取り、HPLCにより分析して、反応の完了を確認した。反応が完了した後、混合物を珪藻土(乾燥状態で25 g)のパッドにより濾過した。ケーキを1,2-ジメトキシエタン(100 mL)により洗浄した。濾液を合わせて減圧濃縮し、懸濁した固体を有する橙色のオイルを得た。オイルをヘキサン(400 mL)に溶解し、30分間攪拌し、濾過して固体を除去した。有機層をシリカゲル(10 g)により乾燥し、減圧濃縮して、9(26.4 g、82.9 %)を無色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ5.77 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 1.2 Hz, J = 16 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41-3.59 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 1H), 1.46 (m, 9H)。
(R)-3-ビニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(25 g、127 mmol)、5-ブロモピリミジン(30.3 g、190 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(2.11 g、3.8 mmol)、および酢酸ナトリウム(18.8 g、229 mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(250 mL)中の溶液に窒素を1時間通して、酢酸パラジウム(850 mg、3.8 mmol)を加えた。反応混合物を40℃/時間の速度で150℃まで加熱し、16時間攪拌した。混合物を10℃に冷却し、内部温度を20℃未満に維持しながら水(750 mL)を加えて反応を止めた。MTBE(300 mL)を加えた後、珪藻土(乾燥状態で40 g)を加えた。懸濁液を室温で1時間攪拌し、珪藻土の層により濾過した。残渣をMTBE(2×100 mL)により洗浄し、濾液を、オーバーヘットスターラーを取り付け、活性炭(40 g)を入れた2-L容器に移した。懸濁液を室温で2時間攪拌した後、珪藻土により濾過した。残渣をMTBE(2×100 mL)により洗浄し、濾液を減圧濃縮して、28.6 gの橙色のオイルを得た。オイルをMTBE(100 mL)に溶解しSi-Thiol(登録商標)(2.0 g、1.46 mmolチオール/g、Silicycle Inc.)を加えた。懸濁液を窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌し、微細なフィルターにより濾過し、ガラス容器に入れた。
クエン酸(17.6 g、91.6 mmol)のイソプロパノール(250 mL)および水(25 mL)中の溶液に、(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(16.0 g、91.2 mmol)のイソプロパノール(50 mL)溶液を55℃で滴下した。得られた溶液に、(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型の種結晶(200 mg)を入れ、15分間攪拌した。懸濁液を65℃に加熱して1時間攪拌した後、懸濁液を-10℃/時間の速度で20℃まで冷却し、20℃で12時間静置した。懸濁液を粗いガラスフィルターにより濾過し、集めた固体をイソプロパノール(64 mL)およびメチルtert-ブチルエーテル(64 mL)により洗浄した。得られた流動性の黄褐色の固体を70℃で減圧乾燥して、17.4 g(36%)の(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩(II型とIII型の混合物)を黄褐色の固体として得た。1H NMR (D2O, 400 MHz) δ: 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 6.50 (d, J = 17 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 7 Hz, J = 17 Hz, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3,08-3.19 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.77 (d; J =16 Hz, 2H), 2.65 (d, J =16 Hz, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H)。
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基を、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、またはイソプロピルアルコールのいずれかに溶解した。得られた溶液を1当量のHClにより処理した。HClは、以下の形態:1Mのジエチルエーテル溶液、1Mの水溶液、5Mのイソプロピルアルコール溶液または4Mのジオキサン溶液の1つとして供給した。混合物を50℃/室温(4時間サイクル)で24時間インキュベートした。実験の結果、安定な固体が得られた場合、その物質をXRPDにより分析した。
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(10 mg、0.057 mmol)を、酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルのいずれかに溶解した。溶液を1当量の対応する酸(下記参照)により処理し、50℃に温め、一晩かけてゆっくりと室温に冷却した。次に、溶媒を加熱せずに減圧蒸発させ、残渣をXRPDにより分析した。次に固体を40℃、75%RHの湿度室で1週間貯蔵し、XRPDにより再分析した。
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(10 mg、0.057 mmol)を酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルのいずれかに溶解した。次に、溶液を0.5当量の対応する酸(下記参照)により処理し、50℃に温め、一晩かけてゆっくりと室温に冷却した。次に、溶媒を加熱せずに減圧蒸発させ、残渣をXRPDにより分析した。次に、固体を40℃、75%RHの湿度室で1週間貯蔵し、XRPDにより再分析した。
いくつかの(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン塩を選択して、〜200 mgにスケールアップしてさらなる解析をおこなった。これらの塩形態には、クエン酸塩(モノおよびヘミ)、オロチン酸塩(モノ)、4-ヒドロキシ安息香酸塩(モノ)、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩(モノおよびヘミ)、マレイン酸塩(モノおよびヘミ)、およびフマル酸塩(モノおよびヘミ)が含まれる。
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩I型を、モノ塩スクリーニング法に従って、酢酸イソプロピルから、テトラヒドロフラン中での蒸発および熟成により得た。あるいは、モノクエン酸塩I型を、モノ塩スクリーニング法に従って、アセトニトリルから、イソプロピルアルコール中での蒸発および熟成により得た。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩I型のXRPD回折図形を図2に示す。
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型およびIII型混合物のメタノール中の懸濁液を50℃に加熱し、1時間攪拌した。次に、懸濁液を-30℃/時間の速度で20℃まで冷却した後、直ちに+30℃/時間の速度で50℃まで加熱し直した。50℃に到達した時に加熱を止め、懸濁液を冷却し、室温で16時間攪拌した。懸濁液を濾過し、フラスコに残ったすべての物質を追加のメタノールにより洗い出した。残渣を70℃で16時間減圧乾燥して、(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型を得た。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型のXRPD回折図形を図3に示す。
アモルファス(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩を、(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩II型の水溶液を凍結乾燥することにより調製した。アモルファス(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のXRPD回折図形を図1に示す。
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩III型を、アモルファス(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩を室温で2時間静置することにより調製した。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩III型のXRPD回折図形を図4に示す。
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩IV型を、II型をアセトン/メチルイソブチルケトン中で熟成することにより得た。モノクエン酸塩IV型のXRPD回折図形を図5に示す。
丸底フラスコ中で、攪拌し、加熱した(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.084 g、6.18 mmol)の2-プロパノール(10 mL)溶液に、オロチン酸(0.965 g、6.18 mmol)を固体として加えた。得られた固体の混合物を5分間加熱還流し、室温に冷却して一晩攪拌した。淡いベージュ色の粉末を濾過し、2-プロパノール(10.8 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン中(抽気)で20時間乾燥して、1.872 g(77.9%)のわずかに着色した白色から白色の固まりのある固体を得た。mp 230〜233℃。1H NMR (D2O): δ8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.93 (s, 1H, =オロチン酸のCH、モノ塩の化学量論を示す), 3.38 (dd, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)。 元素分析の結果は、過剰のオロチン酸の存在および1:1.1の塩基:オロチン酸の化学量論を示唆している。元素分析:C10H13N3・C5H4N2O4の計算値:(C, 54.38%; H, 5.17%, N, 21.14%); 測定値:(C, 53.49%, 53.44%; H, 5.04%, 5.10%; N, 20.79%, 20.84%)。
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(189 mg、1.077 mmol、新しく調製したもの)をアセトニトリル(5 ml)に溶解した。次に、溶液を、室温で1.1当量のオロチン酸溶液(1Mのエタノール溶液)により処理した。混合物を50℃に温め、一晩かけてゆっくりと室温に冷却した。得られた固体を濾過し、吸引しながら乾燥した後、XRPDおよび1H-NMRにより分析した。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩I型のXRPD回折図形を図6に示す。
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(189 mg、1.077 mmol、新しく調製したもの)をアセトニトリル(5 ml)に溶解した。次に、溶液を、室温で1.1当量のマレイン酸溶液(1Mのテトラヒドロフラン溶液)により処理した。混合物を50℃まで温め、一晩かけてゆっくりと室温に冷却した。得られた固体を濾過し、吸引しながら乾燥した後、XRPDおよび1H-NMRにより分析した。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩I型のXRPD回折図形を図7に示す。
(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩(I型)をエタノール中にスラリー化し、50℃/室温の4時間サイクルで48時間インキュベートした。固体のXRPD分析により、II型であることが示された。(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩II型のXRPD回折図形を図8に示す。
攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン(1.00 g、5.70 mmol)のエタノール(10 mL)溶液にシュウ酸(0.516 g、5.73 mmol)を固体として加えた。溶液をさらに温めると塩が沈殿した。攪拌を促進するために、混合物をエタノール(6 mL)により希釈し、固まりをスパチュラにより砕いた。混合物を室温に冷却し、一晩静置した。淡いベージュ色の粉末を濾過し、エタノールにより洗浄し、50℃の真空オーブン中で6時間乾燥して、1.40 g(92.3%)の乳白色のふわふわしたの粉末を得た。mp 149〜151℃。1H NMR (DMSO-d6): δ9.03 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 6.56 (m, 2H), 3.40 (dd, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 13C NMR (DMSO-d6): δ164.90 (シュウ酸のC=O), 156.97, 154.17, 133.66, 130.31, 124.20, 48.70, 44.33, 40.98, 30.42。 元素分析:C10H13N3・C2H2O4に対する計算値(C, 54.33%; H, 5.70%, N, 15.84%);測定値(C, 54.39%, 54.29%; H, 5.68%, 5.66%; N, 15.68%, 15.66%)。
固体のジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩は、「ヘミ」塩スクリーニング法に従って、酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルから蒸発により、または酢酸イソプロピルの蒸発の後にテトラヒドロフランにより熟成することにより、またはアセトニトリルの蒸発の後にイソプロピルアルコールにより熟成することにより得た。
攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.003 g、5.72 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に(+)-O,O’-ジ-ベンゾイル-D-酒石酸(1.025 g、2.72 mmol)を固体として加えた。混合物をホットプレート上で還流温度近くまで加熱し、明るい琥珀色の溶液を生成した。得られた溶液を室温に冷却し、一晩静置した。固体が存在しなかったので、溶液をドラフト中でゆっくりと蒸発させ、褐色の粘着性の固体を得た。酢酸イソプロピル(10 mL)を加えて、スパチュラで解体し、攪拌すると、淡いベージュ色の固体が堆積する。混合物を一晩攪拌した。固体を濾過し、酢酸イソプロピル(2×5 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン中で24時間乾燥して、1.93 g(95.2%)のわずかに着色した白色の粉末を得た。mp 155〜160℃。1H NMR (DMSO-d6)により、1:0.5塩基:酸の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ10.25 (broad s, 〜1H), 9.02 (s, 1H), 9.80 (s, 2H), 7.98 (d, 2H C6H5-), 7.57 (m, 1H, C6H5-), 7.48 (m, 2H, C6H5-), 6.38 (m, 2H), 5.61 (s, 1H, 酸部分の-CH(CO2H)-O-、ヘミ塩の化学量論を示している), 3.22 (dd, 1H), 3.14 (dt, 1H), 3.00 (dt, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)。
攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(0.999 g)のエタノール(10 mL)溶液に(+)-ジ-p-アニソイル-D-酒石酸(1.199 g)を固体として加えた。得られた溶液には少量の固体が存在したが、すべての固体を溶解させるためにこの溶液を攪拌および加熱した。溶液は濃い固まりになった。室温で4〜5時間静置した後、追加のエタノール(10 mL)を加えた。明るいベージュ色からクリーム色の固体を含む混合物を一晩攪拌した。固体を濾過し、エタノール(10 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン中で21時間乾燥して、1.91 g(87.3%)の白色の粉末を得た。mp 173〜177℃。1H NMR (DMSO-d6)により、1:0.5塩基:酸の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ10.20 (broad s, 〜1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.93 (d, 2H, -C6H4-、ヘミ塩の化学量論を示している), 7.00 (d, 2H, -C6H4-、ヘミ塩の化学量論を示している), 6.40 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.56 (s, 1H, 酸部分のCH(CO2H)-O-、ヘミ塩の化学量論を示している), 3.76 (s, 3H, 酸部分の-OCH3、ヘミ塩の化学量論を示している), 3.22 (dd, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)。
固体のジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩を、「モノ」塩スクリーニング法に従って、酢酸イソプロピルまたはアセトニトリルから蒸発により得た。
丸底フラスコ中で攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(0.999 g、5.69 mmol)のエタノール(21 mL)溶液に(+)-O,O’-ジ-p-ベンゾイル-D-酒石酸(2.05 g、5.72 mmol)を固体として加えて、溶液とした。攪拌しながらさらに加熱した後、暖かい溶液中に塩の沈殿が生じた。得られた混合物を週末の2日間をかけて室温に冷却した。得られた固体をブフナーロートにより濾過し、エタノール(4×5 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン(抽気)中で13時間乾燥して、2.832 g(93.0%)の明るいベージュ色からわずかに着色した白色の粉末を得た。mp 165〜171℃。1H NMR (DMSO-d6)により、1:1の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ9.65 (broad s, 〜1H), 9.03 (s, 1H), 9.83 (s, 2H), 7.94 (d, 4H, C6H5-), 7.60 (m, 2H, C6H5-), 7.50 (m, 4H, C6H5-), 6.45 (m, 2H), 5.67 (s, 2H, 酸部分の-CH(CO2H)-O-、モノ塩の化学量論を示している), 3.31 (dd, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。
丸底フラスコ中で攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.00 g)の2-プロパノール(23 mL、5.70 mmol)溶液に(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸(1.329 g、5.72 mmol)を固体として加えた。室温に冷却すると、固体の沈殿は存在しなかった。溶液を一晩静置した。白色の固体を含んだゼラチン状の物質が観察された。2日間攪拌した後、このゼリー状の白色の固まりを攪拌することが困難であったので、混合物を2-プロパノール(10.5 mL)により希釈した。一晩攪拌した後、得られた白色の粉末をブフナーロートにより濾過し、2-プロパノール(5 mL)により洗浄し(注:この固体は2-プロパノールにいくらか溶解するようである)、50℃の真空オーブン(抽気)中で6時間乾燥して、1.47 g(63.2%)の白色の粉末を得た。mp 172〜173℃。1H NMR (DMSO-d6により1:1の塩の化学量論が確認された。7日間静置した後、結晶化に使用した液体中に2回目の明るいベージュ色の針状結晶の形成が観察された。この物質を濾過し、2-プロパノール(10 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン(抽気)中で21時間乾燥して、0.245 gの明るいベージュ色の針状結晶を得た。mp 173〜174℃。1H NMR (DMSO-d6): δ9.03 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 6.57 (m, 2H), 3.41 (dd, 1H) 3.33 (m, 1H, 部分的にH2Oにより隠れている), 3.21 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.89 (d, 1H, 酸部分の-CH2-、モノ塩の化学量論を示している), 2.64 (m, 1H), 2.41 (d, 1H, 酸部分の-CH2-、モノ塩の化学量論を示している), 2.25 (t, 0.5 H), 2.20 (t 0.5 H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (t, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.28 (m, 2H, 酸部分の-CH2-、モノ塩の化学量論を示している), 1.03 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している), 0.73 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している)。
丸底フラスコ中で攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.00 g、5.70 mmol)のエタノール(14 mL)溶液に(1R,2S)-(+)-カンファー酸(1.149 g、5.74 mmol)を固体として加えた。加熱すると、すべての固体が溶解し、黄色の溶液が得られた。室温で一晩静置しても沈殿は形成されない。溶液をロータリーエバポレーターにより濃縮して、琥珀色の泡を得た。これを50℃で6時間減圧乾燥して(抽気)、2.098 gの粘性の琥珀色のオイルを得た。酢酸イソプロピル(10 mL)を加えて、溶液を室温で一晩静置した。粘着性の赤みがかった琥珀色のオイルの中に結晶核化のいくらかの兆候が見られた。さらに酢酸イソプロピル(10 mL)および2-プロパノール(20滴)を加えて、混合物を穏やかに加熱して48時間に渡って攪拌した。得られたいくらかの橙色の固まりを有する乳性のクリーム状の固体をスパチュラにより砕き、混合物(無色の液体)を一晩攪拌した。固体をブフナーロートにより濾過し、冷酢酸イソプロピル(10 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン(抽気)中で21時間乾燥して、2.034 g(94.9%)の、わずかに着色した白色からクリーム色の粉末を得た。mp 157〜159℃。1H NMR (DMSO-d6)により1:1の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ9.00 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H) 2.74 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.30 (sextet, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.15 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している), 1.07 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している), 0.75 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している)。
丸底フラスコ中で攪拌し、温めた(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.008 g、5.75 mmol)のエタノール(22 mL)溶液に(+)-ジ-p-アニソイル-D-酒石酸(2.388 g、5.71 mmol)を固体として加えた。すべての(+)-ジ-p-アニソイル-D-酒石酸を加える前に塩の沈殿が生じた。塩は加熱しても溶解しなかったが、固体の外観が変化し、軽い、綿毛状の白色の粉末に変化した。混合物を室温に冷却し、48時間に渡って攪拌した。得られた固体をブフナーロートにより濾過し、エタノール(5×5 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン(抽気)中で13時間乾燥して、3.20 g(94.4%)のわずかに着色した白色から白色の、白亜状の粉末を得た。mp 173〜176℃。1H NMR (DMSO-d6)により1:1の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ9.65 (broad s, 〜1H), 9.03 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.89 (d, 4H, -C6H4-、モノ塩の化学量論を示している), 7.01 (d, 4H, -C6H4-、モノ塩の化学量論を示している), 6.44 (m, 2H), 5.60 (s, 2H, 酸部分のCH(CO2H)-O-、モノ塩の化学量論を示している), 3.79 (s, 6H, 酸部分の-OCH3、モノ塩の化学量論を示している), 3.30 (dd, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。
丸底フラスコ中で攪拌した(R)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジン遊離塩基(1.006 g、5.73 mmol)のエタノール(10 mL)溶液に(R)-(-)-フェンシホス(1.391 g、5.77 mmol)を固体として加えた。室温で攪拌すると大部分の固体が溶解し、穏やかに加熱するとすべての固体が溶解した。琥珀色の溶液を攪拌しながら加熱還流し、室温に冷却して一晩静置した。得られた白色の針状結晶をブフナーロートにより濾過し、冷エタノール(5 mL)により洗浄し、50℃の真空オーブン(抽気)中で18時間乾燥して、0.811 g(33.9%)のわずかに着色した白色の結晶を得た。mp 197〜201℃。1H NMR (DMSO-d6)により、1:1の塩の化学量論が確認された。1H NMR (DMSO-d6): δ9.81 (broad s, 〜1H), 9.02 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 7.27 (m, 5H, C6H5-), 6.56 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.00 (d, 1H, 酸部分の-O-CH-、モノ塩の化学量論を示している), 4.00 (d, 1H, 酸部分の-O-CH2-、モノ塩の化学量論を示している), 3.48 (dd, 1H, 酸部分の-O-CH2-、モノ塩の化学量論を示している), 3.36 (dd, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 0.79 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している), 0.60 (s, 3H, 酸部分の-CH3、モノ塩の化学量論を示している)。
本願発明は以下の態様を含む。
[項目1]
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの酸付加塩であって、酸が、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ケトグルタル酸、マロン酸、L-酒石酸、フマル酸、クエン酸、L-リンゴ酸、馬尿酸、L-乳酸、安息香酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ニコチン酸、プロピオン酸、オロチン酸、4-ヒドロキシ安息香酸、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸、ジ-p-アニソイル-D-酒石酸、ジ-ベンゾイル-D-酒石酸、10-カンファースルホン酸、カンファー酸、およびフェンシホスより選択される、前記酸付加塩。
[項目2]
酸が、クエン酸、オロチン酸、またはマレイン酸である、項目1に記載の酸付加塩。
[項目3]
塩が実質的に結晶形態である、項目1または2に記載の酸付加塩。
[項目4]
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の結晶形態。
[項目5]
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態。
[項目6]
そのXRPDパターンが図1に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態。
[項目7]
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
[項目8]
そのXRPDパターンが図3に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
[項目9]
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
[項目10]
そのXRPDパターンが図4に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
[項目11]
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
[項目12]
そのXRPDパターンが図5に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
[項目13]
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩の結晶形態。
[項目14]
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩の多形形態。
[項目15]
そのXRPDパターンが図6に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩の多形形態。
[項目16]
(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の結晶形態。
[項目17]
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
[項目18]
そのXRPDパターンが図7に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
[項目19]
下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
[項目20]
そのXRPDパターンが図8に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
[項目21]
項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
[項目22]
項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、痛み、炎症、またはCNS障害を治療または予防する方法。
[項目23]
痛み、炎症、またはCNS障害を治療または予防するための医薬品の製造における、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物の使用。
[項目24]
痛み、炎症、またはCNS障害の治療または予防において使用するための、項目1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
[項目25]
項目1〜20の化合物の製造方法であって、(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが25重量%未満の量で存在する、前記方法。
[項目26]
(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが15重量%未満の量で存在する、項目25に記載の方法。
[項目27]
(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが5重量%未満の量で存在する、項目25に記載の方法。
[項目28]
(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが2重量%未満の量で存在する、項目25に記載の方法。
[項目29]
(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが1重量%未満の量で存在する、項目25に記載の方法。
[項目30]
キラルクロマトグラフィーによる分離工程を必要としない、項目25〜29のいずれか1項に記載の方法。
[項目31]
医薬品等級の(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩の製造方法。
[項目32]
商業的製造に大量化することが可能な(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩の製造方法。
[項目33]
方法が、完全に認証されたcGMP商業規模API製造である、項目32に記載の方法。
[項目34]
項目25〜33のいずれか1項により合成された製品。
[項目35]
合成中間物質として、(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸ジエチル、(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸、(R)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、および(R)-3-(2-ヨードエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの1つ以上を使用する、項目25〜33に記載の方法。
Claims (14)
- (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの酸付加塩であって、酸が、クエン酸である、前記酸付加塩。
- (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の結晶形態。
- (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態。
- そのXRPDパターンが図1に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態。
- そのXRPDパターンが図3に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
- そのXRPDパターンが図4に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
- そのXRPDパターンが図5に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 便秘を治療するための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を含む、便秘治療用医薬。
- (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の製造方法であって、
a) (R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを処理して(R)-3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る工程、
b) (R)-3-(メチルスルホニルオキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをマロン酸ジエチルと反応させて(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸ジエチルを得る工程、
c) (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸ジエチルを水酸化カリウム水溶液を用いて加水分解して(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸を得る工程、
d) (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸を脱炭酸して(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)酢酸を得る工程、
e) (R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)酢酸を還元して(R)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る工程、
f) (R)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを塩化メタンスルホニルと反応させて(R)-3-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る工程、
g) (R)-3-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをヨウ化ナトリウムと反応させて(R)-3-(2-ヨードエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る工程、
h) (R)-3-(2-ヨードエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルをカリウムtert-ブトキシドにより処理して(R)-3-ビニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得る工程、
i) (R)-3-ビニルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを5-ブロモピリミジンとパラジウム触媒カップリングさせることにより(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンを得る工程、
j) (R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((E)-2-ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンを脱保護して(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンを得る工程、
k) (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの遊離塩基をクエン酸で処理して(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩に変換する工程、
を含む、前記製造方法。
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