KR20010040711A - 파록세틴의 염 - Google Patents

파록세틴의 염 Download PDF

Info

Publication number
KR20010040711A
KR20010040711A KR1020007008591A KR20007008591A KR20010040711A KR 20010040711 A KR20010040711 A KR 20010040711A KR 1020007008591 A KR1020007008591 A KR 1020007008591A KR 20007008591 A KR20007008591 A KR 20007008591A KR 20010040711 A KR20010040711 A KR 20010040711A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
paroxetine
salt
solution
toluene
Prior art date
Application number
KR1020007008591A
Other languages
English (en)
Inventor
데이빗 크로웨
데이르드레 오케페
마이클 우르콰트
Original Assignee
피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9802653.7A external-priority patent/GB9802653D0/en
Priority claimed from GBGB9802644.6A external-priority patent/GB9802644D0/en
Priority claimed from GBGB9802659.4A external-priority patent/GB9802659D0/en
Priority claimed from GBGB9802639.6A external-priority patent/GB9802639D0/en
Priority claimed from GBGB9802646.1A external-priority patent/GB9802646D0/en
Priority claimed from GBGB9802640.4A external-priority patent/GB9802640D0/en
Priority claimed from GBGB9802664.4A external-priority patent/GB9802664D0/en
Priority claimed from GBGB9802656.0A external-priority patent/GB9802656D0/en
Priority claimed from GBGB9802645.3A external-priority patent/GB9802645D0/en
Priority claimed from GBGB9802658.6A external-priority patent/GB9802658D0/en
Priority claimed from GBGB9802661.0A external-priority patent/GB9802661D0/en
Priority claimed from GBGB9802698.2A external-priority patent/GB9802698D0/en
Priority claimed from GBGB9802654.5A external-priority patent/GB9802654D0/en
Priority claimed from GBGB9802655.2A external-priority patent/GB9802655D0/en
Priority claimed from GBGB9802638.8A external-priority patent/GB9802638D0/en
Priority claimed from GBGB9802657.8A external-priority patent/GB9802657D0/en
Priority claimed from GBGB9802665.1A external-priority patent/GB9802665D0/en
Priority claimed from GBGB9817321.4A external-priority patent/GB9817321D0/en
Priority claimed from GBGB9817359.4A external-priority patent/GB9817359D0/en
Priority claimed from GBGB9817364.4A external-priority patent/GB9817364D0/en
Priority claimed from GBGB9817309.9A external-priority patent/GB9817309D0/en
Priority claimed from GBGB9817344.6A external-priority patent/GB9817344D0/en
Priority claimed from GBGB9817317.2A external-priority patent/GB9817317D0/en
Priority claimed from GBGB9817307.3A external-priority patent/GB9817307D0/en
Priority claimed from GBGB9817340.4A external-priority patent/GB9817340D0/en
Priority claimed from GBGB9817360.2A external-priority patent/GB9817360D0/en
Priority claimed from GBGB9817320.6A external-priority patent/GB9817320D0/en
Priority claimed from GBGB9817322.2A external-priority patent/GB9817322D0/en
Priority claimed from GBGB9826172.0A external-priority patent/GB9826172D0/en
Priority claimed from GBGB9826173.8A external-priority patent/GB9826173D0/en
Priority claimed from GBGB9827341.0A external-priority patent/GB9827341D0/en
Priority claimed from GBGB9827277.6A external-priority patent/GB9827277D0/en
Priority claimed from GBGB9828775.8A external-priority patent/GB9828775D0/en
Application filed by 피터 기딩스, 스미스클라인비이참피이엘시이 filed Critical 피터 기딩스
Publication of KR20010040711A publication Critical patent/KR20010040711A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

황산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 프로피온산, 포름산, 글루탐산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 질산, 인산, 4-메틸벤젠술폰산, 하이포아인산, 락트산 및 만델산으로 구성된 군에서 선택되는 산 및 글리신과 파록세틴의 염은 특정 CNS 질환의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

파록세틴의 염 {Salts of Paroxetine}
본 발명은 신규 화합물, 그의 제조 방법 및 의학 질환을 치료하는 데 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
항우울성 및 항파킨슨 특성을 갖는 제약 생성물이 미국 특허 제3912743호 및 동 제4007196호에 기재되어 있다. 개시된 이들 화합물 중 특히 중요한 화합물은 4-(4'-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌디옥시-페녹시메틸)-피페리딘의 (-)트랜스 이성질체인 파록세틴이다. 이 화합물은 특히 우울증, 강박 질환 (OCD) 및 공황을 치료 및 예방하기 위해 히드로클로라이드염으로서 치료에 사용된다.
놀랍게도, 본 발명자들은 현재 시판되는 히드로클로라이드에 대한 대체물로, 또는 히드로클로라이드 제조의 중간체로 사용할 수 있는 파록세틴의 신규한 염을 본 발명에 와서 발견하였다.
본 발명에 따르면, 황산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 프로피온산, 포름산, 글루탐산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 질산, 인산, 4-메틸벤젠술폰산, 하이포아인산, 락트산 및 만델산으로 구성된 군에서 선택되는 산 및 글리신과의 파록세틴의 신규한 염이 제공된다.
타르타르산, 글루탐산, 락트산 및 만델산은 거울상이성질체 형태로 존재하며, 본 발명에는 D-산, L-산 및 그의 라세미 혼합물 모두와의 염, 및 또한 대칭인 메조-타르타르산과의 염도 포함된다.
황산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 글루탐산 및 숙신산은 2염기산이므로, 본 발명에는 파록세틴 대 산의 비율 (몰비)이 1:1인 염과 파록세틴 대 산의 비율 (몰비)이 2:1인 염, 및 또한 알칼리 금속 또는 암모늄 양이온 등과의 혼합 염도 포함된다.
시트르산 및 인산은 3염기산이므로, 본 발명에는 파록세틴 대 산의 비율 (몰비)이 각각 1:1, 2:1 및 3:1인 염, 및 또한 알칼리 금속 또는 암모늄 양이온 등과의 혼합 염도 포함된다.
한 측면에서 본 발명의 신규한 염은 고체나 오일 형태일 수 있는 비결정형 형태로 제공된다. 오일은 바람직하게 고형 담체, 특히 제약 조성물의 성분으로 유용한 담체에 흡수된다.
또다른 측면에서 본 발명의 신규한 염은 결정형으로 제공된다. 결정형이 하나 이상의 다형태로 존재하는 경우, 각 다형태는 본 발명의 또다른 측면을 형성한다.
파록세틴 염은 화학량론적인 양의 산 (거울상이성질체 또는 라세미 혼합물)과 파록세틴 유리 염기를 접촉시켜 제조할 수 있다. 염기 및(또는) 산이 용액인 것이 바람직하고, 둘다 용액인 것이 보다 바람직하다. 혼합 염은 1:1 전구체 또는 (산과 프록세틴, 또는 산과 금속 또는 암모늄 이온의) 수소염을 동일 계에서 형성하거나, 또는 용액으로 미리 형성된 것을 사용하여 제조할 수 있다.
가장 통상적으로 사용되는 용매는 파록세틴 유리 염기를 이동시키는 데 적합한 용매이며, 예를 들어 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 프로판-2-올과 같은 알콜, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세톤 및 부타논과 같은 케톤, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 및 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르와 같은 에테르가 있다. 파록세틴 염기의 농도는 5 내지 50 중량/부피%의 범위가 바람직하며, 10 내지 30%가 보다 바람직하다.
본 발명에 따라 사용되는 산에 대해 적합한 용매로는 물, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 저급 알콜, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 톨루엔 및 벤젠과 같은 탄화수소, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세톤, 부타논 및 이소부틸 메틸 케톤과 같은 케톤 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소가 있다. (글루탐산을 제외한) 산의 농도는 0.1 내지 6.0 몰의 범위, 예를 들어 0.5 내지 4.0 몰, 특히 1.0 내지 3.0 몰이 바람직하다. 용해도를 향상시키기 위해 온도를 높일 수 있다. 글루탐산의 농도는 0.01 내지 1.0 몰의 범위, 특히 0.1 내지 0.5몰이 바람직하다. 산은 암모늄염 또는 아민 (예를 들어, 에틸아민 또는 디에틸아민) 염과 같은 가용성 염 형태로 사용될 수도 있다.
파록세틴 염은 상기에서 얻어진 그의 용액으로부터 통상적인 방법으로 고체 형태로 단리할 수 있다. 예를 들어, 비결정형 염은 유리 염기와 산의 반응으로부터 얻어진, 용액의 침전, 분무 건조 및 동결 건조에 의해, 오일의 진공 건조에 의해, 또는 용융물의 고체화에 의해 제조될 수 있다.
결정형 염은 생성물이 한계 용해도를 갖는 용매에서 직접 결정화하거나, 또는 비결정형 염을 처리하거나 결정화하여 제조할 수 있다. 용매의 일부 또는 전부를 증발시키거나, 또는 승온에서 결정화한 후, 냉각을 조절하여, 바람직하게는 단계적으로 냉각시켜 염을 개선된 수율로 얻는다. 제조 과정의 재현성, 입도 분포 및 생성물 형태를 개선시키기 위해 침전 온도를 주의 깊게 조절하는 방법 및 시딩법을 사용할 수 있다.
파록세틴 염을 제조하는 또다른 방법은 아세트산 또는 말레산과 같은 유기산과의 파록세틴의 염을 사용하여 출발하는 방법이다. 출발 물질로서의 파록세틴의 또다른 염은 결정형 염을 제조하거나, 또는 아세트산과 같은 휘발성 산을 사용하는 경우에는 (동결 건조 및 분무 건조와 같은) 증발 과정을 포함하는 방법에 의해 비결정형 염을 제조하는 데 사용하기에 적합하다.
파록세틴 염을 단리하기 전에, 수화물의 형성을 막거나, 또는 생성물을 무수 형태로 얻기 위해 공비 증류에 의해 물을 제거할 수 있다. 이 경우, 염 용액으로 적합한 용매는 물과 공비 혼합물을 형성하는 것들, 예컨대 톨루엔, 피리딘, 이소프로판올, 이소부틸 메틸 케톤 및 크실렌이 있다. 또한, 물의 공비 제거를 돕기 위해 용매 혼합물을 사용할 수도 있다는 것은 당연하다.
보다 일반적으로, 결정화는 필수적이거나 바람직한 목적 구조를 갖는 시드를 사용하면서 원하는 결정 구조를 형성하도록 하는 임의의 용매에서 수행할 수 있다. 다형태가 존재하는 경우에는, 한가지 다형태의 용액을 또다른 다형태의 시드를 사용하면서 재결정하여 수행할 수도 있지만 각각의 다형태는 염 용액으로부터 직접 결정화되는 것이 바람직하다.
본 발명의 결정화/재결정화 염에 적합한 용매계가 하기에 요약된다:
술페이트: 물, 부탄-1-올, 부탄-2-올.
타르트레이트: 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 톨루엔.
옥살레이트: 에탄올, 메탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란.
푸마레이트: 메탄올, 부탄올, 테트라히드로푸란.
프로피오네이트: 헥산, 시클로헥산, 클로로포름.
포르메이트: 디에틸 에텔, 물, 알콜, 톨루엔, 에틸 아세테이트.
글루타메이트: 물, 메탄올, 톨루엔/헥산.
숙시네이트: 톨루엔, 아세톤 또는 저급 알콜에 이어 에틸 아세테이트, 에테르 또는 헥산으로 침전. 파록세틴 숙시네이트는 부탄-1-올 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 냉각하고, 경우에 따라 뜨거운 용액을 시딩하여 재결정할 수 있다.
벤조에이트: 염 형성에 사용되는 것과 동일.
시트레이트: 염 형성에 사용되는 것과 동일.
니트레이트: 톨루엔, 톨루엔/시클로헥산, 이소프로판올.
포스페이트: 톨루엔, 에탄올, 테트라히드로푸란, 이소프로판올.
4-메틸벤젠술포네이트: 톨루엔 또는 저급 알콜에 이어 에테르 또는 헥산으로 침전.
하이포포스페이트: 톨루엔 또는 저급 알콜에 이어 에테르 또는 헥산으로 침전.
락테이트: 염 형성에 사용되는 것과 동일.
만델레이트: 이소프로판올, 톨루엔.
글리시네이트: 염 형성에 사용되는 것과 동일.
용매로부터 단리하는 중에 염이 용해되어 있는 용매와 결합되는 경우, 염은 용매화물 또는 수화물로 얻어질 수 있다. 이러한 임의의 용매화물 또는 수화물 형태는 본 발명의 또다른 측면이다. 용매화물은 가열, 예를 들면 오븐-건조하거나, 또는 용매화물을 형성하지 않는 치환 용매로 처리하여 비용매화 염으로 전환시킬 수 있다.
파록세틴 유리 염기는 미국 특허 제4,007,196호 및 유럽 특허 출원 공개 제0223403호에 개략적으로 요약되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다. 산은 구입할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 질환을 치료 및 예방하는 데 사용될 수 있다.
알콜중독증, 불안, 우울증, 강박 질환, 공황 질환, 만성 통증, 비만증, 노인성 치매, 편두통, 대식증, 식욕감퇴, 사회 공포증, 월경전 증후군 (PMS), 청년기 우울증, 발모광, 기분변조, 약물 오용.
이들 질환들을 이후부터는 "상기 질환"이라고 칭한다.
본 발명은 또한 본 발명의 염의 유효량 및(또는) 예방량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 한가지 이상의 상기 질환을 치료 및(또는) 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 염과 제약학상 허용가능한 담체의 혼합물을 포함하는, 상기 질환을 치료 및(또는) 예방하는 데 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 질환을 치료 및(또는) 예방하기 위한 본 발명의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 질환을 치료 및(또는) 예방하기 위한 의약을 제조하는 데 있어서의 본 발명의 염의 용도를 제공한다.
가장 적합하게는, 본 발명은 우울증, OCD 및 공황을 치료하는 데 적용된다.
본 발명의 조성물은 보통 경구 투여법을 사용하지만, 비경구 투여용 용해 제제도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
조성물은 유기 염기를 기초로 계산된 활성 성분을 통상적으로는 1 내지 200 mg, 보다 통상적으로는 5 내지 100 mg, 예를 들면 10 내지 50 mg, 예컨대 10, 12.5, 15, 20, 25, 30 또는 40 mg 함유하는 단위 투여 조성물로 사람 환자에게 투여된다. 유리 염기를 기초로 계산된 활성 성분 20 mg을 함유하는 단위 투여량이 가장 바람직하다. 이러한 조성물은 활성 성분의 총량이 유리 염기를 기초로 계산된 활성 성분 5 내지 400 mg의 범위가 되도록 보통 하루에 1 내지 6회, 예를 들어 하루에 2, 3 또는 4회 복용한다. 단위 투여량을 하루 한번 복용하는 것이 가장 바람직하다.
단위 투여형은 정제 또는 캡슐제가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 혼합, 충전 및 압축과 같은 통상적인 혼합 방법으로 제형할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 담체로는 희석제, 결합제, 붕해제, 착색제, 향미제 및(또는) 방부제가 있다. 이러한 제제는 통상적인 방법, 예를 들면 시판되는 항우울제에 이미 사용된 방법과 유사한 방법으로 사용할 수 있다.
제약 조성물의 특정 예로는 본 발명의 생성물이 활성 성분으로 사용될 수 있는 유럽 특허 출원 공보 제0223403호 및 미국 특허 제4,007,196호에 기재되어 있는 것들이 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1: 정제의 제조
성분 20 mg 정제 30 mg 정제
파록세틴 염 20.00 mg (유리 염기로 계산) 30.0 mg (유기 염기로 계산)
이칼슘 포스페이트 (DCP) 83.34 mg 125.0 mg
미세결정형 셀룰로오스 50.67 mg 76.0 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 8.34 mg 12.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.67 mg 2.5 mg
시판용 성분 원료
이칼슘 포스페이트 2수화물 - 엠컴프레스(Emco융점ress) 또는 디캡(Ditab*)
미세결정형 셀룰로오스 - 아비셀(Avicel) PH 102*
나트륨 전분 글리콜레이트 - 엑스플로탭(Explotab*)
(*: 상품명)
방법
1. DCP를 체로 통과시키고, 이를 유성형 혼합기에 계량 투입한다.
2. 볼에 30 메시 파록세틴 염을 가한다.
3. 20 메시 아비셀 및 익스플로탭을 가하고, 모든 분말을 10분 동안 혼합한다.
4. 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 2본 동안 혼합한다.
하기의 펀치를 사용하여 오각형 정제로 타정
30 mg 정제 9.5 mm 외접원
20 mg 정제 8.25 mm 외접원
하나의 펀치 또는 회전식 프레스에서 정제가 만족스럽게 제조된다.
실시예 2: 정제의 제조
성분 10 mg 정제 20 mg 정제 30 mg 정제
파록세틴 염 10 mg (유기 염기로 계산) 20 mg(유리 염기로 계산) 30 mg(유리 염기로 계산)
나트륨 전분 글리콜레이트 2.98 mg 5.95 mg 8.93 mg
과립형 이칼슘 포스페이트 158..88 mg 317.75 mg 476.63 mg
(DITAB) 또는디카포스(Dicafos)마스네슘 스테아레이트 1.75 mg 3.50 mg 5.25 mg
방법
1. 파록세틴 염, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이칼슘 포스페이트 2수화물을 체로 쳐서 적당한 혼합기에서 함께 혼합한다 (유성형, 큐블(Cuble) 또는 고네어지 전단 혼합기).
2. 마그네슘 스테아레이트를 가하고, 하나의 펀치 또는 회전식 정제기를 사용하여 정제로 압축한다.
실시예 3: 파록세틴 술페이트 1:1 염
황산 수용액 (1.5 ㎖, 2 M)을 프로판-2-올 (10 ㎖) 중의 파록세틴 유리 염기 (1.0 g) 용액에 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 생성물이 결정화될 때까지 잔류물을 헥산 (10 ㎖) 및 부탄-1-올 (10 ㎖)의 혼합물에서 교반하였다. 마지막으로, 결정을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
융점 128-130 ℃
IR 누졸 뮬: 1632, 1500, 1324, 1114, 1065, 1005, 925, 884, 844, 761, 672, 614, 578 cm-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도(Cu K2α):
각 [。2θ] 상대 강도 [%]
9.3 10.1
14.3 26.4
14.8 13.5
15.3 19.0
16.9 33.3
17.7 22.6
18.7 44.4
19.2 100.0
20.3 65.4
20.9 27.3
21.5 11.5
22.3 15.6
23.415 10.8
23.720 16.9
24.325 25.9
24.475 26.8
25.640 62.5
26.950 40.2
28.340 36.5
30.335 20.4
실시예 4 : 파록세틴 술페이트 2:1 염
황산 수용액 (1.5 ㎖, 2 M)을 톨루엔 (20 ㎖) 중의 파록세틴 유리 염기 (2.1 g) 용액에 격렬하게 교반시키면서 가하였다. 거의 즉시 고체가 분리되어 나오기 시작하였다. 이 혼합물을 헥산 (40 ㎖) 및 부탄올 (20 ㎖)로 희석하고, 빠르게 교반시킨 결과, 결정형 고체의 형태가 개선되었다. 1 시간 동안 교반시킨 후, 결정을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
융점 247-250 ℃
IR 누졸 뮬: 1627, 1511, 1230, 1161, 1040, 958, 825, 779, 613, 593 cm-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도(Cu K2α):
각 [。2θ] 상대 강도 [%]
5.300 25.3
13.215 9.6
15.185 27.3
17.595 46.7
18.290 100.0
18.980 35.0
19.465 44.3
20.755 39.2
21.420 53.0
21.635 64.3
22.305 21.8
24.875 54.7
26.075 28.2
26.615 59.1
30.355 26.5
31.710 16.3
실시예 5 : 파록세틴 술페이트 2:1 염
파록세틴 염기 (54.9 g)을 프로판-2-올 (500 ㎖) 및 물 (20 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 교반되는 투명한 용액에 황산 (8.3 g, 98%), 물 (20 ㎖) 및 프로판-2-올 (200 ㎖)의 혼합물을 천천히 가하였고, 결정화를 유도하기 위해첨가시키는 중에 파록세틴 술페이트 (2:1)의 시드를 가하였다. 2 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 4 ℃에서 밤새 보관한 후, 여과하고, 프로판-2-올 (100 ㎖)로 세척하고, 공기 오븐에서 건조시켰다.
수득량 54.8 g.
실시예 6 : 비결정형 파록세틴 술페이트 (2:1)의 제조
진한 황산 (1.6 g)을 물 10 ㎖로 희석하고, 이 용액을 파록세틴 염기 (11.0 g) 및 물 (20 ㎖)의 교반 혼합물에 천천히 가했다. 이 투명 용액을 감압하에 증발시켜 백색의 파삭파삭한 유리질 유리질을 얻었다.
실시예 7 : 파록세틴 술페이트 (2:1)의 제조
진한 황산 (16 g)을 물 100 ㎖로 희석하고, 이 용액을 파록세틴 염기 (109.8 g) 및 물 (200 ㎖)의 교반 혼합물에 천천히 가하였다. 투명한 용액을 밤새 냉각시킨 후, 결정화가 완료될 때까지 교반 및 시딩하였다. 생성물을 여과에 의해 모으고, 프로판-2-올로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수득량 96.7 g.
실시예 8 : 비결정형 파록세틴 술페이트 (2:1)의 결정화
실시예 6에서 제조된 비결정형 파록세틴 술페이트를 격렬하게 교반시키면서 프로판-2-올 (200 ㎖)에 현탁시키고, 점차적으로 가열하여 환류시켰다. 2 시간 후, 파록세틴 술페이트는 변화된 형태를 갖는 것으로 보일 것이고, 이 혼합물을 냉각, 여과하고, 차가운 프로판-2-올로 세척하고, 진공하에 건조하여 결정형 파록세틴 술페이트 (2:1)를 수득하였다.
수득량 8.5 g.
실시예 9 : 파록세틴 L(+) 타르트레이트 1:1 염.
L(+)-타르타르산 (1.25 g)을 가열하면서 프로판-2-올 (10 ㎖)에 용해시키고, 톨루엔 (20 ㎖) 중 파록세틴 염기 (2 g)의 교반 용액과 혼합하였다. 결정형 현탁액이 형성되었고, 이를 실온에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 마지막으로, 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 수득량 2.65 g.
실시예 10 : 파록세틴 L(+) 타르트레이트 1:1 염
메탄올 (10 ㎖) 중의 L(+)-타르타르산 (1.0 g)의 용액을 메탄올 (15 ㎖) 중의 파록세틴 염기 (1.75 g) 용액과 혼합하고, 이 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 결정이 몇분 안에 분리되었고, 이 현탁액을 주변 온도에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 마지막으로, 결정을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
수득량 2.01 g.
실시예 11 : 파록세틴 L(+) 타르트레이트 1:1 염의 대량 제조
L(+) 타르타르산 (25 g)을 가열시키면서 프로판-2-올 (200 ㎖)에 용해하고, 톨루엔 (400 ㎖) 중 파록세틴 염기 (42 g)의 용액과 혼합하였다. 결정형 침전이 형성되었고, 이를 주변 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 마지막으로, 결정을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 수득량 59.88 g.
융점 176-178 ℃.
IR 누졸 뮬: 1718, 1602, 1504, 1490, 1465, 1242, 1190, 1106, 833, 780, 650 cm-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 (CuK2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
6.1 12.8
14.2 44.7
16.2 25.7
17.3 42.6
17.9 100.0
20.1 24.0
20.4 30.6
21.9 34.5
22.3 48.6
22.6 48.6
23.0 33.0
24.0 42.2
25.1 36.9
25.7 52.5
26.1 59.5
27.3 27.8
28.6 21.3
34.3 24.2
실시예 12: 파록세틴 D(-)-타르트레이트 1:1 염
D(-)-타르타르산 (1.25 g)을 프로판-2-올 (10 ㎖)에 가열하면서 용해시키고, 톨루엔 (20 ㎖) 중 파록세틴 염기 (2.1 g)의 교반 용액과 혼합하였다. 결정형 현탁액이 곧 형성되었고, 이를 실온에서 1시간 더 교반하였다. 이어서, 생성물을 여과하여 아세톤으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 2.70 g.
실시예 13: 파록세틴 D(-)-타르트레이트 1:1 염의 대량 제조
D(-)-타르타르산 (25 g)을 프로판-2-올 (200 ㎖)에 가열하면서 용해시키고, 톨루엔 (400 ㎖) 중 파록세틴 염기 (42 g)의 용액에 신속히 가하였다. 결정형 침전물이 곧 형성되었고, 이를 주변 온도에서 1시간 교반한 다음 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 이어서, 결정을 여과하여 톨루엔으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 57.59 g.
융점 174-176℃.
IR 누졸 뮬: 3489, 3354, 1726, 1616, 1462, 1184, 1097, 936, 831, 794, 694 ㎝-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 주요 피크 (CuK2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
4.4 100.0
16.5 11.6
16.8 27.7
17.3 70.9
17.6 52.9
20.5 15.1
24.3 13.3
25.2 10.6
25.9 10.4
26.3 18.5
26.4 15.4
28.5 12.7
28.8 15.9
실시예 14: L(+)-타르타르산과의 비결정형 2:1 염의 제조
L(+)-타르타르산 (1.0 g)을 프로판-2-올 (10 ㎖) 중에서 가열하여 용액을 형성하고, 톨루엔 (20 ㎖) 중 파록세틴 염기 (5.0 g)의 용액과 혼합하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 교반한 다음, 헥산 (50 ㎖)을 가하였고, 백색 고체가 석출되었다. 현탁액을 1시간 더 교반한 다음, 고체를 여과하여 헥산으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 이 고체는 X-선 회절에서 비결정형인 것으로 나타났다. 수득량 4.32 g.
실시예 15: D(-)-타르타르산과의 결정형 2:1 염의 제조
D(-)-타르타르산 (1 g)을 프로판-2-올 중에서 가열하여 용액을 형성하였다. 이 용액을 톨루엔 (20 ㎖) 중 파록세틴 염기 (5.0 g)의 교반 용액과 혼합하였다. 2분 내에 결정화가 시작되었고, 현탁액을 주변 온도에서 1시간 더 교반하였다. 마지막으로, 생성물을 여과하여 톨루엔으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 5.69 g.
실시예 16: D(-)-타르타르산과의 결정형 2:1 염의 대량 제조
D(-)-타르타르산 (10 g)을 프로판-2-올 (100 ㎖)에 가열하면서 용해시킨 다음, 톨루엔 (200 ㎖) 중 파록세틴 염기 (50.4 g)의 교반 용액과 혼합하였다. 5분 내에 결정이 석출되었고, 현탁액을 주변 온도에서 1시간 교반한 다음 빙수조에서 1시간 더 교반하였다. 마지막으로, 결정을 여과하여 톨루엔으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 57.12 g.
융점 190-192℃.
IR 누졸 뮬: 3436, 1650, 1556, 1491, 1221, 1120, 1035, 931, 832, 783, 631, 538 ㎝-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 주요 피크 (CuK2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
3.6 35.1
5.5 33.8
15.6 20.6
16.5 24.4
16.9 53.0
17.1 51.5
17.6 67.7
18.0 57.6
18.7 100.0
19.2 65.2
19.5 74.4
20.1 55.5
21.1 76.1
21.6 38.8
22.9 70.5
23.2 59.7
23.5 53.3
24.3 40.1
27.2 35.3
27.8 27.6
28.7 38.0
28.9 33.6
31.8 27.6
실시예 17: L(+)-타르타르산과의 결정형 2:1 염의 제조
L(+)-타르타르산수소칼륨 (1.0 g)을 에탄올 (120 ㎖)과 물 (40 ㎖)의 혼합액 중에서 가열하여 용액을 형성하였다. 톨루엔 (10 ㎖) 중의 파록세틴 염기 (4.2 g)를 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 수시간 동안 교반하였지만, 투명하게 유지되었다. 따라서, 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시켰다. 증발 절차를 반복하고, 잔류물을 신선한 톨루엔과 함께 30분간 교반하여 결정형 생성물을 형성하였고, 이를 여과하여 톨루엔으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 2.18 g.
IR 누졸 뮬: 1572, 1463, 1226, 1187, 1098, 1035, 943, 835, 781, 721, 598, 542 ㎝-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 주요 피크
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
6.0 41.9
13.0 29.7
15.6 75.8
15.9 40.5
16.7 49.9
17.8 69.3
18.0 61.3
19.1 37.6
20.7 63.4
21.2 57.5
21.9 53.2
22.4 80.1
23.1 39.0
24.7 55.5
24.9 59.2
25.5 49.4
26.0 32.7
26.6 57.2
27.6 38.1
28.0 30.9
28.9 25.3
33.1 23.6
실시예 18: 파록세틴 1:1 메조-타르트레이트의 제조
물 (19 ㎖) 중 메조-타르타르산 (2.14 g)의 용액을 환류 온도로 가열하여 제조하였다. 프로판-2-올 (20 ㎖)과 톨루엔 (20 ㎖) 중 파록세틴 염기 (4.2 g)를 가하고 혼합물을 교반한 다음, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 톨루엔 (20 ㎖)을 가하고, 증류를 반복하여 1:1 메조-타르트레이트를 비결정형 고체로서 수득하였다. 헵탄으로 처리하여 고체를 결정화시키고, 백색 분말상 생성물을 여과하여 헵탄으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 3.52 g.
융점 168-171℃.
IR 누졸 뮬: 1725, 1622, 1463, 1378, 1267, 1104, 944, 824, 779, 677 ㎝-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 (CuK2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
4.7 71.2
9.4 20.6
11.1 2.1
12.8 2.6
14.6 25.9
15.2 16.9
15.7 15.1
16.6 44.5
17.4 70.0
17.9 44.0
16.7 55.8
19.1 100.0
19.7 49.4
20.7 34.7
21.0 47.3
21.6 3.1
22.4 37.6
23.0 45.3
23.4 56.1
23.7 52.5
24.8 45.3
25.3 50.7
25.8 36.7
26.1 16.3
27.0 5.1
27.5 14.5
28.1 30.1
29.4 7.2
29.9 29.5
30.2 21.1
31.0 7.9
31.5 15.2
31.9 13.8
32.4 13.1
33.2 4.0
33.6 10.9
실시예 19: 파록세틴 옥살레이트 (1:1)의 제조
옥살산 (1.15 g)을 메탄올 (50 ㎖)에 가열하면서 용해시켰다. 톨루엔 중 파록세틴 염기의 용액 (20 ㎖ 중 4.2 g)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 비결정형 파록세틴 옥살레이트의 백색 유리질 고체를 수득하였다. 헵탄으로 처리하여 생성물을 결정화시켜 백색 분말상 고체를 얻었고, 이를 여과하여 헵탄으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 2.93 g.
융점 122-134℃.
IR 누졸 뮬: 1732, 1634, 1505, 1376, 1038, 930, 835, 720, 538 ㎝-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 (Cu K2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
8.1 3.1
10.6 2.7
12.9 9.2
13.8 18.8
15.7 30.1
16.3 34.4
19.1 100.0
19.7 77.1
20.1 63.1
21.4 65.2
22.6 54.9
23.1 44.1
24.8 38.4
26.1 44.3
26.7 47.0
27.3 38.9
28.9 31.3
30.5 24.8
32.1 27.3
33.0 27.7
34.6 54.6
실시예 20: 파록세틴 옥살레이트 (2:1)의 제조
옥살산 (1.15 g)을 메탄올 (40 ㎖)에 가하고, 혼합물을 가열하여 산을 완전히 용해시켰다. 톨루엔 중 파록세틴 염기 (40 ㎖ 중 8.4 g)를 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 백색 결정이 신속하게 분리되었다. 생성물을 여과하여 헵탄으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 7.34 g.
융점 207-211℃.
IR 누졸 뮬: 1585, 1509, 1377, 1286, 1081, 926, 831, 761, 604, 574 ㎝-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 (Cu K2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
5.4 3.9
6.3 2.8
8.4 7.3
11.1 8.1
12.6 11.3
13.4 7.1
14.2 27.8
14.9 23.3
16.0 54.4
16.4 59.6
16.7 86.3
17.2 38.8
18.4 81.8
18.6 77.4
19.4 51.2
19.9 53.0
20.5 63.1
21.6 100.0
22.2 40.6
22.7 40.3
23.1 37.5
23.4 29.3
25.4 95.6
26.9 55.2
27.8 41.2
30.1 34.6
31.8 27.3
32.6 25.5
34.0 23.1
실시예 21: 1:1 염의 제조
푸마르산 (0.3 g)을 톨루엔 (5 ㎖)과 프로판-2-올 (5 ㎖)의 혼합액 중에서 가열하여 용액을 형성하였다. 이 용액을 톨루엔 (10 ㎖) 중 파록세틴 유리 염기 (1 g)의 용액과 교반하면서 혼합하였다. 2분 내에 결정이 분리되었고, 현탁액을 주변 온도에서 1시간 더 교반하였다. 마지막으로, 생성물을 여과하여 톨루엔으로 세척하고 감압하에 건조시켰다.
파록세틴:푸마르산의 몰비 = 1:1.
실시예 22: 1:1 염의 대량 제조
푸마르산 (30 g)을 프로판-2-올 중에서 고체가 용해될 때까지 가열하고, 가온 용액을 톨루엔 (500 ㎖) 중 파록세틴 유리 염기 (84 g)의 용액과 교반하면서 혼합하였다. 결정이 신속하게 분리되었고, 현탁액을 주변 온도에서 1시간, 이어서 0℃ (빙수조)에서 1시간 교반하였다. 마지막으로, 결정을 여과하여 톨루엔으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 102.31 g.
파록세틴:푸마르산의 몰비 = 1:1.
파록세틴 푸마레이트 1:1 염의 특성 데이타:
융점 180-182℃.
IR 누졸 뮬: 1706, 1659, 1504, 1487, 1466, 1295, 1184, 1032, 833, 792, 636 ㎝-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 주요 피크 (CuK2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
4.8 11.8
14.4 58.0
16.4 53.7
16.9 16.7
17.9 100.0
19.0 20.1
19.2 24.9
20.0 55.8
20.2 25.2
21.6 27.1
24.0 62.6
24.3 60.4
26.6 46.5
28.3 58.2
29.0 40.5
32.9 19.4
실시예 23: 2:1 염의 제조
푸마르산 (0.3 g)을 프로판-2-올 (10 ㎖) 중에서 고체가 용해될 때까지 가열하고, 이 용액을 톨루엔 (20 ㎖) 중 파록세틴 유리 염기 (2.1 g)과 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 겔이 분리되기 시작하였다. 디에틸 에테르 (20 ㎖)을 가하였고, 생성물이 결정화되었다. 현탁액을 1시간 더 교반하였다. 마지막으로, 결정을 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 1.79 g.
파록세틴:푸마르산의 몰비 = 2:1.
실시예 24: 2:1 염의 대량 제조
푸마르산 (9 g)을 프로판-2-올 (200 ㎖) 중에서 고체가 용해될 때까지 가열하고, 가온 용액을 톨루엔 (600 ㎖) 중 파록세틴 유리 염기 (63 g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 교반하였고, 생성물이 결정화되었다. 1시간 후, 결정을 여과하여 모으기 위해 톨루엔을 추가로 첨가해야할 필요가 있었다. 생성물을 톨루엔으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 58.86 g.
파록세틴:푸마르산의 몰비 = 2:1.
실시예 25: 비결정형 염의 제조
파록세틴 푸마레이트 (2 g; 실시예 22)을 메탄올 (50 ㎖) 중에서 가열하여 용액을 형성하였다. 용매를 70 내지 80℃의 수조 온도에서 증발 제거하였다. 생성물은 X-선 회절에 의해 비결정형인 것으로 나타나는 유리질 고체였다.
파록세틴 푸마레이트 2:1 염의 특성 데이타:
융점 164-165℃.
IR 누졸 뮬: 1644, 1508, 1464, 1246, 1205, 1138, 1044, 934, 836, 835, 722, 674 ㎝-1에서 밴드.
X-선 회절도 주요 피크 (CuK2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
11.4 3.8
12.4 9.4
12.9 3.9
15.3 5.4
15.8 6.9
16.5 11.8
18.2 25.8
19.4 100.0
19.8 41.9
21.7 32.6
22.6 31.4
23.0 39.2
27.8 38.2
28.4 14.3
33.4 12.1
실시예 26
프로피온산 (0.5 ㎖)을 톨루엔 (20 ㎖) 중 파록세틴 유리 염기 (2 g)의 용액에 가하였다. 용액을 헥산 (40 ㎖)으로 희석할 때까지 결정이 분리되지 않았고, 이때 오일이 형성되었고, 이는 1시간 내에 결정화되었다. 현탁액을 주변 온도에서 1시간 더 교반하였다. 마지막으로, 결정을 여과하여 헥산으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 0.60 g.
실시예 27
프로피온산 (15 ㎖)을 톨루엔 (150 ㎖) 중 파록세틴 유리 염기 (63 g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 헥산 (1500 ㎖)로 희석하였고, 오일이 형성되었고, 이는 수분 내에 결정화되기 시작하였다. 현탁액을 주변 온도에서 1시간, 이어서, 0℃ (빙수조)에서 1시간 교반하였다. 생성물을 여과하여 헥산으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 오일 중 일부가 결정화되지 않았으므로, 추가로 헥산을 가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 마지막으로, 생성물을 여과하여 헥산으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 60.0 g.
파록세틴 프로피오네이트의 특성 데이타:
융점 89-91℃.
IR 누졸 뮬: 1634, 1604, 1464, 1289, 1249, 1223, 1193, 1036, 979, 870, 808, 721, 671 ㎝-1에서 밴드.
X-선 회절도 주요 피크 (CuK2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
5.7 37.8
8.1 29.2
16.2 40.6
16.6 69.8
17.1 100.0
18.9 83.0
19.2 24.1
19.7 23.6
21.7 98.5
22.2 20.7
22.5 42.3
22.6 38.4
22.9 21.6
23.3 45.3
23.7 70.0
25.2 54.2
27.3 20.6
27.8 46.2
28.1 44.4
29.5 29.0
32.0 21.1
실시예 28: 결정형 파록세틴 포르메이트의 제조
톨루엔 중 파록세틴 염기의 용액 (2 ㎖, 2.55 밀리몰)을 톨루엔 (10 ㎖) 중 포름산 (0.12 g, 2.50 밀리몰)의 용액에 가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르 (약 10 ㎖)로 처리하고 질소 하에 여과하여 백색 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르 (2×10 ㎖)로 세척하고 건조시켰다. 수득량 0.84 g.
실시예 29: 결정형 염의 대량 제조
톨루엔 중 파록세틴 염기의 용액 (120 ㎖, 153.0 밀리몰)을 톨루엔 (300 ㎖) 중 포름산 (7.2 g, 156.0 밀리몰)의 용액에 가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르 (약 400 ㎖)로 처리하고 여과하여 백색 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르 (2×100 ㎖)로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 56.10 g.
1H NMR (CDCl3)은 포름산과 파록세틴의 비가 1:1임을 보여주었다.
융점 100-103℃.
IR 누졸 뮬: 1638, 1574, 1508, 1490, 1462, 1377, 1342, 1279, 1246, 1204, 1136, 1090, 1044, 934, 913, 836, 826, 804, 786, 762, 722, 674, 603, 577, 542 ㎝-1에서 밴드.
X-선 회절도 주요 피크 (CuK2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
12.6 16.3
16.3 11.4
16.8 29.8
16.9 29.8
18.6 10.1
19.5 100.0
20.2 20.9
20.4 16.9
21.0 13.5
21.5 11.8
22.1 32.8
22.7 30.4
23.1 42.3
25.8 13.6
27.8 41.6
28.7 11.3
29.0 14.2
29.7 10.6
32.6 11.4
34.0 12.1
실시예 30: 비결정형 파록세틴 L-글루타메이트의 제조
톨루엔 중 파록세틴 염기의 용액 (5 ㎖, 6.38 밀리몰)을 열 메탄올 (45 ㎖) 중 L-글루탐산 (0.94 g, 6.38 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 가열한 후 냉각시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류 오일을 톨루엔 (15 ㎖)으로 희석하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디에틸 에테르 (약 20 ㎖)로 처리하고 질소 하에 여과하여 백색 분말을 얻고, 이를 디에틸 에테르 (2×10 ㎖)로 세척하고 건조시켰다 (수득량 2.64 g, 87%).
1H NMR (DMSO)는 L-글루탐산과 파록세틴의 비가 1:1임을 보여주었다.
IR 누졸 뮬: 1465, 1377, 1223, 1186, 1037, 931, 831, 721, 541 ㎝-1에서 밴드.
실시예 31: 비결정형 파록세틴 D-글루타메이트의 제조
톨루엔 중 파록세틴 염기의 용액 (5 ㎖, 6.38 밀리몰)을 열 메탄올 (45 ㎖) 중 D-글루탐산 (0.94 g, 6.38 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1시간 가열한 후 냉각시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류 오일을 톨루엔 (30 ㎖)으로 희석하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 디에틸 에테르 (약 20 ㎖)로 처리하고 질소 하에 여과하여 연갈색 고체를 얻고, 이를 디에틸 에테르 (2×10 ㎖)로 세척하고 진공 건조시켰다. 수득량 2.65 g.
1H NMR (DMSO)는 D-글루탐산과 파록세틴의 비가 1:1임을 보여주었다.
IR 누졸 뮬: 1558, 1465, 1377, 1224, 1187, 1038, 931, 832, 722, 541 ㎝-1에서 밴드.
실시예 32: L-글루탐산과의 결정형 1:1 염의 제조
톨루엔 (5 ㎖) 중 파록세틴 유리 염기 (2.1 g)을 프로판-2-올 (90 ㎖)과 물 (15 ㎖) 중 L-글루탐산 (0.8 g)의 현탁액에 가하고, 교반하고, 톨루엔 (100 ㎖)로 추가로 희석하였다. 혼합물을 가볍게 가열하여 산을 용해시키고, 용액을 증발시켰다. 증발 잔류물을 주변 온도에서 톨루엔 (50 ㎖)과 n-헥산 (50 ㎖)의 혼합액과 함께 생성물이 결정화되는 것으로 나타날 때까지 교반한 다음, 1시간 더 가열하였다. 마지막으로, 결정을 여과하여 모으고, 헥산으로 세척하고 감압하에 건조시켰다.
융점 92-98℃.
IR 누졸 뮬: 1650, 1598, 1573, 1507, 1207, 1043, 933, 826, 804, 648, 540 ㎝-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 (CuK2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
13.4 11.9
15.7 18.4
17.4 38.9
17.5 33.1
19.1 100.0
19.7 55.0
20.2 31.6
20.8 32.9
21.5 44.1
22.5 66.5
22.7 60.0
24.0 38.0
24.4 24.1
27.3 35.9
29.2 20.6
30.5 14.6
32.2 15.2
33.2 15.7
34.0 23.5
실시예 33: 결정형 파록세틴 D-글루타메이트 1:1 염의 제조
톨루엔 (10 ㎖) 중 파록세틴 염기 (4.2 g)의 용액을 물 (35 ㎖)과 톨루엔 (40 ㎖) 중 D-글루탐산 (1.88 g, 12.76 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 환류 온도로 한 다음, 딘 스탁(Dean and Strak) 장치를 사용하여 모든 물을 제거하였다. 거의 즉시 고체가 분리되었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 프로판-2-올 (80 ㎖)로 교반하면서 희석하여 파록세틴 D-글루타메이트 1:1 염을 백색 결정형 고체로서 수득하였다. 생성물을 질소 분위기 하에 여과하고 감압하에 건조시켰다.
융점 195℃.
1H NMR에 의한 파록세틴:D-글루탐산의 몰비 = 1:1.
IR 누졸 뮬: 2741, 1642, 1584, 1510, 1315, 1150, 1078, 947, 867, 675, 538 ㎝-1에서 밴드.
X-선 회절도 (Cu K2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
3.8 44.3
6.2 3.1
6.9 2.8
9.7 10.9
11.5 35.7
11.9 17.8
12.5 5.5
13.2 11.1
14.2 22.8
14.7 3.7
15.3 12.8
16.0 28.9
16.3 12.4
16.8 9.2
17.6 9.0
18.3 78.5
18.6 37.8
19.3 74.8
19.9 51.8
20.3 36.2
20.8 27.3
22.3 27.9
22.7 100.0
23.5 66.6
23.9 41.2
24.4 33.9
25.0 19.4
26.1 13.9
26.6 10.8
27.1 19.6
27.9 48.2
28.7 30.4
31.0 14.4
31.6 15.7
32.2 16.3
33.3 24.1
34.4 22.6
실시예 34: 결정형 1:1 파록세틴 숙시네이트의 제조
숙신산 (0.35 g)을 프로판-2-올 (5 ㎖)에 가열하면서 용해시키고, 톨루엔 (10 ㎖) 중 파록세틴 염기 (1 g)의 용액과 혼합하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (15 ㎖)와 헥산 (20 ㎖)으로 희석하였다. 처음에 오일이 형성되었지만, 이는 스크래칭 및 초음파분해후 15분 내에 결정화되었다. 현탁액을 약 20℃에서 1시간 더 교반한 다음, 결정을 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 0.92 g.
실시예 35: 결정형 1:1 파록세틴 숙시네이트의 대량 제조
숙신산 (20 g)을 프로판-2-올 (300 ㎖)에 가열하면서 용해시킨 다음, 톨루엔 (500 ㎖) 중 파록세틴 염기 (60 g)의 용액과 혼합하였다. 가온 용액을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)와 헥산 (800 ㎖)으로 희석하고 격렬하게 교반하였다. 수분 내에 결정이 분리되기 시작하였고, 약 20℃에서 1시간 동안 계속 교반한 후 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 마지막으로, 결정을 여과하여 에틸 아세테이트로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 66.24 g.
융점 116-117℃.
IR 누졸 뮬: 1713, 1573, 1488, 1464, 1272, 1185, 1032, 833, 793, 721, 627 ㎝-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 주요 피크 (CuK2α)
각 [˚2θ] 상대 강도 [%]
4.8 6.0
11.3 15.8
14.4 33.7
16.3 60.1
17.8 99.3
19.2 25.1
19.9 61.4
21.6 20.5
21.8 26.8
23.9 72.8
24.1 100.0
24.5 25.9
25.5 34.6
26.4 72.6
27.1 28.4
27.3 26.7
28.2 32.4
28.6 21.9
29.0 27.4
29.4 35.8
32.8 17.5
실시예 36: 결정형 1:1 파록세틴 숙시네이트의 별도의 제조
숙신산 (0.7 g)을 프로판-2-올 (10 ㎖) 중에서 가열하여 용액을 형성한 다음, 이를 톨루엔 (10 ㎖) 중 파록세틴 유리 염기 (4.2 g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (30 ㎖)와 헥산 (30 ㎖)으로 희석하고, 생성된 오일을 결정화될때 까지 스크래치하고 초음파분해시켰다. 현탁액을 1시간 더 교반하고, 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 0.99 g.
실시예 37: 결정형 1:1 파록세틴 숙시네이트의 제조
열 프로판-2-올 중 숙신산 (0.35 g)의 용액을 톨루엔 (10 ㎖) 중 파록세틴 염기 (1 g)의 용액과 혼합하였다. 혼합물을 약 20℃에서 교반한 다음, 헥산 (15 ㎖)으로 희석하였고, 이때 오일이 형성되었고, 이는 정치시키면 결정화되었다. 고체를 여과하여 헥산으로 세척하고 감압하에 건조시켰다. 수득량 0.6 g.
실시예 38: 2:1 파록세틴 숙시네이트의 제조
메탄올 (100 ㎖) 중 숙신산 (0.35 g)의 용액을 톨루엔 (10 ㎖) 중 파록세틴 유리 염기 (2.1 g)의 용액에 가하였다. 용매를 감압하에 증발 제거하여 백색의 부스러지기 쉬운 발포체를 얻었다. 디에틸 에테르 (25 ㎖)과 헥산 (25 ㎖)을 가하고, 고체를 처리하여 고상의 쉽게 교반가능한 생성물을 얻었다. 30분간 교반한 후, 생성물을 여과하여 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켰다.
실시예 39: 파록세틴 벤조에이트의 제조
톨루엔 (5 ㎖) 중 파록세틴 염기 (2.1 g)을 톨루엔 (15 ㎖) 중 벤조산 (0.78 g, 6.38 밀리몰)의 현탁액에 가하고 격렬하게 교반하였다. 생성된 투명한 용액으로부터 용매를 고진공 하에 증발 제거하여 파록세틴 벤조에이트를 수득하였다. 수득량 2.9 g.
파록세틴:벤조산의 몰비 = 1:1.
IR 누졸 뮬: 2879, 1627, 1509, 1376, 1037, 932, 830, 799, 695 ㎝-1에서 밴드.
실시예 40: 파록세틴 시트레이트 (1:1)의 제조
톨루엔 (25 ㎖) 중 파록세틴 염기 (4.2 g)의 용액을 물 (4 ㎖) 중 시트르산 (2.45 g)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 가열 환류시켜 투명한 용액을 형성하였다. 물을 딘 스탁 장치에서 환류 온도에서 가열하여 제거한 다음, 혼합물을 냉각시키고 용매를 따루어 내었다. 신선한 톨루엔 (20 ㎖)을 고체 잔류물에 가하고, 혼합물을 딘 스탁 장치에서 다시 한번 환류 온도로 가열하였다. 마지막으로, 톨루엔을 감압하에 제거하고, 잔류물을 헵탄과 함께 밤새 교반하고, 여과하고 건조시켜 파록세틴 시트레이트 1:1 염을 황색 분말로서 수득하였다.
실시예 41: 파록세틴 시트레이트 (2:1)의 제조
톨루엔 (30 ㎖) 중 파록세틴 염기 (4.2 g)의 용액을 물 (2 ㎖) 중 시트르산 (1.23 g)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 가열 환류시켜 투명한 용액을 형성하였다. 물을 딘 스탁 장치에서 환류 온도에서 가열하여 제거한 다음, 혼합물을 냉각시키고 용매를 따루어 내었다. 프로판-2-올 (30 ㎖)을 고체 잔류물에 가하고, 혼합물을 교반하고 환류 온도에서 30분간 가열한 다음, 실온 (약 22℃)으로 냉각시켰고, 이때 황색 침전물이 생성되었다. 생성물인 파록세틴 시트레이트 2:1을 질소 분위기 하에 여과하여 모으고 진공 하에 건조시켰다. 수득량 3.1 g.
IR 스펙트럼 (누졸 뮬): 2970, 2360, 1738, 1622, 1487, 1134, 929, 830, 668 ㎝-1에서 밴드.
실시예 42: 파록세틴 시트레이트 (3:1)의 제조
톨루엔 (25 ㎖) 중 파록세틴 염기 (6.3 g)의 용액을 물 (2.5 ㎖) 중 시트르산 (1.23 g)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 가열 환류시켜 투명한 용액을 형성하였다. 물을 딘 스탁 장치에서 환류 온도에서 가열하여 제거한 다음, 혼합물을 냉각시키고 용매를 따루어 내었다. 잔류 톨루엔을 감압하에 제거하고, 고체 생성물을 헵탄과 함께 밤새 교반하고, 여과하고 감압하에 건조시켜 파록세틴 시트레이트 3:1 염을 황색 분말로서 수득하였다. 수득량 5.1 g.
IR 스펙트럼 (누졸 뮬): 2970, 2359, 1738, 1558, 1487, 1366, 1035, 929, 720 ㎝-1에서 밴드.
실시예 43: 파록세틴 니트레이트의 제조
진한 질산 (1.7 g, 1.2 ㎖, 19.14 밀리몰)을 물 (28 ㎖)로 희석하고, 용액을 톨루엔 (15 ㎖) 중 파록세틴 염기 (6.3 g)의 용액과 혼합하였다. 혼합물을 질소 하에 딘 스탁 장치에서 환류 온도에서 모든 물이 제거될 때까지 가열하고, 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 톨루엔 (10 ㎖)로 희석하면, 생성물이 결정화되었고; 헵탄 (100 ㎖)을 결정에 가하고 현탁액을 주변 온도에서 교반하였다. 마지막으로, 결정을 여과하여 모으고, 헵탄으로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 수득량 6.1 g.
융점 95-99℃.
IR 누졸 뮬: 1630, 1504, 1458, 1321, 1037, 930, 834, 719, 574 ㎝-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 (Cu K2α) :
각 [。2θ] 상대 강도 [%]
6.5 1.3
8.1 0.3
9.7 1.3
11.5 1.0
13.0 19.5
13.7 12.9
14.0 7.8
14.5 4.6
15.8 11.8
16.7 17.1
18.0 52.4
19.1 76.9
19.4 100.0
21.0 17.2
23.1 39.3
23.9 27.4
24.2 32.3
24.7 17.5
25.9 14.7
26.9 40.3
27.2 38.4
28.1 23.1
28.8 26.6
29.7 15.7
31.0 11.8
32.0 17.5
33.5 10.4
실시예 44 : 파록세틴 포스페이트 1:1 염
톨루엔 (20 ㎖) 중의 파록세틴 염기 (2.1 g)의 용액을 아세톤 (200 ㎖)으로 희석시켰다. 프로판-2-올 중의 오르토인산 용액 (1.5 ㎖, 3.675 M)을 가하고, 이 혼합물을 프로판-2-올 (20 ㎖)으로 추가로 희석시키고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 생성물을 결정화시켜 여과한 후, 프로판-2-올로 세척하여 진공에서 건조시켰다. 수득량 : 1.92 g.
실시예 45 : 파록세틴 포스페이트 1:1 염의 대량 제조
프로판-2-올 중의 오르토인산 용액(45 ㎖, 3.675 M)을 톨루엔 (600 ㎖) 중의 파록세틴 염기 (63 g)의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 아세톤 (600 ㎖)으로 희석시켰다. 몇 분 이내에 결정화되기 시작하였으며, 이 현탁액을 1시간 동안 주변 온도에서 교반시키고, 추가로 1시간 동안 빙수조에서 교반시켰다. 결정형 생성물을 여과하고, 프로판-2-올로 세척하여 진공에서 건조시켰다. 수득량 : 74.53 g.
융점 207-210℃.
IR 누졸 뮬: 1606, 1512, 1466, 1225, 1190, 1079, 1040, 953, 831, 722, 608, 577 cm-1.
X-선 분말 회절도 주요 피크 (CuK2α) :
각 [。2θ] 상대 강도 [%]
14.0 48.6
17.4 80.1
19.8 71.4
21.4 96.3
23.6 65.3
24.8 100.0
26.2 48.6
실시예 46 : 파록세틴 포스페이트 2:1 염
톨루엔 (20 ㎖) 중의 파록세틴 염기 (4.2 g)의 용액을 프로판-2-올 중의 오르토인산 용액 (1.5 ㎖, 3.675 M)으로 처리하였다. 프로판-2-올 (20 ㎖)을 가하자 백색 고체가 침전되었다. 이 현탁액을 1시간 동안 주변 온도에서 교반시킨 후, 생성물을 여과하고, 프로판-2-올로 세척하여 진공에서 건조시켰다. 수득량 : 3.40 g.
IR 누졸 뮬: 1573, 1466, 1225, 1189, 1039, 876, 782, 720, 547 cm-1에서 밴드.
실시예 47 : 비결정형 파록세틴 포스페이트 2:1 염의 제조
톨루엔 (10 ㎖) 중의 파록세틴 염기 (4.2 g)를 메탄올 (50 ㎖) 중의 수성 오르토인산 (0.37 ㎖, 14.6 M, 85%)의 현탁액에 교반시키면서 가하여 투명한 용액을 얻었다. 용매를 진공에서 증류 제거하여 오일을 얻고, 이것을 톨루엔 (30 ㎖)에 용해시키고, 용매를 다시 제거하였다. 얻어진 유리질 고체를 헵탄 (50 ㎖)으로 처리하여 백색 분말의 비결정형 고체를 얻었으며, 이것을 여과하고 헵탄으로 세척하여 진공에서 건조시켰다.
수득량 : 2.51 g.
실시예 48 : 파록세틴 포스페이트 2:1 염의 결정화
실시예 47에서 제조한 비결정형 파록세틴 포스페이트 (1 g)를 에탄올 (18 ㎖)과 프로판-2-올 (20 ㎖)의 혼합물에 현탁시키고, 교반시키면서 환류 온도로 가열하였다. 30분 후에, 혼합물을 냉각시킨 후, 여과하여 수거하고 진공에서 건조시켰다. 생성물은 결정형 파록세틴 포스페이트 2:1 염으로 밝혀졌다.
수득량 : 0.89 g.
파록세틴 대 인산의 몰비 = 2:1
IR 누졸 뮬: 1606, 1468, 1377, 1225, 1040, 952, 783, 609, 578 cm-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 (Cu K2α) :
각 [。2θ] 상대 강도 [%]
4.6 70.2
8.3 2.3
11.3 8.9
12.5 10.7
14.0 100.0
14.5 16.5
15.3 39.9
15.6 29.8
16.0 25.5
17.4 90.7
17.7 74.6
18.2 49.2
19.2 52.4
20.4 60.0
20.6 50.6
21.5 77.3
21.8 83.6
22.7 40.7
23.5 60.0
24.3 41.5
24.8 78.4
26.2 39.9
28.3 11.3
30.7 8.5
31.5 6.9
33.6 1.5
실시예 49 : 결정형 파록세틴 4-메틸벤젠술포네이트의 제조
톨루엔 (5 ㎖) 중의 파록세틴 염기 (2.1 g)의 용액을 메탄올 (15 ㎖) 중의 4-메틸벤젠술폰산 일수화물(1.21 g)의 용액과 혼합하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 새로 정제한 톨루엔 (10 ㎖)을 넣고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (15 ㎖)로 처리하여 백색 결정형 고체를 얻고, 이것을 여과하고 디에틸 에테르 (2 × 10 ㎖)로 세척하여 진공 데시케이터에서 건조시켰다. 수득량 : 3.09 g.
실시예 50 : 결정형 파록세틴 4-메틸벤젠술포네이트의 제조
톨루엔 (100 ㎖) 중의 파록세틴 염기 (42 g)의 용액을 메탄올 (300 ㎖) 중의 4-메틸벤젠술폰산 (24.2 g)의 용액에 가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (200 ㎖)으로 희석시키고, 용매를 다시 진공에서 제거하였다. 디에틸에테르 (대략 300 ㎖)로 처리하여 백색 결정형 고체를 얻었으며, 이것을 여과하고 디에틸 에테르 (2 × 50 ㎖)로 세척하여 진공 데시케이터에서 건조시켰다. 수득량 : 61.13 g.
융점 105-109℃.
IR 누졸 뮬: 1603, 1504, 1465, 1377, 1224, 1188, 1159, 1119, 1030, 999, 930, 830, 779, 722, 684, 564 cm-1에서 밴드.
X-선 분말 회절도 주요 피크 (Cu K2α) :
각 [。2θ] 상대 강도 [%]
4.9 32.8
7.3 21.6
9.9 14.6
12.9 22.3
14.9 22.8
15.9 18.2
16.3 28.0
17.0 17.2
17.3 23.3
17.8 21.1
18.5 34.7
19.0 19.0
19.4 31.2
19.8 45.0
20.5 28.6
20.8 15.7
22.1 100.00
28.0 15.1
실시예 51 : 파록세틴 하이포아인산염의 제조
톨루엔 (10 ㎖) 중의 파록세틴 염기 (4.2 g)를 하이포아인산 50% 수용액 (1.32 ㎖, 9.7 M)에 가하고, 이 혼합물을 대략 20℃에서 교반시켰다. 그후, 용매를 감압하에 증류 제거하여 비결정형 파록세틴 하이포아인산염을 파삭파삭한 유리질 고체로 얻었다. 이 고체를 헵탄으로 처리하자 백색 고체의 결정형 염이 형성되었으며, 이것을 질소하에서 여과하여 진공에서 건조시켰다.
수득량 : 5.1 g.
파록세틴 대 하이포아인산의 몰비 = 1:1
IR 누졸 뮬: 2352, 1602, 1466, 1377, 1151, 1975, 836, 722, 539 cm-1에서 밴드.
X-선 회절도 (Cu K2α) :
각 [。2θ] 상대 강도 [%]
8.2 6.2
9.9 1.1
12.9 1.7
15.6 30.3
16.4 46.1
17.5 17.8
18.6 22.9
19.2 67.1
19.5 36.4
21.2 100.0
21.8 41.0
22.5 24.2
22.6 21.3
23.5 11.6
24.2 73.6
24.9 70.3
25.5 17.7
26.1 9.0
27.6 35.7
28.8 40.0
29.3 11.7
29.9 15.4
31.5 13.5
32.7 14.2
33.1 19.0
34.3 8.6
실시예 52 : 파록세틴 L-(+)-락테이트의 제조
톨루엔 (5 ㎖) 중의 파록세틴 염기 (2.1 g)를 메탄올 (10 ㎖) 중의 L-(+)-락트산 (0.63 g, 6.38 mmol)의 현탁액에 가하고 대략 20℃에서 투명한 용액이 형성될 때까지 교반시켰다. 용매를 진공에서 증류 제거하여 파록세틴 L-(+)-락테이트의 백색 유리질 비결정형 염을 얻었다. 이 고체를 헵탄으로 처리하고, 결정형 파록세틴 L-(+)-락테이트의 백색 분말 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척하여 진공에서 건조시켰다.
융점 : 98-103℃.
IR 누졸 뮬: 1647, 1588, 1464, 1377, 1195, 1038, 930, 785, 721 cm-1에서 밴드.
X-선 회절도 (Cu K2α) :
각 [。2θ] 상대 강도 [%]
5.4 6.2
7.8 50.7
8.4 1.2
9.4 0.1
10.4 3.6
11.9 1.3
15.6 39.6
16.3 100.0
16.5 95.2
17.4 61.8
17.7 58.3
18.7 37.4
18.9 14.3
19.6 19.0
20.0 4.5
20.9 8.4
21.4 38.8
21.9 93.4
22.1 61.5
22.9 48.2
23.6 45.7
24.0 28.2
24.8 9.1
25.1 11.8
25.6 7.9
26.2 9.4
26.8 18.2
27.8 40.5
28.4 40.7
29.3 11.0
29.6 15.1
30.1 13.2
31.2 8.0
31.6 10.6
32.2 30.2
32.6 15.7
33.0 10.1
33.7 12.1
34.4 12.1
실시예 53 : 파록세틴 R-(-)-만델레이트의 제조
톨루엔 (10 ㎖) 중의 파록세틴 염기 (4.2 g)를 메탄올 (20 ㎖) 중의 R-(-)-만델산 (1.94 g, 12.76 mmol)의 현탁액에 가하고, 대략 20℃에서 투명한 용액이 형성될 때까지 교반시켰다. 용매를 감압 증발 제거하여 비결정형 파록세틴 만델레이트의 회백색 유리질 고체를 얻었다. 이 고체를 헵탄 (50 ㎖)으로 처리하고, 백색 분말의 결정형 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척하여 진공에서 건조시켰다. 수득량 : 3.9 g.
융점 78-83℃.
IR 누졸 뮬: 1617, 1463, 1267, 1183, 1015, 984, 870, 735, 539, 516 cm-1.
X-선 회절도 주요 피크 (CuK2α) :
각 [。2θ] 상대 강도 [%]
3.6 8.7
9.1 8.2
9.5 29.1
10.5 2.7
13.5 7.9
15.5 10.6
18.2 27.3
18.4 28.9
19.1 100.0
19.5 40.5
20.4 66.4
21.6 30.5
23.0 24.9
23.6 24.7
25.3 18.5
27.2 32.1
27.7 24.9
28.0 20.7
28.8 22.0
29.3 19.9
31.9 15.9
34.1 11.3

Claims (10)

  1. 황산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 프로피온산, 포름산, 글루탐산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 질산, 인산, 4-메틸벤젠술폰산, 하이포아인산, 락트산 및 만델산으로 구성된 군에서 선택되는 산 및 글리신과의 파록세틴의 염.
  2. 파록세틴 대 산의 비율 (몰비)이 1:1, 2:1 또는 3:1이며, 이 비율이 이론상 최대값보다 적은 경우에는 염이 수소염 또는 수소를 제외한 양이온과의 혼합 염인, 황산, 타르타르산, 메조-타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 글루탐산, 숙신산, 시트르산 또는 인산과의 파록세틴의 염.
  3. 산이 D-형, L-형 또는 그의 라세미 혼합물인, 타르타르산, 글루탐산, 락트산 또는 만델산과의 파록세틴의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비결정형인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형인 화합물.
  6. 파록세틴 염 용액의 침전, 분무 건조 또는 동결건조에 의해, 파록세틴 염 오일의 진공 건조에 의해, 또는 파록세틴 염 용융물의 고체화에 의해 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물을 제조하는 방법.
  7. 파록세틴 염 용액에서 결정화 또는 재결정화하여 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 파록세틴 염의 용액, 오일 또는 용융물은 파록세틴 유리 염기 또는 그의 유기산염을 산 또는 그의 염 (수소염 포함)으로 처리하거나, 또는 파록세틴 수소염을 수소를 제외한 양이온과 접촉시켜 제조하는 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량 및(또는) 예방량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 한가지 이상의 상기 질환을 치료 및(또는) 예방하는 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 방법의 생성물을 제약학상 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 상기 질환의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
KR1020007008591A 1998-02-06 1999-02-05 파록세틴의 염 KR20010040711A (ko)

Applications Claiming Priority (67)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9802659.4A GB9802659D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GBGB9802644.6A GB9802644D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GBGB9802646.1A GB9802646D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GBGB9802665.1A GB9802665D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GBGB9802664.4A GB9802664D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GBGB9802656.0A GB9802656D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GB9802698.2 1998-02-06
GBGB9802645.3A GB9802645D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GBGB9802658.6A GB9802658D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GB9802665.1 1998-02-06
GB9802657.8 1998-02-06
GBGB9802661.0A GB9802661D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GB9802661.0 1998-02-06
GBGB9802698.2A GB9802698D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GBGB9802654.5A GB9802654D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GBGB9802655.2A GB9802655D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GBGB9802638.8A GB9802638D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GB9802639.6 1998-02-06
GB9802654.5 1998-02-06
GBGB9802657.8A GB9802657D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GB9802645.3 1998-02-06
GB9802653.7 1998-02-06
GB9802659.4 1998-02-06
GBGB9802653.7A GB9802653D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GB9802638.8 1998-02-06
GBGB9802639.6A GB9802639D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GB9802655.2 1998-02-06
GB9802656.0 1998-02-06
GB9802646.1 1998-02-06
GB9802664.4 1998-02-06
GB9802644.6 1998-02-06
GB9802640.4 1998-02-06
GB9802658.6 1998-02-06
GBGB9802640.4A GB9802640D0 (en) 1998-02-06 1998-02-06 Novel compounds
GB9817320.6 1998-08-08
GB9817364.4 1998-08-08
GB9817317.2 1998-08-08
GBGB9817364.4A GB9817364D0 (en) 1998-08-08 1998-08-08 Novel compounds
GBGB9817309.9A GB9817309D0 (en) 1998-08-08 1998-08-08 Novel compounds
GBGB9817344.6A GB9817344D0 (en) 1998-08-08 1998-08-08 Novel compounds
GB9817360.2 1998-08-08
GBGB9817317.2A GB9817317D0 (en) 1998-08-08 1998-08-08 Novel compounds
GB9817309.9 1998-08-08
GBGB9817307.3A GB9817307D0 (en) 1998-08-08 1998-08-08 Novel compound
GBGB9817359.4A GB9817359D0 (en) 1998-08-08 1998-08-08 Novel compounds
GBGB9817340.4A GB9817340D0 (en) 1998-08-08 1998-08-08 Novel compounds
GBGB9817360.2A GB9817360D0 (en) 1998-08-08 1998-08-08 Novel compounds
GB9817321.4 1998-08-08
GB9817359.4 1998-08-08
GB9817340.4 1998-08-08
GB9817307.3 1998-08-08
GB9817344.6 1998-08-08
GBGB9817321.4A GB9817321D0 (en) 1998-08-08 1998-08-08 Novel compound
GB9817322.2 1998-08-08
GBGB9817322.2A GB9817322D0 (en) 1998-08-10 1998-08-10 Novel compounds
GBGB9817320.6A GB9817320D0 (en) 1998-08-10 1998-08-10 Novel compounds
GBGB9826172.0A GB9826172D0 (en) 1998-11-30 1998-11-30 Novel compound
GBGB9826173.8A GB9826173D0 (en) 1998-11-30 1998-11-30 Novel compounds
GB9826173.8 1998-11-30
GB9827277.6 1998-11-30
GB9826172.0 1998-11-30
GB9827341.0 1998-11-30
GB9828775.8 1998-11-30
GBGB9827341.0A GB9827341D0 (en) 1998-12-11 1998-12-11 Novel compounds
GBGB9827277.6A GB9827277D0 (en) 1998-12-11 1998-12-11 Novel compound
GBGB9828775.8A GB9828775D0 (en) 1998-12-29 1998-12-29 Novel compounds
PCT/GB1999/000380 WO1999040084A1 (en) 1998-02-06 1999-02-05 Salts of paroxetine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010040711A true KR20010040711A (ko) 2001-05-15

Family

ID=27586915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007008591A KR20010040711A (ko) 1998-02-06 1999-02-05 파록세틴의 염

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1053234A1 (ko)
JP (1) JP2002505254A (ko)
KR (1) KR20010040711A (ko)
BG (1) BG104737A (ko)
CA (1) CA2319652A1 (ko)
EA (1) EA200000815A1 (ko)
IL (1) IL137684A0 (ko)
NO (1) NO20003960L (ko)
PL (1) PL342295A1 (ko)
SK (1) SK11812000A3 (ko)
WO (1) WO1999040084A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9814316D0 (en) * 1998-07-02 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
EP1102764A1 (en) * 1998-08-08 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Paroxetine salts
GB9827431D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
AU5078700A (en) * 1999-06-22 2001-01-09 Smithkline Beecham Plc Novel composition
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
CN1484642A (zh) * 2001-01-05 2004-03-24 兴奋性氨基酸受体拮抗剂
WO2003020717A1 (en) * 2001-08-02 2003-03-13 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
KR100672184B1 (ko) 2004-09-21 2007-01-19 주식회사종근당 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염
CN108218844B (zh) * 2018-03-08 2021-01-19 合肥科大生物技术有限公司 一种美金刚帕罗西汀共晶盐及其制备方法、药物组合物、应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására

Also Published As

Publication number Publication date
EA200000815A1 (ru) 2001-02-26
EP1053234A1 (en) 2000-11-22
CA2319652A1 (en) 1999-08-12
NO20003960L (no) 2000-09-25
WO1999040084A1 (en) 1999-08-12
SK11812000A3 (sk) 2001-08-06
JP2002505254A (ja) 2002-02-19
BG104737A (en) 2001-07-31
PL342295A1 (en) 2001-06-04
NO20003960D0 (no) 2000-08-04
IL137684A0 (en) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6063927A (en) Paroxetine derivatives
BG61323B2 (bg) Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства
KR20060135866A (ko) 바제독시펜 아세테이트의 결정질 다형체
JP2007532548A (ja) バゼドキシフェンアセテートの結晶質多形体
KR20010040711A (ko) 파록세틴의 염
AU3433499A (en) Paroxetine maleate
KR100536750B1 (ko) 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물
MXPA00007719A (en) Salts of paroxetine
AU2528899A (en) Salts of paroxetine
KR20010042977A (ko) 파록세틴 아스코르베이트
KR20010042929A (ko) 중추신경계 질환 치료용 파록세틴 10-캄포술포네이트
KR20080021818A (ko) 페놀도팜 메실레이트 결정형
CZ20002845A3 (cs) Soli paroxetinu
US20030028027A1 (en) Paroxetine maleate
WO2000008016A1 (en) Paroxetine salts
JP2004530725A (ja) フェニルエタノールアミンの結晶形、その製造、およびそれを含む医薬組成物
MXPA00009884A (en) Paroxetine maleate
JP2008509155A (ja) 塩酸ピピンドキシフェン一水和物の結晶多形
MXPA00010435A (en) Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatment of cns disorders
MXPA01000307A (en) Paroxetine methanesulfonate
CZ20003722A3 (cs) Maleat paroxetinu
JP2008509148A (ja) 塩酸ピピンドキシフェン一水和物の結晶多形

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid