JP2012510471A5 - - Google Patents

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  1. (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンの酸付加塩であって、酸が、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ケトグルタル酸、マロン酸、L-酒石酸、フマル酸、クエン酸、L-リンゴ酸、馬尿酸、L-乳酸、安息香酸、コハク酸、アジピン酸、酢酸、ニコチン酸、プロピオン酸、オロチン酸、4-ヒドロキシ安息香酸、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸、ジ-p-アニソイル-D-酒石酸、ジ-ベンゾイル-D-酒石酸、10-カンファースルホン酸、カンファー酸、およびフェンシホスより選択される、前記酸付加塩。
  2. 酸が、クエン酸、オロチン酸、またはマレイン酸である、請求項1に記載の酸付加塩。
  3. 塩が実質的に結晶形態である、請求項1または2に記載の酸付加塩。
  4. (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の結晶形態。
  5. (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態。
  6. そのXRPDパターンが図1に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩のアモルファス形態。
  7. 下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
    Figure 2012510471
  8. そのXRPDパターンが図3に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
  9. 下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
    Figure 2012510471
  10. そのXRPDパターンが図4に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
  11. 下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
    Figure 2012510471
  12. そのXRPDパターンが図5に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩の多形形態。
  13. (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩の結晶形態。
  14. 下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩の多形形態。
    Figure 2012510471
  15. そのXRPDパターンが図6に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノオロチン酸塩の多形形態。
  16. (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の結晶形態。
  17. 下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
    Figure 2012510471
  18. そのXRPDパターンが図7に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
  19. 下記のピークの少なくとも1つを含む粉末X線回折パターンを特徴とする、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
    Figure 2012510471
  20. そのXRPDパターンが図8に示すものと実質的に一致する、(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノマレイン酸塩の多形形態。
  21. 請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物および1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  22. 痛み、炎症、またはCNS障害を治療または予防するための請求項21に記載の医薬組成物。
  23. (R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンモノクエン酸塩を含む、医薬組成物。
  24. 便秘を治療するための、請求項23に記載の医薬組成物。
  25. 請求項1〜20の化合物の製造方法であって、(S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが25重量％未満の量で存在する、前記方法。
  26. (S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが15重量％未満の量で存在する、請求項25に記載の方法。
  27. (S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが5重量％未満の量で存在する、請求項25に記載の方法。
  28. (S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが2重量％未満の量で存在する、請求項25に記載の方法。
  29. (S)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンが1重量％未満の量で存在する、請求項25に記載の方法。
  30. キラルクロマトグラフィーによる分離工程を必要としない、請求項25〜29のいずれか1項に記載の方法。
  31. 医薬品等級の(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩の製造方法。
  32. 商業的製造に大量化することが可能な(R)-5-((E)-2-(ピロリジン-3-イルビニル)ピリミジンまたはその製薬上許容される塩の製造方法。
  33. 方法が、完全に認証されたcGMP商業規模API製造である、請求項32に記載の方法。
  34. 請求項25〜33のいずれか1項により合成された製品。
  35. 合成中間物質として、(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸ジエチル、(R)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)マロン酸、(R)-3-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル、および(R)-3-(2-ヨードエチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの1つ以上を使用する、請求項25〜33に記載の方法。
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