CN1484642A - 兴奋性氨基酸受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的式(I)和式(Ia)化合物的可药用盐，以及应用这些可药用盐的方法。本发明还提供了制备这些式(I)和式(Ia)化合物或其可药用盐的方法。式(I)与式(Ia)化合物可用于治疗神经性疾病，尤其是偏头痛。

Description

兴奋性氨基酸受体拮抗剂
                          发明背景
在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传递受传送神经元释放的神经递质与接受神经元上表面受体之间的相互作用调控，这种相互作用导致这种接受神经元兴奋。L-谷氨酸是CNS中最丰富的神经递质，介导哺乳动物体内主要的兴奋途径，因此被称为兴奋性氨基酸(EAA)。应答于谷氨酸的受体称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。参见Watkins & Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，和Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，和Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。兴奋性氨基酸具有非常重要的生理学意义，在多种生理过程中起作用，例如长期强化(认知与记忆)、突触可塑性的发育、运动调节、呼吸、心血管调节和感觉性知觉。
兴奋性氨基酸受体分为两大类。直接与神经元细胞膜中的开放性阳离子通道结合的受体称为“离子型”。这种类型受体至少已分为三种亚型，它们根据对选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸的去极化作用而定义。分子生物学研究已经确认AMPA受体是由亚单位(GluR1-GluR4)组成，它们可以组装形成功能性离子通道。已经鉴定出五中红藻氨酸受体，它们被分为高亲和性(KA1和KA2)或低亲和性(由GluR5，GluR6，和/或GluR7亚单位组成)两类。Bleakman等，MolecularPharmacology，49，No.4，581，(1996)。第二大类受体是G-蛋白偶联或第二信使连接的“代谢型”兴奋性氨基酸受体。该第二大类受体与多个第二信使系统结合，从而能够增强磷酸肌醇的水解、激活磷脂酶D、增加或降低cAMP的形成以及改变离子通道的功能。Schoepp和Conn，Trends in Pharmacol.Sci.，14，13(1993)。这两类兴奋性氨基酸受体可能不仅介导正常突触沿兴奋性途径的传递，而且还参与发育和整个生命过程的突触连接的改变。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。
过度或不适当地刺激兴奋性氨基酸受体会以称为兴奋性毒性的机制方式导致神经元细胞损伤或损失。已经有人提出，该过程在许多神经性疾病或病症中介导神经元变性。这种神经元变性的医学后果对这些变性神经病变过程的缓解具有重要的治疗意义。例如，兴奋性氨基酸受体的兴奋性毒性与多种神经性疾病的病理生理学有关，包括心脏旁路手术和移植后大脑功能性缺氧或缺血(cerebral deficit)、中风、脑缺血、创伤或炎症引起的脊髓损伤、产期缺氧、心博停止和低血糖性神经损伤的病因学。此外，兴奋性毒性还与慢性神经变性疾病包括阿耳茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、遗传性共济失调、艾滋病诱发的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、特发性和药物引发的帕金森病以及眼部损伤和视网膜病有关。与兴奋性毒性和/或谷氨酸功能异常有关的其它神经性疾病包括肌痉挛(包括震颤)、药物耐受性和戒断、脑水肿、惊厥症(包括癫痫)、抑郁症、焦虑症和焦虑症有关的病症(例如创伤后紧张综合症)、迟发性运动障碍、与抑郁症有关的精神病、精神分裂症、双相障碍、躁狂症以及药物中毒或成瘾。(统一参见美国专利5,446,051和5,670,516)。兴奋性氨基酸受体拮抗剂还可用作镇痛剂，用于治疗或预防各种不同形式的头痛，包括偏头神经痛、紧张性头痛和慢性每日头痛。此外，已公开的欧洲专利申请WO 98/45720报道了兴奋性氨基酸受体的兴奋性毒性与急性和慢性疼痛状态包括严重疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛、创伤后疼痛的病因有关。
人们还知道，三叉神经节及其相关的神经途径与头和面部的疼痛感觉如头痛，尤其是偏头痛有关。Moskowitz(Cephalalgia，12，5-7，(1992))提出未知原因的触发能刺激三叉神经的神经节(这种神经节能使神经分布于头部组织的脉管系统中)，引发脉管系统中的轴突释放出血管活性神经肽。这些释放的神经肽随后能激活一系列活动，引发脑脊膜的神经性炎症，结果产生疼痛。在治疗急性人偏头痛所需的相似剂量下，这种神经性炎症能够被舒马坦(sumatriptan)阻滞。然而，由于舒马坦伴有血管收缩特性，因而这种剂量的舒马坦因会并发禁忌证(参见MacIntyre，P.D.等，British Journal of ClinicalPharmacology，34，541-546(1992)；Chester，A.H.等，Cardiovascular Research，24，932-937(1990)；Conner，H.E.等，European Journal of Pharmacology，161，91-94(1990))。最近已经报道了离子型谷氨酸受体的所有五种红藻氨酸亚型都在大鼠的三叉神经节神经元上表达，尤其是观测到了高水平的GluR5和KA2.(Sahara等，The Journal of Neuroscience，17(17)，6611(1997))。因而，偏头痛仍然是另一种可能与谷氨酸受体兴奋毒性有关的神经性疾病。
据认为，使用神经保护剂如兴奋性氨基酸受体拮抗剂在治疗或预防所有上述疾病和/或降低与这些疾病相关的神经损伤程度方面是有用的。例如，研究表明AMPA受体拮抗剂在病灶与整体性局部缺血模型中具有神经保护作用。据报道，竞争性AMPA受体拮抗剂NBQX(2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并[f]喹喔啉)能够有效地预防整体与病灶性局部缺血损伤。Sheardown等，Science，247，571(1990)；Buchan等，Neuroreport，2，473(1991)；LePeillet等，BrainResearch，571，115(1992)。非竞争性AMPA受体拮抗剂GKYI 52466已显示出在大鼠整体局部缺血模型中是有效的神经保护剂。LaPeillet等，Brain Research，571，115(1992)。欧洲专利申请公开590789A1和美国专利5,446,051以及5,670,516都公开了某些十氢异喹啉衍生物是AMPA受体的拮抗剂，因而可用于治疗多种不同的疾病，包括疼痛和偏头痛在内。WO 98/45270公开了某些十氢异喹啉衍生物是iGluR5受体的选择性拮抗剂，可用于治疗各种不同类型的疼痛，包括严重性疼痛、慢性疼痛、顽固性疼痛和神经性疼痛。
根据本发明，申请人已经发现一些新化合物，它们是iGluR5受体亚型的选择性拮抗剂，因此可用于治疗多种上述神经性疾病或神经变性疾病。这些选择性拮抗剂能够满足对神经性疾病的安全有效治疗药物的长久需求，而不会伴随产生副作用。据此又进一步发现了治疗神经性疾病和神经变性疾病的方法。
                           发明概述
本发明提供了式I化合物或其可药用的盐或前药：
式I
在优选实施方案中，本发明提供了式Ia化合物或其可药用盐：
式Ia
其中
R1和R2各自独立地代表H，(C1-C20)烷基，(C2-C6)链烯基，(C-C6)烷基芳基，(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺，(C1-C6)烷基-吡咯烷，(C1-C6)烷基-哌啶或(C1-C6)烷基-吗啉，其条件是R1和R2中至少一个不是氢。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了式I或Ia的D-(-)-扁桃酸盐，其中的式I和式Ia如上定义。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防神经性疾病或神经变性病症的方法，该方法包括对需要的患者施用治疗有效量的式I或式Ia的化合物，或其可药用盐。这类神经性疾病或神经变性病症的实例包括：心脏旁路手术和移植后大脑功能性缺氧或缺血(cerebraldeficit)；中风；脑缺血；创伤或炎症引起的脊髓损伤；产期缺氧；心博停止；低血糖性神经损伤；阿耳茨海默氏病；杭廷顿氏舞蹈病；遗传性共济失调；艾滋病诱发的痴呆；肌萎缩性侧索硬化；特发性和药物引发的帕金森病；眼部损伤和视网膜病；包括震颤在内的肌痉挛；药物耐受性和戒断；脑水肿；包括癫痫在内分惊厥症；抑郁症；焦虑症和焦虑症有关疾病例如创伤后紧张综合症；迟发性运动障碍；与抑郁症有关的精神病、精神分裂症、双相障碍、躁狂症以及药物中毒或成瘾；疼痛，包括偏头神经痛、紧张性头痛和慢性每日头痛；偏头痛；以及急性和慢性疼痛状态包括严重性疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛和创伤后疼痛。
具体讲，本发明提供了一种治疗或预防偏头痛的方法，该方法包括向需要的患者施用有效量的式I或式Ia化合物或其可药用盐。
更具体地说，本发明提供了一种治疗或预防偏头痛的方法，该方法包括向需要的患者施用有效量的式I或式Ia化合物的D-(-)-扁桃酸盐。
本发明还提供了制备式Ia化合物的方法，该方法包括在适当溶剂中使结构(2)的化合物与适当碱化合：
Figure A0182175000101
其中R2如本文所定义，Pg为适当氮保护基，且LgO为适当离去基团；接着加入结构(3)的化合物：
Figure A0182175000102
其中R1如本文所定义，
然后氧化生成结构(5)的化合物：
随后进行卤化并脱除氮保护基。
此外，本发明提供了用于治疗神经性疾病或神经变性病症的式I和式Ia化合物(包括其可药用盐和水合物在内)的药物组合物，该组合物包括作为活性成分的式I或式Ia化合物以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包括用于合成式I和式Ia化合物用的新中间体与方法。
更具体地说，本发明提供了用于治疗或预防偏头痛的药物组合物，其包括作为活性成分的式I或式Ia的D-(-)-扁桃酸盐，以及一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了式I或式Ia化合物在制备用于治疗或预防神经性疾病或神经变性病症的药物中的应用。
更具体地说，本发明提供了式I或式Ia化合物在制备用于治疗或预防偏头痛的药物中的应用。
                          发明祥述
本发明提供了用作选择性iGluR5受体拮抗剂的化合物及其可药用盐、前药和组合物。
此外，本发明还提供了一种治疗神经性疾病或神经变性疾病的方法。尤其是本发明提供了一种治疗偏头痛的方法，这可以通过特定的作用机理即抑制神经性硬脑膜蛋白外渗得到证实。通过用相对于其它兴奋性氨基酸受体具有选择性的iGluR5受体拮抗剂的化合物或组合物治疗偏头痛，能够抑制引起偏头痛的神经原性外渗，而不具有设计用于优化舒马坦的5-HT1样介导血管收缩活性的药物所带来的副作用。
本领域技术人员应当理解，适用于本发明方法的所有化合物都可以前药制剂形式使用。本文使用的术语“前药”是指式I化合物或者是已进行了结构修饰的这种化合物，从而使得前药在体内能通过例如水解、氧化、还原或酶裂解方式而转化为如式I所给出的母体化合物(例如羧酸(药物)，或根据实际情况是母体二羧酸)。这些前药例如可以是具有羧基的母体化合物的容易代谢的酯或二酯衍生物。应当理解，本发明包括式I化合物的这些前药，例如容易代谢的酯或二酯衍生物。在所有情况下，均包括使用前药形式的本文所述化合物，并且这种情形常常是优选的，因此本文中的化合物一词包括全部所用化合物的前药。优选的前药包括式I的二酯衍生物。用于选择和制备适当前药的常规方法是本领域技术人员公知的。
更具体地说，包括在本发明范围内的式I的前药实例由下面的式Ia化合物或其可药用盐代表：
Figure A0182175000121
式Ia
其中
R1和R2各自独立地代表H，(C1-C20)烷基，(C2-C6)链烯基，(C-C6)烷基芳基，(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺，(C1-C6)烷基-吡咯烷，(C1-C6)烷基-哌啶或(C1-C6)烷基-吗啉，条件是R1和R2中至少一个不是氢。
应当理解，本发明的选择性iGluR5受体拮抗剂可以以可药用盐形式存在，因此这些盐也包括在本发明范围之内。本文使用的术语“可药用盐”是指本发明所提供或使用的化合物的盐，它们对活生物体基本上无毒。典型的可药用盐包括由本发明化合物与可药用的无机或有机酸或有机或无机碱反应制成的盐。这些盐称为酸加成盐和碱加成盐。
本领域技术人员应该理解，本发明使用的大多数或所有化合物都能成盐，而且常常使用盐形式的药物，因为较之游离碱它们通常更易结晶与纯化。在所有情况下，本说明书包括使用这里所述的盐形式的药物，并且这种情形常常是优选的，而且它们的名称中均包括所有化合物的可药用盐。
常用于形成酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；以及有机酸如对-甲苯磺酸、扁桃酸、1，5-萘二磺酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。此类可药用盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、α-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、萘二磺酸盐等。优选的可药用酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的那些盐，以及与有机酸如D-(-)-扁桃酸、1，5-萘二磺酸、马来酸和甲磺酸形成的那些盐。
碱加成盐包括由无机碱例如铵或碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等得到那些盐。用于制备本发明盐的这些碱因此包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾盐和钠盐形式。应当认识到，形成本发明盐一部分的特定抗衡离子通常并不重要，只要盐在整体上是药学上可接受的并且只要抗衡离子对盐整体上不产生有害性质即可。进一步可以理解的是这些盐可以以水合物形式存在。
本文所用的术语“立体异构体”是指由相同的原子通过相同的键连接形成的具有不同三维结构的化合物，它们不会发生互变。三维结构也称为构型。本文所用的术语“对映体”是指其分子是互为镜象但不能重合的两种立体异构体。术语“手性中心”是指连接着四个不同基团的碳原子。本文所用术语“非对映体”是指不是对映体的立体异构体。此外，只有一个手性中心具有不同构型的两个非对映体在本文中称为“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋体”是指等量对映体的混合物。
本文所用术语“对映体富集”是指一种对映体的量多于另一种对映体。表达所得对映体富集的合适方法是使用对映体过量概念，或“ee”，它用下式方程求出：
ee = E 1 + E 2 E 1 + E 2 × 100
其中E1是第一种对映体的量，E2是第二种对映体的量。例如，如果两种对映体的起始比例为50∶50(例如以外消旋混合物形式存在)，并得到足以产生50∶30最终比例的对映体富集，则相对于第一种对映体的ee是25％。但是，如果最终比例为90∶10，则第一种对映体的ee是80％。ee优选高于90％，更优选高于95％，而且特别优选ee高于99％。这种对映体富集能够很容易地由本领域技术人员采用标准技术与方法，例如使用手性柱的气相或高效液相色谱测定。有效分离对映体对必需的适当手性柱、洗脱剂和条件的选择是本领域技术人员公知的知识。此外，式I或式Ia化合物的对映体可以由本领域技术人员使用本领域公知的标准技术拆分，例如见J.Jacques等在“对映体、外消旋体及拆分”(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)，John Wiley andSons，Inc，1981中介绍的方法。
本发明化合物具有一个或多个手性中心，可以多种立体异构体构型存在。由于这些手性中心的存在，其结果是本发明化合物可以外消旋体、对映体混合物和单一对映体，以及非对映体和非对映体混合物的形式存在。所有这些外消旋体、对映体和非对映体均落在本发明范围之内。
如有机化学中常用的那样，本文使用的术语“R”和“S”是指手性中心的特定构型。术语“R”(右旋)是指沿着最低优先次序基团的键观察时，基团优先次序(从最高到次最低顺序)为顺时针方向关系的手性中心的构型。术语“S”(左旋)是指沿着最低优先次序基团的键观察时，基团优先次序(从最高到次最低)为反时针方向关系的手性中心的构型。基团的优先次序基于它们的原子序数(以原子序数递减为序)。《有机化学命名原则：原理与实践》(Nomenclature of OrganicCompounds：Priciples and Practice)(J.H.Fletcher等编著，1974)的第103-120页给出了优先次序的部分排列和立体化学论述。
式I和式Ia化合物的特定立体异构体和对映体可由本领域普通技术人员采用公知的技术和方法制备，例如Eliel和Wilen在“Stereochemistry of Orgnic Compounds”，John Wiley & Sons.Inc.，1994，第7章，“立体异构体的分离、拆分和外消旋化”，以及Collet和Wilen在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley & Sons，Inc.，1981中公开的方法。例如，使用对映体和几何异构体纯，或对映体或几何异构体富集的起始原料经过立体专一性的合成方法，可以制备特定的立体异构体和对映体。此外，特定立体异构体和对映体的拆分与回收也可以通过用诸如手性固定相色谱、酶法拆分或分级结晶之类技术处理与用于此目的的试剂形成的加成盐来实现。
本文所用术语“Pg”是指适当氮保护基。本文所用的适当氮保护基的实例是指在合成过程中能保护或封闭氮基团以防发生不希望反应的那些基团。所用的适当氮保护基的选择取决于随后需要保护的反应步骤中将采用的条件，而且这些条件是本领域技术人员的公知常识。常用的氮保护基见Greene在“Protective Groups In OrganicSynthesis”(John Wiley & Sons，New York(1981))中所述。适当的氮保护基包括酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二酰、邻-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基如苯磺酰基、对-甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团如苄氧基羰基、对-氯苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对-溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基基团如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基等。优选的适当氮保护基是甲酰基、乙酰基、甲氧基羰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
本文所用术语“(C1-C4)烷基”是指1-4个碳原子的直链或支链、一价饱和脂族链，并且包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。
本文所用术语“(C1-C6)烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本文所用术语“(C1-C10)烷基”是指1-10个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2，3-二甲基-2-丁基、庚基、2，2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基等。
本文所用术语“(C1-C20)烷基”是指1-20个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正-十一烷基、正-十二烷基、正-十三烷基、正-十四烷基、正-十五烷基、正-十六烷基、正-十七烷基、正-十九烷基、正二十烷基等。应当理解，术语“(C1-C4)烷基”、“(C1-C6)烷基”和“(C1-C10)烷基”都包括在“(C1-C20)烷基”的定义范围内。
本文所用术语“Me”、“Et”、“Pr”、“iPr”、“Bu”和“t-Bu”分别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
本文所用术语“(C1-C4)烷氧基”是指连接有1-4个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的氧原子，并且包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
本文所用术语“(C1-C6)烷氧基”是指连接有1-6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的氧原子，并且包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
本文所用术语“(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基”是指连接有(C1-C6)烷氧基的1-6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链。
本文所用术语“卤代”、“卤化物”或“卤”除本文另有说明外，是指氯、溴、碘或氟原子。
本文所用术语“(C2-C6)链烯基”是指含2-6个碳原子的直链或支链一价不饱和脂族链。典型的C2-C6链烯基基团包括乙烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等。
本文所用术语“芳基”是指含有一个或多个稠合或非稠合苯环的一价碳环基团，并且包括例如苯基、1-或2-萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等。术语“取代芳基”是指被一个或两个选自以下的基团取代的芳基：卤素、羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、被护羧基、羧基甲基、羟甲基、氨基、氨基甲基或三氟甲基。
本文所用术语“(C1-C6)烷基芳基”是指脂族链上连有芳基的1-6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链。术语“C1-C6烷基芳基”包括下列：
等。
本文所用术语“芳基(C1-C6)烷基”是指连接有1-6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链的芳基。术语“芳基(C1-C6)烷基”包括下列：
等。
本文所用术语“(C3-C10)环烷基”是指由一个或多个稠合或非稠合环组成的含3-10个碳原子的饱和烃环结构。典型的C3-C10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。
本文所用术语“C1-C6烷基(C3-C10)环烷基”是指脂族链上连有(C3-C10)环烷基的1-6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链。术语“C1-C6烷基(C3-C10)环烷基”包括下列：
Figure A0182175000181
等。
本文所用术语“(C1-C6)烷氧基羰基”是指通过氧原子连接有(C1-C6)烷基的羰基基团。该基团的实例包括叔丁氧羰基、甲氧基羰基等。
本文所用术语“杂环”是指含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的五-或六-元环。剩余的环原子本领域技术人员认为是碳。这些环可以是饱和或不饱和的。杂环基的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、嘧啶基、咪唑烷基、吗啉基、吡喃基、硫吗啉基等。术语“取代杂环”表示被一个或两个选自以下的基团取代的杂环基：卤素、羟基、氰基、硝基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷氧基羰基、被护羧基、羧基甲基、羟甲基、氨基、氨基甲基或三氟甲基。
本文所用术语“N，N-C1-C6二烷基胺”是指被两条含1-6个碳原子的直链或支链一价饱和脂族链取代的氮原子。术语“N，N-C1-C6二烷基胺”包括-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH2CH3)2等。
本文所用术语“C1-C6烷基-N，N-C1-C6二烷基胺”是指1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链，并且该脂族链上连接有N，N-C1-C6二烷基胺。术语“C1-C6烷基-N，N-C1-C6二烷基胺”包括下列：
等。
本文所用术语“(C1-C6)烷基-吡咯烷”是指脂族链上连接有吡咯烷的1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链。术语“(C1-C6)烷基-吡咯烷”包括下列基团：
等。
本文所用术语“(C1-C6)烷基-哌啶”是指脂族链上连接有哌啶的1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链。术语“(C1-C6)烷基-哌啶”包括下列基团：
等。
本文所用术语“(C1-C6)烷基-吗啉”是指脂族链上连接有吗啉的1-6个碳原子的直链或支链的一价饱和脂族链。术语“(C1-C6)烷基-吗啉”包括下列基团：
Figure A0182175000203
等。
符号
Figure A0182175000204
是指伸向纸面上方的键。
符号
Figure A0182175000205
是指伸向纸面下方的键。
本文所用术语“iGluR5”是指兴奋性氨基酸受体大类中的第5亚型红藻氨酸离子型谷氨酸受体。
本文所用术语“偏头痛”是指以间歇性发作的头痛(不是由结构性脑异常引起，如肿瘤或中风所致的这种头痛)、胃肠道紊乱、和可能的神经性症状如视觉失真为特征的一种神经系统障碍。偏头痛的特征性头痛通常会持续一天，而且常伴有恶心、呕吐和畏光。
偏头痛可能是一种“慢性”病，或者会“急性”发作。本文所用术语“慢性”是指缓慢发展和长期续存的病症。因此，在慢性病症被确诊时应进行治疗并且这种治疗要持续整个疾病过程。相反，术语“急性”表示短时的剧烈症状或发展，随后是缓和期。由此认为偏头痛的治疗包括急性病情和慢性病症。在急性病情中，在症状开始发作时施用化合物，当症状消失时则停用化合物。如上所述，慢性病的治疗持续疾病的全部过程。
本文所用术语“患者”系指哺乳动物，例如小鼠、沙土鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。但应当理解，优选患者指人。
应当理解，本文所用术语“选择性iGluR5受体拮抗剂”包括这些兴奋性氨基酸受体拮抗剂，相对于iGluR2 AMPA受体亚型，它们能选择性地与iGluR5红藻氨酸受体亚型结合。用于本发明方法的选择性iGluR5拮抗剂对iGluR5的结合亲和性要比对iGluR2的高至少10倍，更优选高至少100倍。这类选择性iGluR5受体拮抗剂很容易得到，或者很容易由本领域普通技术人员按照下面认可的方法制备。例如98/45270提供了选择性iGluR5受体拮抗剂的实例，并公开了合成方法。
本文所用术语“治疗”是指暂时性或持续性缓解症状、消除产生所述症状的病因，以及预防、减缓所述病症症状的出现或者逆转其发展过程或降低其严重程度。因此，本发明的方法包括治疗性和预防性给药。
本文所用术语“有效量”是指单剂量或多剂量施于患者的化合物的量或剂量，它能在进行诊断或治疗的患者体内产生所需效果。有效量很容易由作为本领域专业技术人员的主治医师利用已知技术并通过在类似情况下获得的观察结果确定。在确定给药化合物的有效量或剂量时，主治医师需考虑多种因素，包括但不限于哺乳动物的种类；其大小、年龄和健康状况；所累及的疾病程度或相关偏头痛的严重程度；患者个体的反应；给药的特定化合物；给药制剂的生物利用度特性；选择的剂量方案；同时使用的药物；以及其它有关情况。
本发明治疗方法中使用的各种化合物的典型日剂量为约0.01mg/kg至约100mg/kg。优选的日剂量为约0.05mg/kg-约50mg/kg，更优选约0.1mg/kg-约25mg/kg。
本发明中使用的化合物的优选给药途径为口服给药，无论这种化合物是单独给药还是与能用作选择性iGluR5受体拮抗剂的化合物联合给药均如此。但口服给药不是唯一的给药途径，更不是唯一优选的给药途径。其它优选的给药途径包括透皮、皮下、静脉内、肌内、鼻内、经颊或直肠途径。在选择性iGluR5受体拮抗剂以化合物联用形式给药的情况下，化合物中的一种可通过一种途径，例如口服给药，而其它化合物视特定情况通过透皮、皮下、静脉内、肌内、鼻内、肺部、经颊或直肠途径给药。给药途径可以任何方式改变，但要受化合物的物理性质以及方便患者和护理人员的因素所限制。
本发明所用的化合物可以以药物组合物形式给药，因此含有式I或式Ia化合物的组合物是本发明的重要实施方案。这类组合物可以呈任何可药用的物理形式，但特别优选口服给药形式药物组合物。这类药物组合物包含有效量的式I或式Ia化合物(包括其可药用盐、前药和水合物)作为活性成分，该有效量与每天给用的化合物的日剂量有关。每个剂量单位可含有日剂量的特定化合物，或者可含有日剂量的一部分，例如二分之一或三分之一剂量。每个剂量单位中包含的每种化合物的量取决于治疗所选择的特定化合物的性质，以及其它因素，例如所指出的适应症。本发明的药物组合物可用公知方法加以配制，以便在给药后能迅速、持续、或延迟释放活性成分。
组合物优选配制成单位剂量形式，每剂在单一剂型中含大约1-大约500mg一种化合物，或者在单个单位剂量形式的情况下，更优选含约5-约300mg(例如25mg)。术语“单位剂量形式”是指适合作为患者用单元剂量的物理分离单位，每一单位含有经计算能产生所需治疗效果的预定量活性物质，以及合适的药用载体、稀释剂或赋形剂。
药物组合物的惰性组分与配制方法都是常规性的。这里可使用制药学科中的常用配制方法。可以使用组合物的所有常见类型，包括片剂、口嚼片、胶囊剂、溶液、胃肠道溶液、鼻内喷雾液或粉剂、锭剂、栓剂、透皮贴剂和悬浮液。根据所需剂量和要使用的组合物类型，组合物通常含有占总重量约0.5％-约50％的化合物。但化合物的量最好定义为“有效量”，即能向需要这种治疗的患者提供所需剂量的每种化合物的量。本发明所用化合物的活性与组合物的性质无关，因此组合物的选择和配制仅考虑方便性与经济性之目的。
胶囊剂的制备包括混合化合物与适当稀释剂，然后将适当量的这种混合物填充到胶囊内。常用的稀释剂包括惰性粉末物质如淀粉、粉末纤维素(尤其是结晶纤维素和微晶纤维素)、糖类(如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷物粉和类似的可食用粉末。
片剂通过直接压制、湿法制粒或干法制粒来制备。这种制剂中通常混入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。例如，典型的稀释剂包括各种类型淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(如氯化钠)以及糖粉。也可以使用粉末纤维素。典型的片剂粘合剂是诸如淀粉、明胶和糖(如乳糖、果糖、葡萄糖等)之类物质。天然和合成树胶也是适用的，这些包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、以及纤维素和蜡类也可用作粘合剂。
片剂常用作为芳香剂和密封剂的糖加以包衣。化合物也可以通过在配方中使用大量口味宜人的物质(例如甘露糖醇)配制成口嚼片，这种做法目前在实践中已广泛使用。速溶片类制剂现在也常用于保证患者能消化所述剂型，从而避免了在吞咽固体物质时困扰某些患者的困难。
为防止片剂和冲压机粘着在冲膜上，片剂中常常需要加入润滑剂。润滑剂选自光滑固体如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸以及氢化食用油。
片剂崩解剂是在湿润膨胀时能破碎片剂并释放出化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶和树胶。更具体讲可使用玉米和马铃薯淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土、木质纤维素、天然海绵粉、阳离子交换树脂、海藻酸、瓜尔胶、柑橘属果树果肉和羧甲基纤维素以及十二烷基硫酸钠。
肠制剂常用来保护活性成分避免与胃中的强酸性内容物接触。此类制剂通过用不溶于酸性环境、但溶于碱性环境的聚合物膜包衣固体剂型制得。代表性的膜衣物是醋酞纤维素、乙酸邻苯二甲酸聚乙烯酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。
当需要以栓剂形式使用化合物时，可以使用常用的基质。椰子脂是一种传统栓剂基质，它可通过加入蜡进行改性以略微提高其熔点。广泛使用的还有特别是包括各种分子量聚乙二醇的水混溶性栓剂基质。
透皮贴剂近来变得越来越普遍。它们通常包括药物完全或部分溶在其中的树脂样组合物，经用于保护组合物的薄膜与皮肤接触。最近该领域已经存在很多专利。另外，更复杂的贴剂组合物也正在使用中，特别是那些具有孔贯透性膜的贴剂组合物，其中药物通过渗透作用经孔泵出。
下表提供了适用于本发明使用的化合物的制剂实例。下列制剂仅用于举例说明本发明，而不应解释为是以任何方式限制本发明。
                              制剂1
制备含下述组分的硬明胶胶囊：
                              含量(mg/胶囊)
活性成分                      250
淀粉(烘干)                    200
硬脂酸镁                      10
总计                          460mg
混合上述组分，以460mg的量填充到硬明胶胶囊中。
                              制剂2
使用下列组分制备片剂：
                              含量(mg/片)
活性成分                      250
微晶纤维素                    400
气相法二氧化硅                10
硬脂酸                        5
总计                          665mg
混合上述组分，压制成片，每片重665mg。
                        制剂3
用下列组分制备气溶胶溶液：
                              重量％
活性成分                      0.25
乙醇                          29.75
推进剂22                      70.00
(一氯二氟甲烷)
总计                          100.00
将活性化合物与乙醇混合，所得混合物然后加到部分推进剂22中，冷却到-30℃，转移到填充设备中。然后向不锈钢容器中加入需要量的上述混合物，用剩余的推进剂稀释。随后在容器上安装阀门装置。
                        制剂4
每片含60mg活性成分的片剂制备如下：
活性成分                   60.0mg
淀粉                       45.0mg
微晶纤维素                 35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮             4.0mg
羧甲基淀粉钠               4.5mg
硬脂酸镁                   0.5mg
滑石                       1.0mg
总计                       150mg
将活性成分、淀粉和纤维素过No.45目美国筛筛析，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后通过No.14目美国筛筛析。在50℃下干燥如此得到的颗粒并通过No.18目美国筛。将预先通过No.60目美国筛筛析的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到上述颗粒中，混合后用压片机压制，得到每片重150mg的片剂。
                         制剂5
如下制备每粒80mg药物的胶囊：
活性成分                     80mg
淀粉                         59mg
微晶纤维素                   59mg
硬脂酸镁                     2mg
总计                         200mg
掺合活性成分、纤维素、淀粉与硬脂酸镁，过No.45筛，然后以200mg的量填充到硬明胶胶囊内。
                         制剂6
如下制备每颗含225mg活性成分的栓剂：
活性成分                     225mg
饱和脂肪酸甘油酯             2,000mg
总计                         2,225mg
将活性成分过No.60目美国筛后悬浮到预先用所需最小热量融化的饱和脂肪酸甘油酯中。混合物然后倾入标准2g容量的栓模内，使之冷却。
                         制剂7
如下制备每5ml含50mg药物的混悬液剂：
活性成分                     50mg
羧甲基纤维素钠               50mg
糖浆                         1.25ml
苯甲酸溶液                   0.10ml
芳香剂                       适量
着色剂                       适量
净化水加至                   5ml
药物过No.45目美国筛，然后与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成光滑糊状物。苯甲酸溶液、赋形剂和着色剂用一定量水稀释，在搅拌下加入。然后加足量的水至所需体积。
                       制剂8
静脉内制剂制备如下：
活性成分                    100mg
甘露糖醇                    100mg
5N氢氧化钠                  200ml
净化水  加至                5ml
本领域普通技术人员应当理解，上述本发明方法也非常适用于治疗神经性疾病或神经变性病症，特别是偏头痛的方法，该方法包括对患者施用有效量的式I或式Ia的化合物。
式I和式Ia的化合物例如可以按照方案I中所述方法制备。这些方案并不以任何方式限制本发明的范围。除另有说明外，所有的取代基均同前定义。所用试剂和起始原料对本领域技术人员而言是易于得到的。例如，某些必需的起始原料可以由本领域普通技术人员按照美国专利5,356,902(1994年10月18日颁布)和5,446,051(1995年8月29日颁布)中公开的方法制备。
方案I
Figure A0182175000281
在方案I，步骤A中，化合物(1)6-(羟甲基)-2-(甲氧基羰基)-十氢异喹啉-3-羧酸酯(其中Pg为如上定义的适当氮保护基，优选甲氧基羰基)在标准条件下用式Lg-Hal(其中Lg代表适当离去基团，且Hal代表氯、溴或碘原子)处理，生成结构(2)的化合物。例如，将溶在适当有机溶剂如二氯甲烷的化合物(1)的溶液冷却到0℃，用过量的合适有机碱如三乙胺处理，接着再用约1-2当量的式Lg-Hal化合物处理。Lg-Hal的实例包括间-硝基苯磺酰氯，对-硝基苯磺酰氯，对-溴苯磺酰氯，对-甲苯磺酰氯，苯磺酰氯，甲磺酰氯，三氟甲磺酰氨等。(此外，本领域技术人员应当理解卤原子本身，如氯、溴或碘，也可用作适当离去基团，用以代替LgO)。温热反应混合物到室温，搅拌约5-20小时。然后用标准方法分离化合物(2)。例如，水洗反应混合物，分出有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粗制化合物(2)。然后使用适当洗脱剂如10-50％乙酸乙酯/己烷进行硅胶柱层析，得到纯净化合物(2)。
在方案I，步骤B中，化合物(2)在标准条件下用结构(3)的吡咯烷处理，生成结构(4)的化合物。例如，使化合物(2)与约1-1.5当量4-羟基-L-脯氨酸乙酯(R3为乙基)和1-1.5当量的碳酸钾混合，在适当溶剂如乙腈中加热回流约60-70小时。冷却反应混合物到室温，真空除去溶剂。然后用标准方法如萃取技术分离化合物(4)。例如，将反应混合物分配到水和有机溶剂如乙醚之间，水层用乙醚萃取2-6遍。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到化合物(4)。化合物(4)然后使用适当洗脱剂如10-50％乙酸乙酯/己烷或甲醇/氯仿经硅胶柱层析纯化。
另一方面，在步骤B中，可以将结构(3)的吡咯烷与适当树脂滤饼混合，用结构(2)的化合物处理所得混合物，从而生成结构(4)的化合物。例如，用水处理Amberlite IRA67树脂，之后搅拌并过滤，滤饼用适当溶剂如丙酮洗涤，直至洗涤液中的水含量低于约5％重量为止。将滤饼与4-羟基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐和丙酮混合，在RT下搅拌混合物约1-2小时。然后过滤混合物，滤饼用丙酮再次洗涤。脯氨酸乙酯的这一过滤溶液然后可直接使用。搅拌Amberlite IRA67树脂在水中的浆液，过滤该混合物。滤饼用适当溶剂如丙酮一直洗涤至洗涤液中的水含量低于约5％重量。然后将该第二滤饼与上面的羟基脯氨酸乙酯溶液以及化合物(2)的溶液混合，加热回流所得混合物。约24小时后，冷却反应物，过滤。滤饼用二氯甲烷洗涤(约300mL)，真空浓缩合并的滤液。残留物然后中二氯甲烷浓缩数次，从而得到化合物(4)，为一油体，直接用于下一步骤。
在方案I，步骤C中，化合物(4)在标准条件下氧化生成结构(5)的化合物。例如，将二氯甲烷的溶液用五氧化二磷处理，冷却反应物到大约-10℃。在搅拌下加入二甲亚砜，反应混合物然后用化合物(4)的二氯甲烷溶液处理。在约4-5小时内温热反应到约20-22℃，搅拌约8-20小时，冷却到大约0℃，然后用三乙胺以保持反应温度低于约5℃的速度处理。温热反应物到室温，搅拌约1小时。然后以保持反应温度低于约10℃的速度加到0.1M HCl溶液。化合物(5)然后用标准方法分离。例如，向部分反应混合物中加入额外的二氯甲烷。水层然后用二氯甲烷萃取2-6遍，合并有机物，用1M NaHCO3洗涤，硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到化合物(5)。粗产物然后使用适当洗脱剂如10-50％乙酸乙酯/甲苯或甲醇/二氯甲烷经硅胶层析纯化。
在方案I，步骤D中，对化合物(5)进行氟化，生成结构(6)的化合物。例如，将化合物(5)的乙醇溶液溶于适当溶剂如1，2-二氯乙烷中，用Deoxofluor([双-(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫)处理，在室温下搅拌约20-25小时。反应混合物然后用NaHCO3的浓溶液处理，搅拌约15分钟。分离各层，水层用甲苯萃取2-6遍。分层，合并有机物，过滤，Na2SO4干燥，然后真空浓缩，得到结构(6)的化合物。粗产物然后使用适当洗脱剂如(50∶50)甲苯/庚烷和/或10-50％乙酸乙酯/甲苯通过硅胶层析纯化。
在方案I，步骤E中，在本领域公知的标准条件下脱保护结构(6)的化合物，生成式Ia化合物。例如，当Pg是甲氧基羰基保护基时，在氮气氛围中将化合物(6)溶于适当有机溶剂如二氯甲烷中，用三甲基碘硅烷处理。使反应混合物回升至室温，搅拌10-20小时。反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止。水层然后用二氯甲烷萃取2-6遍。随后合并有机物，用1N硫代硫酸钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到式Ia的化合物。产物然后使用适当洗脱剂如甲醇/二氯甲烷通过硅胶层析纯化。得到式Ia纯化合物。
在方案I，步骤F中，式Ia化合物可任选地在本领域公知的条件下水解生成式I化合物。例如，将式Ia化合物溶解在适当有机溶剂如甲醇中，用过量适当碱处理。适当碱例如包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液，其中优选氢氧化锂。反应搅拌约10-20小时。反应混合物然后用1N HCl中和至pH6，真空浓缩得到式I化合物粗品。该产物然后用本领域技术人员公知的技术如使用适当洗脱剂的色谱技术纯化。
在方案I，步骤G中，化合物(6)任选地通过脱保护并伴随水解地生成式I化合物。例如，加热回流溶在6.0N HCl中的化合物(6)的溶液约15-20小时。然后使反应混合物自然冷却到室温，真空浓缩得到式I化合物。式I化合物然后用本领域技术人员公知的技术(例如使用甲醇/水，然后是在甲醇或乙醇中的2N氨作为洗脱剂的阳离子交换色谱)纯化，得到纯净的式I化合物。
此外，本领域技术人员应该认识到，式I化合物可以在标准条件下酯化生成式Ia化合物。例如，可以将式I化合物溶解在适当溶剂如乙醇中，用过量合适的酸处理。合适的酸的实例包括气态氢氯酸，硫酸水溶液，对-甲苯磺酸等，其中优选的酸是气态氢氯酸。加热回流反应混合物适当时间。然后浓缩反应混合物，例如，在真空下浓缩，得到式Ia化合物粗品。该产物然后可用本领域技术人员公知的技术(例如使用甲醇/水，然后是2N氨/乙醇作为洗脱剂的阳离子交换色谱)纯化，得到纯净的式Ia化合物。
本发明的式I和式Ia化合物可以使用共同的中间体6-羟甲基-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-羧酸酯化学合成。这种中间体本身又可以以6-氧代-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-羧酸中间体为原料化学合成，其合成见美国专利4,902,695；5,446,051，和5,356,902中所述(这些文献的内容在此全部并入引作参考)。
可用于合成本发明化合物的6-(羟甲基)-2-(甲氧基羰基)-十氢异喹啉-3-羧酸酯中间体的合成路线见下面方案IIa和IIb所示。
                       方案IIa
在方案IIa，步骤A中，6-氧代-十氢异喹啉-3-羧酸用溴化甲基三苯基处理，生成化合物(i-a)即6-亚甲基-十氢异喹啉-3-羧酸。例如，在氮气氛围中机械搅拌1当量的6-氧代-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-羧酸和约1.4当量的溴化甲基三苯基在THF和DMF中的浆液，冷却到-10℃。在10分钟内滴加叔丁醇钾溶液(2.4当量，在THF中)。温热浆液到室温，搅拌2.5小时(此时TLC显示完全反应)。将反应物分配到水和EtOAc之间，分离各层。有机相用水萃取两遍，合并水相，用二氯甲烷洗涤2-6遍。水溶液加6M HCl溶液调成酸性，用二氯甲烷萃取2-6遍。合并后三遍的有机萃取液，用硫酸钠干燥，减压浓缩后得到结构(i-a)的化合物。
在方案IIa，步骤B中，通过与式R2-Br(其中R2如本文所定义)的化合物反应，中间体6-亚甲基-十氢异喹啉-3-羧酸(化合物(i-a))酯化生成化合物(ii)的6-亚甲基-十氢异喹啉-3-羧酸酯中间体。例如，将6-亚甲基-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-羧酸溶于乙腈中，用三乙胺和溴乙烷处理。在50℃下加热反应约3小时，冷却，分配到50∶50的乙酸乙酯/庚烷和1N HCl之间。分出有机相，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤三遍，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后得结构(ii)的化合物。将该粗产物溶于10％乙酸乙酯/庚烷中，加到硅胶塞上(10g，在10％乙酸乙酯/庚烷中)。塞子用10％乙酸乙酯/庚烷、15％乙酸乙酯/庚烷、和25％的乙酸乙酯/庚烷洗脱。合并洗脱液，真空浓缩后得到纯净的结构(ii)化合物。
在方案IIa，步骤C中，氢硼化6-亚甲基-十氢异喹啉-3-羧酸酯中间体(化合物(ii))，接着氧化，生成化合物(1)，即6-羟甲基-十氢异喹啉-3-羧酸酯中间体。例如，将6-亚甲基-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯溶于THF，在氮气氛围中于搅拌下冷却到约-15℃。在5-7分钟内滴加1M BH3·THF溶液，在-10至-12℃下搅拌反应混合物约2小时。反应物然后用适当碱如氢氧化锂或氢氧化钠缓慢处理，随后在15分钟内再用30％H2O2缓慢处理。使反应混合物回升至室温，然后分配到乙酸乙酯和50％饱和氯化钠溶液之间。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机物用亚硫酸氢钠溶液、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到化合物(1)中间体。
另一方面，6-羟甲基-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-羧酸酯中间体(化合物(1))也可以按照方案IIb中描述的合成路线制得。在方案IIb，步骤A中，通过与式R2-Br(其中R2如本文所定义)的化合物反应，6-氧代-十氢异喹啉-3-羧酸发生酯化，生成化合物(i-b)的6-氧代-十氢异喹啉-3-羧酸酯中间体。例如，将6-氧代-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-羧酸溶于乙腈，用三乙胺和溴乙烷处理。在50℃下加热反应约3小时，冷却，分配到50∶50的乙酸乙酯/庚烷和1N HCl之间。分出有机相，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤三遍，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后得结构(i-b)的化合物。将此粗产物溶于10％乙酸乙酯/庚烷中，加到硅胶塞上(10g，在10％乙酸乙酯/庚烷中)。塞子用10％乙酸乙酯/庚烷、15％乙酸乙酯/庚烷、和25％的乙酸乙酯/庚烷洗脱。合并洗脱液，真空浓缩后得到纯净的结构(i-b)化合物。
在方案IIb，步骤B中，化合物(i-b)的6-氧代-十氢异喹啉-3-羧酸酯中间体用溴化甲基三苯基处理，生成化合物(ii)6-亚甲基-十氢异喹啉-3-羧酸酯。例如，在氮气氛围中机械搅拌1当量6-氧代-2-甲氧基羰基-十氢异喹啉-3-羧酸酯(化合物(i-b))和约1.4当量溴化甲基三苯基  在THF和DMF中的浆液，冷却到-10℃。在10分钟内滴加叔丁醇钾溶液(2.4当量，在THF中)。温热浆液到室温，搅拌2.5小时(此时TLC表明反应完成)。将反应物分配到水和EtOAc之间，分离各层。有机相用水萃取两遍，合并水相，用二氯甲烷洗涤2-6遍。水溶液加6M HCl溶液调成酸性，用二氯甲烷萃取2-6遍。合并后三遍的有机萃取液，用硫酸钠干燥，减压浓缩后得到结构(ii)的化合物。
在步骤IIb，步骤C中，按照上面方案IIa，步骤C所述方法，氢硼化6-亚甲基-十氢异喹啉-3-羧酸酯中间体(化合物(ii))，接着氧化，生成化合物(1)，即6-羟甲基-十氢异喹啉-3-羧酸酯中间体。
下列制备例与实施例举例说明了本发明的化合物与方法。所用试剂和起始原料是本领域技术人员易获得的。这些实施例旨在举例说明，不得认作是以任何方式限制本发明。正如本文所用，下列术语具有所示含义：“i.v.”表示静脉内；“p.o.”表示口服；“i.p.”表示腹膜内；“eq”或“equiv”表示当量；“g”表示克；“mg”表示毫克；“L”表示升；“mL”表示毫升；“μL”表示微升；“mol”表示摩尔；“mmol”表示“毫摩尔”；“psi”表示磅/每平方英寸；“mmHg”表示毫米汞柱；“min”表示分钟；“h”或“hr”表示小时；“℃”表示摄氏度；“TLC”表示薄层色谱；“HPLC”表示高效液相色谱；“Rf”表示保留因子；“Rt”表示保留时间；“δ”表示剧烈四甲基硅烷低磁场的百万分之一；“THF”表示四氢呋喃；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”表示二甲亚砜；“aq”表示含水的；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“iPrOAc”表示乙酸异丙酯；“MeOH”表示甲醇；“MTBE”表示叔丁基甲基醚；“RT”表示室温；“Ki”表示酶-拮抗剂复合物的解离常数，用作配体结合指数；以及“ID50”和“ID100”分别表示产生50％和100％生理反应减少所施用的治疗剂的剂量。
                         制备例1
[3S，4aR，6S，8aR]-6-亚甲基-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸的制备
Figure A0182175000351
在氮气氛围中，冷却溴化甲基三苯基(12.4g，34.6mmol)在THF(25mL)中的浆液到-10至-12℃，搅拌下，在6-8分钟内通过注射器注入六甲基二硅烷基氨化钠(35mL，1M THF溶液)进行处理。反应混合物然后在-10至-12℃下搅拌20分钟，随后在氮气氛围中，在3-4分钟内利用套管加到溶于DMF(20mL)且冷却到0-3℃到的[3S，4aR，6S，8aR]-6-氧代-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸(10.0g，26.6mmol)中[预先用六甲基二硅烷基氨化钠(27mL，1M THF溶液)在0-3℃下处理并且搅拌10分钟]。继用THF(3mL)冲洗装Wittig试剂的烧瓶，并将冲洗液也加到反应混合物中。然后在0-3℃下搅拌反应混合物5分钟，尔后温热到室温，另搅拌3小时。搅拌下加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)，然后分层。有机层用水(50mL)萃取，合并的水相用二氯甲烷(5×75mL)洗涤。水相然后用6M HCl(15mL)处理，继用二氯甲烷(3×50mL)萃取。有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到标题化合物(6.59g，98％)，为黄色油体。
[3S，4aR，6S，8aR]-6-亚甲基-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸的另一种合成方法
在氮气氛围中，机械搅拌[3S，4aR，6S，8aR]-6-氧代-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸(50.0g，0.133mol，1.0equiv)和溴化甲基三苯基(66.4g，0.186mol，1.4equiv)在THF(150mL)和DMF(25mL)中的浆液，冷却到-10℃。在10分钟内逐滴加入叔丁醇钾溶液(187mL，1.7M THF溶液，0.319mol，2.4equiv)。加料过程中产生轻微放热，从而导致反应温度增高到6℃。温热浆液到室温，搅拌2.5小时(此时TLC显示完全反应)。将反应物分配到水(250mL)和EtOAc(250mL)之间，分层。有机相用水(2×100mL)萃取，合并有机相，以二氯甲烷(5×300mL)洗涤。水溶液加6M Hcl溶液(50mL)调成酸性，用(3×150mL)萃取。合并后三次的萃取液，硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物，为黄色薄膜物(36.17g)。经质子NMR估酸产物效力为89wt％(剩余物为残留溶剂)，校正收率为32.2g(95.6％)。
                       制备例2
[3S，4aR，6S，8aR]-6-亚甲基-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将[3S，4aR，6S，8aR]-6-亚甲基-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸(6.59g，26.0mmol，制备例1所制)溶于乙腈(26mL)，用三乙胺(7.25mL，52mmol)和溴乙烷(5.82mL，78mmol)处理。反应物在50℃下加热约3小时，冷却，分配到50∶50乙酸乙酯/庚烷(100ml)和1N HCl(75mL)之间。分出有机相，用水(3×30mL)、饱和碳酸氢钠(30mL)、盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后得到标题化合物粗品，为琥珀色油体。将此粗产物溶于10％乙酸乙酯/庚烷(15mL)，加到硅胶塞上(10g，在10％乙酸乙酯/庚烷)中。塞子用10％乙酸乙酯/庚烷(10mL)、15％乙酸乙酯/庚烷(15mL)和25％乙酸乙酯/庚烷(90mL)洗脱。合并洗脱液，真空浓缩得到纯标题化合物(6.84g，91％)，为无色油体。
                       制备例3
[3S，4aR，6S，8aR]-6-(羟甲基)-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯的制备
将[3S，4aR，6S，8aR]-6-亚甲基-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(2.0g，7.11mmol，制备例2所制)溶于THF(10mL)和庚烷(2mL)中，搅拌下，在氮气氛围中冷却到-15℃。在5-7分钟内逐滴加入1M BH3·THF的THF溶液(3.91mL，3.91mmol)，在-10至-14℃下搅拌反应约2-4小时。反应物用乙醇(1.25mL)处理两分钟，然后温热到20℃。反应物然后用1M LiOH溶液(3.91mL)缓慢处理，接着缓慢加入30％H2O2(1.2mL，控制加料速度，使反应温度保持在30℃以下)。将反应混合物在室温下搅拌30-45分钟，然后分配到乙酸乙酯(12mL)和10％亚硫酸氢钠溶液(14mL)之间。有机层用10％亚硫酸氢钠溶液(16mL)、盐水(8mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到标题化合物(2.01g)，为无色油体。
                            实施例1
3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(乙氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯·D-(-)-扁桃酸
A.制备下式化合物：
将[3S，4aR，6S，8aR]-6-(羟甲基)-2-(甲氧基羰基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(37.5g，0.125mol)和三乙胺(35.0mL，0.25mol)在EtOAc(94mL)中的溶液逐滴加到对-硝基苯磺酰氯(28.6g，0.125mol)的EtOAc(94mL)溶液中，加料期间保持温度在0-2□下(加料时间：30分钟)。温热反应到室温，搅拌约2.5小时，之后通过加水(100mL)、1M HCl(100mL)和盐水(20mL)终止反应。分离各层，有机相用1M NaHCO3溶液(150mL)、盐水(150mL)洗涤，MgSO4干燥。真空浓缩得标题化合物，为一油体(58.9g，97％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.41(2H，d)，8.05(2H，d)，4.38(t，1H)，4.17(m，2H)，3.97m，2H)，3.69(s，3H)，3.39(m，2H)，2.12(m，1H)，1.85(m，3H)，1.55(m，5H)，1.25(m，5H).
B.下式化合物的制备：
用水(约680mL)处理并搅拌Amberlite IRA 67树脂(334.7g)。过滤此混合物，滤饼用丙酮洗涤一直到洗涤液中水含量低于5％重量。将此滤饼与羟基脯氨酸乙酯盐酸盐(72.7g，0.372mol)和丙酮(700mL)混合，在RT下搅拌该混合物约1-2小时。过滤混合物，滤饼用丙酮(300mL)洗涤。过滤得到的这种羟基脯氨酸溶液乙酯溶液直接使用。搅拌Amberlite IRA 67树脂(465g)在水(约900mL)中的浆液，然后过滤此混合物。滤饼用丙酮洗涤至洗涤液中水含量低于5％重量为止。将该滤饼与上面的羟基脯氨酸乙酯溶液以及上面步骤A化合物(100g，0.206mol)的EtOAc(约150mL)溶液混合，加热回流所得混合物。约24小时后，冷却并过滤反应物。滤饼用二氯甲烷(约300mL)洗涤，真空浓缩合并的滤液，残留物在二氯甲烷中浓缩数次，得到油体标题化合物，直接用于下一步骤。
C.下式化合物的制备：
Figure A0182175000392
二氯甲烷(约230mL)用五氧化二磷(117.2g，0.825mol)处理，冷却该混合物至约-10℃。向混合物中加入二甲亚砜(96.8g，1.24mol)，控制加料速率，使反应温度始终保持在约-10℃。在约-10℃下搅拌反应物，用上面步骤B化合物的二氯甲烷(约230mL)溶液处理，控制加料速度，使反应温度始终保持在约-10℃以下。在数小时(4-5)内温热反应到约20-22℃，搅拌过夜，然后冷却到约0℃，用三乙胺(83.5g，0.825mol)处理，控制加料速度，使反应温度始终保持在5℃以下。使反应物自然回升至室温，搅拌1小时。将反应物加到0.1MHCl溶液(约460mL，预先冷却到约0-5℃)中，控制加料速度，使反应温度始终保持在10℃以下。再加入二氯甲烷(约460mL)，搅拌混合物片刻，然后分层。水相用二氯甲烷(约460mL)萃取，合并的有机萃取物用1M NaHCO3(约460mL)洗涤。分层，有机层用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。粗产物使用硅胶60和35％EtOAc/甲苯层析纯化，得标题化合物，为一油体(36.9g，41％，按504476计)。
1H NMR(CDCl3)δ4.39(t，1H)，4.18(m，4H)，3.72(m，1H)，3.70(s，3H)，3.40(m，3H)，3.00(d，1H)，2.40-2.69(m，4H)，2.08(m，1H)，1.45-1.95(m，9H)，1.30(m，6H)，1.10(m，1H).
D.制备下式化合物：
Figure A0182175000401
用Deoxofluor([双-(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫，6.5mL，0.0353mol)处理上面步骤C化合物(8.98g，0.0205mol)与乙醇(0.227mL，0.0039mol)在1，2-二氯乙烷(43mL)中的溶液，在室温下搅拌反应物约21小时。反应物然后用饱和NaHCO3的水溶液(60mL)处理，搅拌混合物15分钟。分层，水相用甲苯(约45mL)萃取。分层，合并甲苯和1，2-二氯乙烷溶液，用硫酸钠干燥。过滤干燥剂，滤饼用甲苯(约30mL)洗涤。真空浓缩滤液，将残留物溶于50∶50的甲苯∶庚烷(约17mL)中，溶液然后上Silica Gel 60柱(43g，在50∶50甲苯∶庚烷中)。柱用50∶50甲苯∶庚烷(约230mL)、甲苯(约430mL)、10％EtOAc/甲苯(约240mL)和20％EtOAc/甲苯(约86mL)洗脱。合并含纯净化合物的洗脱馏分，真空浓缩得到浆状标题化合物(5.79g，61％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.35(m，1H)，4.20(m，4H)，3.70(s，3H)，3.40(m，4H)，2.78(m，1H)，2.40-2.65(m，3H)，2.30(m，1H)，2.15(m，1H)，1.70-1.95(m，4H)，1.45-1.65(m，4H)，1.30(m，6H)，1.10(m，2H).E.3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(乙氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(游离碱)的制备
制备3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(乙氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯·D-(-)-扁桃酸盐
将上面步骤D的化合物(9.7g，0.021mol)在二氯甲烷(约70mL)和甲苯(约30mL)中的溶液冷却到0-5℃，滴加三甲基碘硅烷(12.7g，0.063mol)处理。温热反应到室温，搅拌约16小时，然后真空浓缩。残留物用MTBE(甲基叔丁基醚)浓缩数次，然后再溶于MTBE(约70mL)和甲苯(约30mL)中，用饱和NaHCO3(约100mL)、1N硫代硫酸钠(约100mL)和水(约100mL)洗涤。真空浓缩有机层，残留物用MTBE浓缩数次，然后再溶于甲苯(约22mL)，随后用D-(-)-扁桃酸(2.75g，0.181mol)的TMBE(约33mL)溶液处理。混合物在室温下搅拌约2小时，然后冷却到约-15℃，继续搅拌约2小时。过滤收集D-(-)-扁桃酸盐，用冰冷MTBE(约73mL，约-15℃)洗涤，干燥后得到结晶固体(8.25g，71％)。
1H NMR(DMSOd6)δ7.16-7.38(m，5H)，4.72(s，1H)，4.12(m，4H)，3.65(m，1H)，3.51(m，1H)，3.33(m，1H)，2.25-2.91(m，8H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)，1.34-1.86(m，5H)，1.15-1.38(m，7H)，0.81(m，1H).
                            实施例2
3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(乙氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯·1，5-萘二磺酸的制备
Figure A0182175000421
用3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(乙氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(上面实施例1，步骤E的游离碱二酯化合物)(1.2g，3.0mmol)的乙醇(约5mL)溶液处理1，5-萘二磺酸四水合物(1.1g，3.05mmol)在回流乙醇(约5mL)中的溶液，加热回流混合物一直到开始有结晶产生(约5分钟)。冷却反应物，在RT下放置约3天。过滤收集产物，以乙醇(3×5mL)洗涤，干燥(2.0g，96％)。产物用水或甲醇重结晶。
                       实施例3
3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(羧酸)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸·二盐酸的制备
Figure A0182175000431
3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(羧酸)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸(游离碱)的制备
加热回流上面实施例1，步骤D的化合物(16.3g，0.0353mol)与6M HCl(170mL)的混合物，过滤收集反应馏出液3小时(约15mL)。冷却反应物，用二氯甲烷(2×50mL)洗涤，然后以活性炭(约8g)处理，继之在60℃下搅拌30分钟。冷却混合物，通过Hyflo垫过滤。水(约50mL)洗滤饼，合并含水滤液，真空浓缩得到一固体(14.2g)。取部分该固体(8.61g，所得量的61％)在2-丙醇中浓缩，然后用2-丙醇(约43mL)处理，在50℃下加热所得混合物1小时。冷却混合物到大约0℃，搅拌30分钟。过滤收集固体，用冰冷2-丙醇(20mL)洗涤，干燥得到白色粉末(7.5g)，为标题化合物的二盐酸盐。取部分这种粉末(2.5g，所得量的33.3％)用1N NaOH溶液(11.9mL)处理，然后真空浓缩所得溶液。残留物在EtOH中浓缩，继用50∶50的EtOH∶EtOAc处理。温热混合物到约35℃，之后冷却到RT，搅拌1小时，然后过滤。滤饼用50∶50的EtOH∶EtOAc(5mL)洗涤，浓缩合并的滤液得到一泡沫物。将该泡沫物在EtOAc中浓缩，再以EtOAc(10mL)处理并加以搅拌。过滤收集标题化合物的游离碱，干燥得到粉末(1.96g，校正后的效价)。收率按游离碱计算：1.96g除以0.333再除以0.61＝9.65g或79％。
1HNMR(D2O+DCl)□4.55(t，1H)，4.07(m，1H)，333(m，1H)，3.65(m，1H)，3.25(m，1H)，2.95(m，4H)，2.59(m，1H)，1.89(m，3H)，1.77(m，1H)，1.65(m，1H)，1.46 (m，3H)，1.35(d，1H)，1.20(m，1H)，0.84(m，1H).
                                实施例4
为确认iGluR5受体亚型能介导神经性蛋白质外渗(一种偏头痛的功能性特征)，首先要用常规方法测量一组化合物与iGluR5受体的结合亲和性。例如，可通过在克隆和表达的人iGluR5受体上的放射标记配体结合研究(Korczak等，1994，Recept.Channels 3；41-49)，以及通过迅速分离的大鼠脊神经节全细胞电压钳电生理电流记录技术(Bleakman等，1996，Mol.Pharmacol.49：581-585)来测定化合物作为iGluR5受体拮抗剂的活性。然后通过比较在iGluR5受体上的拮抗活性与在其它AMPA和红藻氨酸受体上的拮抗活性，测定化合物作用于iGluR5受体亚型的选择性。用于这种比较研究的方法包括：人GluR1，GluR2，GluR3，和GluR4受体功能活性的受体-配体结合研究和全细胞电压钳电生理电流记录技术(Fletcher等，1995，Recept.Channels3；21-31)；人GluR6受体功能活性的受体-配体结合研究和全细胞电压钳电生理电流记录技术(Hoo等，Recept.Channels 2；327-338)；以及迅速分离的小脑浦肯野氏神经元中AMPA受体(Bleakman等，1996.Mol.Pharmacol.49；581-585)和其它组织表达的AMPA受体(Fletcher和Lodge，1996，Pharmacol.Ther.70；65-89)功能活性的全细胞电压钳电生理记录技术。
A.iGluR5拮抗剂结合亲和性分布
使用人iGluR受体稳定转染的细胞系(HEK293细胞)。在iGluR1，iGluR2，iGluR3和iGluR4表达细胞中测定增加拮抗剂浓度对3[H]AMPA的置换影响，同时在iGluR5，iGluR6，iGluR7和KA2表达细胞中测定对3[H]红藻氨酸(KA)的置换影响。例如测定式I或式Ia化合物这种预期拮抗剂的结合活性(Ki)，以μM表示。作为选择性标志，还测定了对iGluR2 AMPA受体亚型的结合亲和性与对iGluR5红藻氨水受体亚型的结合亲和性的比值(在iGluR2上的Ki/在iGluR5上的Ki)。本发明的化合物对iGluR5的结合亲和性(Ki值较低)要高于对iGluR2的结合亲和性，优选对iGluR5的结合亲和性要比对iGluR2的结合亲和性高至少10倍，更优选高至少100倍。
                            实施例5
使用下述动物模型测定式I或式Ia化合物抑制蛋白质外渗的能力(一种功能性测定偏头痛神经元机制的代表性方法)。
硬脑膜蛋白质外渗动物模型
A.腹膜内注射戊巴比妥钠(分别为65mg/kg或45mg/kg)麻醉Harlan Sprague-Dawley大鼠(225-325g)或得自Charles RiverLaboratories的豚鼠(225-325g)，置于附带有齿杆的脑部定位架(David Kopf Instruments)，其中使用大鼠时，杆位于-3.5mm处，或者当使用豚鼠时，杆位于-4.0mm处。沿中线前后方向切开头皮，经头盖骨在两边钻两对侧洞(以前囟为参照系，对大鼠而言，位于后部6mm、侧面为2.0和4.0mm处；而对豚鼠来讲，则位于后部4mm和侧面为3.2和5.2mm处)。经两半球洞插入不锈钢刺激电极对(Rhodes Medical Systems，Inc.)降低到距硬脑脊膜9mm(大鼠)或10.5mm(豚鼠)深度。
B.暴露出股静脉，以1ml/Kg给药体积静脉(i.v.)注射一定剂量受试化合物，或者以2.0ml/kg的体积量经管饲法口服(p.o.)受试化合物。i.v.后大约7分钟，再静脉注入50mg/kg剂量的伊文思蓝(一种荧光染料)。伊文思蓝与血液中的蛋白质发生复合，起着蛋白质外渗标记作用。注射受试化合物后正好10分钟时，用273型稳压器/恒流器(EG&G Princeton Applied Research)以1.0mA电流强度(5Hz，持续时间4msec)刺激左三叉神经节3分钟。
C.刺激后15分钟，处死动物，用20mL生理盐水放血。移去头盖骨顶部以用于收集硬脑膜。从两个半球中取出膜样品，用水冲洗，平铺到显微镜的载物片上。干燥后组织立刻用70％甘油/水溶液盖片。
D.使用配有光栅单色器和分光光度计的荧光显微镜(Zeiss)定量测定每种样品中伊文思蓝染料的量。使用大约535nm的激发波长，在600nm处测定发射强度。显微镜配有自动化镜台并与个人电脑相接。这样在每一硬脑膜样品上的25个点处(500mm间距)进行荧光测量时便于计算机控制镜台的移动。通过计算机测定这些测量值的平均偏差和标准偏差。
E.电刺激三叉神经节引发的外渗是一种同侧效应(即外渗仅发生在三叉神经节受到刺激的硬脑膜一侧)。这样便可以将另一半(未受刺激的)的硬脑膜用作对照。计算硬脑膜受刺激一侧的外渗量与未受刺激侧的外渗量之比。对照动物仅给予盐水，并且分别产生大约2.0(大鼠)和1.8(豚鼠)的外渗比。与此相反，能有效防止硬脑膜刺激侧外渗的化合物产生大约1.0的外渗比。
F.绘制式I和式Ia化合物的各自剂量-反应曲线，近似求出抑制50％(ID50)或100％(ID100)外渗的剂量。当口服施予大鼠时，化合物3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(乙氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯·二盐酸盐的ID100值大约为0.01ng/Kg。

Claims (27)

1.下式化合物或其前药的可药用盐：
Figure A0182175000021
其中所述可药用盐选自D-(-)-扁桃酸盐或1，5-萘二磺酸盐。
2.根据权利要求1的可药用盐，其中所述盐是D-(-)-扁桃酸盐。
3.根据权利要求1的可药用盐，其中所述盐是1，5-萘二磺酸盐。
4.化合物3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(羧酸)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸·D-(-)-扁桃酸。
5.化合物3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(羧酸)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸·1，5-萘二磺酸。
6.下式化合物的可药用盐：
其中
R1和R2各自独立地代表H，(C1-C20)烷基，(C2-C6)链烯基，(C-C6)烷基芳基，(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺，(C1-C6)烷基-吡咯烷，(C1-C6)烷基-哌啶或(C1-C6)烷基-吗啉，其条件是R1和R2中至少一个不是氢；
其中所述可药用盐选自D-(-)-扁桃酸盐或1，5-萘二磺酸盐。
7.根据权利要求6的可药用盐，其中R1和R2各自独立地代表(C1-C20)烷基。
8.根据权利要求7的可药用盐，其中R1和R2各自独立地代表(C1-C6)烷基。
9.根据权利要求8的可药用盐，其中所述盐是D-(-)-扁桃酸盐。
10.根据权利要求8的可药用盐，其中所述盐是1，5-萘二磺酸盐。
11.化合物3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(乙氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯·D-(-)-扁桃酸。
12.化合物3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(乙氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯·1，5-萘二磺酸。
13.一种治疗神经性疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求1的可药用盐。
14.根据权利要求13的方法，其中所述神经性疾病是偏头痛。
15.根据权利要求14的方法，其中所述可药用盐是3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(羧酸)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸·D-(-)-扁桃酸。
16.根据权利要求14的方法，其中所述可药用盐是3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(乙氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯·1，5-萘二磺酸。
17.一种治疗神经性疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括对需要治疗的患者施用有效量的权利要求6的可药用盐。
18.根据权利要求17的方法，其中所述神经性疾病是偏头痛。
19.根据权利要求17的方法，其中所述可药用盐是3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(羧酸)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸·D-(-)-扁桃酸。
20.根据权利要求17的方法，其中所述可药用盐是3S，4aR，6S，8aR-6-(((2S)-2-(乙氧基羰基)-4，4-二氟吡咯烷基)甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯·1，5-萘二磺酸。
21.一种药物组合物，其包括有效量的权利要求1的可药用盐，以及可药用的载体、稀释剂、或赋形剂。
22.一种药物组合物，其包括有效量的权利要求6的可药用盐，以及可药用的载体、稀释剂、或赋形剂。
23.权利要求1的化合物在制备用于治疗偏头痛的药物中的应用。
24.权利要求6的化合物在制备用于治疗偏头痛的药物中的应用。
25.权利要求1的化合物在治疗偏头痛方面的应用。
26.权利要求6的化合物在治疗偏头痛方面的应用。
27.制备下式化合物的方法：
其中
R1和R2各自独立地代表H，(C1-C20)烷基，(C2-C6)链烯基，(C-C6)烷基芳基，(C1-C6)烷基(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺，(C1-C6)烷基-吡咯烷，(C1-C6)烷基-哌啶或(C1-C6)烷基-吗啉，其条件是R1和R2中至少一个不是氢；
该方法包括使结构(2)的化合物：
其中R2如上定义，Pg是适当氮保护基，且LgO是适当离去基团，
在适当溶剂中与合适的碱化合，接着加入结构(3)的化合物：
Figure A0182175000052
其中R1如上定义，
然后氧化生成结构(5)的化合物：
随后进行卤化并脱除氮保护基。
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