HRP20030544A2 - Excitatory amino acid receptor antagonists - Google Patents

Excitatory amino acid receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
HRP20030544A2
HRP20030544A2 HR20030544A HRP20030544A HRP20030544A2 HR P20030544 A2 HRP20030544 A2 HR P20030544A2 HR 20030544 A HR20030544 A HR 20030544A HR P20030544 A HRP20030544 A HR P20030544A HR P20030544 A2 HRP20030544 A2 HR P20030544A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acid
alkyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
HR20030544A
Other languages
English (en)
Inventor
Vien Van Khau
Michael Edward Letourneau
Michael John Martinelli
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HRP20030544A2 publication Critical patent/HRP20030544A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Pozadina izuma
U središnjem živčanom sustavu sisavaca (CNS), prijenos živčanih impulsa kontroliran je interakcijom između neurotransmitera, kojeg otpušta odašiljajući neuron, i površinskih receptora na primajućem neuronu, što uzrokuje ekscitaciju tog primajućeg neurona. L-glutamat, koji je najprisutniji neurotransmiter u CNS, posreduje u glavnim ekscitacijskim putovima u sisavaca, i naziva se ekscitacijskom amino kiselinom (EAA). Receptori koji odgovaraju na glutamat nazivaju se receptori ekscitacijskih amino kiselina (EAA receptori). Vidi Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges, i Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, i Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Ekscitacijske amino kiseline imaju veliku fiziološku važnost jer imaju ulogu u različitim fiziološkim procesima, kao što je dugotrajno pojačavanje djelovanja (učenje i memorija), razvoj sinaptičke plastičnosti, motorička kontrola, disanje, kardiovaskularna regulacija, i osjetilna percepcija.
Receptori ekscitacijskih amino kiselina klasificirani su u dva općenita tipa. Receptori koji su izravno povezani sa otvaranjem kationskih kanala u staničnoj membrani neurona nazivaju se "ionotropni". Ovaj tip receptora podijeljen je u barem tri podtipa koji su definirani depolarizirajućim djelovanjem selektivnih agonista N-metil-D-aspartata (NMDA), α-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-4-propionske kiseline (AMPA),i kaininske kiseline (KA). Molekularno biološke studije pokazale su da se AMPA receptori sastoje od podjedinica (GluR1 - GluR4), koje se mogu sastaviti tako da tvore funkcionalne ionske kanale. Identificirano je pet kainatnih receptora koji su klasificirani ili kao receptori s viskom afinitetom (KA1 i KA2) ili kao receptori s niskim afinitetom (sastavljeni od GluR5, GluR6, i/ili GluR7 podjedinica). Bleakman i sur., Molecular Pharmacology, 49, No. 4, 581, (1996).
Drugi općeniti tip receptora je "metabotropni" receptor ekscitacijskih amino kiselina povezan s G-proteinom ili sa drugim glasnikom. Ovaj drugi tip je povezan sa višestrukim sustavima drugih glasnika koji dovode do pojačane hidrolize fosfoinozitida, aktivacije fosfolipaze D, povećanja ili smanjenja u stvaranju cAMP, i promjena funkcije ionskih kanala. Schoepp i Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993).
Izgleda da oba tipa receptora ekscitacijskih amino kiselina ne samo da posreduju u normalnom sinaptičkom prijenosu niz ekscitacijske putove, nego također sudjeluju u modifikaciji sinaptičkih veza za vrijeme razvoja te kroz život. Schoepp, Bockaert, i Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald i Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
Pojačana ili neprikladna stimulacija receptora ekscitacijskih amino kiselina dovodi do oštećenja neuronskih stanica ili njihova gubitka uslijed mehanizma poznatog kao ekscitotoksičnost.
Ovaj je proces predložen kao posrednik degradacije neurona u nizu neuroloških poremećaja i stanja. Medicinske posljedice takve degradacije neurona čine ublažavanje ovih degenerativnih neuroloških procesa važnim ciljem terapije. Na primjer, pokazano je da je ekscitotoksičnost receptora ekscitacijskih amino uključena u patofiziologiju brojnih neuroloških poremećaja, uključujući etiologiju cerebralnih deficita koji su posljedica operacije srčane premosnice i grafta, moždanog udara, moždane ishemije, lezija leđne moždine uzrokovane traumom ili upalom, perinatalne hipoksije, srčanog zastoja, i hipoglikemičkih oštećenja neurona. Uz to, ekscitotoksičnost je uključena u kronična neurodegenerativna stanja uključujući Alzheimerovu bolest, Huntingtonovu koreu, nasljednu ataksiju, demenciju uzrokovanu AIDS-om, amiotrofnu lateralnu sklerozu, idiopatsku i lijekovima izazvanu Parkinsonovu bolest, kao i oštećenja oka i retinopatiju. Drugi neurološki poremećaji povezani sa ekscitotoksičnosti i/ili disfunkcijom glutamata uključuju mišićnu spastičnost što uključuje tremore, toleranciju i odvikavanje od lijekova, edem mozga, konvulzivne poremećaje uključujući epilepsiju, depresiju, anksioznost i poremećaje povezane s anksioznošću kao što su posttraumatski stresni sindrom, tardivna diskinezija, i psihoze povezane s depresijom, shizofrenijom, bipolarnim poremećajem, manijom, i intoksikaciju lijekom ili ovisnošću o lijeku. (vidi općenito United States Patent No. 5,446,051 i 5,670,516) Antagonisti receptora ekscitacijskih amino kiselina mogu također biti korisni kao analgetici i u liječenje ili prevenciji različitih oblika glavobolje, uključujući cluster glavobolju, glavobolju tenzijskog tipa, i kroničnu svakodnevnu glavobolju. Uz to, objavljena Europska patentna prijava WO98/45720 izvještava da ekscitotoksičnost receptora ekscitacijskih amino kiselina sudjeluje u etiologiji akutnih i kroničnih bolnih stanja uključujući tešku bol, nepopustljivu bol, neuropatsku bol, posttraumatsku bol.
Također je poznato da su trigeminalni gangliji, i sa njima povezani živčani putovi, povezani sa bolnim osjetima glave i lica kao što su glavobolja i, naročito, migrena. Moskowitz (Cephalalgia, 12,5-7, (1992)) je predložio da nepoznati okidači stimuliraju trigeminalne ganglije koji zatim inerviraju krvožilje unutar moždanog tkiva, što dovodi do otpuštanja vazoaktivnih neuropeptida iz aksona koji inerviraju krvožilje. Ti neuropeptidi započinju seriju događaja koji dovode do neurogene upale meninga, posljedica čega je bol. Ova neurogena upala zaustavljena je sumatriptanom u dozama sličnim onima koje su potrebne kako bi liječile akutnu migrenu u ljudi. Usprkos tome, takve doze sumatriptana su povezane sa kontraindikacijama koje su rezultat pratećih vazokonstriktivnih osobina sumatriptana. (vidi MacIntyre, P. D., i sur., British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992); Chester, A. H., i sur., Cardiovascular Research, 24,932-937 (1990); Conner, H. E., i sur., European Journal of Pharmacology, 161,91-94 (1990)). Nedavno je pokazano da je svih pet članova kainatnog podtipa ionotropnih receptora glutamata eksprimirano u neuronima trigeminalnog ganglija u štakora, a posebice su primijećene visoke razine GluR5 i KA2. (Sahara i sur., The Journal of Neuroscience, 17 (17), 6611 (1997)). U tom svjetlu, migrena predstavlja još jedan neurološki poremećaj koji može biti povezan s ekscitotoksičnošću receptora glutamata.
Vjeruje se da je upotreba neuroprotektivnog sredstva, kao što je antagonist receptora ekscitacijskih amino kiselina, korisna u liječenju ili prevenciji svih gore spomenutih poremećaja i/ili smanjenju količine neuroloških oštećenja koja nastaju uslijed ovih poremećaja. Na primjer, studije su pokazale da su antagonisti AMPA receptora neuroprotektivni u modelima fokalne i globalne ishemije. Nađeno je da je kompetitivni antagonist AMPA receptora NBQX (2,3-dihidroksi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo[f]kvinoksalin) učinkovit u prevenciji globalnog i fokalnog ishemijskog oštećenja. Sheardown i sur., Science, 247,571 (1900); Buchan i sur., Neuroreport, 2,473 (1991); LePeillet i sur., Brain Research, 571,115 (1992). Nekompetitivni antagonisti AMPA receptora GKYI 52466 pokazani su kao učinkovito neuroprotektivno sredstvo u modelu globalne ishemije u štakora. LaPeillet i sur., Brain Research, 571,115 (1992). European Patent Application Publication No. 590789A1 i United States Patents No. 5,446,051 i 5,670,516 otkrivaju da su određeni spojevi derivati dekahidroizokinolina upravo antagonisti AMPA receptora i, da su kao takvi, korisni u liječenju mnoštva stanja poremećaja, uključujući bolnu i migrenoznu glavobolju. WO98/45270 otkriva da su spojevi derivati dekahidroizokinolina selektivni antagonisti iGluR5 receptora te da su korisni u liječenju različitih vrsti boli, uključujući; tešku, kroničnu, nepopustljivu, i neuropatsku bol.
U skladu s predmetnim izumom, Prijavljivači su otkrili nove spojeve koji su selektivni antagonisti iGluR5 receptorskog podtipa te, stoga, mogu biti korisni u liječenju mnoštva neuroloških poremećaja ili neurodegenerativnih bolesti, o čemu se raspravljalo gore. Takvi selektivni antagonisti mogu odgovoriti na dugo postojeću potrebu za sigurnim i učinkovitim tretmanom neuroloških poremećaja, bez popratnih nuspojava.
Time je unaprijeđeno liječenje neuroloških poremećaja i neurodegenerativnih bolesti.
Bit izuma
Predmetni izum pruža spoj Formule I
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili prolijek.
U svom preferiranom vidu, predmetni izum pruža spoj Formule Ia
[image]
u kojemu
R1 i R2 svaki neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, (C1-C20)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)alkilaril, (C1-C6)alkil(C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkil-N,N-C1-C6 dialkilamin, (C1-C6)alkil-pirolidin, (C1-C6)alkil-piperidin, ili (C1-C6)alkil-morfolin, pod uvjetom da barem jedan od R1 i R2 nije vodik,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
U posebno preferiranom vidu, predmetni izum pruža sol D-(-)-α-hidroksiocetne kiseline Formule I ili Formule Ia, pri čemu je Formula I i Formula Ia kako je gore definirana.
U drugom vidu, predmetni izum pruža metodu za liječenje ili prevenciju neurološkog poremećaja, ili neurodegenerativnog stanja, što uključuje davanje pacijentu koji je u potrebi za time učinkovite količine spoja Formule I ili Formule Ia, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. Primjeri takvih neuroloških poremećaja, ili neurodegenerativnih stanja, uključuju: cerebralni deficit koji je posljedica srčanih operacija premosnica i grafta; moždani udar; cerebralnu ishemiju; lezije kralješničke moždine koje su nastale uslijed traume ili upale; perinatalnu hipoksiju; zastoj srca; hipoglikemijsko oštećenje neurona; Alzheimerovu bolest; Huntingtonovu koreu; nasljedne ataksije; AIDS-om uzrokovanu demenciju; amiotrofičnu lateralnu sklerozu; idiopatsku i lijekovima induciranu Parkinsonovu bolest; oštećenja oka i retinopatiju; spastičnost mišića uključujući tremore; toleranciju i odvikavanje od lijekova; edem mozga; konvulzivne poremećaje uključujući epilepsiju; depresiju; anksioznost i s anksioznošću povezane poremećaje kao što je posttraumatski stresni sindrom; tardivnu diskineziju; psihoze povezane s depresijom, shizofrenijom, bipolarnim poremećajem, manijom, i intoksikacija lijekovima ili ovisnost o lijekovima; glavobolju, uključujući cluster glavobolju, glavobolju tenzionog tipa, i kroničnu dnevnu glavobolju; migrenu; i akutna i kronična bolna stanja uključujući tešku bol, nepopuštajuću bol, neuropatsku bol, i posttraumatsku bol.
Posebice, predmetni izum pruža postupak za liječenje ili prevenciju migrene koji se sastoji od davanja pacijentu koji je u potrebi za time, učinkovite količine spoja Formule I ili Formule Ia, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Još specifičnije, predmetni izum pruža postupak za liječenje ili prevenciju migrene koji se sastoji od davanja pacijentu koji je u potrebi za time, učinkovite količine soli D-(-)-�α-hidroksiocetne kiseline Formule I ili Formule Ia.
Predmetni izum također pruža postupak za pripravu spoja Formule Ia, koja se sastoji od kombiniranja spoja strukture (2)
[image]
gdje je R2 kako je ovdje opisano, Pg je prikladna dušikova zaštitna skupina, i LgO je prikladna izlazna skupina, sa prikladnom bazom u prikladnom otapalu, nakon čega slijedi adicija spoja strukture (3)
[image]
gdje je R1 kako je ovdje definirano, nakon čega slijedi oksidacija do spoja strukture (5)
[image]
nakon čega slijedi halogeniranje i uklanjanje dušikove zaštitne skupine.
Uz to, predmetni izum pruža farmaceutske pripravke spojeva Formule I i Formule Ia, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, i njihove hidrate, korisne za liječenje neuroloških poremećaja ili neurodegenerativnih stanja, uključujući, kao aktivni sastojak, spoj Formule I ili Formule Ia u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razrjeđivačem ili ekscipijentom. Ovaj izum također obuhvaća nove intermedijere, i procese za sintezu spojeva Formule I i Formule Ia.
Još specifičnije, predmetni izum pruža farmaceutske pripravke korisne za liječenje ili prevenciju migrene uključujući, kao aktivni sastojak, sol D-(-)-α-fenilhidroksioctene kiseline i Formule I ili Formule Ia, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razrjeđivača ili ekscipijenata.
Predmetni izum također pruža upotrebu spoja Formule I ili Formule Ia za pripravu lijekova za liječenje ili prevenciju neurološkog poremećaja, ili neurodegenerativnog stanja.
Još specifičnije, predmetni izum pruža upotrebu spoja Formule I ili Formule Ia za pripravu lijeka za liječenje ili prevenciju migrene.
Detaljan opis izuma
Predmetni izum pruža spojeve koji djeluju kao selektivni antagonisti iGluR5 receptora kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolijekove, i pripravke.
Uz to, predmetni izum pruža metodu za liječenje neurološkog poremećaja, ili neurodegenerativnog stanja. Posebice, predmetni izum pruža metodu za liječenje migrene koji se može demonstrirati posebnim mehanizmom djelovanja, inhibicijom neurogene ekstravazacije duralnih proteina. Liječenje migrene sa spojem ili spojevima koji su selektivni antagonisti iGluR5 receptora u odnosu na druge receptore ekscitacijskih amino kiselina, neurogena ekstravazacija koja posreduje migreni inhibirana je bez prisutnih nuspojava sredstava koja su stvorena kako bi optimizirala 5-HT1-slično posredovano vazokonstriktivno djelovanje sumatriptana.
Stručnjak u ovom području shvatit će da su svi spojevi korisni za metode iz predmetnog izuma dostupni za formuliranje prolijekova. Kako se ovdje koristi, pojam "prolijek" odnosi se na spoj Formule I ili na spoj koji je bio strukturno modificiran tako da se in vivo lijek pretvori, na primjer, hidrolitičkim, oksidativnim, reduktivnim, ili enzimatskim cijepanjem, u roditeljski spoj (npr. karboksilna kiselina (lijek), ili što također može biti slučaj roditeljska dikarboksilna kiselina) kako je dan u Formuli I. Takvi prolijekovi mogu biti, na primjer, metabolički nestabilni derivati estera ili diestera roditeljskih spojeva koji imaju karboksilnu kiselinsku skupinu. Potrebno je shvatiti da predmetni izum uključuje bilo koji takav prolijek, kao što su metabolički nestabilni derivati estera ili diestera spojeva Formule I. U svim slučajevima, upotreba ovdje opisanih spojeva kao prolijekova se razmatra, i često je preferirana, te su stoga prolijekovi svih upotrebljenih spojeva ovdje obuhvaćeni pod navedenim imenima spojeva. Preferirani prolijekovi uključuju derivate diestera Formule I.
Uobičajene procedure za selekciju i pripravu prikladnih prolijekova dobro su poznati osobi koja je prosječno stručna u ovom području.
Još specifičnije, primjeri prolijekova Formule I za koje se podrazumijeva da su uključeni unutar dosega predmetnog izuma, predstavljeni su Formulom Ia ispod:
[image]
R1 i R2 svaki neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, (C1-C20)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)alkilaril, (C1-C6)-alkil(C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkil-N,N-C1-C6 dialkilamin, (C1-C6)alkil-pirolidin, (C1-C6)alkil-piperidin, ili (C1-C6)-alkil-morfolin, pod uvjetom da barem jedan od R1 i R2 nije vodik,
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Podrazumijeva se da selektivni antagonisti iGluR5 receptora iz predmetnog izuma mogu postojati kao farmaceutski prihvatljive soli i, kao takve, soli su stoga uključene unutar dosega predmetnog izuma. Pojam "farmaceutski prihvatljiva sol" kako se ovdje koristi, odnosi se na soli spojeva koji su dani, ili korištenih u predmetnom izumu, a koji su značajno neotrovni za žive organizme. Tipične farmaceutski prihvatljive soli uključuju te soli pripravljene reagiranjem spojeva iz predmetnog izuma sa farmaceutski prihvatljivim mineralnom ili organskom kiselinom ili organskom ili anorganskom bazom. Takve soli su poznate kao kisele adicijske soli i bazne adicijske soli.
Stručni čitatelj će shvatiti da većina ili svi spojevi korišteni u predmetnom izumu imaju sposobnost stvaranja soli, i da se uobičajeno koriste lijekovi u obliku soli, često zato što se lakše kristaliziraju i pročišćavaju nego slobodne baze. U svim slučajevima, upotreba lijekova ovdje opisanih u obliku soli, razmatra se u ovom opisu, i često je preferirana, te se farmaceutski prihvatljive soli svih spojeva uključuju pod njihova imena.
Uobičajeno korištene kiseline za formiranje kiselih adicijskih soli su anorganske kiseline kao što je klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, jodovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, i slične, i organske kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselina, α-hidroksiocetna kiselina, 1,5-naftalendisulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, p-bromofenilsulfonska kiselina, ugljična kiselina, sukcininska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, octena kiselina, i slične.
Primjeri takvih farmaceutski prihvatljivih soli su sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidroksifosfat, dihidroksifosfat, metafosfat, pirofosfat, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat, format, hidroklorid, dihidroklorid, izobutirat, kaproat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, benzoat, klorobenzoat, metilbenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, ksilensulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, α-hidroksibutirat, glikolat, tartarat, metansulfonat, propansulfonat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat, napadisilat i slično. Preferirane farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli su one koje nastaju sa mineralnim kiselinama kao što je klorovodična kiselina i bromovodična kiselina, i one koje nastaju sa organskim kiselinama kao što je D-(-)-α-hidroksiocetna kiselina, 1,5- naftalendisulfonska kiselina, maleinska kiselina, i metansulfonska kiselina.
Bazne adicijske soli uključuju one izvedene iz anorganskih baza, kao što su amonijevi ili alkalijski ili zemnoalkalijski metalni hidroksidi, karbonati, bikarbonati, i slično. Takve baze koje su korisne u pripravi soli iz predmetnog izuma stoga uključuju natrij-hidroksid, kalij-hidroksid, amonij-hidroksid, kalij-karbonat, natrij-karbonat, natrij-bikarbonat, kalij-bikarbonat, kalcij-hidroksid, kalcij-karbonat, i slično. Kalijeve i natrijeve soli su naročito preferirane. Potrebno je istaknuti da pojedini protuion koji čini dio bilo koje soli iz ovog izuma obično nema kritičnu ulogu, ukoliko je sol u cijelosti farmakološki prihvatljiva i ukoliko protuion ne pridonosi neželjenim osobinama soli u cijelosti. Nadalje je jasno da takve soli mogu postojati kao hidrati.
Kako se ovdje koristi, pojam "stereoizomer" odnosi se na spoj koji je sastavljen od istih atoma povezanih sa istim vezama, no koji ima različite trodiomenzionalne strukture koje međusobno nisu zamjenjive. Trodimenzionalne strukture nazivaju se konfiguracijama. Kako se ovdje koristi, pojam "enantiomer" odnosi se na dva stereoizomera čije strukture molekula čine nepreklopive zrcalne slike jedne druge. Pojam "kiralni centar" odnosi se na atom ugljika na koji su vezane četiri različite skupine. Kako se ovdje koristi, pojam "diastereomeri" odnosi se na stereoizomere koji nisu enantiomeri. Uz to, dva diastereomera koji imaju različite konfiguracije na samo jednom kiralnom centru ovdje se nazivaju "epimeri". Pojmovi "racemat", "smjesa racemata" ili "modifikacija racemata " odnose se na smjesu jednakih dijelova enantiomera.
Pojam "enantiomerno obogaćenje " kako se ovdje koristi, odnosi se na povećanje količine jednog enantiomera u usporedbi s drugim. Prikladna metoda za izražavanje postignutog enantiomerinog obogaćenja je koncept enantiomernog suviška (enantiomeric excess), ili "ee", koji se dobiva pomoću slijedeće jednadžbe:
[image]
gdje je E1 količina prvog enantiomera i E2 je količina drugog enantiomera. Stoga, ukoliko je početni omjer dvaju enantiomera 50:50, kao što je slučaj u predmetnoj smjesi racemata, te je postignuto enantiomerno obogaćenje dovoljno da se postigne konačni omjer od 50:30, ee je, u odnosu na prvi enantiomer, 25%. Usprkos tome, ukoliko je konačni omjer 90:10, ee je, u odnosu na prvi enantiomer, 80%. Preferira se ee veći od 90%, još poželjniji je ee veći od 95% a naročito poželjan je ee veći od 99%. Enantiomerno obogaćenje će jednostavno odrediti osoba koja je stručna u ovom području koristeći standardne tehnike i procedure, kao što su plinska ili tekućinska kromatografija visoke djelotvornosti na kiralnoj koloni. Izbor prikladne kiralne kolone, eluensa i uvjeta koji su potrebni kako bi utjecali na razdvajanje enantiomernog para ulazi u znanje osobe koja je prosječno stručna u ovom području. Uz to, enantiomere spojeva Formule I ili Formule Ia može razdvojiti osoba koja je prosječno stručna u ovom području koristeći uobičajene tehnike dobro poznate u ovoj struci, kao što su one opisane u J. Jacques, i sur.,"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Spojevi iz predmetnog izuma imaju jedan ili više kiralnih centara i mogu postojati u različitim stereoizomernim konfiguracijama. Kao posljedica ovih kiralnih centara, spojevi iz predmetnog izuma javljaju se kao racemati, smjese enantiomera i kao pojedinačni enantiomeri, kao i diastereomeri i smjese diastereomera. Svi takvi racemati, enantiomeri, i diastereomeri spadaju u obuhvat predmetnog izuma.
Pojmovi "R" i "S" ovdje se upotrebljavaju kako je uobičajeno u organskoj kemiji, kako bi označili pojedinu konfiguraciju kiralnog centra. Pojam "R" (rectus) odnosi se na takvu konfiguraciju kiralnog centra koja ima raspored skupina po prioritetu (najveći do drugog najnižeg) u smjeru kazaljke na satu kada se gleda niz vezu prema skupini najnižeg prioriteta. Pojam "S" (sinister) odnosi se na takvu konfiguraciju kiralnog centra koja ima raspored skupina po prioritetu (najveći do drugog najnižeg) u obrnutom smjeru od smjera kazaljke na satu kada se gleda niz vezu prema skupini najnižeg prioriteta. Prioritet skupina osniva se na njihovom atomskom broju (po redu smanjivanja atomskog broja). Djelomičan popis prioriteta i rasprava o stereokemiji nalazi se u "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J. H. Fletcher, i sur., eds., 1974) stranice 103-120.
Pojedine stereoizomere i enantiomere spojeva Formule I i Formule Ia može pripraviti osoba koja je prosječno stručna u ovom području koristeći dobro poznate tehnike i procese, kao što su oni dani u Eliel and Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Chapter 7, Separation of Stereoizomers. Resolution. Racemization, i u Collet and Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981. Na primjer, pojedini stereoizomeri i enantiomeri mogu se pripraviti stereospecifičnim sintezama koristeći enantiomerno i geometrijski čiste, ili enantiomerno ili geometrijski obogaćene početne materijale. Uz to, pojedini stereoizomeri i enantiomeri mogu se razdvojiti i dobiti tehnikama kao što je kromatografija na kiralnim stacionarnim fazama, enzimatskim razdvajanjem ili frakcionom rekristalizacijom adicijskih soli nastalih sa reagensima korištenima u tu svrhu.
Kako se ovdje koristi, pojam "Pg" se odnosi na prikladnu zaštitnu skupinu dušika.
Primjeri prikladne zaštitne skupine dušika, kako se ovdje koriste, odnosi se na one skupine kojima je namjena da zaštite ili blokiraju dušikovu skupinu od nepoželjnih reakcija za vrijeme postupaka u sintezi. Izbor prikladne zaštitne skupine dušika koja će se upotrijebiti ovisi o uvjetima koji će se koristiti u naknadnim reakcijskim koracima u kojima je potrebna zaštita, te spada pod znanje osobe koja je prosječno stručna u ovom području.
Uobičajeno korištene zaštitne skupine dušika dane su u Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)). Prikladne zaštitne skupine dušika uključuju acil skupine kao što su formil, acetil, propionil, pivaloil, t-butilacetil, 2-kloroacetil, 2-bromoacetil, trifluoroacetil, trikloroacetil, ftalil, o- nitrofenoksiacetil, .alfa.-klorobutiril, benzoil, 4-klorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil, i slične; sulfonil skupine kao što je benzensulfonil, p-toluensulfonil i slične; skupine koje tvore karbamat kao što je benziloksikarbonil, p-klorobenziloksikarbonil, p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, 2- nitrobenziloksikarbonil, p-bromobenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 2-nitro-4,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,4,5-trimetoksibenziloksikarbonil, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoksikarbonil, .alfa.,.alfa.-dimetil-3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, benzhidriloksikarbonil, t-butiloksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, izopropiloksikarbonil, etoksikarbonil, metoksikarbonil, aliloksikarbonil, 2,2,2,-trikloroetoksikarbonil, fenoksikarbonil, 4-nitrofenoksikarbonil, fluorenil-9-metoksikarbonil, ciklopentiloksikarbonil, adamantiloksikarbonil, cikloheksiloksikarbonil, feniltiokarbonil i slično; alkil skupine kao što je benzil, trifenilmetil, benziloksimetil i slične; i silil skupine kao što je trimetilsilil i slične. Preferirane prikladne zaštitne skupine dušika su formil, acetil, metoksikarbonil, benzoil, pivaloil, t-butilacetil, fenilsulfonil, benzil, t-butiloksikarbonil (Boc) i benziloksikarbonil (Cbz).
Kako se ovdje koristi pojam "(C1-C4)alkil" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika i uključuje, no nije ograničen samo na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil i slične.
Kako se ovdje koristi pojam "(C1-C6)alkil" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika i uključuje, no nije ograničen samo na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, n-pentil, n-heksil, i slično.
Kako se ovdje koristi pojam "(C1-C10)alkil" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 10 atoma ugljika i uključuje, no nije ograničen samo na, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, tercijarni butil, pentil, izopentil, heksil, 2,3-dimetil-2-butil, heptil, 2,2-dimetil-3-pentil, 2-metil-2-heksil, oktil, 4-metil-3-heptil i slično.
Kako se ovdje koristi pojam "(C1-C20) alkil" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 20 atoma ugljika i uključuje, no nije ograničen samo na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, heksil, 3-metilpentil, 2-etilbutil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil, n- dodecil, n-tridecil, n-tetradecil, n-pentadecil, n-heksadecil, n-heptadecil, n-nonadecil, n-eikozil i slično. Podrazumijeva se da su pojmovi "(C1-C4)alkil", "(C1-C6)alkil", i "(C1-C10)alkil" uključeni pod definiciju "(C1-C20)alkil".
Kako se ovdje koriste, pojmovi "Me", "Et", "Pr", "iPr", "Bu" i "t-Bu" odnose se na metil, etil, propil, izopropil, butil odnosno tert-butil.
Kako se ovdje koristi, pojam "(C1-C4)alkoksi" odnosi se na atom kisika koji nosi ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 4 atoma ugljika i uključuje, no nije ograničen samo na, metioksi, etioksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, i slično.
Kako se ovdje koristi pojam "(C1-C6)alkoksi" odnosi se na atom kisika koji nosi ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika i uključuje, no nije ograničen samo na, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, n- pentoksi, n-heksoksi, i slično.
Kako se ovdje koristi, pojam "(C1-C6)alkil(C1-C6)alkoksi" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika koji ima (C1-C6)alkoksi skupinu vezanu na alifatski lanac.
Kako se ovdje koriste, pojmovi "Halo", "Halid" ili "Hal" odnose se na atom klora, broma, joda ili fluora, ukoliko ovdje nije drugačije naznačeno.
Kako se ovdje koristi, pojam "(C2-C6)alkenil" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, nezasićeni alifatski lanac koji ima od dva do šest atoma ugljika. Tipične C2-C6 alkenil skupine uključuju etenil (također poznat kao vinil), 1-metiletenil, 1-metil-1-propenil, 1-butenil, 1-heksenil, 2-metil-2-propenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 2-pentenil, i slično.
Kako se ovdje koristi, pojam "aril" odnosi se na monovalentnu karbocikličku skupinu koja sadrži jedan ili više fuzioniranih ili nefuzioniranih fenil prstenova i uključuje, na primjer, fenil, 1- ili 2- naftil, 1,2-dihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, i slično.
Pojam "supstituirani aril" odnosi se na aril skupinu supstituiranu s jednom ili dvije podjedinice izabrane iz skupine koja se sastoji od halogena, hidroksi, cijano, nitro, (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C6)alkil(C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkilaril, (C1-C6)alkoksikarbonil, zaštićeni karboksi, karboksimetil, hidroksimetil, amino, aminometil, ili trifluorometil skupine.
Kako se ovdje koristi, pojam "(C1-C6)alkilaril" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika koji ima arilnu skupinu vezanu na alifatski lanac. Pod pojmom "C1-C6alkilaril" uključene su slijedeće skupine:
[image]
i slične.
Kako se ovdje koristi, pojam "aril(C1-C6)alkil" odnosi se na arilnu skupinu koja ima ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika vezan na arilnu skupinu. Pod pojmom "aril(C1-C6)alkil" uključene su slijedeće skupine:
[image]
i slične.
Kako se ovdje koristi, pojam "(C3-C10)cikloalkil" odnosi se na zasićenu ugljikohidratnu prstenastu strukturu koja se sastoji od jednog ili više fuzioniranih ili nefuzioniranih prstenova koji sadrže od tri do deset atoma ugljika. Tipične C3-C10 cikloalkil skupine uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, adamananil, i slične.
Kako se ovdje koristi, pojam "C1-C6alkil(C3-C10)cikloalkil" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac od 1 do 6 atoma ugljika koji ima vezanu (C3-C10)cikloalkil skupinu na alifatski lanac. Pod pojmom "C1-C6alkil(C3-C10)cikloalkil" uključene su slijedeće skupine:
[image]
i slično.
Kako se ovdje koristi, pojam "(C1-C6)alkoksikarbonil" odnosi se na karbonilnu skupinu koja ima (C1-C6)alkil skupinu vezanu na karbonilni ugljik preko atoma kisika.
Primjeri ove skupine uključuju t-buoksikarbonil, metoksikarbonil, i slične.
Kako se ovdje koristi pojam "heterocikl" odnosi se prsten od pet ili šest članova, koji sadrži od jednog do četiri heteroatoma odabranih iz grupe koja se sastoji od kisika, sumpora, i dušika. Osobe stručne u ovom području prepoznati će preostale atome u prstenu kao ugljik. Prsteni mogu biti zasićeni ili nezasićeni. Primjeri heterocikličkih skupina uključuju tiofenil, furil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridiazinil, triazinil, imidazolil, dihidropirimidil, tetrahidropirimdil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, pirazolidinil, pirimidinil, imidazolidimil, morfolinil, piranil, tiomorfolinil, i slični. Pojam "supstituirani heterocikl" predstavlja heterocikličku skupinu supstituiranu s jednom ili dvije podjedinice izabrane iz skupine koja se sastoji od halogena, hidroksi, cijano, nitro, okso, (C1-C6)alkil, (C1-C4)alkoksi, C1-C6alkil(C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkilaril, (C1-C6)alkoksikarbonil, zaštićene karboksi, karboksimetil, hidroksimetil, amino, aminometil, ili trifluorometil skupine.
Kako se ovdje koristi, pojam "N,N-C1-C6 dialkilamin" odnosi se na atom dušika supstituiran s dva ravna ili razgranata, monovalentna, zasićena alifatska lanca sa od 1 do 6 atoma ugljika. Pod pojam "N,N-C1-C6 dialkilamin" spadaju i -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, i slični.
Kako se ovdje koristi, pojam "C1-C6alkil-N,N-C1-C6dialkilamin" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac sa od 1 do 6 atoma ugljika koji ima N,N-C1-C6dialkilamin skupinu vezanu na alifatski lanac. Pod pojam "C1-C6alkil-N,N-C1-C6dialkilamin" uključene su slijedeće skupine:
[image]
i slične.
Kako se ovdje koristi, pojam "(C1-C6)alkil-pirolidin" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac sa od 1 do 6 atoma ugljika koji ima pirolidin vezan na alifatski lanac. U obuhvat pojma "(C1-C6)alkil-pirolidin" uključene su slijedeće skupine:
[image]
i slične.
Kako se ovdje koristi, pojam "(C1-C6)alkil-piperidin" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac sa od 1 do 6 atoma ugljika koji nosi piperidin vezan na alifatski lanac. U obuhvat pojma "(C1-C6)alkil-piperidin" uključene su slijedeće skupine:
[image]
i slične.
Kako se ovdje koristi, pojam "(C1-C6)alkil-morfolin" odnosi se na ravni ili razgranati, monovalentni, zasićeni alifatski lanac sa od 1 do 6 atoma ugljika koji ima morfolin skupinu vezanu na alifatski lanac. U obuhvat pojma "(C1-C6)alkil-morfolin ulaze slijedeće skupine:
[image]
i slične.
Oznaka [image] odnosi se na vezu koja strši prema naprijed u odnosu na nivo stranice.
Oznaka [image] odnosi se na vezu koja strši prema nazad u odnosu na nivo stranice.
Kako se ovdje koristi, pojam "iGluR5" odnosi se na kainatni ionotropni receptor glutamata, podtip 5, iz veće skupine receptora ekscitacijskih amino kiselina.
Kako se ovdje koristi, pojam "migrena" odnosi se na poremećaj živčanog sustava karakteriziran ponavljajućim napadima boli u glavi (koji nisu uzrokovani abnormalnostima u strukturi mozga kao što su oni koji nastaju uslijed tumora ili moždanog udara), gastrointestinalnim smetnjama, i mogućim neurološkim simptomima kao što je vidna distorzija. Karakteristične glavobolje u migreni uglavnom traju jedan dan i obično ih prati mučnina, povraćanje, i fotofobija.
Migrena može predstavljati "kronično" stanje, ili "akutnu" epizodu. Pojam "kronično", kako se ovdje koristi, označava stanje spore progresije i dugog trajanja. Kao takvo, kronično stanje se liječi kada je dijagnosticirano te se liječenje nastavlja kroz tijek bolesti. Suprotno tome, pojam "akutno" znači pojačavanje intenziteta događaja ili napada, kratkog tijeka, nakon čega slijedi period remisije. Stoga, liječenje migrene bavi se i akutnim događajima i kroničnim stanjima. U akutnom slučaju, spoj se daje u trenutku pojave simptoma, te se primjena prekida kada simptomi nestanu. Kako je gore opisano, kronično stanje se liječi za cijelo vrijeme tijeka bolesti.
Kako se ovdje koristi, pojam "pacijent" odnosi se na sisavca, kao što je miš, skočimiš, zamorac, štakor, pas ili čovjek. Podrazumijeva se, ipak, da je preferirani pacijent čovjek.
Podrazumijeva se da pojam "selektivni antagonisti iGluR5 receptora", kako se ovdje koristi, obuhvaća one antagoniste receptora ekscitacijskih amino kiselina koji se selektivno vežu na podtip iGluR5 kainatnog receptora, u odnosu na podtip iGluR2 AMPA receptora.
Poželjno je da selektivni iGluR5 antagonist za upotrebu u skladu s metodama predmetnog izuma ima afinitet vezanja barem 10 puta veći za iGluR5 nego za iGluR2, poželjnije barem 100 puta veći. Selektivni antagonisti iGluR5 receptora su lako dostupni, ili ih može lagano pripraviti osoba koja je prosječno stručna u ovom području ukoliko slijedi poznate procedure. Na primjer, WO 98/45270 pruža primjere selektivnih antagonisti iGluR5 receptora i pruža postupke za sintezu.
Kako se ovdje koristi, svaki od pojmova "liječenje", "tretman", ili "liječiti" znači smanjiti simptome, ukloniti uzrok nastalih simptoma ili na privremenoj ili na trajnoj osnovi, i prevenirati, usporiti pojavu, ili obrnuti progresiju ili ozbiljnost nastalih simptoma spomenutog poremećaja. Kao takve, metode iz ovog izuma obuhvaćaju i terapeutsku i profilaksijsku primjenu.
Kako se ovdje koristi, pojam "učinkovita količina" odnosi se na količinu ili dozu spoja, koja nakon jednokratnog ili višekratnog davanja doze pacijentu pruža željeni učinak na pacijentu koji ima postavljenu dijagnozu ili se liječi. Učinkovitu količinu može lagano odrediti odgovorni dijagnostičar, kao stručnjak u tom području, upotrebljavajući poznate tehnike i promatrajući rezultate koji se postižu u analognim okolnostima. Pri određivanju učinkovite količine ili doze spoja koji se daje, odgovorni dijagnostičar razmatra brojne faktore, uključujući, no ne ograničavajući se samo na: vrstu sisavca; njegovu veličinu, starost, i općenito zdravlje; stupanj uključenosti ili težinu uključene migrene; odgovor pojedinog pacijenta; pojedini spoj koji se primjenjuje; put primjene; obilježja biodostupnosti pripravka koji se daje; odabrani režim doziranja; paralelnu primjenu drugog liječenja; i druge relevantne okolnosti.
Tipična dnevna doza sadržavat će od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg svakog spoja koji se koristi u predmetnoj metodi liječenja. Poželjno, dnevne doze biti će oko 0,05 mg/kg do oko 50 mg/kg, još poželjnije od oko 0,1 mg/kg do oko 25 mg/kg.
Preferirani put primjene je oralno davanje spojeva korištenih u predmetnom izumu, bilo da se daju sami, ili u kombinaciji spojeva koji imaju sposobnost djelovanja kao selektivni antagonisti iGluR5 receptora. Oralna primjena, s druge strane, nije jedini put primjene, niti jedini preferirani put primjene. Drugi preferirani putovi primjene uključuju transdermalne, perkutane, intravenozne, intramuskularne, intranazalne, bukalne, ili intrarektalne putove. Kada se selektivni antagonist iGluR5 receptora daje kao kombinacija spojeva, jedan od spojeva može se dati jednim putem primjene, kao što je oralna, a drugi može biti dan transdermalnim, perkutnaim, intravenoznim, intramuskularnim, intranazalnim, pulmonarnim, bukalnim, ili intrarektalnim putem, kako zahtijevaju pojedine okolnosti. Put primjene može biti promijenjen na bilo koji način, ograničeno fizičkim osobinama spojeva te prikladnosti za pacijenta i za osobu koja daje lijek.
Spojevi koji se koriste u predmetnom izumu mogu biti primjenjeni kao farmaceutski pripravci te su, stoga, farmaceutski pripravci koji sadrže spojeve Formule I ili Formule Ia važni aspekti predmetnog izuma. Takvi pripravci mogu imati bilo koji fizički oblik koji je farmaceutski prihvatljiv, no naročito su preferirani farmaceutski pripravci za oralnu primjenu. Takvi farmaceutski pripravci sadržavaju, kao aktivni sastojak, učinkovitu količinu spoja Formule I ili Formule Ia, uključujući farmaceutski prihvatljive soli, prolijekove, i njihove hidrate, čija je učinkovita količina povezana s dnevnom dozom spoja koji se treba dati. Svaka jedinica za doziranje može sadržavati dnevnu dozu danog spoja, ili može sadržavati dio dnevne doze, kao što je polovina ili trećina doze. Količina svakog spoja koji se stavlja u svaku jedinicu za doziranje ovisi o vrsti pojedinog spoja koji je odabran za terapiju, i drugim faktorima kao što je indikacija zbog koje se taj spoj daje. Farmaceutski pripravci iz predmetnog izuma mogu biti formulirani tako da pružaju brzo, postepeno, ili odgođeno otpuštanje aktivnog sastojka nakon davanja pacijentu, upotrebom dobro poznatih procedura.
Pripravci su poželjno formulirani u jedinične oblike za doziranje, gdje svaka doza sadrži od oko 1 do oko 500 mg svakog spoja pojedinačno ili u jednom jediničnom obliku za doziranje, poželjnije od oko 5 do oko 300 mg (na primjer 25 mg). Pojam "jedinični oblik za doziranje" odnosi se na fizički zasebnu jedinicu koja je prikladna kao jedinstvena doza za pacijenta, gdje svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala koja je izračunata kako bi postigla željeni terapeutski učinak, zajedno sa prikladnim farmaceutskim nosačem, razrjeđivačem, ili ekscipijentom.
Inertni sastojci te način formulacije farmaceutskih pripravaka konvencionalni su. Ovdje se mogu koristiti uobičajene metode za formuliranje iz farmaceutske znanosti. Mogu se koristiti sve uobičajene vrste pripravaka, uključujući tablete, tablete za žvakanje, kapsule, otopine, parenteralne otopine, intranazalne sprejeve ili praške, pastile, supozitorije, transdermalne naljepke i suspenzije. Općenito, pripravci sadrže od oko 0,5% do oko 50% spojeva ukupno, što ovisi o poželjnim dozama i vrsti pripravka koji se upotrebljava. Količina spoja je, s druge strane, najbolje definirana kao "učinkovita količina", to jest, količina svakog spoja koja pruža željenu dozu pacijentu koji je u potrebi za ovakvim tretmanom.
Aktivnost spojeva korištenih u predmetnom izumu ne ovisi o prirodi pripravaka, stoga su pripravci odabrani i formulirani jedino zbog svoje praktičnosti i ekonomičnosti.
Kapsule se pripravljaju miješanjem spoja sa prikladnim razrjeđivačem te punjenjem odgovarajuće količine smjese u kapsule. Uobičajeni razrjeđivači uključuju inertne praškaste tvari kao što su škrob, praškasta celuloza naročito kristalna i mikrokristalna celuloza, šećeri kao što je fruktoza, manitol i saharoza, brašno žitarica, i slični jestivi prašci.
Tablete se pripravljaju direktnom kompresijom, mokrom granulacijom, ili suhom granulacijom. Njihove formulacije uobičajeno uključuju razrjeđivače, povezivače, lubrikante i dezintegratore kao i sam spoj. Tipični razrjeđivači uključuju, na primjer, različite vrste škroba, laktozu, manitol, kaolin, kalcij-fosfat ili sulfat, anorganske soli kao što je natrij-klorid i šećer u prahu. Derivati celuloze u prahu su također korisni. Tipične tvari za povezivanje u tabletama, su tvari kao što je škrob, želatina i šećeri, kao što su laktoza, fruktoza, glukoza i slično. Također su prikladne prirodne i sintetske gume, uključujući akaciju, alginate, metilcelulozu, polivinilpirolidin i slično.
Polietilen glikol, etilceluloza i voskovi također mogu poslužiti kao veziva.
Tablete su često prevučene šećerom koji služi kao aroma i sredstvo za zatvaranje površine. Spojevi se također mogu formulirati u obliku tableta za žvakanje, upotrebom velike količine tvari ugodnog okusa u formulaciji, kao što je manitol, što je trenutno učestala praksa.
Sada se često koriste i formulacije slične tabletama koje se trenutno rastapaju, kako bi pacijent sigurno konzumirao oblik za doziranje, i kako bi se izbjegle teškoće sa gutanjem krutih objekata što smeta neke pacijente.
U tabletnoj formulaciji često je neophodan lubrikant, kako bi spriječio da se tableta i sprava za utiskivanje lijepe za boju. Lubrikant je odabran između takvih sklizavih krutina kao što je talk, magnezij i kalcij stearat, stearinska kiselina i hidrogenirana biljna ulja.
Dezintegratori tableta su tvari koji nabubre kada se smoče kako bi rastrgale tabletu i otpustile spoj. Oni uključuju škrob, gline, celuloze, algine i gume. Još posebnije, na primjer, mogu se koristiti škrob kukuruza i krumpira, metilceluloza, agar, bentonit, celuloza drveta, praškasta prirodna spužva, smole s kationskom-izmjenom, alginiska kiselina, guar guma, pulpa citrusa i karboksimetilceluloza, kao i natrij lauril-sulfat.
Enteričke formulacije se često koriste kako bi zaštitio aktivni sastojak od vrlo kiselih sadržaja želuca. Takve formulacije nastaju prevlačenjem krutih oblika za davanje sa filmom polimera koji je netopiv u kiselim okolišima, i topiv u baznim okolišima. Primjeri filmova su celuloza acetat ftalat, polivinil acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat i hidroksipropil metilceluloza acetat sukcinat.
Kada se spoj želi dati u obliku supozitorija, mogu se koristiti uobičajene baze. Kakao maslac je tradicionalna baza supozitorija, koja se može modificirati dodatkom voskova koji mu lagano podižu točku topljenja. U širokoj upotrebi su također supozitorne baze koje se miješaju s vodom, a posebice uključuju polietilen glikole različitih molekulskih težina.
Transdermalni naljepci su u zadnje vrijeme postali popularni. Oni se tipično sastoje od smolastog pripravka u kojem se lijek otapa, ili se djelomično otapa, i kojeg u kontaktu sa kožom drži film koji štiti pripravak. U ovom području su se u zadnje vrijeme pojavili mnogi patenti. Drugi, kompliciraniji pripravci za naljepke se također koriste, naročito oni koji imaju membranu sa mnogim porama kroz koje ulaze lijekovi zbog osmotskog djelovanja.
Tabela koja slijedi pruža ilustrativni popis formulacija koje su prikladne za upotrebu sa spojevima korištenim u predmetnom izumu. Ono što slijedi dano je samo kako bi ilustriralo izum te se ne smije tumačiti kao ograničenje predmetnog izuma u bilo kojem pogledu.
Formulacija 1
Tvrde želatinozne kapsule pripravljene su koristeći slijedeće sastojke:
[image]
Gore spomenuti sastojci su pomiješani i napunjeni u tvrde želatinozne kapsule u količini od 460 mg.
Formulacija 2
Tableta je pripravljena koristeći slijedeće, dolje navedene sastojke:
[image]
Sastojci su pomiješani zajedno u uniformnu smjesu i komprimirani u oblik tablete koja svaka teži 665 mg.
Formulacija 3
Aerosolna otopina je pripravljena tako da sadrži slijedeće komponente:
[image]
Aktivni sastojak je pomiješan sa etanolom i smjesa je dodana dijelu Propelanta 22, ohlađena na -30°C i prebačena u uređaj za punjenje. Potrebna količina je zatim napunjena u spremnik od nehrđajućeg čelika i razrjeđena sa ostatkom propelanta. Na spremnik su zatim pričvršćeni dijelovi s ventilima.
Formulacija 4
Tablete koja svaka sadrži 60 mg aktivnog sastojka pripravljene su kako slijedi:
[image]
Aktivni sastojak, škrob i celuloza propušteni su kroz U. S. sito veličina otvora No. 45 i temeljito promiješani. Otopina polivinilpirolidona je pomiješana sa nastalim prašcima koji su zatim propušteni kroz U. S. sito veličine otvora No. 14. Tako dobivene granule su osušene pri 50°C i propuštene kroz U. S. sito veličine otvora No. 14. Natrij karboksimetil škrob, magnezij-stearat i talk, koji su prije toga propušteni kroz U. S. sito veličine otvora No. 60, dodani su zatim granulama koje su, nakon miješanja, komprimirane u mašini za tablete kako bi se dobile tablete koja svaka teži 150 mg.
Formulacija 5
Kapsule koja svaka sadrži 80 mg lijeka pripravljene su kako slijedi:
[image]
Zajedno su pomiješani u uniformnu masu aktivni sastojak, celuloza, škrob i magnezij-stearat, propušteni kroz sito No. 45, i punjeni u tvrde želatinozne kapsule u količini od 200 mg.
Formulacija 6
Supozitoriji koji svaki sadrži 225 mg aktivnog sastojka mogu se pripraviti kako slijedi:
[image]
Aktivni sastojak propušten je kroz U. S. sito veličine otvora No. 60 i suspendiran u gliceridima zasićenih masnih kiselina koji su prethodno otopljeni uz pomoć minimalne potrebne topline.
Smjesa je zatim ulivena u supozitorni kalup nominalnog kapaciteta od 2 g te je ohlađena.
Formulacija 7
Suspenzije koja svaka sadrži 50 mg lijeka po 5 ml dozi pripravljeni su kako slijedi:
[image]
Lijek je propušten kroz U. S. sito veličine otvora No. 45 te pomiješan sa natrij karboksimetil celulozom i sirupom, te je nastala glatka pasta. Otopina benzojeve kiseline, aroma i boja su razrijeđeni sa nešto vode te dodani pasti, uz miješanje.
Zatim je dodano dovoljno vode kako bi se postigao željeni volumen.
Formulacija 8
Intravenozna formulacija može se pripraviti kako slijedi:
[image]
Osobi koja je prosječno stručna u ovom području jasno je da se ovdje gore opisane procedure mogu jednako primijeniti na metodu liječenja neuroloških poremećaja ili neurodegenerativnih stanja, naročite migrene, a sastoje se od davanja pacijentu učinkovite količine spoja Formule I ili Formule Ia.
Spojevi Formule I i Formule Ia mogu se pripraviti, na primjer, slijedeći procedure dane u Shemi I. Te sheme nisu namijenjene kako bi ograničile doseg izuma na bilo koji način. Svi supstituenti su, ukoliko nije drugačije naznačeno, kako su prije definirani. Reagensi i početni materijali su lako dostupni osobi koja je prosječno stručna u ovom području. Na primjer, pojedine neophodne početne materijale može pripraviti osoba koja je prosječno stručna u ovom području, ukoliko slijedi procedure dane u United States Patents Nos. 5,356,902 (izdan Oktobar 18, 1994) i 5,446,051 (izdan August 29, 1995).
[image]
U Shemi I, korak A, 6-(hidroksimetil)-2-(metoksikarbonil)-dekahidroizokinolin-3-karboksilat spoja (1) (u kojemu je Pg prikladna zaštitna skupina dušika kako je definirano ovdje poviše, gdje je metoksikarbonil skupina preferirana) tretiran je pod standardnim uvjetima sa spojem formule Lg-Hal, gdje je Lg prikladna izlazna skupina i Hal predstavlja kloro, bromo ili jod atom, kako bi se dobio spoj strukture (2). Na primjer, otopina spoja (1), otopljena u prikladnom organskom otapalu kao što je diklorometan i ohlađena na 0°C, te je tretirana sa suviškom prikladne organske baze, kao što je trietilamin, te zatim sa oko 1 do 2 ekvivalenta spoja formule Lg-Hal. Primjeri Lg-Hal uključuju m-nitrobenzensulfonil klorid, p-nitrobenzensulfonil klorid, p-bromobenzensulfonil klorid, p-toluensulfonil klorid, benzensulfonil klorid, metansulfonil klorid, trifluorometansulfonil klorid, i slično. (Uz to, osoba stručna u ovom području cijenit će da se sam halo atom, kao što je klor, brom, ili jod može također koristiti kao prikladna izlazna skupina umjesto LgO skupine.) Reakcijska smjesa zagrijana je na sobnu temperaturu i miješana u trajanju od 5 do 20 sati. Zatim je pomoću standardnih postupaka izoliran spoj (2). Na primjer, reakcijska smjesa je oprana s vodom, organski sloj je odvojen te je osušen nad bezvodnim natrij-sulfatom, filtriran, i koncentriran u vakuumu kako bi se dobio sirov spoj (2). Zatim je izvedena kromatografija na stupcu silikagela sa prikladnim eluensom kao što je 10 - 50% etil acetat/heksan kako bi se dobio pročišćeni spoj (2).
U Shemi I, Korak B, spoj (2) je tretiran pod standardnim uvjetima, sa pirolidinom strukture (3) kako bi se dobio spoj strukture (4). Na primjer, spoj (2) je pomiješan sa oko 1 - 1,5 ekvivatenta 4-hidroksi-1-prolin etil estera (R3 je etil) i 1 - 1,5 ekvivalenata kalij-karbonata te je grijan uz refluks u prikladnom otapalu kao što je acetonitril za vrijeme od oko 60 - 70 sati. Reakcijska smjesa ohlađena je na sobnu temperaturu i otapala su uklonjena pod vakuumom. Spoj (4) je zatim izoliran pomoću standardnih procedura, kao što su postupci ekstrakcije. Na primjer, reakcijska smjesa je razdijeljena između vode i organskog otapala kao što je dietil eter, te je vodeni sloj ekstrahiran 2 - 6 puta sa dietil eterom. Organski slojevi su pomiješani, osušeni nad bezvodnim natrij-sulfatom, filtrirani, i koncentrirani u vakuumu kako bi se dobio spoj (4). Spoj (4) se zatim može pročistiti kromatografijom na silikagelu, sa prikladnim eluensom kao što je 10 - 50% etil acetat/heksan ili metanol/kloroform.
Alternativno u Koraku B, pirolidin strukture (3), može se pomiješati sa prikladnim filterskim kolačem smole te se nastala smjesa tretira sa spojem strukture (2) kako bi se dobio spoj strukture (4). Na primjer, smola Amberlite IRA 67 je tretirana s vodom, zatim miješana i filtrirana te je filterski kolač opran sa prikladnim otapalom kao što je aceton dok sadržaj vode u ispirku nije bio manji od 5% od težine. Filterski kolač je pomiješan sa 4-hidroksi-1-prolin etil ester hidrokloridom i acetonom te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi (RT) u trajanju od oko 1 - 2 sata. Smjesa je zatim filtrirana i filterski kolač je ponovno opran sa acetonom. Ova filtrirana otopina hidroksiprolin etil estera može se izravno koristiti. Gusta otopina smole Amberlite IRA 67 u vodi miješana je, te je smjesa filtrirana. Filterski kolač je ispiran sa prikladnim otapalom kao što je aceton dok sadržaj vode u ispirku nije bio manji od oko 5% težine. Ovaj drugi filterski kolač se onda mogao pomiješati sa otopinom hidroksiprolin etil estera od gore i otopinom spoja (2), te je smjesa zagrijavana na refluksu. Nakon otprilike 24 sata, reakcija je ohlađena i filtrirana. Filterski kolač je opran s diklorometanom (oko 300 ml) i te su združeni filtrati koncentrirani u vakuumu.
Talog se može koncentrirati iz diklorometana nekoliko puta, kako bi se dobio spoj (4) u obliku ulja koje se može izravno koristiti u slijedećem koraku.
U Shemi I, Korak C, spoj (4) je oksidiran pod standardnim uvjetima kako bi se dobio spoj strukture (5). Na primjer, otopina diklorometana je tretirana sa fosfornim pentoksidom te je reakcija ostavljena da se ohladi na otprilike -10°C. Dimetil-sulfoksid je dodan uz miješanje te je reakcijska smjesa zatim tretirana s otopinom spoja (4) otopljenog u diklorometanu. Reakcija je zagrijana na oko 20 - 22°C za vrijeme perioda od oko 4 - 5 sati, miješana 8 - 20 sati, ohlađena na oko 0°C, te zatim tretirana s trietilaminom takvom brzinom da se temperatura reakcije održi otprilike ispod 5°C.
Reakcija je ostavljena da se zagrije na R. T., miješana je za vrijeme jednog sata, i zatim dodana u 0,1 M otopinu HCl takvom brzinom da se temperatura reakcije održi otprilike ispod 10°C. Zatim je izoliran spoj (5) pomoću standardnih postupaka. Na primjer, dodan je dodatni diklorometan kako bi se reakcijska smjesa razdijelila. Vodeni sloj je zatim ekstrahiran 2 - 6 puta u diklorometanu i organske faze su združene, oprane sa 1 M NaHCO3, osušene nad magnezij-sulfatom, zatim koncentrirane u vakuumu kako bi se dobio spoj (5). Sirovi materijal može se zatim pročistiti kromatografijom na silikagelu sa prikladnim eluensom kao što je 10 - 50% etil acetat u toluenu ili metanol/dikorometan.
U Shemi I, Korak D, spoj (5) je fluoriniran kako bi se dobio spoj strukture (6). Na primjer, otopina spoja (5) u etanolu otopljena je u prikladnom organskom otapalu kao što je 1,2-dikloroetan, tretirana s Deoksofluorom ([bis-(2-metoksietil)amino]sumpor trifluorid) i miješana pri R. T u trajanju od otprilike 20 - 25 sati. Reakcijska smjesa je zatim tretirana sa koncentriranom otopinom NaHCO3 i miješana 15 minuta. Slojevi su odvojeni te je vodeni sloj ekstrahiran 2 - 6 puta s toluenom. Slojevi su ponovno odvojeni te su organski slojevi združeni, filtrirani, osušeni nad Na2SO4, i zatim koncentrirani u vakuumu kako bi se dobio spoj strukture (6). Sirovi materijal se zatim može pročistiti kromatografijom na silikagelu sa prikladnim eluensom kao što je (50:50) toluen/heptan i ili 10 - 50% etil acetat u toluenu.
U Shemi I, Korak E, spoj strukture (6) je odzaštićen pod standardnim uvjetima, dobro poznatima u struci, kako bi se dobio spoj Formule Ia. Na primjer, kada je Pg metoksikarbonil zaštitna skupina, spoj (6) je otopljen u prikladnom organskom otapalu kao što je diklorometan u atmosferi dušika te je tretiran sa trimetilsilil jodidom. Reakcijska smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana je 10 - 20 sati. Reakcija je ugašena dodatkom zasićenog vodenog NaHCO3. Vodeni sloj je zatim ekstrahiran 2 - 6 puta s diklorometanom. Nakon toga su organske faze združene, oprane s 1 N otopinom natrij-tiosulfata, osušene nad magnezij-sulfatom, filtrirane, i koncentrirane u vakuumu kako bi se dobio spoj Formule Ia. Materijal nakon toga može biti pročišćen kromatografijom na silikagelu sa prikladnim eluensom kao što je metanol/dikorometan, kako bi se dobio pročišćeni spoj Formule Ia.
U Shemi I, Korak F, spoj Formule Ia može po mogućnosti biti hidroliziran u spoj Formule I pod uvjetima dobro poznatim u struci. Na primjer, spoj Formule Ia otopljen je u prikladnom organskom otapalu kao što je metanol, i tretiran sa suviškom prikladne baze. Primjeri prikladnih baza uključuju vodeni litij-hidroksid, natrij-hidroksid, kalij-hidroksid, i slične, s time da je litij-hidroksid preferiran. Reakcija je miješana u trajanju od 10 - 20 sati. Reakcijska smjesa je zatim neutralizirana do pH 6 sa 1 N HCl i koncentrirana u vakuumu kako bi se dobio sirovi spoj Formule I. Nakon toga taj materijal može biti pročišćen pomoću tehnika koje su dobro poznate u struci, kao što je kromatografija sa prikladnim eluensom.
U Shemi I, Korak G, spoj (6) po mogućnosti može biti istovremeno odzaštićen i hidroliziran kako bi se dobio spoj Formule I. Na primjer, otopina spoja (6) otopljena je u 6,0 N HCl, zagrijavana na refluksu za vrijeme 15 - 20 sati. Reakcijska smjesa je zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i koncentrirana u vakuumu kako bi se dobio spoj Formule I. Spoj Formule I se zatim može pročistiti tehnikama koje su dobro poznate u struci, kao što je kromatografija s kationskom izmjenom, eluirana s metanol/vodom, pa nakon toga s 2 N amonijakom u metanolu ili etanolu kako bi se dobio pročišćeni Formule I.
Uz to, osoba stručna u ovom području prepoznati će da se spoj Formule I može esterificirati pod standardnim uvjetima kako bi se dobio spoj Formule Ia. Na primjer, spoj Formule I može se otopiti u prikladnom organskom otapalu kao što je etanol, i tretirati sa suviškom prikladne kiseline. Primjeri prikladnih kiselina uključuju plinovitu klorovodičnu kiselinu, vodenu sumpornu kiselinu, p-toluen sulfonsku kiselinu, i slične, pri čemu je plinovita klorovodična kiselina preferirana kiselina. Reakcijska smjesa zagrijavana je do refluksa prikladno vrijeme. Reakcijska smjesa se zatim može koncentrirati, na primjer, u vakuumu, kako bi se dobio sirovi spoj Formule Ia. Ovaj materijal se zatim može pročistiti pomoću tehnika koje su dobro poznate u struci, kao što je kromatografija sa kationskom izmjenom, eluirana s metanolom/vodom, i zatim s 2 N amonijem u etanolu kako bi se dobio pročišćeni spoj Formule Ia.
Spojevi Formule I i Formule Ia iz predmetnog izuma mogu se kemijski sintetizirati iz uobičajenog intermedijera, 6-hidroksimetil-2-metoksikarbonil-dekahidroizokinolin-3-karboksilata. Ovaj intermedijer se, isto tako, može kemijski sintetizirati iz intermedijera 6-okso-2-metoksikarbonil-dekahidroizokinolin-3-karboksilne kiseline, čija sinteza je opisana u United States Patents No. 4,902,695, No. 5,446,051, i No. 5,356,902 (čiji sadržaji su ovdje svi uključeni po navodu.)
Putovi sinteze 6-(hidroksimetil)-2 -(metoksikarbonil)-dekahidroizokinolin-3-karboksilat intermedijera, korisni za sintezu spojeva iz predmetnog izuma, pokazani su dolje, u Shemi IIa i IIb.
[image]
U shemi IIa, Korak A, 6-okso-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina tretirana je s metiltrifenilfosfonij bromidom kako bi se dobila 6-metilidin-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina spoja (i-a). Na primjer, gusta otopina 1 ekvivalenta 6-okso-2-metoksikarbonil-dekahidroizokinolin-3-karboksilne kiseline i otprilike 1,4 ekvivalenata metiltrifenilfosfonij-bromida u THF i DMF, mehanički je miješana u atmosferi dušika te je ohlađena na -10°C. Otopina kalij tert-butoksida (2,4 equiv u THF) dodana je kap po kap, za vrijeme perioda od 10 minuta. Gusta otopina je puštena da se zagrije na sobnu temperaturu i tako je miješana 2,5 sati (završeno s TLC u tom trenutku). Reakcijska smjesa je odijeljena između vode i EtOAc i slojevi su razdvojeni. Organska faza ekstrahirana je 2 puta s vodom a vodeni dijelovi su združeni i oprani 2 - 6 puta s diklorometanom. Vodena otopina pripravljena je kiselom adicijom 6 M otopine HCl i ekstrahirana 2 - 6 puta s diklorometanom.
Ta zadnja tri organska ekstrakta su pomiješana, osušena sa natrij-sulfatom i koncentrirana po sniženim tlakom, kako bi se dobio spoj strukture (i-a).
U Shemi IIa, Korak B, intermedijer 6-metilidin-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina (spoj (i-a)) esterificiran je reakcijom sa spojem formule R2-Br (gdje je R2 kako je ovdje definirano) kako bi se dobio 6-metilidin-dekahidroizokinolin-3- karboksilatni intermedijer spoja (ii). Na primjer, 6-metilidin-2-metoksikarbonil-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina otopljena je u acetonitrilu i tretirana s trietilaminom i bromoetanom. Reakcija je zagrijana na 50°C u trajanju od 3 sata, ohlađena i odijeljena između 50:50 etil acetat/heptana i 1 N HCl. Organska faza je izolirana i oprana 3 puta s vodom, zasićenim natrij- bikarbonatom, slanom vodom, osušena nad bezvodnim natrij-sulfatom, filtrirana, i koncentrirana u vakuumu kako bi se dobio spoj strukture (ii). Sirovi materijal je otopljen u 10% etil-acetat/heptanu i nanesen na disk od silikagela (10 g u 10% etil-acetat/heptanu).
Disk je eluiran s 10% etil-acetat/heptanom, 15% etil-acetat/heptanom i 25% etil-acetat/heptanom. Eluensi su združeni i koncentrirani u vakuumu kako bi se dobio pročišćeni spoj strukture (ii).
U Shemi IIa, Korak C, 6-metilidin-dekahidroizokinolin-3-karboksilat intermedijer (spoj (ii)) podvrgnut je hidroboraciji, nakon čega je slijedila oksidacija kako bi se dobio 6-hidroksimetil-dekahidroizokinolin-3-karboksilatni intermedijer spoja (1). Na primjer, etil-6-metilidin-2-metoksikarbonil-dekahidroizokinolin-3-karboksilat je otopljen u THF i ohlađen na otprilike -15°C, u atmosferi dušika uz miješanje. 1 M otopina BH3•THF dodana je kap po kap za vrijeme 5 - 7 minuta i reakcijska smjesa je miješana za vrijeme 2 sata pri -10 do -12°C. Reakcija je zatim polagano tretirana sa prikladnom bazom, kao što je litij ili natrij-hidroksid, te je zatim polako tretirana s 30% H2O2 u trajanju od 15 minuta. Reakcijska smjesa puštena je da se zagrije na sobnu temperaturu i zatim je razdijeljena između etil-acetata i 50% zasićene otopine natrij-klorida. Vodeni sloj ekstrahiran je s etil-acetatom i združene organske faze su oprane s otopinom natrij-bisulfita, slanom vodom, osušene nad bezvodnim natrij-sulfatom, filtrirane, i koncentrirane u vakuumu kako bi se dobio intermedijer spoja (1).
Alternativno, 6-hidroksimetil-2-metoksikarbonil-dekahidroizokinolin-3- karboksilat intermedijer (spoj (1)) može se pripraviti u skladu sa putem sinteze opisanom u Shemi IIb. U Shemi IIb, Korak A, 6-okso-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina esterificirana je reakcijom sa spojem formule R2-Br (pri čemu je R2 kako je ovdje definiran), kako bi se dobio 6-okso-dekahidroizokinolin-3-karboksilatni intermedijer spoja (i-b). Na primjer, 6-okso-2-metoksikarbonil-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina otopljena je u acetonitrilu te je tretirana s tietilaminom i bromoetanom.
Reakcijska smjesa je zagrijana na 50°C za vrijeme od oko 3 sata, ohlađena i odijeljena između 50:50 etil acetat/heptana i 1 N HCl. Organska faza je izolirana i oprana 3 puta s vodom, zasićenim natrij-bikarbonatom, slanom vodom, osušena nad bezvodnim natrij-sulfatom, filtrirana, i koncentrirana u vakuumu kako bi se dobio spoj strukture (i-b). Taj sirovi materijal otopljen je u 10% etil-acetat/heptanu i primjenjen na disk silikagela (10 g u 10% etil-acetat/heptanu). Disk je eluiran s 10% etil-acetat/heptanom, 15% etil-acetat/heptanom, i 25% etil-acetat/heptanom. Eluensi su združeni i koncentrirani u vakuumu kako bi se dobio pročišćeni spoj strukture (i-b).
U Shemi IIb, Korak B, 6-okso-dekahidroizokinolin-3-karboksilatni intermedijer spoja (i-b) tretiran je s metiltrifenilfosfonij-bromidom kako bi se dobio 6-metilidin-dekahidroizokinolin-3-karboksilat spoja (ii). Na primjer, gusta otopina 1 ekvivalenta 6-okso-2-metoksikarbonil-dekahidroizokinolin-3-karboksilata (spoj (i-b)) i otprilike 1,4 ekvivalenta metiltrifenilfosfonij-bromida u THF i DMF, miješana je mehanički u atmosferi dušika i ohlađena na -10°C. Otopina kalij tert-butoksida (2,4 ekviv u THF-u) dodavana je kap po kap za vrijeme perioda od 10 minuta. Gusta otopina je puštena da se zagrije na sobnu temperaturu i tako je miješana 2,5 sati (završeno s TLC u tom trenutku). Reakcijska smjesa je odijeljena između vode i EtOAc te su slojevi odvojeni. Organska faza je ekstrahirana 2 puta s vodom i vodeni dijelovi su združeni te oprani 2 - 6 puta s diklorometanom. Vodena otopina je zakiseljena dodatkom 6 M otopine HCl i ekstrahirana 2 - 6 puta s diklorometanom. Ova zadnja tri organska ekstrakta su združena, osušena nad natrij-sulfatom i koncentrirana pod sniženim tlakom kako bi se dobio spoj strukture (ii).
U shemi IIb, Korak C, slijedeći procedure kako su gore opisane u Shemi IIa, Korak C, 6-metilidin-dekahidroizokinolin-3-karboksilatni intermedijer (spoj (ii)), podvrgnut je hidroboraciji, nakon čega slijedi oksidacija kako bi se dobio 6-hidroksimetil-dekahidroizokinolin-3-karboksilatni intermedijer spoja (1).
Slijedeće priprave i primjeri ilustriraju spojeve i metode predmetnog izuma. Reagensi i početni materijali su lako dostupni osobi koja je prosječno stručna u ovom području. Svrha ovih primjera je jedino da budu ilustrativni i ne smiju se shvatiti tako da ograničavaju doseg izuma na bilo koji način. Kako se ovdje koriste, slijedeći pojmovi imaju navedena značenja: "i.v." odnosi se na intravenozno; "p.o." odnosi se na oralno; "i.p." se odnosi na intraperitonealno; "eq" ili "ekviv." odnosi se na ekvivalente; "g" se odnosi na grame; "mg" se odnosi na miligrame; "l" se odnosi na litre; "ml" se odnosi na mililitre; "�l" se odnosi na mikrolitre; "mol" se odnosi na molove; "mmol" se odnosi na milimolove; "psi" se odnosi na funte po četvornom inču; "mm Hg" odnosi se na milimetre žive; "min" se odnosi na minute; "h" ili "hr" odnose se na sate; "°C" odnosi se na stupnjeve Celsiusa; "TLC" odnosi se na tankoslojnu kromatografiju; "HPLC" se odnosi na tekućinsku kromatografiju visoke učinkovitosti; "Rf" odnosi se na faktor retencije; "Rt" se odnosi na vrijeme retencije; "δ" se odnosi na dijelove na milijun (ppm) niz polje u odnosu na tetrametilsilan; "THF" se odnosi na tetrahidrofuran; "DMF" se odnosi na N,N-dimetilformamid; "DMSO" odnosi se na dimetil sulfoksid; "aq" odnosi se na vodeni; "EtOAc" odnosi se na etil-acetat; "iPrOAc" odnosi se na izopropil-acetat; "MeOH" se odnosi na metanol; "MTBE" se odnosi na tert-butil metil eter; "RT" odnosi se na sobnu temperaturu; "Ki" odnosi se na konstantu disocijacije kompleksa enzim-antagonist i služi kao pokazatelj vezanja liganda; i "ID50" i "ID100" odnose se na doze dane ljekovite tvari koja uzrokuje 50 % odnosno 100% smanjenja fiziološkog odgovora.
Priprava 1
Priprava [3S,4aR,6S,8aR]-6-metilidin-2-(metoksikarbonil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilne kiseline.
[image]
Gusta otopina metiltrifenilfosfonij-bromida (12,4 g, 34,6 mmola) u THF (25 ml) ohlađena je na -10 do -12°C u atmosferi dušika te je tretirana s natrij-heksametildisilazidom (35 ml 1 M otopine u THF) preko šprice, u trajanju od 6 do 8 minuta uz miješanje. Reakcijska smjesa je zatim miješana 20 minuta pri -10 do -12°C te je zatim putem kanule dodana za vrijeme 3 - 4 minuta 3S,4aR,6S,8aR-6-okso-2-(metoksikarbonil)-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilnoj kiselini (10,0 g, 26,6 mmol), [koja je prethodno bila tretirana s natrij-heksametildisilazidom (27 ml 1 M otopine u THE) pri 0 - 3°C i miješana 10 minuta], otopljena u DMF (20 ml) i ohlađena na 0 - 3°C, u atmosferi dušika. Nakon toga je slijedilo ispiranje posude koja je sadržavala Wittigov reagens sa THF (3 ml), što je također dodano u reakcijsku smjesu. Reakcijska smjesa je zatim ostavljena da se miješa 5 minuta pri 0 - 3°C, zatim je puštena da se zagrije na sobnu temperaturu, i miješana je još dodatnih 3 sata. Etil-acetat (100 ml) i voda (50 ml), dodani su uz miješanje te su zatim slojevi razdvojeni. Organski sloj ekstrahiran je s vodom (50 ml) te su združene vodene porcije oprane s metilen kloridom (5 X 75 ml). Vodena faza je zatim tretirana s 6 M HCl (15 ml) i ekstrahirana s metilen-kloridom (3 X 50 ml). Organski ekstrakti su osušeni nad bezvodnim natrij-sulfatom, filtrirani, i koncentrirani u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj (6,59 g, 98%) u obliku žutog ulja.
Alternativna sinteza [3S,4aR,6S,8aR]-6-metilidin-2-(metoksikarbonil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilne kiseline.
Gusta otopina [3S,4aR,6S,8aR]-6-okso-2-(metoksikarbonil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilne kiseline (50,0 g, 0,133 mol, 1,0 ekviv) i metiltrifenilfosfonij bromida (66,4 g, 0,186 mol, 1,4 ekviv) u THF (150 ml) i DMF (25 ml) miješana je mehanički u atmosferi dušika te ohlađena na -10°C. Otopina kalij tert-butoksida (187 ml 1,7 M u THF, 0,319 mol, 2,4 ekviv) dodana je kap po kap u periodu od 10 minuta. Blaga egzotermija tijekom ove adicije rezultira u povećanju temperature reakcije na 6°C. Gusta otopina puštena je da se zagrije na sobnu temperaturu i tako miješana 2,5 sati (završeno s TLC u tom trenutku). Reakcija je odijeljena između vode (250 ml) i EtOAc (250 ml) i slojevi su razdvojeni. Organska faza ekstrahirana je s vodom (2 X 100 ml) i vodene porcije su združene te oprane s diklorometanom (5 X 300 ml). Vodena otopina je zakiseljena dodatkom 6 M otopine HCl (50 ml) i ekstrahirana s diklorometanom (3 X 150 ml). Ta zadnja tri organska ekstrakta su združena, osušena pomoću natrij-sulfata i koncentrirana pod sniženim tlakom kako bi se dobio naslovni spoj u obliku žutog filma (36,17 g). Procijenjena potentnost produkta pomoću proton NMR-a je 89 wt % (preostatak su zaostala otapala) za korigirani prinos od 32,2 g (95,6%).
Priprava 2
Priprava [3S,4aR,6S,8aR]-etil-6-metilidin-2-(metoksikarbonil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilata.
[image]
U acetonitrilu (26 ml) otopljena je [3S,4aR,6S,8aR]-6-metilidin-2-(metoksikarbonil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina (6,59 g, 26,0 mmola, pripravljena u pripravi 1) te je tretirana s trietilaminom (7,25 ml, 52 mmola) i bromoetanom (5,82 ml, 78 mmola). Reakcija je zagrijana na 50°C u trajanju od otprilike 3 sata, ohlađena i odijeljena između 50:50 etil-acetat/heptana (100 ml) i 1 N HCl (75 ml). Organska faza je izolirana i oprana s vodom (3 X 30 ml), zasićenim natrij-bikarbonatom (30 ml), slanom vodom (30 ml), osušena nad bezvodnim natrij-sulfatom, filtrirana, i koncentrirana u vakuumu kako bi se dobio sirovi naslovni spoj u obliku jantarnog ulja. Ovaj sirovi materijal otopljen je u 10% etil-acetat/heptanu (15 ml) i stavljen na disk silikagela (10 g u 10% etil-acetat/heptanu). Disk je eluiran s 10% etil-acetat/heptanom (10 ml), 15% etil-acetat/heptanom (15 ml), i 25% etil-acetat/heptanom (90 ml). Eluensi su združeni i koncentrirani u vakuumu kako bi se dobio pročišćeni naslovni spoj (6,84 g, 91%) u obliku bezbojnog ulja.
Priprava 3
Priprava [3S,4aR,6S,8aR]-etil-6-(hidroksimetil)-2-(metoksikarbonil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilata.
[image]
[3S,4aR,6S,8aR]-Etil-6-metilidin-2-(metoksikarbonil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a- dekahidroizokinolin-3-karboksilat (2,0 g, 7,11 mmola, pripravljen u pripravi 2) otopljen je u THF (10 ml) i heptanu (2 ml) i ohlađen na oko -15°C u atmosferi dušika uz miješanje. 1 M otopina BH3•THF u THF-u (3,91 ml, 3,91 mmola) dodana je kap po kap u periodu od 5 - 7 minuta te je reakcija miješana za vrijeme 2 - 4 sata pri -10 do -14°C. Reakcija je tretirana s etanolom (1,25 ml) za vrijeme 2 minute te je zatim ostavljena da se zagrije na 20°C. Reakcija je zatim polagano tretirana s 1M otopinom LiOH (3,91 ml), nakon čega je slijedilo polagano dodavanje 30% H2O2 (1,2 ml dodano takvom brzinom da temperatura reakcije ostane ispod 30°C). Reakcijska smjesa puštena je da se miješa na sobnoj temperaturi 30 - 45 minuta te je onda odijeljena između etil-acetata (12 ml) i 10% otopine natrij-bisulfita (14 ml). Organski sloj opran je s 10% otopinom natrij-bisulfita (16 ml), slanom vodom (8 ml), osušen nad bezvodnim natrij-sulfatom, filtriran, i koncentriran u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj (2,01 g) u obliku bezbojnog ulja.
PRIMJER 1
3S, 4aR, 6S, 8aR Etil 6-(((2S)-2-(Etoksikarbonil)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilat•D-(-)-�α-hidroksiocetna kiselina
[image]
A. Priprava
[image]
Otopina [3S,4aR,6S,8aR]-Etil-6-(hidroksimetil)-2-(metoksikarbonil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin -3-karboksilata (37,5 g, 0,125 mol) i trietilamina (35,0 ml, 0,25 mola) u EtOAc (94 ml) dodana je kap po kap otopini p-nitrobenzensulfonil klorida (28,6 g, 0,125 mol) u EtOAc (94 ml) držanoj na 0 - 2°C (vrijeme adicije: 30 min.). Reakcija je puštena da se zagrije na RT i miješana je 2,5 hr te je tada ugašena dodatkom vode (100 ml), 1 M HCl (100 ml) i slane vode (20 ml). Slojevi su razdvojeni i organska faza je oprana s 1 M otopinom NaHCO3 (150 ml), slanom vodom (150 ml) i osušena nad MgSO4. Koncentracija u vakuumu dala je naslovni spoj u obliku ulja (58,9 g, 97%). 1H NMR (CDCl3) δ�8.41 (2H, d), 8,05 (2H, d), 4,38 (t, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,97 m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 1,55 (m, 5H), 1,25 (m, 5H).
B. Priprava
[image]
Smola Amberlite IRA 67 (334,7 g) tretirana je s vodom (oko 680 ml) i miješana.
Smjesa je filtrirana i filterski kolač je opran s acetonom dok sadržaj vode u ispirku nije bio manji od 5% od težine. Taj filterski kolač je pomiješan s hidroksiprolin etil esterom HCl, 72,7 g, 0,372 mol) i acetonom (700 ml) i smjesa je miješana pri RT otprilike 1 - 2 sata. Smjesa je filtrirana i filterski kolač opran je s acetonom (300 ml). Ta filtrirana otopina hidroksiprolin etil estera dalje se izravno koristi. Gusta otopina Amberlite IRA 67 smole (465 g) u vodi (oko 900 ml) miješana je te je zatim smjesa filtrirana. Filterski kolač opran je s acetonom dok sadržaj vode u ispirku nije bio manji od 5% težine. Taj filterski kolač je pomiješan sa otopinom hidroksiprolin etil estera od gore i otopinom spoja iz Koraka A gore (100 g, 0,206 mol) u EtOAc (oko 150 ml) te je smjesa grijana uz refluks. Nakon otprilike 24 sata, reakcija je ohlađena i filtrirana. Filterski kolač opran je s diklorometanom (oko 300 ml) te su združeni filtrati koncentrirani u vakuumu i te je tako koncentriran iz diklorometana više puta, kako bi se dobio naslovni spoj u obliku ulja koje se koristilo izravno u slijedećem koraku.
C. Priprava
[image]
Diklorometan (oko 230 ml) tretiran je s fosfornim pentoksidom (117,2 g, 0,825 mol) i smjesa je ohlađena na oko -10°C. Dimetil sulfoksid (96,8 g, 1,24 mol) dodan je smjesi takvom brzinom da je temperatura reakcije ostala oko -10°C. Reakcijska smjesa je miješana pri oko -10°C i tretirana s otopinom spoja iz Koraka B gore u diklorometanu (oko 230 ml), takvom brzinom da je temperatura reakcije ostala ispod otprilike -10°C. Reakcija je zagrijana do oko 20 - 22°C za vrijeme nekoliko sati (4 - 5) i miješana preko noći te zatim ohlađena na oko 0°C i tretirana s trietilaminom (83,5 g, 0,825 mol) takvom brzinom da je temperatura reakcije ostala ispod 5°C. Reakcija je puštena da se zagrije na RT te je miješana 1 sat. Reakcija je dodana 0,1 M otopini HCl-a (oko 460 ml prethodno ohlađenoj na oko 0 - 5°C) takvom brzinom da je temperatura reakcije ostala ispod 10°C. Dodatni diklorometan (oko 460 ml) je dodan i smjesa je kratko promiješana te su slojevi razdvojeni. Vodeni dio ekstrahiran je s diklorometanom (oko 460 ml) i združeni organski ekstrakti su oprani s 1 M NaHCO3 (oko 460 ml). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je osušen nad magnezij-sulfatom i koncentriran u vakuumu. Sirovi produkt pročišćen je kromatografski pomoću Silica Gel 60 i 35% EtOAc u toluenu kako bi se dobio naslovni spoj u obliku ulja (36,9 g, 41% iz 504476). 1H NMR (CDCl3) δ�4,39 (t, 1H), 4,18 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,00 (d, 1H), 2,40 - 2,69 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,45 - 1,95 (m, 9H), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m, 1H).
D. Priprava
[image]
Otopina spoja iz Koraka C gore (8,98 g, 0,0205 mol) i etanola (0,227 ml, 0,0039 mol) u 1,2-dikloroetanu (43 ml) tretirana je s Deoksofluorom ([Bis-(2-metoksietil)amino]sumpor trifluoridom, 6,5 ml, 0,0353 mola) i te je reakcija miješana pri RT otprilike 21 sat. Reakcija je tretirana s zasićenom otopinom NaHCO3 u vodi (60 ml) i smjesa je zatim miješana 15 min. Slojevi su razdvojeni i vodeni dio ekstrahiran je s toluenom (oko 45 ml). Slojevi su razdvojeni i otopine toluena i 1,2-dikloroetana su pomiješane i osušene nad Na2SO4. Sredstvo za sušenje je filtrirano i filterski kolač je opran s toluenom (oko 30 ml). Filtrat je zatim koncentriran u vakuumu te je talog otopljen u 50:50 toluen:heptanu (oko 17 ml) i zatim je otopina nanesena na Silica Gel 60 stupac (43 g u 50:50 toluen:heptanu). Stupac je eluiran s 50:50 toluen:heptanom (oko 230 ml), toluenom (oko 430 ml), 10% EtOAc u toluenu (oko 240 ml) i 20% EtOAc u toluenu (oko 86 ml). Frakcije eluensa koje su sadržavale čisti spoj su pomiješane i koncentrirane u vakuumu, kako bi se dobio naslovni spoj u obliku sirupa (5,79 g, 61%). 1H NMR (CDCl3) δ�4,35 (m, 1H), 4,20 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,40 – 2,65 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,70 – 1,95 (m, 4H), 1,45 – 1,65 (m, 4H), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m, 2H).
E. Priprava 3S, 4aR, 6S, 8aR Etil 6-(((2S)-2-(Etoksikarbonil)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilata (slobodna baza)
[image]
Priprava soli 3S, 4aR, 6S, 8aR etil 6-(((2S)-2-(Etoksikarbonil)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilat•D-(-)-α-hidroksiocetne kiseline
[image]
Otopina spoja iz Koraka D gore (9,7 g, 0,021 mol) u diklorometanu (oko 70 ml) i toluenu (oko 30 ml) ohlađena je na 0 - 5°C te je kap po kap tretirana s jodotrimetilsilanom (12,7 g, 0,063 mol). Reakcija je puštena da se zagrije na RT i miješana je za vrijeme 16 sati pa je koncentrirana u vakuumu. Talog je koncentriran iz MTBE (metil t-butil etera) nekoliko puta te je zatim otopljen u MTBE (oko 70 ml) i toluenu (oko 30 ml) te je opran sa zasićenim NaHCO3 (oko 100 ml), 1 N natrij tiosulfatom (oko 100 ml), i vodom (oko 100 ml). Organski sloj je koncentriran u vakuumu te je talog koncentriran iz MTBE nekoliko puta te je zatim otopljen u toluenu (oko 22 ml) pa je zatim tretiran s otopinom D-(-)-α-hidroksiocetne kiseline (2,75 g, 0,181 mol) u MTBE (oko 33 ml). Smjesa je miješana na RT oko 2 sata pa je ohlađena na oko -15°C i miješana za vrijeme 2 sata. Sol D-(-)-�α-hidroksiocetne kiseline sakupljena je filtracijom, oprana s hladnim MTBE (oko 73 ml pri oko -15°C) i osušena je do nastanka kristalne krutine (8,25 g, 71%). 1H NMR (DMSOd6) δ�7,16 - 7,38 (m, 5H), 4,72 (s, 1H), 4,12 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,25 - 2,91 (m, 8H), 1,85 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,34 – 1,86 (m, 5H), 1,15 – 1,38 (m, 7H), 0,81 (m, 1H).
PRIMJER 2
Priprava 3S, 4aR, 6S, 8aR Etil 6-(((2S)-2-(Etoksikarbonil)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3- karboksilat•1,5-naftalen disulfonske kiseline
[image]
Otopina tetrahidrata 1,5-naftalendisulfonske kiseline (1,1 g, 3,05 mmol) u etanolu, u refluksu (oko 5 ml) tretirana je s otopinom 3S, 4aR, 6S, 8aR etil 6-(((2S)-2-(etoksikarbonil)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilata (slobodna baza diesterskog spoja iz Primjera 1, Korak E, gore) (1,2 g, 3,0 mmola) u etanolu (oko 5 ml) i smjesa je grijana uz refluks dok se nisu počeli formirati kristali (oko 5 minuta). Reakcija je ohlađena i ostavljena da stoji pri RT oko 3 dana. Produkt je sakupljen filtracijom, opran s etanolom (3 X 5 ml) i osušen (2,0 g, 96%). Produkt može biti rekristaliziran iz vode ili metanola.
PRIMJER 3
Priprava 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(Karboksilna kiselina)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina•dihidroklorida
[image]
Priprava 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(Karboksilna kiselina)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3- karboksilne kiseline (slobodna baza)
[image]
Smjesa spoja iz Primjera 1, Koraka D, gore (16,3 g, 0,0353 mol) i 6 M HCl (170 ml) zagrijana je do refluksa i destilat iz reakcije (oko 15 ml) sakupljen je u periodu od 3 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena i oprana s diklorometanom (2 X 50 ml) pa je tretirana s aktiviranim ugljenom (oko 8 g) i zatim je miješana pri 60°C, 30 min. Smjesa je ohlađena i filtrirana kroz jastučić od Hyflo. Filterski kolač je opran s vodom (oko 50 ml) te su vodeni filtrati združeni i koncentrirani u vakuumu do krutine (142 g). Ta krutina (8,61 g, 61 % dobivene količine) koncentrirana je iz 2-propanola te je tretirana s 2-propanolom (oko 43 ml) i smjesa je zagrijana na 50°C u trajanju od 1 sata. Smjesa je ohlađena do oko 0°C i miješana 30 min. Krutina je prikupljena filtracijom, oprana s hladnim 2-propanolom (20 ml), i osušena dok nije dobiven bijeli prah (7,5 g), koji je dihidrokloridna sol naslovnog spoja. Ovaj prah (2,5 g, 33,3% dobivene količine) tretiran je s 1 N otopinom NaOH (11,9 ml) i zatim je otopina koncentrirana u vakuumu. Talog je koncentriran iz EtOH, zatim tretiran s 50:50 EtOH:EtOAc. Smjesa je zagrijana do oko 35°C, nakon toga ohlađena na RT i miješana 1 sat, a zatim filtrirana. Filterski kolač opran je s 50:50 EtOH:EtOAc (5 ml) i združeni filtrati su koncentrirani dok nije dobivena pjena. Pjena je koncentrirana iz EtOAc zatim tretirana EtOAc (10 ml) i miješana. Slobodna baza naslovnog spoja prikupljena je filtracijom i osušena je dok se nije dobio prah (1,96 g, korektirano za jačinu). Izračun prinosa za slobodnu bazu: 1,96 g podijeljeno s 0,333 podijeljeno s 0,61 = 9,65 g ili 79%. 1H NMR (D2O + DCl) δ 4,55 (t, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 4H), 2,59 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,46 (m, 3H), 1,35 (d, 1H), 1,20 (m, 1H), 0,84 (m, 1H).
PRIMJER 4
Kako bi se utvrdilo da iGluR5 podtip receptora posreduje u neurogenoj ekstravazaciji proteina, funkcionalnom obilježju migrene, prvo je mjeren afinitet vezanja navedenih spojeva za iGluR5 receptor standardnim metodama. Na primjer, aktivnost spojeva koji djeluju kao antagonisti iGluR5 receptora može se odrediti pomoću studija vezanja radioaktivno označenih liganda na kloniranom i eksprimiranom ljudskom iGluR5 receptoru (Korczak i sur., 1994, Recept. Channels 3; 41-49), i elektrofizioloških snimanja struja pomoću naponske hvataljke na cijeloj stanici u izoliranim štakorskim neuronima iz dorzalnog bazalnog ganglija (Bleakman i sur., 1996, Mol. Pharmacol. 49; 581-585). Selektivnost spojeva koji djeluju na podtip iGluR5 receptora može se odrediti usporedbom djelovanja antagonista na iGluR5 receptor, sa djelovanjem antagonista na druge AMPA i kainatne receptore. Metode koje su korisne za takve usporedne studije uključuju: studije vezanja receptor-ligand i elektrofiziološka snimanja, sa naponskom hvataljkom na cijeloj stanici (whole-cell voltage clamp), funkcionalne aktivnosti ljudskih GluR1, GluR2, GluR3 i GluR4 receptora (Fletcher i sur., 1995, Recept. Channels 3; 21-31); receptor-ligand studije vezanja i elektrofiziološka snimanja sa naponskom hvataljkom na cijeloj stanici, funkcionalne aktivnosti ljudskih GluR6 receptora (Hoo i sur., Recept. Channels 2; 327-338); i elektrofiziološka snimanja na cijeloj stanici sa naponskom hvataljkom, funkcionalne aktivnosti na AMPA receptorima i izoliranim cerebelarnim Purkinjeovim neuronima (Bleakman i sur., 1996, Mol. Pharmacol. 49; 581-585) i drugih tkiva koja eksprimiraju AMPA receptore (Fletcher i Lodge, 1996, Pharmacol. Ther. 70; 65-89).
A. Profili afiniteta vezanja antagonista iGluR5
Korištene su stanične linije (HEK 293 stanice) stabilno transfecirane s ljudskim iGluR receptorima. Zamjena 3[H] AMPA s rastućim koncentracijama antagonista mjerena je na stanicama koje eksprimiraju iGluRl, iGluR2, iGluR3, i iGluR4, dok je zamjena 3[H] kainata (KA) mjerena na stanicama koje eksprimiraju iGluR5, iGluR6, iGluR7, i KA2. Procijenjena aktivnost vezanja antagonista (Ki) u �M je, na primjer, određena za Spojeve Formule I ili Formule Ia. Kao pokazatelj selektivnosti, također je određen odnos afiniteta vezanja za podtip iGluR2 AMPA receptora, u odnosu na afinitet vezanja za iGluR5 kainatni podtip receptora (Ki na iGluR2/Ki na iGluR5). Spojevi dani u predmetnom izumu pokazuju veći afinitet vezanja za iGluR5 (manja Ki) nago oni za iGluR2, poželjno najmanje 10 puta veći za iGluR5, nego za iGluR2, još poželjnije najmanje 100 puta.
PRIMJER 5
Slijedeći životinjski model može se upotrijebiti kako bi se odredila sposobnost spojeva Formule I ili Formule Ia za inhibiciju ekstravazacije proteina, što je primjer funkcionalnog testa neuronalnog mehanizma migrene.
Životinjski model za ekstravazaciju duralnih proteina
A. Harlan Sprague-Dawley štakori (225 - 325 g) ili zamorci iz laboratorija Charles River Laboratories (225 - 325 g) intraperitonealno su anestezirani natrij pentobarbitalom (65 mg/kg odnosno 45 mg/kg) i stavljeni su u stereotaksični okvir (David Kopf Instruments) sa mjerkom zareza postavljenom na -3,5 mm za štakore ili -4,0 mm za zamorce. Nakon središnjeg sagitalnog zareza skalpa, kroz lubanju su izbušena dva para bilateralnih rupa (6 mm posteriorno, 2,0 i 4,0 mm lateralno u štakora; 4 mm posteriorno i 3,2 i 5,2 mm lateralno u zamoraca, sve koordinate su u odnosu na bregmu).
Parovi pobuđujućih elektroda od nehrđajućeg čelika, izoliranih osim na vrhovima (Rhodes Medical Systems, Inc.), spušteni su kroz rupe u obje hemisfere na dubinu od 9 mm (štakori) ili 10,5 mm (zamorci) od dure.
B. Femoralna vena je ogoljena, te je intravenozno injicirana doza testnog spoja (i. v.) pri volumenu za doziranje od 1 ml/kg ili, alternativno, testni spoj je dan oralno (p. o) putem želučane sonde u volumenu od 2,0 ml/kg. Otprilike 7 minuta poslije i. v. injekcije, također je intravenozno injicirano 50 mg/kg doze Evans Blue fluorescentne boje. Kompleksi Evans Blue boje sa proteinima u krvi služe kao marker za ekstravazaciju proteina. Točno 10 minuta poslije injekcije testnog spoja, lijevi trigeminalni ganglij je pobuđivan 3 minute pri jakosti struje od 1,0 mA (5 Hz, 4 msec trajanja) sa uređajem potenciostat/galvanostat Model 273 (EG&G Princeton Applied Research).
C. Petnaest minuta nakon pobude, životinje su eutanazirane iskrvarivanjem s 20 ml fiziološke otopine. Vrh lubanje je uklonjen kako bi se olakšalo prikupljanje duralnih membrana. Uzorci membrana uzeti su iz obje hemisfere, isprani s vodom, i rašireni na predmetnice za mikroskop. Kada su se osušila, tkiva su pokrivena sa 70% otopinom glicerol/vode.
D. Za kvantificiranje količine Evans Blue boje u svakom uzorku korišten je Fluorescencijski mikroskop (Zeiss) opremljen sa rešetkastim monokromatorom i spektrofotometrom.
Korištena je pobudna valna duljina od otprilike 535 nm i određivan je intenzitet emisije na 600 nm. Mikroskop je opremljen sa motoriziranim postoljem i također povezan sa osobnim računalom. To je olakšavalo računalno upravljanje pokretajima postolja, sa mjerenjem fluorescence na 25 točaka (500 mm korak) na svakom uzorku dure. Srednja vrijednost i standardna devijacija mjerenja određene su pomoću računala.
E. Ekstravazacija uzrokovana električnom pobudnom tirgeminalnog ganglija ima ipsilateralni učinak (to jest javlja se samo na onoj strani dure na kojoj je pobuđen trigeminalni ganglij). To dopušta da se druga (nepobuđena) polovica dure koristi kao kontrola. Izračunat je omjer ("omjer ekstravazacije") količine ekstravazacije u duri sa pobuđene strane, u odnosu na količinu ekstravazacije u nepobuđenoj strani. U kontrolnih životinja, kojima je dana samo doza fiziološke otopine, dobiven je ekstravazacijski omjer od otprilike 2,0 u štakora i otprilike 1,8 u zamoraca.
Nasuprot tome, spoj koji potpuno sprječava ekstravazaciju u duru iz pobuđene strane postiže omjer ekstravazacije od otprilike 1,0.
F. Krivulje reakcije na dozu mogu se generirati za svaki od spojeva Formule I i Formule Ia i mogu se aproksimirati doze koje inhibiraju ekstravazaciju 50% (ID50) ili 100% (ID100). Spoj 3S, 4aR, 6S, 8aR Etil 6-(((2S)-2-(etoksikarbonil)-4,4-difloropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilat •dihidroklorid daje ID100 od otprilike 0,01 ng/Kg kada se štakorima daje oralno.

Claims (27)

1. Farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule: [image] ili njezin prolijek, naznačena time, da je farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koja se sastoji od soli D-(-)-α-fenilhidroksioctene kiseline ili soli 1,5-naftalen disulfonske kiseline.
2. Farmaceutski prihvatljiva sol u skladu s Zahtjevom 1, naznačena time, da je sol D-(-)-α-fenilhidroksioctene kiseline.
3. Farmaceutski prihvatljiva sol u skladu s Zahtjevom 1, naznačena time, da je sol 1,5-naftalen disulfonske kiseline.
4. Spoj, naznačen time, da je 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(karboksilna kiselina)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina•D-(-)-α-fenilhidroksioctena kiselina.
5. Spoj, naznačen time, da je 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(karboksilna kiselina)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina•1,5-naftalen disulfonska kiselina.
6. Farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule: [image] naznačena time, da R1 i R2 svaki neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, (C1-C20)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)alkilaril, (C1-C6)alkil(C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkil-N,N-C1-C6 dialkilamin, (C1-C6)alkil-pirolidin, (C1-C6)alkil-piperidin, ili (C1-C6)alkil-morfolin, pod uvjetom da barem jedan od R1 i R2 nije vodik; gdje je farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koja se sastoji od soli D-(-)-α-fenilhidroksioctene kiseline ili soli 1,5-naftalen disulfonske kiseline.
7. Farmaceutski prihvatljiva sol u skladu s Zahtjevom 6, naznačena time, da su R1 i R2 svaki neovisno jedan o drugome (C1-C20)alkil.
8. Farmaceutski prihvatljiva sol u skladu s Zahtjevom 7, naznačena time, da su R1 i R2 svaki neovisno jedan o drugome (C1-C6)alkil.
9. Farmaceutski prihvatljiva sol u skladu s Zahtjevom 8, naznačena time, da je sol D-(-)-α-fenilhidroksioctene kiseline.
10. Farmaceutski prihvatljiva sol u skladu s Zahtjevom 8, naznačena time, da je sol 1,5-naftalen disulfonske kiseline.
11. Spoj, naznačen time, da je 3S, 4aR, 6S, 8aR Etil 6-(((2S)-2-(Etoksikarbonil)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilat•D-(-)-α-fenilhidroksioctena kiselina.
12. Spoj, naznačen time, da je 3S, 4aR, 6S, 8aR Etil 6-(((2S)-2-(Etoksikarbonil)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilat•1,5-naftalen disulfonska kiselina.
13. Postupak za liječenje neurološkog poremećaja ili neurodegenerativne bolesti naznačen time, da se sastoji od davanja pacijentu koji je u potrebi za time, učinkovite količine farmaceutski prihvatljive soli u skladu s Zahtjevom 1.
14. Postupak u skladu s Zahtjevom 13, naznačen time, da je neurološki poremećaj migrena.
15. Postupak u skladu s Zahtjevom 14, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljiva sol 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(karboksilna kiselina)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina•D-(-)-α-fenilhidroksioctene kiseline.
16. Postupak u skladu s Zahtjevom 14, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljiva sol 3S, 4aR, 6S, 8aR Etil 6-(((2S)-2-(Etoksikarbonil)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilat•1,5-naftalen disulfonske kiseline.
17. Postupak za liječenje neurološkog poremećaja ili neurodegenerativne bolesti, naznačen time, da se pacijentu koji je u potrebi za time, daje učinkovita količina farmaceutski prihvatljive soli u skladu s Zahtjevom 6.
18. Postupak u skladu s Zahtjevom 17, naznačen time, da je neurološki poremećaj migrena.
19. Postupak u skladu s Zahtjevom 17, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljiva sol 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S)-2-(karboksilna kiselina)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina•D-(-)-α-fenilhidroksioctene kiseline.
20. Postupak u skladu s Zahtjevom 17, naznačen time, da je farmaceutski prihvatljiva sol 3S, 4aR, 6S, 8aR Etil 6-(((2S)-2-(Etoksikarbonil)-4,4-difluoropirolidinil)metil)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahidroizokinolin-3-karboksilat•1,5-naftalen disulfonske kiseline.
21. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da se sastoji od učinkovite količine farmaceutski prihvatljive soli u skladu s Zahtjevom 1, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razrjeđivačem ili ekscipijentom.
22. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da se sastoji od učinkovite količine farmaceutski prihvatljive soli u skladu s Zahtjevom 6, u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razrjeđivačem ili ekscipijentom.
23. Upotreba spoja u skladu s Zahtjevom 1, naznačena time, da se spoj koristi za proizvodnju lijeka za liječenje migrene.
24. Upotreba spoja u skladu s Zahtjevom 6, naznačena time, da se spoj koristi za proizvodnju lijeka za liječenje migrene.
25. Upotreba spoja u skladu s Zahtjevom 1, naznačena time, da se koristi za liječenje migrene.
26. Upotreba spoja u skladu s Zahtjevom 6, naznačena time, da se koristi za liječenje migrene.
27. Proces za pripravu spoja formule: [image] naznačen time, da: R1 i R2 svaki neovisno jedan o drugome predstavljaju vodik, (C1-C20)alkil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)alkilaril, (C1-C6)alkil(C3-C10)cikloalkil, (C1-C6)alkil-N,N-C1-C6 dialkilamin, (C1-C6)alkil-pirolidin, (C1-C6)alkil-piperidin, ili (C1-C6)alkil-morfolin, pod uvjetom da barem jedan od R1 i R2 nije vodik, što uključuje kombiniranje spoja strukture (2) [image] gdje je R2 kako je gore definiran, Pgje prikladna zaštitna skupina dušika, i LgO je prikladna izlazna skupina, sa prikladnom bazom u prikladnom otapalu, nakon čega slijedi adicija spoja strukture (3) [image] gdje je R1 kako je gore definiran, nakon čega slijedi oksidacija u spoj strukture (5) [image] nakon čega slijedi halogeniranje i uklanjanje dušikove zaštitne skupine.
HR20030544A 2001-01-05 2003-07-03 Excitatory amino acid receptor antagonists HRP20030544A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26001401P 2001-01-05 2001-01-05
PCT/US2001/044715 WO2002053561A1 (en) 2001-01-05 2001-12-20 Excitatory amino acid receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030544A2 true HRP20030544A2 (en) 2004-08-31

Family

ID=22987455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030544A HRP20030544A2 (en) 2001-01-05 2003-07-03 Excitatory amino acid receptor antagonists

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1351955A1 (hr)
JP (1) JP2004520335A (hr)
KR (1) KR20030066797A (hr)
CN (1) CN1484642A (hr)
AR (1) AR035679A1 (hr)
BR (1) BR0116672A (hr)
CA (1) CA2431545A1 (hr)
CZ (1) CZ20031856A3 (hr)
DZ (1) DZ3460A1 (hr)
EA (1) EA200300770A1 (hr)
EC (1) ECSP034682A (hr)
HR (1) HRP20030544A2 (hr)
HU (1) HUP0302528A2 (hr)
IL (1) IL156138A0 (hr)
MX (1) MXPA03005981A (hr)
NO (1) NO20032973L (hr)
NZ (1) NZ525821A (hr)
PE (1) PE20020792A1 (hr)
PL (1) PL361934A1 (hr)
SK (1) SK8242003A3 (hr)
TW (1) TW591023B (hr)
WO (1) WO2002053561A1 (hr)
ZA (1) ZA200304311B (hr)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5284957A (en) * 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
CA2319652A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Michael Urquhart Salts of paroxetine
GB9908175D0 (en) * 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
WO2001001972A2 (en) * 1999-07-06 2001-01-11 Eli Lilly And Company SELECTIVE iGluR5 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE

Also Published As

Publication number Publication date
EA200300770A1 (ru) 2003-10-30
NZ525821A (en) 2004-07-30
TW591023B (en) 2004-06-11
AR035679A1 (es) 2004-06-23
IL156138A0 (en) 2003-12-23
SK8242003A3 (en) 2004-01-08
PE20020792A1 (es) 2002-09-06
NO20032973D0 (no) 2003-06-27
ZA200304311B (en) 2004-09-02
PL361934A1 (en) 2004-10-18
KR20030066797A (ko) 2003-08-09
HUP0302528A2 (hu) 2003-11-28
CZ20031856A3 (cs) 2003-09-17
WO2002053561A1 (en) 2002-07-11
ECSP034682A (es) 2003-08-29
JP2004520335A (ja) 2004-07-08
BR0116672A (pt) 2003-09-23
MXPA03005981A (es) 2003-09-10
CN1484642A (zh) 2004-03-24
CA2431545A1 (en) 2002-07-11
DZ3460A1 (fr) 2002-07-11
NO20032973L (no) 2003-06-27
EP1351955A1 (en) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2378613C (en) Selective iglur5 receptor antagonists for the treatment of migraine
US6579886B2 (en) Selective iglur5 receptor antagonists
HRP20030544A2 (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
US6953805B2 (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
CA2432464C (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
US6855725B2 (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
US6924294B2 (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
US20040082606A1 (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
EP1351689A2 (en) Derivatives of the (3s, 4ar, 6s, 8ar) 6-phenylamino-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid as excitatory amino acid receptor antagonists for the treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
US7205313B2 (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
JP2004522804A5 (hr)
JP2004520335A5 (hr)
AU2002227021A1 (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
WO2003082856A1 (en) Isoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn