CZ20031856A3

CZ20031856A3 - Antagonisté receptorů excitačních aminokyselin

Info

Publication number: CZ20031856A3
Application number: CZ20031856A
Authority: CZ
Inventors: Vien Van Khau; Michael Edward Letourneau; Michael John Martinelli
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2001-01-05
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2003-09-17
Also published as: DZ3460A1; MXPA03005981A; NZ525821A; BR0116672A; TW591023B; SK8242003A3; ZA200304311B; CA2431545A1; NO20032973L; NO20032973D0; KR20030066797A; IL156138A0; EP1351955A1; WO2002053561A1; JP2004520335A; HUP0302528A2; CN1484642A; EA200300770A1; PL361934A1; PE20020792A1

Description

Antagonisté receptoru excitačních aminokyselin

Oblast techniky

Vynález se týká antagonistů receptorů excitačních aminokyselin.

Dosavadní stav techniky

V centrální nervové soustavě (CNS) savců je přenos nervových impulsů kontrolován interakci mezi neurotransmitérem, který uvolňuje vysílací neuron, a receptorem na povrchu přijímacího neuronu, načež tento receptor vyvolá u tohoto přijímacího neuronu excitaci.

nej rozšířenějším neurotransmitérem zprostředkuje hlavní nervové dráhy, excitační aminokyselina (zkratka

L-Glutamát, který je v CNS, takto u savců a označuje se proto jako EAA). Receptory, které potenciace motorická reagují na glutamát, se nazývají receptory excitační aminokyseliny (EAA receptory). Viz Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges, a

Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, a Honoře, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Excitační aminokyseliny mají velký fyziologický význam, neboť hrají roli v řadě fyziologických procesů, jako je dlouhodobá (učení a paměť), vývoj synaptické plasticity, kontrola, dýchání, kardiovaskulární regulace a smyslové vnímání.

Receptory excitačních aminokyselin se dělí na dva obecné typy. Receptory, které jsou přímo spojeny s otevíráním kationtových kanálů v buněčné membráně neuronů se nazývají ionotropní. Tento typ receptoru je dále rozdělen do nejméně • · ··· · · · · · · · ······ ·· · ·· ·· tří podtypů, které jsou definovány podle depolarizačního působení na selektivních agonistů, kterými jsou N-metyl-D-aspartát (NMDA), a-amino-3-hydroxy-5-metylizoxazol-4-propionová kyselina (AMPA) a kainová kyselina (KA) . Molekulárně biologické studie potvrdily, že AMPA receptory se sestávají z podjednotek (GluR]_ - GIUR4), které jsou uspořádány tak, že tvoří funkční iontové kanály. Bylo identifikováno pět kainátových receptorů, které se dělí na receptory s vysokou afinitou (KA1 a KA2) a receptory s nízkou afinitou (sestávající se z podjednotek GluRg, GluRg a/nebo GIUR7). Viz Bleakman et al., Molecular Pharmacology, 49, No.4, 581,(1996). Druhým obecným typem receptorů jsou metabotropní receptory excitačních aminokyselin, spojené s G-proteinem nebo s druhým messengerem. Tento druhý typ je vázán na několik druhých mesengerových systémů, což vede k zvýšené hydrolýze fosfoinositidů, aktivaci fosfolipázy D, zvýšení nebo snížení tvorby cAMP a změnám ve funkci iontového kanálu. Viz Schoepp a Conn, Trends v Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993).

Oba typy receptorů excitačních aminokyselin se jeví nejen pouze jako zprostředkovatelé normálních synaptických přenosů signálu podél excitačních drah, ale podílejí se také na modifikaci synaptických spojů při vývoji a během života. Viz publikace Schoepp, Bockaert a Sladeczek, Trends v Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990) a McDonald a Johnson, Brain Research

Reviews, 15, 41 (1990).

Nadměrná nebo nežádoucí stimulace receptorů excitačních aminokyselin vede k poškození neuronové buňky nebo ke ztrátě její funkce, způsobené cestou mechanismu, který je známý jako excitotoxicita. Bylo navrženo vysvětlení, že tento proces způsobuje degeneraci neuronů při řadě neurologických poruch a • · • · · · · · ·· · · · · ·· · nemocí. Souvislosti tohoto mechanismu s neuronovou degenerací umožňuje lékařům, zmírnit tyto degenerativní neurologické procesy, což je velmi důležitý požadavek v terapii. Tak například excitotoxicita vůči receptoru excitační aminokyseliny se považuje za příčinu patofyziologie řady neurologických nemocí, včetně etiologie cerebrálních deficitů, které následují po zavedení bypassu v kardiochirurgii a při transplantaci, při mrtvici, cerebrální ischémii, poškození míchy následkem úrazu *

nebo zánětu, perinatální hypoxii, zástavě srdce a « hypoglykemickém poškození neuronů. Dále s excitotoxicitou souvisí chronickými neurodegenerativní stavy a choroby včetně

Alzheimerovy choroby, Huntingtonovy chorey, vrozených ataxiích, při demenci způsobené AIDS, amyotrofní laterální skleróze, idiopatické a drogově-indukované Parkinsonově nemoci, a stejně tak při poškození zraku a retinopatii. Další neurologické poruchy, při kterých se nějak uplatňuje excitotoxicita a/nebo glutamátová dysfunkce jsou svalové křeče včetně třasů, drogová tolerance a abstinenční příznaky, otok mozku, konvulsivní poruchy včetně epilepsie, deprese, úzkosti a úzkosti spojené s chorobami jako je posttraumatický stresový syndrom, zpomalení (dyskinézie), postpsychotické deprese, schizofrenie, bipolární choroba, mánie a drogové intoxikace nebo drogová závislost, (viz obecně US Patent 5 446 051 a 5 670 516). Antagonisté receptorů excitačních aminokyselin mohou také být užiteční jako a analgetika a pro léčení nebo prevenci různých forem bolestí hlavy, včetně histaminové cefalgie, bolestí hlavy takového typu, který souvisí s tlakem a chronickými denní bolesti hlavy.

Kromě toho evropská patentová přihláška, publikovaná jako Wq 98/45 720, uvádí, že excitotoxicita vůči receptorům excitačních aminokyselin má podíl na etiologii akutních a chronických bolestivých stavů včetně silných bolestí, • ·

4 4 4 interagujících bolestí, posttraumatických bolestí.

neuropatických bolestí

Je také známo, že ganglia trojklanného nervu (dále též trigeminální ganglia) a jejich připojené nervové dráhy jsou spojeny s bolestmi hlavy a tváří a zejména s migrénou. Moskowitz (Cephalalgia, 12, 5-7, (1992) navrhl, že neznámé příčiny stimulují trigeminální ganglia, která zase inervují vaskulaturu v tkáni hlavy, a tím dávají impuls k uvolnění vasoaktivních neuropeptidů z axonů inervujících vaskulaturu. Tyto neuropeptidy iniciují řadu následných dějů, což vede k neurogennímu zánětu meningů a následkem toho k bolesti. Tento neurogenní zánět je blokován sumatriptanem v dávce, která se podobá té, která je požadována při léčení akutní migrény u lidí. Nicméně, takovéto dávky sumatriptanu jsou spojeny s kontraindikacemi v důsledku sumatriptanového podílu na kontrole vasokontrakčních vlastností.(viz Maclntyre, P.D., et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992);

Chester, A.H., et al., Cardiovascular Research, 24, 932-937 (1990); Conner, H.E., et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)). V současné době bylo publikováno., že všech pět členů kainátového podtypu ionotropních glutamátových receptorů je exprimováno na neuronech trigeminálního ganglia a zejména byly pozorovány vysoké hladiny GIUR5 a KA2. (Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17(17), 6611 . (1997)).

Migréna jako taková představuje ještě jinou neurologickou poruchu, která může být v souvislosti s excitotoxicitou glutamátového receptoru.

Má se za to, že použití neuroprotektivního léčiva, jako je antagonista receptoru excitačních aminokyselin je při léčení nebo prevenci všech shora zmíněných nemocí (poruch) a/nebo při ·· ·« ·· ···· ·· ···· snaze zmenšit rozsah neurologických následků, spojených s těmito nemocemi, užitečné. Tak například studie ukázaly, že antagonisté AMPA receptoru jsou neuroprotektivní ve fokálních a globálních modelech ischémie. Konkurenční antagonista AMPA receptoru, NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo[í]chinoxalin) je uváděn jako účinný při prevenci celkového a lokálního ischemického poškození. Sheardown et al., Science, 247, 571 (1990); Buchán et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Bylo prokázáno, že nekonkurenční antagonisté AMPA receptoru GKYI 52466 jsou účinnými neuroprotektivy při celkové globální ischémii na krysích modelech, LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). EPA 590 789 Al a US Patenty 5 446 051 a 5 670 516 uvádějí, že určité dekahydroizochinolinové deriváty jsou antagonisté AMPA receptoru a samy o sobě jsou využitelné při léčení řady poruch a stavů, včetně bolesti a migrénovité bolesti hlavy. WO 98/45 270 uvádí, že určité dekahydroizochinolinové deriváty jsou selektivní antagonisté ÍGIUR5 receptoru a jsou použitelné pro léčení různých typů

bolesti, včetně silných,	chronických,	interaguj ících	a
neuropatických	bolestí.
Podle vynálezu	nyní	přihlašovatelé objevili	nové
sloučeniny,	které	j sou	selektivní	antagonisté ÍGIUR5
receptorového	podtypu	a tudíž by mohly	být použitelné	při

léčení řady neurologických poruch nebo neurodegenerativních nemocí, jak jsou diskutovány shora. Takovíto selektivní antagonisté by mohli vyřešit dlouho pociťovanou potřebu umožnit léčení neurologických poruch, při kterém by nedocházelo k vedlejším účinkům. O takovéto léčení neurologických poruch a neurodegenerativních nemocí v tomto dokumentu jde.

9«

9 9 9 9 9 9 •9 9999

9*9»

999 999 9999

999999 49 9 99 99

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje sloučeninu vzorce I

nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo její prodroga.

Ve výhodném provedení, vynález poskytuje sloučeninu vzorce Ia

Vzorec Ia kde

Rl a r2 každý nezávisle představuje vodík, (Cg-C2o)alkyl, (C2~Cg)alkenyl, (Cg-Cg)alkylaryl, (Ci-Cg)alkyl(C3-Cgg)cykloalkyl, (Cg-Cg)alkyl-N,N-Cg-Cg-dialkylamin, (Cg-Cg)alkyl-pyrolidin, (Cg-Cg)alkyl-piperidin, nebo (Cg-Cg)-alkyl-morfolin, s podmínkou, že alespoň jeden z iú a r2 je jiný než vodík, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

♦ 0 0-K00

00 *000 *0 0 *» 0 ·> ·00· e 0 »

00000 «00 · 000 000 0 0 0 * 00 0000 «0 · 00 00

V zejména výhodném provedení vynález poskytuje sůl kyseliny D-(-)-mandlové vzorce I nebo vzorce Ia, kde vzorec I a vzorec Ia, jak jsou definovány shora.

V jiném provedení vynález předkládá způsob léčení nebo prevence neurologických poruch nebo neurodegenerativních stavů, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny vzorce I nebo Vzorec Ia nebo farmaceuticky přijatelné soli kterékoliv z těchto sloučenin. Příklady těchto neurologických poruch nebo neurodegenerativních stavů jsou například: cerebrální nedostatečnosti, které se vyskytují po chirurgickém zavedení srdečního bypassu, při transplantaci; mrtvice; cerebrální ischémie; míšních léze, které jsou následkem traumatu nebo zánětu; perinatální hypoxie; zástava srdce; hypoglykemické poškození nervů; Alzheimerova nemoc; Huntingtonově Chorea; vrozená ataxie; demence následkem AIDS; amyotrofní laterální skleróza; idiopatická nebo drogově indukovaná Parkinsonova nemoc; poškození oka a retinopatie; svalová spasticita včetně třasů; drogová tolerance a abstinence; otok mozku; konvulsivní poruchy včetně epilepsie; deprese; úzkosti a poruchy spojené s úzkostí jako je posttraumatický. stresový syndrom; tardivní dyskinézie; psychózy spojené s depresí, schizofrenii, bipolární porucha, mánie a drogová intoxikace nebo návyk na drogy; bolesti hlavy včetně histaminové cefalgie, bolesti související s tlakem a chronickými denní bolesti hlavy; migréna; akutní a chronickými bolestivé stavy včetně těžkých bolestí, intragující bolesti, neuropatické bolesti a posttraumatické bolesti.

Vynález zejména poskytuje způsob léčení nebo prevence migrény, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává

účinné množství sloučeniny vzorce I nebo vzorce Ia, nebo farmaceuticky přijatelné soli některé z těchto sloučenin.

Přesněji vynález poskytuje způsob léčení nebo prevence migrény, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává účinné množství soli kyseliny D-(-)-mandlové vzorce I nebo vzorec Ia.

Vynález také poskytuje způsob výroby sloučeniny vzorce la, při kterém se spolu nechá působit na sloučeninu, která má strukturu (2)

kde význam definovaný zde v textu, Pg je vhodná skupina, chránící dusík, a LgO je vhodná odštěpitelná skupina, ve vhodném rozpouštědle vhodná báze, načež následuje přidání sloučeniny, která má strukturu (3)

HO (3) kde RÍ je definována zde v textu, sloučeninu, která má strukturu (5) s následnou oxidací na • · · ·

s následnou halogenací a odstraněním skupiny, chránící dusík.

Kromě toho, vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny vzorce I a vzorce la, včetně farmaceuticky přijatelných solí, a jejich hydráty, použitelné pro léčení neurologických poruch nebo neurodegenerativních stavů, obsahující jako účinnou složku sloučeninu vzorce I nebo vzorce la v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, rozpouštědlem nebo excipientem. Vynález také zahrnuje nové meziprodukty, způsoby syntézy sloučenin vzorce i a vzorec Iá.

Přesněji řečeno, vynález poskytuje farmaceutické prostředky, použitelné pro léčení nebo prevenci migrény, které obsahují jako účinnou složku sůl kyseliny D-(-)-mandlové vzorce I nebo vzorec la, v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, rozpouštědel nebo excipientů.

Vynález také řeší použití sloučeniny vzorce I nebo vzorce la k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci neurologických porucho nebo neurodegenerativních stavů.

Ještě přesněji, vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo Vzorec la k výrobě farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci migrény.

I · · · • · ··

Podrobný popis vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny, které jsou účinné jako selektivní antagonisté iGluR.5 receptorů a jejich farmaceuticky použitelné soli, prodrogy a prostředky na bázi těchto sloučenin.

Kromě toho vynález poskytuje způsob léčení neurologických poruch nebo neurodegenerativních stavů. Vynález také zejména poskytuje způsob léčení migrény, který se dá znázornit konkrétním mechanismem působení, který spočívá v inhibici neurogenní durální proteinové extravazace. Léčením migrény sloučeninami a prostředky spočívá v tom, že se použijí antagonisté ÍGIUR5 receptorů, kteří jsou vzhledem k jiným receptorům excitačních aminokyselin selektivní, takže se inhibuje neurogenní extravazace, která je příčinou migrény, aniž by docházelo k vedlejším příznakům, neboť účinné látky jsou navrženy tak, aby optimalizovaly vazokontrakční aktivitu sumatriptanu, zprostředkovanou typem 5-HTg.

Je třeba konstatovat, že sloučeniny podle vynálezu může odborník v oboru ve formě prodrog, které se dají upravovat směsí (formulaci), připravit ze známých výchozích látek. Termín prodroga, jak se zde používá, znamená sloučeninu vzorce I, nebo sloučeninu vzorce I, která je strukturně upravena tak, že in vivo se tato prodroga mění, například hydrolyticky, oxidačně, redukčně nebo enzymatickým štěpením na původní sloučeninu (např. karboxylovou kyselinu (drogu), nebo konkrétně v tomto případě jsou drogami neboli účinnými látkami - dikarboxylové kyseliny) definovanou vzorcem I. Takovými prodrogami mohou být například metabolicky labilní estery nebo diestery derivátů původních účinných látek, pokud • <

mají tyto účinné látky karboxylovou skupinu. Vynález pochopitelně zahrnuje i veškeré takovéto prodrogy, jako jsou metabolicky labilní estery nebo diestery sloučenin vzorce I. Ve všech případech je použití sloučenin, zde popsaných jako prodrogy, zahrnuto do provedení podle vynálezu, které je často výhodné, a proto jsou prodrogy všech sloučenin zahrnuty do termíny tehdy, pokud se zde uvádí nějaká účinná látka. Výhodné prodrogy jsou diestery derivátů vzorce I. Obvyklé postupy volby a přípravy vhodných prodrog jsou odborníkům v oboru dostatečně známy.

Přesněji se zde dále uvádějí příklady prodrog vzorce I, které je třeba chápat jako součást vynálezu, přičemž tyto prodrogy jsou specifikovány dále následujícím vzorcem Ia:

Vzorec Ia kde r! a R^ každý nezávisle představuje vodík, (C1-C20) alkyl, (C2-C5) alkenyl, (Cg-Cg)alkylaryl, (Ci-Cg) alkyl (C3-Cgq) cykloalkyl, (Cg-Cg) alkyl-N,N-Cl-Cgdialkylamin, (Cg-Cg)alkyl-pyrolidin, (Cg-Cg)alkyl-piperidin, nebo (Cg-Cg)alkyl-morfolin, s podmínkou, že alespoň jeden z Rg a R2 je jiný než vodík, • ·

nebo farmaceuticky přijatelná sůl kterékoliv z definovaných sloučenin.

Je třeba si uvědomit, že selektivní antagonisté 1GIUR5 receptoru podle vynálezu mohou existovat jako farmaceuticky přijatelné soli a tyto soli samy o sobě jsou také zahrnuty do rozsahu vynálezu vynález. Termín farmaceuticky přijatelná sůl, jak se zde užívá, označuje soli sloučenin, s podmínkou, že jsou v podstatě netoxické vůči živým organismům. Typické farmaceuticky přijatelné soli jsou takové soli, které se připraví reakcí sloučenin podle vynálezu s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou nebo organickou nebo anorganickou bází. Takovéto soli jsou známé jako adiční soli s kyselinami adiční soli se zásadami.

Pro odborníka je po přečtení informací v tomto patentu jasné, že téměř všechny sloučeniny, které se používají ve vynálezu, jsou schopné tvořit soli, a že tyto soli jsou ve farmaceutických prostředcích obecně používány, často proto, že se dají snadněji vykrystalizovat a čistit než volné báze. V každém případě použití farmaceuticky účinných látek, které jsou zde popsány jako soli, spadá do rozsahu tohoto vynálezu, který je zde popsán a často se jedná výhodně farmaceuticky přijatelné soli všech sloučenin, které jsou zahrnuty do rozsahu významů, pokud se mluví o samotné bázi.

Kyseliny, které se obecně používají k vytvoření adičních solí jsou anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je p-toluensulfonová kyselina, mandlové kyselina, 1,5-naftalendisulfonová kyselina, metansulfonová kyselina, « · • · · • · · ·· ····

IJ oxaiové kyselina, p-bromťenyisuifonová kyselina, kyselina, jantarová kyselina, citrónová kyselina, kyselina, octová kyselina, a podobně. ’’ farmaceuticky přijatelných solí jsou hydrogensíran, siříčitan, monohydrogenfosforecnan, karbonová benzoová Příklady těchto síran, avojsíran, hydrogensiřičítan, fosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosforečnan, pyrofosfát, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoát, kapryiát, akrylát, mravenčan, hydrochlorid, dihydrochiorid, izobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxaiát, malonát, jantaran, suberát, sebakát, fumarát, maieát, hexin-1,6-dioát, hydroxybenzoát,

Dutin-i,4-dioat, metylbenzoát, xyiensuifonát, citrát, laktát, metansuifonát, benzoat, cmoroenzoat, metoxybenzoát, ftalát, fenyiacetát, fenyipropionát, fenyibutyrát, α-hydroxybutyrát, glykolát, vinan, propansulfonát, naftaien-l-suifonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát, napadysilát a podobně. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami jsou ty, které vznikají z minerálních kyselin jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková a takové, které vznikají z organických kyselin jako je D-(-)-mandlová kyselina,

1,5-naftalendisulfonová kyselina, maleinová kyselina a metansuifonová kyselina.

Adiční soli s bázemi jsou takové, které jsou odvozeny od anorganických zásad jako je hydroxid amonný nebo hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhiičitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin a podobně. Mezi takovéto zásady, použitelné pro přípravu solí podle vynálezu tudíž patří hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhiičltan. sodný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně. Draselné a sodné soli jsou zejména výhodné. Je třeba • · rozlišovat, že určitý protiiont, který tvoří část některé soli podle vynálezu nemá obvykle kritickou povahu, neboť jde o to, aby tato sůl byla jako celek farmakologicky přijatelná a aby protiiont nevnášel do soli nežádoucí vlastnosti, které by se u ní projevily jako u celku. Dále je třeba rozumět, že soli mohou existovat ve formě hydrátů.

Jak je zde používán termín stereoizomer, znamená sloučeninu vyrobenou ze stejných atomů, vázaných stejnými vazbami, ale která má jinou trojrozměrnou strukturu, přičemž jsou tyto struktury nezaměnitelné. Trojrozměrné struktury jsou nazývány konfigurace.

Jak je zde používán termín enantiomer, znamená dva stereoizomery, jejichž molekuly jsou vůči sobě jako nepřekrývající se zrcadlové obrazy. Termín chirální centrum, znamená uhlíkový atom, ke kterému jsou připojeny čtyři různé skupiny. Jak je zde používán termín diastereomery, znamená stereoizomery, které nejsou enantiomery. Kromě toho dva diastereomery, které mají různou konfiguraci pouze na jednom chirálním centru jsou zde nazývány epimery. Termíny racemát, racemická směs nebo racemická modifikace, znamenají směs stejných podílů enantiomerů.

Termín enantiomerní obohacení, jak je zde používán znamená zvýšení množství jednoho enantiomerů vůči druhému. Obvyklý způsob vyjádření tohoto enantiomerního obohacení, kterého bylo dosaženo, je založen na veličině, která vyjadřuje enantiomerní přebytek a označuje se obvykle ee podle enantiometric excess. Tato veličina se vyjadřuje v procentech a vypočítává z následující rovnice:

• · · · • · • · · ee

El - E2 ··

x 100 kde El je množství prvního enantiomeru je množství druhého enantiomeru. Tudíž, jestliže původní poměr dvou enantiomerů, přítomných v enantiomerní směsi je 50:50, je enantiomerní obohacení, kterým se dosáhne finálního poměru 50:30, neboli ee prvního enantiomeru rovno 25 %. Nicméně, pokud má být finální poměr 90:10, pak ee prvního enantiomeru je 80 %. Hodnota ee větší než 90 % je výhodná, ee větší než 95 % je nejvýhodnější a ee větší než 99 % je zejména nejvýhodnější. Enantiomerní obohacení snadno stanoví průměrný odborník v oboru s použitím zavedených technik a postupů jako je plynová a vysokoúčinná kapalinová chromatografie na koloně s chirální náplní. Volba vhodné chirální kolony, eluentu a nutné podmínky k dosažení separace enantiomerních párů je v rámci znalostí běžného odborníka v oboru. Kromě toho se dají enantiomerní sloučeniny vzorce I nebo vzorce Ia oddělit pomocí standardních metod, známých v oboru, jako jsou ty, popsané v J. Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, lne., 1981.

Sloučeniny podle vynálezu mají jedno nebo více chirálních center a mohou existovat v různých stereoizomerních konfiguracích. Následkem existence těchto chirálních center se sloučeniny podle vynálezu vyskytují jako racemáty, směsi enantiomerů a jako jednotlivé enantiomery, a dále také jako diastereomery a směsi diastereomerů. všechny takovéto racemáty, enantiomery a diastereomery patří do rozsahu vynálezu.

»· 4444 ♦

4

Termíny R a S jsou zde používány ve významu, který je zaveden v organické chemii k označení specifické konfigurace chirálních center. Termín R (rectus) znamená, že konfigurace chirálních center je taková, že díváme-li se na molekulu směrem proti nejnižší skupině podél osy její vazby k chirálnímu centru a sledujeme-li skupiny ve směru otáčení hodinových ručiček, tak mají pořadí podle pravidla přednosti (napřed vyšší a pak nižší). Termín S (sinister) znamená, že konfigurace chirálního centra má, při popsaném pohledu na molekulu, pořadí navázaných skupin od vyšší skupiny k další nižší ve směru proti směru pohybu hodinových ručiček. Pravidlo přednosti skupin, které se zde používá, je založeno na jejich atomových číslech (Pořadí od nejvyšší k nejnižší znamená pořadí s klesajícím atomovým číslem). Částečný seznam skupin seřazený podle priorit lze včetně diskuse o jejich stereochemii nalézt v publikaci Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H. Fletcher, et al., vyd.' 1974), na stránkách 103-120.

Specifické stereoizomery a enantiomery, které obsahují sloučeniny vzorce I a vzorec la, se dají připravit o sobě známými postupy, které může provést běžný odborník v oboru, jako jsou například postupy, které popsali Eliel a Wilen, viz publikace Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc.,1994, Kapitola 7, nazvaná Separation of Stereoisomers. Resolution. Racemization, a dále viz Collet a Wilen, Enantiomers, Racemates a Resolutions, John Wiley & Sons, lne., 1981. Například se dají specifické stereoizomery a enantiomery připravit stereospecifickými syntézami s použitím enantiomerně a geometricky čistých nebo enantiomerně nebo geometricky obohacených výchozích materiálů. Kromě toho se specifické stereoizomery a enantiomery dají dělit a získávat technikami jako je chromatografie na chirální stacionární fázi, ·· ·♦

I · · ¹

9« ·* · · enzymatické dělení nebo trakční rekrystalizace adiční soli, vytvořené pomocí činidel, která se pro tyto účely používají.

Jak je zde používán termín Pg, znamená vhodnou skupinu, chránící dusík. Příklady vhodných skupin, chránících dusík jak je zde tento termín používán jsou takové skupiny, které mají účel ochránit nebo blokovat dusíkatou skupinu proti nežádoucím reakcím při syntézních krocích. Volba vhodné skupiny, chránící dusík, která se má použít, bude při návrhu syntézy závislá na podmínkách, které se používají pří následných reakčních krocích, při kterých se používá ochrana a může jí provést běžný odborník v oboru. Obecně se používají k ochraně dusíku skupiny, které jsou uvedeny v publikaci Greene: Protéctive Groups In Organic Synthesís (John Wiley & Sons, New York (1981)). Mezi vhodné skupiny, chránící dusík, patří acylové skupiny jako formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl,

2-chloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftalyl, o-nitrofenoxyacetyl, α-chlorbutyryl, benzoyl,

4-chlorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl, a podobně; sulfonylové skupiny jako benzensulfonyl, p-toluensulfonyl a podobně; skupiny tvořící karbamát jsou skupiny jako benzyloxykarbonyl, p-chlorbenzyloxykarbonyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brombenzyloxykarbonyl, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 4-metoxybenzyloxykarbonyl, 2-nítro-4,5-dímetoxybenzyloxykarbonyl,

3,4,5-trimetoxybenzyloxykarbonyl, 1-(p-bifenylyl)-1-metyletoxykarbonyl, a,a-dimetyl-3,5-dimetoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, t-butyloxykarbonyl, diizopropylmetoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, etoxykarbonyl, metoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2,2,2,-trichloretoxykarbonyl, fenoxykarbonyl,

4-nitrofenoxykarbonyl, fluorenyl-9-metoxykarbonyl, «« ·**· • · ·**>· » » · 44 ·♦* cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenylthiokarbonyl a podobně; alkylové skupiny jako benzyl, trifenylmetyl, benzyloxymetyl a podobně; a silylové skupiny jako trimetylsilyl a podobně. Výhodném vhodná skupina, chránící dusíky jsou formyl, acetyl, metoxykarbonyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, t-butyloxykarbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).

Jak je zde používán termín (C1-C4)alkyl, znamená lineární nebo rozvětvený, jednomocný, nasycený alifatický řetězec s 1 až 4 uhlíkovými atomy a zahrnuje, mimo jiné, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl a podobně.

Jak je zde používán termín (Cg-Cg)alkyl, znamená lineární nebo rozvětvený, jednomocný, nasycený alifatický řetězec s 1 až 6 uhlíkovými atomy a zahrnuje, mimo jiné, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, a podobně.

Jak je zde používán termín (C^-C^q)alkyl, znamená lineární nebo rozvětvený, jednomocný, nasycený alifatický řetězec s 1 až 10 uhlíkovými atomy a zahrnuje, mimo jiné, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, 2,3-dimetyl-2-butyl, heptyl, 2,2-dimetyl-3-pentyl, 2-metyl-2-hexyl, oktyl, 4-metyl-3-heptyl a podobně.

Jak je zde používán termín (C]_-C2o) alkyl, znamená lineární nebo rozvětvený, jednomocný, nasycený alifatický řetězec s 1 až 20 uhlíkovými atomy a zahrnuje, mimo jiné, metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, 3-metylpentyl, 2-etylbutyl, n-heptyl, »· ·«·· ·· ♦·. »**·*·*· • · .····· ·· ··'-· ·* n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, ndodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n-hexadecyl, n-heptadecyl, n-nonadecyl, neicosyl a podobně. (Ci-C₄)allyl, (Ci-C₆)alkyl a do definice (C^-Cgo)allyl.

Je třeba chápat, že termíny (Ci~Ciq)alkyl jsou zahrnuty

Jak jsou zde používány, termíny Me

Bu a t-Bu, znamenají metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a terc-butyl.

Et, Pr, iPr,

Jak je zde používán termín (C1-C4)alkoxy, znamená atom kyslíku, nesoucí lineární nebo rozvětvený, jednomocný nasycený alifatický řetězec s 1 až 4 uhlíkovými atomy a zahrnuje, mimo jiné, metyloxy, etyloxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy a podobně.

Jak je zde používán termín (C^-Cg)alkoxy, znamená atom kyslíku, nesoucí lineární nebo rozvětvený, jednomocný nasycený alifatický řetězec s 1 až 6 uhlíkovými atomy a zahrnuje, mimo jiné, metyloxy, etyloxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, a podobně.

Jak je zde používán termín (C^-Cg)alkyl(Cj-Cg)alkoxy”, znamená lineární nebo rozvětvený, jednomocný, nasycený alifatický řetězec s 1 až 6 uhlíkovými atomy který má (Ci~Cg)alkoxy skupinu připojený k alifatickému řetězci.

Jak jsou zde používány, termíny halogen, halogenid nebo Hal, znamenají chlor, brom, jod nebo fluor, pokud není uvedeno jinak.

• · • · · · · · ··· · · · ····

Jak je zde používán termín (C2~Cg)alkenyl, znamená lineární nebo rozvětvený, jednomocný, nenasycený alifatický řetězec, s dvěma až šesti uhlíkovými atomy. Typické Cp-Cgalkenylové skupiny jsou, . mimo jiné, etenyl (také známý τη τί rl \ 1 -,τη z~\ -p τ τ Π z“\ +- τΊ t xiiy x ) f x νΓιινσ uyrccenyx _τηο+ττί —7 _ν'o-n t τΐ 7 _

X — HLO Ly X — jVX VpCliJ X f X ’ iyl, _b ργΛ π 7 1 O— ΤΏΓ'ΉάζΊ 1 — r~\ ^rsyxrxT» τ z 7 O_nrr\n/on wl 9_bnto,.

x i i o/\o i i y X f <c i i lk_> o y _L j<z X kJ^zk_ ii y x f x £z _i_ kz jo d n y a. f xz d o d nyl, 2-pentenyl a podobně.

Jak je zde používán termín aryl, z

.....n o to ό -i zo 1 t—. m s~\ zo το f~\ τ τ iiCUlLCiiCl J CUiiWitLUOlldU karbocykličkou skupinu, ic:

-4 zoz-Jr J ncb<

ΎΤΊ o kondenzovaných nebo nekondenzovaný y Uzli mylových kruhů zahrnuje například fenyl, 1“ nebo 2- naftyl, 1,2—dihydronaftyl,

1,2,3,4-tetrahydronaftyl sdobně.

. cd -ί_ΊΠχ ii ’ on P\ oř -i +- η οττο o ťr olivo ,__l luo v cíny skupinu dvěma substituenty, vybranými ze halogen, hydroxyskupina, kyanoskupina, o 7 Ί ^M 7p omori o -o ru z 7 i ci x y X f ruimuoiiu dlýlvvvu c? m i b<d υί i d d dczxz x ci f >b\<

^ooiniL jicw

Ha l/ř próbn nnhřn jx c c j_ cnv niť τ'γί

ÍCt -Ο’ι ^>1 bvl ^ZO >

(C1-C4)alkoxy, (Ci-Cgjalkyl(C3-C10)cykloalkyl, (C^-Cg)alkylaryl, (C^-Cg)alkoxykarbonyl, chráněný karboxyl,

Vn rbdVATmcíř vl md oj- X _f b λ r/^l ny vi roxymetyl, aminoskupina, aminomet no κ'τη o 4- η 1 - civ_z xm^c v. y x ,Ta V ή o ydo r> Al τ i n b q rm i n rl” 7n nmonó d d JX _J O Zu KXC jod Lnu _l_ V Clil O CXiLlXli \ d y d Q j d j-jxjj-djřx f t-i X1CUUO lid ±±ncaj-ii± rvzvcLvcuyf —1 zo z-J to zom zo zo το St τοοζοττζοζοτο i τ j cťoti κζπι k> ony f naoyceny , 1 4 -P^+- 4 z^lzó imacrony x cín nb 7 τ Is- /-\-rrSrrr\ 4 Ό cinxxnov yinx ci

P zorm 7 1z-+- /

CVillJ rx ' o lz n 10 i η n ničí cixyx orxoijvxi b ql-ifqPír' lz6mi i Πο r/o voobn -P o r^m 4

JX dX-1-XdC.Xd Ji.dJ.lld J-dOddd-i-· XZ d- Xd-dddlld O d J_XIL_I r-, -r zd_X d₀ alkylaryl patří, mimo jiné, následující substituci

o rvv4obno ci ywwiic • · • · ······ ··· · • · · · · · ···

Jak je zde používán termín aryl (C]_-Cg) alkyl, znamená arylovou skupinu, která má lineární nebo rozvětvený, jednomocný, nasycený alifatický řetězec s 1 až 6 uhlíkovými atomy, který je připojený k této arylové skupině. V rozsahu termínu aryl(Cg-Cg)allyl jsou mimo jiné následující substituenty:

Jak je zde používán termín (Cg-Cgo)cykloalkyl, znamená nasycenou uhlovodíkovou strukturu, sestavenou z jednoho nebo

1z- ri Ti τ —, l·-. v, /-s U -τί z~J z~\ v> «-7 /λττ-λ n Sj 1~\ D -ν·ι i z^k\ c —\ i i -ί τ z—i n 4— -1

...............'lyCn ntr:.»JO ncnunucntu ναιιγρπ jvxuiiu/ pvoanujrpr tri a:

dffl cs *b 11b 1 A L· ώ +· Γ\τηι°ι Τ’ι 7r\ τ o-uro uiiJ.1 v j Lil Cl L-kxíiíU. · rýjJj.

,-'» — p-ι _L<\ rv r V ] /O a 1 L- r 1 rsira eVnní rni

-< t/ i í j k/ý JX J.VU J- hy ± V V O. U JVUjO-Lll jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, r* \ τ V 1 n b q v \ z Ί _u f cykloheptyl, cyklooktyl, adamantanyl a podobně.

Jak je zde používán termín namena lineární nebo alifatický řetězec s 1 až (C3-C10)cykloalkyl, připojený významu terminu C^“Cg

Ί 1 ·, τΊ »» aitý j_ _t

C, -Pral bít /Γα-Γ. nlwrUftrozvětveny, jednomocný, nasyceny který má

C> nb 1 i ΙζΛττ/ττη τ *=\ + ζχτηι τ \j unrinf v γιη± ci l- νηιγ r al =i τ a E 1 λ*' V stti i τ ± -L -1-U C -l_ JWlllU

- K— C C, Z-. \_z jiné, následující p _ r* - i i,,,! \ .bi 7 ι,,.ί 1

L· i ΌΗαΙκγι \ J Q / hiudlhyi substituenty:

pat j

mimo • · • · · ·

a podobně.

Jak je zde používán termín (Ci~C^) alkoxykarbonyl, znamená karbonylovou skupinu, která má (Ci-Cg)alkylovou skupinu připojenou, k karbonylovému uhlíku, přes atom. kyslíku. Příklady této skupiny, mimo jiné, jsou t-butoxykarbonyl., metoxykarbonvl a podobně..

Jak je zde používán termín heterocyklus, znamená pětinebo šesti- členný kruh, který obsahuje jeden až čtyři heteroatomy, vybrané ze souboru,, do kterého patří kyslík, síra, a · dusík. Zbývající atomy kruhu jsou, jak pozná odborník v oboru, uhlíkové atomy. Kruhy mohou být: nasycené nebo nenasycené- Příklady heterocyklických skupin jsou, mimo jiné, thiofenyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrraz.olyl, thiazolyl, thiazolidinyl, izothiazolyl, .oxazolyl, . izoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridíazinyl, triazinyl, imidazolyl, dihydropyrimidyl, tetrahydropyrimdyl, pyrolidinyl, piperidinyl.

• ·

piperazinyl, pyrazolidinyl, pyrimidinyl, imidazolidimyl, morfolinyl, pyranyl, thiomorfolinyl, a podobně. Termín substituovaný heterocyklus, znamená heterocyklickou skupinu, substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze souboru, do kterého patří halogen, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, oxoskupina, (C]_-Cg) alkyl, (C1-C4)alkoxy, C^-Cgalkyl(C3-C10)cykloalkyl, (C^-Cg)alkylaryl, (C1-C5)alkoxykarbonyl, chráněná karboxyskupina, karboxymetyl, hydroxymetyl, aminoskupina, aminometyl nebo trifluormetyl.

Jak je zde používán termín Ν,Ν-Cg-Cg dialkylamin, znamená dusík atom substituovaný dvěma lineárními nebo rozvětvenými, jednomocnými, nasycenými alifatickými řetězci s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Do rozsahu termínu N,N-Ci-Cgdialkylamin patří -N(CH3)₂, N(CH₂CH3)₂, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH₂CH₂CH₂CH3)2 a podobně.

Jak je zde používán termín Cg-Cgalkyl-N,N-Ci-Cgdialkylamin, znamená lineární nebo rozvětvený, jednomocný, nasycený alifatický řetězec s 1 až 6 uhlíkovými atomy který má N, N-C]_-Cgdialkylamin připojený k alifatickému řetězci. Do rozsahu termínu C^-Cgalkyl-N,N-Cx-Cgdialkylamin patří následující substituenty:

» * · · · · a podobně.

Jak je zde používán termín (C^-Cg)alkyl-pyrolidin, znamená lineární nebo rozvětvený, jednomocný, nasycený alifatický řetězec s 1 až 6 uhlíkovými atomy který má pyrolidin připojený k alifatickému řetězci. Do rozsahu tohoto termínu patří (Ci~Cg)alkylpyrolidin:

a podobně.

Jak je zde používán termín ’’ (C^-Cg) alkylpiperidin, znamená lineární nebo rozvětvený, jednomocný, nasycený alifatický řetězec s 1 až 6 uhlíkovými atomy který má pipěridin připojený k alifatickému řetězci. Do rozsahu tohoto termínu (Cj_-Cg) alkylpiperidin patří následující substituenty:

a podobně.

• · « · · ·

Jak je zde používán termín (C^-Cg) allyl-morfolin, znamená lineární nebo rozvětvený, jednomocný, nasycený alifatický řetězec s 1 až 6 uhlíkovými atomy který má morfolin, připojený k alifatickému řetězci. Do rozsahu tohoto termínu Cg-Cg alkyl-morfolin patří následující substituenty:

a podobně.

Označení -*·*· , znamená vazbu, která směřuje dopředu od plochy stránky.

Označení ” •••nll , znamená vazbu, která směřuje dozadu ze plochu stránky.

Jak je zde používán termín ÍGIUR5, znamená podtyp 5 kainátového ionotropního glutamátového receptorů, největší třídy receptorů excitačních aminokyselin.

Jak je zde používán termín migréna, znamená poruchu nervové soustavy, pro kterou jsou charakteristické opakované ataky bolesti hlavy (které nejsou způsobeny strukturou mozku ani abnormalitou jako tumorem nebo mrtvicí), zažívací potíže a popřípadě neurologickými příznaky jako je zkreslení zraku. Charakteristické migrénové bolesti hlavy trvají obvykle alespoň • ·· ·

4· ·4·4 ·« 49 •449 94 4 4« 4 • · 4 4 4 4 499

4 jeden den a jsou většinou doprovázeny zvracením, nechutenstvím a světloplachostí.

Migréna je chronickým onemocněním nebo akutní příhodou. Termín chronická, jak je zde používán, znamená stav, který se pomalu vyvíjí a dlouho přetrvává. Chronické stavy samy, jsou-li diagnostikovány, se léčí a léčení pokračuje po celou dobu průběhu choroby. Naproti tomu termín akutní znamená náhlé zhoršení nebo atak, který je krátkodobý, s následnou periodickou remisí. Tudíž léčení migrény zahrnuje jak léčení akutní příhody tak i chronických stavů. Při akutní příhodě se sloučenina podle vynálezu podává při nástupu příznaků a přerušuje se, když příznaky zmizí. Jak je popsáno shora, chronický stav se léčí v celém průběhu nemoci.

Jak je zde používán termín pacient, znamená savce jako je myš, gerbila, morče, krysa, pes nebo člověk. Nicméně je třeba tomu rozumět tak, že výhodným pacientem je člověk.

Termínu selektivní antagonista receptoru ÍGIUR5, jak je zde používán, je třeba rozumět tak, že do něho patří antagonisté receptoru excitačních aminokyselin, kteří se selektivně váží na kainátový receptor podtypu 1GIUR5, přičemž selektivita se projevuje vůči podtypu ÍGIUR2AMPA receptoru. Výhodně má selektivní antagonista 1GIUR5 receptoru pro použití při způsobu podle vynálezu afinitu vazby nejméně 10 krát větší pro 1GIUR5 než pro 1GIUR2, výhodněji nejméně 100 krát větší. Selektivní antagonisté 1GIUR5 receptoru se dají snadno získat nebo připravit, což může zvládnout zde průměrný odborník podle zde naznačených způsobu. Například WO 98/45 270 poskytuje ·· 9«·· ·

»9 9*

9 9 9 příklady selektivních antagonistů 1GIUR5 receptoru a popisuje způsoby jejich syntézy.

Jak jsou zde používány termíny léčení nebo léčit, znamenají zmenšit příznaky choroby, odstranit jejich příčiny a to na dočasném nebo na trvalém základě, a prevenci, zpomalení nebo obrácení rozvoje nebo závažnosti příznaků jmenované choroby. Způsoby podle vynálezu zahrnují jak terapeutické, tak i profylaktické podávání.

Jak je zde používán termín účinné množství, znamená množství nebo dávku sloučeniny, při jednotlivém nebo vícedávkovém podávání pacientovi, jenž poskytuje žádaný účinek u pacienta, který má diagnózu vyžadující toto léčení nebo je takto ošetřován. Účinné množství se dá snadno stanovit podle diagnózy a může jej provést odborník v oboru s použitím známých technik a okolností. sloučeniny, pozorováním výsledků, získaných za analogických množství je třeba nebo dávky

Při stanovení účinného která se bude podávat, faktorů, které musí provést zkušený diagnostik, mezi které patří mimo jiné: druh savce; jeho velikost, věk, celkový zdravotního stav; stupeň závažnosti rozsahu chorob nebo závažnost léčené migrény; reakce daného pacienta; zvolená konkrétní sloučenina, která se má podávat; způsob aplikace; biologická vstřebatelnost podávaného preparátu; zvolený léčebný režim; použití souběžné aplikace jiných léčiv a jiné rozhodné okolnosti.

zvážit řadu

Typická denní dávka obsahuje od asi 0,01 mg/kg do asi 100 mg/kg každé sloučeniny, používané při způsobu léčení. Výhodně bude denní dávka asi 0,05 mg/kg až asi 50 mg/kg, výhodněji asi 0,1 mg/kg až asi 25 mg/kg.

•V 9999 ·· 99

9 9 9 9 9 •9 9 9 9 9

9999

9 9 9 9 9 ·· 9999 99 9

Orální podávání je výhodnou cestou pro sloučeniny, které se používají podle vynálezu, pokud se podávají samotné nebo jako kombinace obsahující sloučeniny schopné působit jako selektivní antagonisté iGluRc, receptoru. Orální podávání však není jedinou cestou, dokonce ani jedinou výhodnou cestou. Mezi další výhodné cesty podávání patří transdermální, perkutánní, intravenózní, intramuskulární, intranasální, bukální nebo intrarektální cesty. Pokud se selektivní antagonista ÍGIUR5 receptoru podává v kombinaci, která obsahuje sloučeniny, může být jedna ze sloučenin podávána jednou cestou, například orálně, a druhá transdermálně, perkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intranasálně, pulmonárně, bukálně nebo intrarektálně, podle okolností. Způsob podávání se může měnit, omezit na základě fyzikálních vlastností sloučenin a podle požadavků na pohodlnost podávání léků pro pacienta a pro osobu, která se o pacienta stará.

Sloučeniny, které se vyskytují ve vynálezu, se mohou podávat jako farmaceutické prostředky, a proto farmaceutické prostředky, prostřednictvím kterých se vpravují do těla sloučeniny vzorce I nebo vzorce Ia jsou důležitá provedení vynálezu. Tyto prostředky mohou také mít jakoukoliv fyzikální formu, která je farmaceuticky přijatelná, ale orálně podávané farmaceutické prostředky jsou zejména výhodné. Tyto farmaceutické prostředky obsahují jako účinnou složku účinné množství sloučeniny vzorce I nebo vzorce Ia, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, prodrog a hydrátů, přičemž účinné množství je míněno jako denní dávka sloučenina, která se má podávat. Každá dávková jednotka může obsahovat denní dávku dané sloučeniny, nebo určitý podíl denní dávky, jako je polovina nebo třetina. Množství každé sloučeniny, které má být ·· ·* Φ· φφφφ ·< · φ*·· φφ φ φφ • ♦ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ • φ φ φφφ φφφ • Φ φφφφ φφ φ φφ obsaženo v každé dávkové jednotce závisí na tom, o jako konkrétní sloučeninu, zvolenou pro terapii, se jedná a na dalších faktorech jako je indikace, kvůli které se lék podává. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby se dosáhlo rychlého, dlouhodobého nebo odloženého uvolňování účinné složky po podání pacientovi s použitím známých postupů.

Prostředky se s výhodou formulují do jednotkových dávkových forem, přičemž každá dávka obsahuje od asi 1 do asi 500 mg každé sloučeniny samostatně nebo v jednotkové dávkovači formě, výhodněji od asi 5 do asi 300 mg (například 25 mg) . Termín jednotková dávkovači forma, znamená fyzikálně oddělená jednotka, vhodná jako jedna dávka pro pacienta, přičemž každá jednotka obsahuje předem zvolené množství účinného materiálu, které je počítáno na to, aby se dosáhlo potřebného terapeutického efektu, ve spojení s vhodným farmaceutickým nosičem, rozpouštědlem nebo excipientem.

Inertní přísady a farmaceutických prostředků obvyklé. Lze použít obvyklé farmaceutické způsoby. Dají se použít veškeré obvyklé typy prostředků, včetně tablet, žvýkaček, tobolek, roztoků, parenterálních roztoků, intranasálních sprejů nebo prášků, pastilek, čípků, transdermálních náplastí a suspenzí. Obecně prostředky obsahují od asi 0,5% do asi 50% sloučenin celkem, v závislosti na požadovaných dávkách a typu prostředku, který se má použít. Účinné množství sloučeniny je nicméně nejlépe definováno tak, že se jedná o takové množství sloučeniny, které představuje požadovanou dávku pro pacienta, který takové léčení potřebuje. Aktivita sloučenin, které se používají ve vynálezu a je nezávislé na složení prostředku, a •4 4444

4444 » 4 4 44 4 4« 4

4 · 4 4 · 4 4 4 ·

4444 44 4 44 44 tudíž jsou prostředky vybrány čistě podle požadavků na příjemné užívání a cenu.

Tobolky se připravují míšením sloučeniny s vhodným ředidlem a plněním vhodných množství směsi do tobolek. Obvyklá rozpouštědla jsou mimo jiné inertní práškové látky jako škroby, prášková celulóza, zejména krystalická a mikrokrystalická celulóza, cukry jako fruktóza, manitol a sacharóza, obilné mouky a podobné jedlé prášky.

Tablety se připravují přímým lisováním, vlhkou granulací nebo suchou granulací. Jejich formulace obvykle obsahují kromě účinné sloučeniny rozpouštědla, pojivá, mazadla a dezintegrační přísady. Typickými rozpouštědly například jsou různé typy škrobů, laktóza, manitol, kaolin, fosforečnan nebo síran vápenatý, anorganické soli jako chlorid sodný práškový cukr. Použitelné jsou také práškové deriváty celulózy. Typickými tabletovými pojivý jsou látky jako škrob, želatinové cukry jako laktóza, fruktóza, glukóza a podobně. Také jsou vhodné přírodní a syntetické gumy, včetně arabské gumy, alginátů, metylcelulózy, polyvinylpyrolidinu a podobně. Jako pojivo také slouží polyetylénglykol, etylcelulóza a vosky.

Tablety se často povlékají cukrem, který dodává chuť a tabletu uzavírá. Sloučeniny také mohou být upraveny jako žvýkací tablety, což se provede tak, že se ve formulaci použije velké množství příjemně chutnající látky jako je manitol, což je v současné zavedená praxe. Také se nyní hojně používá rychle rozpustných tabletových formulací, což umožňuje podat pacientovi správnou dávku a zbavit se potíží, které mají někteří pacienti s polykáním pevných léků.

• 4 44 • 4 4 4

4 « « 4 4

4 4

4 4 44

44-44

4*44

44

V tublctuvé foriHuluci je často nutné mazadlo, dby ^>e předešlo škrabaní tablet a jejich ulpívám χ,αΊ ί puty Keni, 1.x z □ c νυ±ι Z. jycv.nyn-n TV4.kJLni.ci v y n-n j..uaLc_Liaj_u .jaw—í ΤΤΊ O Cl Ή za lz Cl Ί^- S~\ ΊΖ- -O Ί- Ια IX» χα Ζ» Τι Οι 4^- Τ 7 jc inaoLCK^ jLcarau noraonacj' vápenatý, ky^rseliua stearova a

TA za ryt -i TO -H χα XV ν' -a z u-cLiiiLcyrav j_ _i_ o a o \

l.X 1ΊΤΖ>Τ7Ζα1αΊχαταΊ

TV U.-L _y UUXCiiJ

-» Za l-fř 1Z> -I z] 1 1 Ί- i l*l Ί Zl Ί- -ΐ Π ,Ζ. 1 1

-OZ/JUCtOLi LdO J-CJU J DUU o 4- Ιχτ r Ix 4— za τζ» za r> i ±Ct LAJ f KLC -L O jj 2 τα o ττΊ la zaza τα π Ι-ιζ'ιΚΊ- n c -1 a na v mucii-L vavunajx/

XI_____1___ . ~l . . 1 í. .

UClnnon biuuuenmu. rctmi mez,i ne ΰκιυυγ, ιιιηικγ, utuuiuzy, cny niaty yumy. uenc óejmencí uu±±nt biambOiOVO Škroby,

A za τα 4— za z -i 4k?on uonx u , unavena uc±u±unaf jyj clo jvo v ci ra -££. 4 y»za ζΊ τα 4 za i i Ta o lz -a 4— -5 za τα Ί— zamzá »a τα A ra ν>τ τ ci Ix i τΆ η za za Ιχτ το za 1 i ra o o 1 zr π τα za ττά pj_j_j_OOna- ij.oU.oci, na uran υαΐίΐαηπα _y o jv y x. 1 oo , iv_y o o _i_ j_ na anynnavaj guarová guma, citrusová duzmna a karboxymetylceluloza a dále napj-iNidu ±dUJ.yiou±iaL auuny .

Často se kvůli ochraně účinných složek před silně kyselým obsahem žaludku používají entericke formulace. Tyto formulace se vyrábějí povlékáním pevných forem polymerním filmem, který je v kyselém prostředí nerozpustný a rozpustí se v prostředí zásaditém. Příklady filmů, vhodných pro tento účel jsou acetát ftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropyl acetát“ sukcinátmetylcelulózy.

Pokud si přejeme podávat sloučeninu ve formě čípků, j- z.e použít obvyklých základů. Tradiční ji iáslo, které se dá modifikovat přidáváním vosků, ab aby se mime zvýšila teplota tání. Široce jsou také rozšířené vodorozpustné základy pro čípky, zejména polyetylénglykoly.

’opulární začínají být transdermální náplasti. Obvykle obsahují pryskyřičnatou kompozici, ve kt ζα ν'za o za τα τα za 1 a b Izw mne r a c n_ý’

·· ··« 9

9 «9 9

9 9 9 · · • ♦ 9 «99 • 4 9 9 9 9 9 ·< 9 9« 99 rozpouštějí, a která se udržuje v kontaktu s kůží přes film, který kompozici pokrývá. Objevilo se již mnoho patentů, které se této oblasti týkají. Jiné, komplikovanější náplastí a podobné výrobky a prostředky jsou, které se také používají, mají zejména membránu, která má velký počet propíchnutých míst s mnoha póry. kterými se účinná látka dopravuje osmotickým tlakem.

Následující tabulka poskytuje ilustrativní přehled formulací, které jsou vhodné pro použití se sloučeninami podle vynálezu. Je uvedena pouze pro ilustraci vynálezu a ne proto, aby se na ní nahlíželo jako by vynález v jakémkoliv směru omezovala.

Příklady provedení prostředků podle vynálezu

Složení prostředku 1

Tvrdé želatinové tobolky se připraví s použitím následujících složek:

Složka	Množství	(mg/tobolka)
Účinná složka	250
Škrob, sušený	200
Magnesium stearát	10
Celkem	460	mg

Shora uvedené složky se smísí a plní do tvrdé želatinové tobolky po 4 60mg množstvích.

Složení prostředku 2 *4 4«

4« >4 44

4444 44 4 94 4 « 4 44 44« ·· 44444 444 4

4 4 444 4444

4444 44 4 4« 44 «« «··»

Tableta se připraví s použitím dále uvedených složek:

Složka	Množství	(mg/tableta)
Účinná složka	250
Celulóza, mikrokrystalická	400
Oxid křemičitý, kouřový	10
Kyselina stearová
Celkem	665	mg

Složky se smísí a lisují do tvaru tablet, každá o hmotnosti 665 mg.

Následující tabulka poskytuje ilustrativní řadu formulací, vhodných pro použití jako základ, obsahující účinnou sloučeninu, která se používá ve vynálezu. Následující údaje jsou poskytovány v popisu pouze jako příklady, pro ilustraci a nelze je vykládat jako omezující vynález v jakémkoliv směru.

Složení prostředku 3

Aerosolový roztok se připraví tak, že obsahuje následující složky:

(hmotnostní díly)

Složka	množství
Účinná složka	0,25
Etanol	29, 75
Propellant 22	70,00
(Chlordifluormetan)
Celkem	100,00

·· Φ·4· *· ··?· • · Φ * · φ · «-· · • · · Φ Φ φ Φ Φ Φ φ ♦ · ΦΦΦΦ ΦΦ · φφ ··

Účinná sloučenina se smísí s etanolem a přidá se část Propellantu 22, ochlazená na -30°C, načež se směs přenese do plnícího zařízení. Požadované množství se pak plní do ocelové nádoby a ředí se při tom zbývající částí propellantu 22. Pak se k nádobě připojí ventilová jednotka.

Složení prostředku 4

Tablety, každá obsahující 60 mg účinné složky se vyrobí následovně:

Složka	Množství
Účinná složka	60,0 mg
Škrob	45,0 mg
Mikrokrystalická celulóza	35,0 mg
Polyvinylpyrolidon	4,0 mg
Karboxymetyl škrob Na	4,5 mg
Stearát horečnatý	0,5 mg
Mastek	1,0 mg
Celkem	150 mg

Účinná složka, škrob, a celulóza se nechá projít sítem č.

mesh

U.S.

(18 ok/cm) opatrně míchá.

Roztok polyvinylpyrolidonu se míchá s výsledným práškem, a pak se nechá projít sítem 14 mesh U.S. (6 ok/cm). Granule, které byly takto získány, se suší při 50°C a pak nechají projít sítem

č. 18 mesh U.S.

(7 ok/cm) Sodná sůl karboxymetylškrobu, magnesium stearát a mastek, které se před smísením nechají projít sítem č. 60 mesh U.S. (24 ok/cm), se poté přidají ke granulím, které se potom lisují na tabletovacím stroji, čímž se získají tablety, každá o hmotnosti 150 mg.

• · ··· · ··· · · * ··· ······ ·· · · ·

Složení prostředku 5

Tobolky, každá obsahující 80 mg léku, se připraví následovně:

Složka	množství
Účinná složka	80 mg
Škrob	59 mg
Mikrokrystalická celulóza	59 mg
Magnesium stearát	2 mg
Celkem	200 mg

Účinná složka, celulóza, škrob, a magnesium stearát se smísí, nechá projít sítem č. 45 mesh U.S. (18 ok/cm) a plní do tvrdé želatinové tobolky v 200 mg množstvích.

Složení prostředku 6

Čípky, každý obsahující 225 mg účinné složky se dají vyrobit následovně:

Složka_Množství

Účinná složka 225 mg

Glyceridy nasycených mastných kyselin_2 000 mg

Celkem 2 225 mg

Účinná složka se nechá projít sítem č. 60 mesh U.S.

(24 ok/cm) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, které se roztaví s použitím minimálního potřebného tepla. Směs se pak vlije do čípkové formy o nominální velikosti 2 g ochladí.

Složení prostředku 7 • · · ·

Připraví se suspenze, obsahující 50 mg účinné látky v dávce 5 ml:

Účinná složka	50 mg
Sočný karboxymetyl celulóza	50 mg
Sirup	1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové	0,10 ml
Příchuť	dle potřeby
Barva	dle potřeby
Čistá voda do celkem:	5 ml

Účinná látka se nechá projít sítem. č. 45 mesh U.S. (18 ok/cm) a mísí s sodnou solí karboxymetylcelulózy a sirupem, čímž se vytvoří jemná pasta. Pak se odděleně smísí roztok kyseliny benzoové, příchuť a barvivo s částí přidávané vody a získaný roztok se přidá za doprovodného míchání k pastě. Pak se doplní voda, aby se získal předepsaný objem.

Složení prostředku 8

Složení intravenózního prostředku může být následující:

Složka	Množství
Účinná složka	100 mg
Mannitol	100 mg
5N Hydroxid sodný	200 ml
Čištěná voda do celku	5 ml

Údajům je třeba rozumět tak, že pro odborníka v oboru bude po přečtení postupů jak jsou popsány shora již schůdné • · • ·

9 9 9

aplikovat je na způsob léčení neurologických poruch nebo neurodegenerativních stavů, zejména migrén, při kterém se pacientovi podává účinné množství sloučeniny vzorce I nebo vzorce Ia.

Sloučeniny vzorce I a vzorce Ia se dají připravit například následujícími postupy, jak je naznačuje Schéma I. Uváděná schémata nejsou míněna jako omezující rozsah vynálezu v jakémkoliv směru. Všechny substituenty, pokud není uvedeno jinak, jsou definovány předem. Reakční činidla a výchozí látky jsou pro odborníka v oboru snadno získatelné. Například určité potřebné výchozí látky může odborník připravit tak, že následuje postupy, uváděné v US 5 356 902 (datum udělení 18 října 1994) a 5 446 051(uděleno 29. srpna 1995).

KrokD

Deoxofluor a<^CH,-a, fit.

Vzorec I

Vzorec Ia • · · * • · · · « · ···· ·· · · · · ·· 4 · · · ·

Ve Schématu I v kroku A se 6-(hydroxymetyl)-2-(metoxykarbonyl)dekahydroizochinolin-3-karboxylát sloučeniny vzorce (I) (kde Pg je vhodná skupina, chránící dusík, jak jsou definovány shora, přičemž metoxykarbonyl je výhodný) uvádí za standardních podmínek do reakce se sloučeninou vzorce Lg-Hal, kde Lg je vhodná odštěpitelná skupina a Hal představuje chlor, brom nebo jod, čímž se získá sloučenina, která má strukturu (2). Například se postupuje tak, že na roztok sloučeniny (I) ve vhodném organickém rozpouštědle jako je dichlormetan, ochlazený na 0°C, působí přebytkem vhodné organické báze jako je trietylamin a následně 1 až 2 ekvivalenty sloučeniny vzorce Lg-Hal.

Příklady Lg-Hal jsou m-nitrobenzensulfonylchlorid, p-nitrobenzensulfonylchlorid, p-brombenzensulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid, metansulfonylchlorid, trifluormetansulfonylchlorid a podobně. (Kromě toho odborníkovo v oboru bude jasné, že halogenový atom jako takový, jako chlor, brom nebo jod se může také použít jako vhodná odštěpitelná skupina místo LgO.) Reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu a asi 5 až 20 hodin. Sloučenina (2) se pak izoluje pomocí standardních metod. Například se reakční směs se promyje vodou, organická vrstva se oddělí a suší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí pod vákuem, čímž se získá surová sloučenina (2) . Kolonovou chromatografií na silikagelu se pak pomocí vhodného eluentu získá produkt jako 10-50% roztok ve směsi rozpouštědel etylacetát/nexan jako čištěná sloučenina (2).

Ve schématu I, kroku B, se na sloučeninu (2) působí za standardních podmínek pyrolidinem, který má strukturu (3), čímž • · · ·

	40	• · · · · · • 4 · · · 9 9 9 99 9 9 4 4 4 4 9·	• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99	• • • • 4 4 4
se získá sloučenina,	která má	strukturu (4).	Například se
postupuje tak, že	sloučenina (	2) se mísí	s asi	1-1,5
ekvivalenty etylesteru	4-hydroxy-L	-prolinu (R3 je	etyl) a	1-1,5

ekvivalenty uhličitanu draselného, směs se zahřívá pod refluxem ve vhodném rozpouštědle jako je acetonitril po dobu asi 60-70 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a rozpouštědla se odstraní pod vákuem. Sloučenina (4) se pak izoluje pomocí standardních metod jako je extrakce. Například se reakční směs dělí mezi vodu organické rozpouštědlo jako je dietyléter a vodná vrstva se extrahuje 2-6 krát dietyléterem. Organické vrstvy se kombinují, suší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí pod vákuem, čímž se získá sloučenina (4). Sloučenina (4) se pak přečistí chromatografií na silikagelu s použitím vhodného eluentu jako je 10-50% směs etylacetát/hexany nebo metanol/chloroform.

Alternativně se může v kroku B kombinovat pyrolidin, který má strukturu 3) s vhodným pryskyřicovým filtračním koláčem a na získanou směs se působí sloučeninou, která má strukturu (2), čímž se získá sloučenina, která má strukturu (4). Například pryskyřice Amberlite IRA 67 se ošetří vodou, pak míchá a zfiltruje a takto získaný filtrační koláč se promyje vhodným rozpouštědlem jako je aceton, pokud je obsah vody proplachovací tekutiny menší než asi 5 % hmotnostních. Na tento filtr se pak nanese 4-hydroxy-L-prolin, etylester hydrochlorid a aceton, načež se směs míchá při pokojové teplotě asi 1-2 hod. Takto získaná směs se pak zfiltruje a filtrační koláč se promyje opět acetonem. Pak se může použít zfiltrovaný roztok hydroxyprolin-etylesteru přímo. Kaše Amberlitu IRA 67 ve vodě se míchá a směs se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vhodným rozpouštědlem jako je aceton, až je obsah vody v promývacím louhu pod 5% hmotnostní. Tento druhý filtrační koláč • · · 9 9 9

se také může podrobit působení roztoku hydroxyprolin-etylesteru ze shora uvedeného roztoku sloučeniny (2) a směs se zahřívá pod refluxem. Asi za 24 hodin se reakční směs ochladí a zfiltruje. Filtrační koláč se pak promyje dichlormetanem (asi 300 ml) a spojené filtráty se zahustí in vacuo. Odparek se pak může několikrát zahustit a zbavit dichlormetanu, čímž se získá sloučenina (4) jako olej, který se přímo používá v následujícím kroku.

ochladí na asi -10 °C doprovodu míchání a

Ve schématu I v kroku C se sloučenina (4) oxiduje za standardních podmínek, čímž se získá sloučenina, která má strukturu (5). Například se postupuje tak, že se roztokem dichlormetanu působí na oxid fosforečný a reakční směs se Pak se přidá dimetylsulfoxid za k reakční směsi se pak přidá roztok sloučeniny (4), rozpuštěné v dichlormetanu. Reakční směs se pak zahřeje na asi 20-22 °C na 4-5 hodin, míchá 8-20 hodin, ochladí na asi 0°C, pak se na ní působí trietylaminem v takovém poměru, aby se udržela reakční teplota pod asi 5°C. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, míchat asi jednu hodinu, a pak přidá k roztoku 0,lM HC1 v takovém poměru, aby se reakční směs udržela při teplotě pod asi 10°C. Sloučenina (5) se pak izoluje pomocí standardních metod. Například se přidá další podíl dichlormetanu a reakční směs se tím opět rozdělí. Vodná vrstva se pak extrahuje 2-6 krát dichlormetanem a organické podíly se spojí, promyjí v 1M NaHCOj, suší síranem hořečnatým, pak zahustí pod vákuem, a tím se získá sloučenina (5) . Surový produkt se pak může čistit chromatografií na silikagelu s použitím vhodného eluentu jako je 10-50% etylacetát v toluenu nebo metanol/dichlormetan.

9

Ve schématu I v kroku D se sloučenina (5) fluoruje, čímž se získá sloučenina, která má strukturu (6). Například se postupuje tak, že se roztok sloučeniny (5) v etanolu rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je 1,2-dichloretan, přidá se Deoxofluor ([Bis-(2-metoxyetyl)amino]thio-trifluorid) a směs se míchá při pokojové teplotě asi 20-25 hodin. Reakční směs se pak dále zpracuje koncentrovaným roztokem NaHCOg a míchá se asi 15 minut. Vrstvy se pak oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2-6 krát toluenem. Vrstvy se od sebe oddělí a organické se spojí, spojené podíly se zfiltrují, suší NagSC^ a pak zahustí pod vákuem, čímž se získá sloučenina, která má strukturu (6). Surový materiál se pak může čistit chromatografií na silikagelu s použitím vhodného eluentu jako je směs (50:50) toluen/heptan nebo 10-50% etylacetát v toluenu.

Ve schématu I v kroku E se sloučenina, která má strukturu (6) zbaví za standardních podmínek chránících skup metodou, která je odborníkům v oboru známá, a tím se získá sloučenina vzorce Ia. Například, pokud Pg je metoxykarbonylová chránící skupina, se postupuje tak, že sloučenina (6) se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je dichlormetan, přičemž se pracuje pod dusíkovou atmosférou, a na získanou směs se působí trimetylsilyljodidem. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá 10-20 hodin. Reakční směs se rychle ochladí přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCOg. Vodná vrstva se pak extrahuje 2-5 krát dichlormetanem. Organické podíly se pakl spojí, získaný spojený roztok se promyje IN roztokem thiosíranu sodného, suší nad síranem hořečnatý, zfiltruje a zahustí pod vákuem, čímž se získá sloučenina vzorce Ia. Surový produkt se dá čistit chromatografií na silikagelu vhodným eluentem jako je • · · · · ·

Μ ··♦· metanol/dichlormetan, čímž se získá přečištěná sloučenina vzorce la.

Ve schématu I v kroku F se sloučenina vzorce la se může popřípadě hydrolyzovat na sloučeninu vzorce I za podmínek, které jsou v oboru dobře známy. Například se může postupovat tak, že se sloučenina vzorce la rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako metanol a působí se na ní stechiometrickým přebytkem vhodné báze. Příklady vhodných bází jsou, mimo jiné vodný roztok hydroxidu lithného, sodného, draselného a podobně, přičemž hydroxid lithný je výhodný. Reakční směs se pak nechá míchat asi 10-20 hodin a pak se neutralizuje na pH 6 pomocí IN se zahustí pod vákuem. Tím se získá surová vzorce I. Tento materiál se pak může čistit technikami, které jsou v oboru známé, jako je chromatografie s použitím vhodného eluentu.

HCl, načež sloučenina

Ve schématu I v kroku G se sloučenina (6) popřípadě může zároveň zbavit chránících skupin a hydrolyzovat, aby se získala sloučenina vzorce I. Například se při tom postupuje tak, že se roztok sloučeniny (6) zředí 6,ON HCl a zahřívá pod refluxem po dobu asi 15-20 hodin. Reakční směs se pak nechá ochladit na pokojovou teplotu a zahustí pod vákuem, čímž - se získá sloučenina vzorce I. Sloučenina vzorce I se pak může čistit technikami, které jsou v oboru dobře známé, jako je kationtová chromatografií na iontoměniči, při které se použije jako eluentu směsi metanol/voda s následným působením 2N roztokem amoniaku v metanolu nebo etanolu, aby se sloučenina vzorce I vyčistila.

Kromě toho, odborník může rozpoznat, že sloučenina vzorce I se může esterifikovat za standardních podmínek, čímž se získá ♦· • φ · · · · · ·* ·· · · · ♦ 0 0 0

0 #·«·· · · 0 ··· 0 0 · · ♦ ·

0000 0· » ·· ♦* ·

♦ 00 0 sloučenina vzorce Ia. Například se postupuje tak, že se sloučenina vzorce I může rozpustit ve vhodném organickém rozpouštědle jako je etanol a podrobit působení vhodné kyseliny. Příklady vhodných kyselin je plynný chlorovodík, vodná kyselina sírová, kyselina p-toluen sulfonová a podobně, přičemž plynný chlorovodík je výhodný. Reakční směs se zahřívá k refluxu po vhodnou dobu. Reakční směs se může zahustit, například pod vákuem, čímž se získá surová sloučenina vzorce Ia. Tento surový produkt se pak může čistit technikami, které jsou v oboru dobře známé, jako je kationtoměnná chromatografie s použitím směsi metanol/voda jako elučního činidla a následně 2N amoniaku v etanolu, aby se dosáhlo čistění sloučeniny vzorce Ia.

Sloučeniny vzorce I a vzorce I podle vynálezu se mohou chemicky syntetizovat ze známých meziproduktů, jako je

6-hydroxym.e ty 1-2-met oxykarbonyl-dekahydroizochinolin-3-karboxyl át. Tento meziprodukt se zase dá chemicky syntetizovat z 6-oxo-2-metoxykarbonyl-dekahydroizochinolin-3-karboxylová kyselina, přičemž se může použít syntéza, která je popsána v US 4 902 695; 5 446 051 a 5 356 902 (jejich celé obsahy se tímto odkazem začleňují do popisu).

Syntézní cesty k získání 6-(hydroxymetyl)-2-(metoxykarbonyl)dekahydroizochinolin-3-karboxylátového meziproduktu, použitelného pro syntézu sloučenin podle vynálezu, jsou znázorněny na Schématech Ha a lib, uvedených dále.

• 4 ·»

4 4 4 4 4 • 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 •4 4444 44 »4 ···» ···♦ • 4 • 4 « 4 • 4 · 4

Schéma Ila

Schéma lib

Krok B

PhgPCHgBr

K-tert-OBu

(ii)

Ve schématu Ila v

6-oxo-dekahydroizochinolin-3-karboxylová působení metyltrifenylfosfoniumbromidu, kroku A kyselina čímž se

6-metylidin-dekahydroizochinolin-3-karboxylová kyselina se podrobí získá (i-a).

·· · · ·· ·* ·· ♦ I « · · · · ·« Φ « · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 ♦ ·· ·*

Například se při tom postupuje tak, že se kaše 1 ekvivalentu 6-oxo-2-metoxykarbonyl-dekahydroizochinolin-3-karboxylové kyseliny a asi 1,4 ekvivalentů metyltrifenylfosfonium bromidu v THF a DMF mechanicky míchá pod atmosférou dusíku a ochladí na -10 °C. Pak se po kapkách přidá během 10 minut roztok terc-butoxidu draselného (2,4 ekvivalentu v THF). Kaše se pak nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se při ní 2,5 hodiny (podle TLC je po této době ukončena) . Reakční směs se pak rozdělí mezi vodu a EtOAc a vrstvy se oddělí. Organická fáze se extrahuje 2 krát vodou, vodné podíly se spojí a získaná směs se promyje 2-6 krát dichlormetanem. Pak se připraví vodný roztok kyselou adicí 6M roztoku HC1 extrahuje se 2-6 krát dichlormetanem. Poslední tři organické extrakty se spojí, suší síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku,čímž se získá sloučenina, která má strukturu (i-a),

Ve schématu Ha v kroku B se meziprodukt, kterým je 6-metylidin-dekahydroizochinolin-3-karboxylová kyselina (sloučenina (i-a)) esterifikuje reakcí se sloučeninou vzorce R2Br (kde R2 je zde v textu definován), aby se získal 6-metylidin-dekahydroizochinolin-3-karboxylátový meziprodukt (ii) . Například se při tom 6-metylidin-2-metoxykarbonyl-dekahydroizochinolin-3-karboxylová kyselina rozpustí v acetonitrilu a podrobí působení trietylaminu a brometanu. Reakční směs se zahřívá na 50°C asi po dobu 3 hodin, ochladí a rozdělí mezi směs 50:50 etylacetátu s heptanem a IN roztok HC1. Organická fáze se izoluje a promyje 3 krát vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje, a zahustí pod vákuem, čímž se získá sloučenina, která má strukturu (ii). Tento surový materiál se rozpustí ve směsi 10% etylacetátu s heptanem a aplikuje na silikagelovou vrstvu (10 g v 10% směsi etylacetát/heptan). Tato »·♦· • 9 9 99 9 • 9 9 9 9 9 999 99 »9999 999 9 • 99 9 9 9 99*9 99 99-99 99 ♦ 99 99 vrstva se promyje 10% směsí etylacetát/heptan, pak 15% etylacetát/heptan a pak ještě 25% směsí etylacetát/heptan. Promývací roztoky se spojí a zahustí se pod vákuem, čímž se získá přečištěná sloučenina, která má strukturu (ii).

Ve schématu Ha v kroku C, se 6-metylidin-dekahydroizochinolin-3-karboxylátový meziprodukt (sloučenina (ii)) podrobí hydroboraci a následně oxidaci, čímž se získá 6-hydroxymetyl-dekahydroizochinolin-3-karboxylátový meziprodukt, kterým je sloučenina (1). Například se to provede tak, že se etyl-6-metylidin-2-metoxykarbonyldekahydroizochinolin-3-karboxylát rozpustí v THF a ochladí na asi -15°C pod dusíkovou atmosférou. Pak se přidá po kapkách v průběhu 5-7 minut 1M roztok ΒΗβ-ν THF, který se předem ochladí a reakční směs se míchá asi 2 hodiny při -10 až 12°C. Reakční směs se pak pomalu podrobí působení vhodné báze jako je hydroxid lithný nebo sodný a pak se pomalu přidá 30% H2O2, což se provádí během 15 minut. Reakční směs se pak nechá ohřát na pokojovou teplotu a pak se rozdělí mezi etylacetát a 50% nasycený roztok chloridu sodného. Vodná vrstva se extrahuje etylacetátem a spojené organické podíly se promyjí hydrogensiřičitanem sodným, solankou, suší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí pod vákuem, čímž se získá meziprodukt, kterým je sloučenina (1).

Alternativně se meziprodukt, kterým je 6-hydroxymety1-2-metoxykarbony1-dekahydroizochinolin-3-karboxylát (sloučenina (1)) může připravit syntézní cestou, popsanou ve schématu lib. Ve schématu lib v kroku A se 6-oxo-dekahydroizochinolín-3-karboxylová kyselina esterifikuje reakcí se sloučeninou vzorce dR2^-Br (kde R2 je definováno zde v popisu), čímž se získá meziprodukt, kterým je 6-oxo-dekahydroizochinolin-3-karboxylát (sloučenina (i-b)). Například se při ♦· »«»♦ «44 4 4

4444 9« * 4 «44 4

9 4 4

4 4 4 »4 44 tom 6-oxo-2-metoxykarbonyl-dekahydroizochinolin-3-karboxylové kyselina rozpustí v acetonitrilu a podrobí se působení trietylaminu a brometanu. Pak se zahřívá na 50°C po dobu asi 3 hodin, ochladí a rozdělí mezi směs 50:50 etylacetátu s heptanem a IN roztok HC1. Organická fáze se izoluje a promyje 3 krát vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou, suší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí pod vákuem, čímž se získá sloučenina, která má strukturu (i-b). Tento surový materiál se rozpustí v 10% směsi etylacetát/heptan a nanese se na vrstvu silikagelu (10 g v 10% směsi etylacetát/heptan). Tato vrstva se promyje 10% směsí etylacetát/heptan, 15% směsí etylacetát/heptan a 25% směsí etylacetát/heptan. Tyto eluenty se spojí a směs se zahustí pod vákuem, čímž se získá čištěná sloučenina, která má strukturu (i-b).

Ve schématu lib v kroku B se 6-oxo-dekahydroizochinolin-3-karboxylát, který je meziproduktem, označovaným jako sloučenina bromidu, čímž -3-karboxylátová postupuje tak, ukončena). se oddělí.

U-b) podrobí působení metyltrifenylfosfoniumse získá 6-metylidin-dekahydroízochinolinsloučenina (ii). Například se při tom že se kaše 1 ekvivalentu 6-oxo-2-metoxykarbonyl-dekahydroizochinolin-3-karboxylátu (sloučenina (i-b)) a asi 1,4 ekvivalentů metyltrifenylfosfoniumbromidu v THF a DMF mechanicky míchá pod dusíkem a chladí na -10 °C. Pak se po kapkách během 10 minut přidá roztok terc-butoxidu draselného (2,4 ekviv. THF). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se 2,5 hodiny (podle TLC je po této době reakce Reakční směs se rozdělí mezi vodu a EtOAc a vrstvy Organická fáze se extrahuje 2 krát vodou a vodné extrakty se spojí. Takto získané spojené podíly tvoří směs, která se promyje 2-6 krát dichlormetanem. Vodný roztok se ·« ··*« « '· · φ ·♦ · φ φ · • « φφφφ · φ · • Φ 1119 9 · · · ·

9 1 19 9 · 9 1 1

1111 99 9 99 ·Φ připraví přidáním 6Μ roztoku HCl a extrahuje 2-6 krát dichlormetanem. Poslední tři organické extrakty se spojí, suší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina, která má strukturu (ii).

Ve schématu lib v kroku C, který následuje postupy, jak byly popsány ve schématu Ha v kroku C shora, přičemž se meziprodukt, kterým je 6-metylidin-dekahydroizochinolin-3-karboxylát (sloučenina (ii)) podrobí hydroboraci s následnou oxidací, a tím se získá 6-hydroxymetyldekahydroizochinolin-3-karboxylátový meziprodukt sloučenina (1).

Následující přípravy a příklady ilustrují sloučeniny a způsoby podle vynálezu. Reakční činidla a výchozí sloučeniny může odborník v oboru snadno získat. Tyto příklady jsou míněny jen jako ilustrace a nejsou proto omezující pro rozsah vynálezu v žádném smyslu.

Pokud se zde používají následující termíny, mají tyto významy: i.v. znamená intravenózně; p.o. znamená orálně; i.p. znamená intraperitoneálně; eq nebo ekviv. znamená ekvivalenty; g”, znamená gramy; mg, znamená miligramy; 1, znamená litery; ml, znamená mililitry; μΐ znamená mikrolitry; mol znamená moly; mmol, znamená milimoly; psi, znamená pounds per square inch; mmHg, znamená milimetry sloupce rtuťového; min znamená minuty; h nebo hod znamená hodiny; °C, znamená stupně Celsia; TLC znamená chromatografie na tenké vrstvě; HPLC znamená vysokoúčinná kapalinová chromatografie; Rf znamená retenční faktor; Rt, znamená retenční doba; δ, znamená pole pod tetrametylsilanem v ppm; THF znamená tetrahydrofuran; DMF znamená N, N-dimetylformamid; DMSO znamená dimetylsulfoxid;

•9 9999 aq znamená vodný; EtOAc znamená etylacetát; iPrOAc znamená izopropylacetát; MeOH znamená metanol; MTBE znamená terc-butylmetyléter; RT znamená pokojová teplota; Ki znamená disociační konstanta enzymově-antagonistického komplexu a slouží jako index síly vazby ligandů a ID5O a IDgOO znamenají dávky terapeuticky účinné sloučeniny, které je třeba podat, aby způsobily 50% a 100% snížení fyziologické odezvy.

Příklady způsobů přípravy účinných látek podle vynálezu

Příprava 1

Příprava kyseliny [3S,4aR,6S,8aR]-6-metylidin-2-(metoxykarbonyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylové.

γ OH N. OMe

Kaše metyltrifenylfosfoniumbromidu (12,4 g, 34,6 mmol) v THF (25 ml) se ochladí na -10 až -12°C pod dusíkovou atmosférou a nechá se na ní působit hexametyldisilazid sodný (35 ml a 1M roztok v THF), který se přidá injekční stříkačkou během 6 až 8 minut za doprovodného míchání. Reakční směs se pak míchá 20 minut při -10 až -12°C a pak se přidá kanylou během 3-4 minut k [3S,4aR,6S,8aR]-6-oxo-2-(metoxykarbonyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8adekahydroizochinolin-3-karboxylové kyselině (10,0 g, 26,6 mmol), [která se před tím podrobí působení hexametyldisilazidu sodného (27 ml 1M roztoku v THF) při 0-3°C a míchání 10 minut], rozpustí se v DMF (20 ml) a ochladí na 0-3°C pod dusíkovou »9 «999 •9 9999

999 999 9999

9999 9* * 99 99 atmosférou. Po té se přidá THF (3 ml) výplach baňky s obsahem Wittigova činidla, které se tím také přidá do reakční směsi. Reakční směs se pak nechá míchat 5 minut při 0-3°C, pak se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchat další 3 hodiny. Za doprovodu míchání se pak přidají etylacetát (100 ml) a voda (50 ml), a pak se vrstvy oddělí. Organická vrstva se extrahuje vodou (50 ml) a spojené vodné podíly se promyjí metylénchloridem (5 x 75 ml) . Spojené vodné podíly tvoří směs, která se pak podrobí působení 6M HC1 (15 ml) a extrahuje metylénchloridem (3 x 50 ml) . Organické extrakty se suší bezvodým síranem sodným, získaná směs se zfiltruje a zahustí pod vákuem, čímž se získá titulní sloučenina (6,59 g, 98%) as jako žlutý olej.

Alternativní syntéza kyseliny (3S,4aR,6S,8aR]-6metylidin-2-(metoxykarbonyl)-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizo-chinolin-3-karboxylové.

Kaše kyseliny (3S,4aR,6S,8aR]-6-oxo-2-(metoxykarbonyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylové (50,0 g, 0,133 mol,1,0 ekviv) a metyltrifenyl-fosfoniumbromidu (66,4 g, 0,186 mol, 1,4 ekviv) v THF (150 ml) a DMF (25 ml) se mechanicky míchá pod dusíkovou atmosférou a ochladí na -10 °C. Pak se po kapkách přidá během 10 minut roztok terc-butoxidu draselného (187 ml roztoku o koncentraci 1,7 M v THF, 0,319 mol,2,4 ekviv.). Mírně exotermická reakce, která probíhá při tomto přidávání, vede ke zvýšení teploty reakční směsi na 6°C. Získaná kaše se pak nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se při této teplotě 2,5 hodiny (po této době byla podle TLC ukončena) . Reakční směs se pak rozdělí mezi vodu (250 ml) a EtOAc (250 ml) a vrstvy se oddělí. Organická fáze se extrahuje vodou (2 x 100 ml) a vodné podíly se spojí a promyjí

4 4 4 «444 · 4 4 4 4 • 4 4 4« 4 44 <4 dichlormetanem (5 x 300 ml) . Vodný roztok se pak okyselí přídavkem 6M roztoku HC1 (50 ml) a extrahuje dichlormetanem (3 x 150 ml) . Poslední tři organické extrakty se spojí, suší síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku, aby se získala titulní sloučenina jako žlutý film (36,17 g), Odhadnutá koncentrace účinné látky v produktu podle protonové NMR je 89 hmotnostních% (zbytek jsou rozpouštědla), takže opravený výtěžek je 32,2 g (95,6%}.

Příprava 2

Příprava [3S,4aR,6S,8aR]-etyl-6-metylidin-2-(metoxykarbonyi)-1,2,3,4,4a, 5, 6,7,8,8a-dekahydroizochinolih-3-karboxylátu.

[3S,4aR,6S,8aR]-6-metylidin-2-(metoxykarbonyi)-1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxyiová kyselina (6,59 g, 26,0 mmol,připravená v podle přípravy i) se rozpustí v acetonitrilu (26 ml) a nechá se na ní působit trietylamin (7,25 ml, 52 mmol) a brometan (5,82 ml, 78 mmol) . Reakčni směs se zahřívá na 50°C po dobu asi 3 hodin, ochladí a rozdělí mezi smě 50:50 etylacetát/heptan (100 ml) a IN roztok HC1 (75 ml) . Organická fáze se izoluje a promyje vodou (3 X 30 ml), nasyceným hydrogenuhiičitanem sodným (30 ml), solankou (30 ml), suší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zahustí pod vákuem, čímž se získá surová titulní sloučenina jako jantarově zbarvený olej. Tento surová produkt se rozpustí v 10% směsi rfrf rfrfrf* ♦ rf rfrf • rfrfrfrfrf · rf « · rfrf rfrfrfrf rfrfrf rfrfrf rfrfrf rfrfrfrf • rf rfrfrf· rfrf · rfrf rfrf rfrf « »· · etylacetát/heptan (15 ml) a nanese se na vrstvu silikagelu (10 g v 10% směsi etylacetát/heptan) . Vrstva se pak promyje 10% směsí etylacetát/heptan (10 ml), 15% směs etylacetát/heptan (15 ml) a 25% směs etylacetát/heptan (90 ml) . Podíly eluentu s vymytou sloučeninou se spojí a zahustí pod vákuem, čímž se získá čištěná titulní sloučenina (6,84 g, 91%) jako bezbarvý olej .

Příprava 3

Příprava [3S,4aR,6S,8aR]-Etyl-6-(hydroxymetyl)-2-(metoxykarbonyl)-1,2,3, 4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylátu.

[3S, 4aR,6S,8aR]-Etyl-6-metylidin-2-(metoxykarbonyl)-1,2,3, 4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylát (2,0 g, 7,11 mmol, připravený podle příkladu přípravy 2, se rozpustí v THF (10 ml) a heptanu (2 ml) a ochladí na asi -15°C pod dusíkovou atmosférou za doprovodu míchání. Pak se po kapkách přidá během

5-7 minut 1M roztok BH3-THF v THF (3,91 ml, 3,91 mmol) a reakční směs se míchá asi 2-4 hodin při -10 až -14°C. Na reakční směs se nechá v průběhu 2 minut působit etanol (1,25 ml) a pak se nechá ohřát na 20°C. Na reakční směs se pak nechá pomalu působit 1M roztok LiOH (3,91 ml), s následným pomalým přidáním 30% HgO2 (1,2 ml, přidává se takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi zůstávala pod 30°C). Reakční směs se pak nechá při pokojové teplotě míchat 30=45 •4 «♦*»

4*44

44

4444444444

4 4 4 · 4 4 4 < 4

44φ 4*4 4444 • 4 4444 44 4 ·4 44 minut, načež se rozdělí mezi etylacetát (12 ml) a 10% roztok hydrogensiřičitanu sodného (14 ml). Organická vrstva se promyje 10% hydrogensiřičitanem sodným (16 ml), solankou (8 ml), suší se bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí pod vákuem, čímž se získá titulní sloučenina (2,01 g) jako bezbarvý olej.

PŘÍKLAD 1

3S,4aR,6S,8aR Etyl 6-(((2S)-2-(Etoxykarbonyl)-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylát · D-(-)-mandlová kyselina

Roztok [3S,4aR,6S,8aR]-Etyl-6-(hydroxymetyl)-2-(metoxykarbonyl) -1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylátu (37,5 g, 0,125 mol) a trietylamin (35,0 ml, 0,25 mol) v EtOAc (94 ml) se přidá po kapkách k roztoku p-nitrobenzensulfonylchloridu (28,6 g, 0,125 mol) v EtOAc ·· *4 44 4444 44 4444

44·· «4 4 9 · ·

4 9 · 4 · 4··· • 9 9·«9 94 9 99 9· (94 ml) přičemž se jeho teplota udržuje 0 až 2°C (doba přidávání: 30 minut). Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu míchá se asi 2,5 h, pak se rychle ochladí přidáním vody (10.0 ml), 1M HC1 (100 ml) a solanky (20 ml) . Vrstvy se oddělí a organická fáze se promyje 1M roztokem NaHCOg (150 ml), solankou (150 ml) a suší se MgSO4. Zahuštění in vacuo poskytuje titulní sloučeninu jako olej (58,9 g, 97%). 1H NMR (CDCI3)

88,41 (2H, d), 8,05 (2H, d) , 4,38 (t, 1H) , 4,17 (m, 2H), 3,97 m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,12 (m,lH), 1,85 (m, 3H), 1,55 (m, 5H),1,25 (m, SH) .

B. Příprava

Na pryskyřici Amberlite IRA 67 (334,7 g) se nechá působit voda (asi 680 ml) a při tom se pryskyřice míchá. Směs se zfiltruje a filtrační koláč se promývá acetonem, dokud není obsah vody v promývacím roztoku menší než 5 % hmotnostních. Tento filtrační koláč se pak smísí s hydroxyprolinetylesterem HC1 (72,7 g, 0, 372 mol) a acetonem (700 ml) a takto získaná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu asi 1-2 h. Pak se směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje acetonem (300 ml) . Tento filtrační roztok hydroxyprolinetylesteru se přímo dále použije. Kaše Amberlitu IRA 67 (465 g) ve vodě (asi 900 ml) se míchá a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promývá acetonem, dokud obsah vody v promývacím roztoku není menší než 5 % hmotnostních. Tento filtrační koláč se pak smísí s roztokem ·· «· ·· ···· ·· ···· ···· ·· · ·· · ··· ··· ···· ·· ···· ·· · ·· ·· hydroxyprolinetylesteru z pokusu, uvedeného shora, a s roztokem sloučeniny z kroku A (100 g, 0,206 mol) v EtOAc (asi 150 ml) a získaná směs se zahřívá se pod refluxem. Po asi 24 hodinách se reakční směs ochladí a zfiltruje. filtrační koláč se promyje dichlormetanem (asi 300 ml), spojené filtráty se zahustí in vacuo a odparek se zahustí několikerým oddestilováním dichlormetanu, čímž se získá titulní sloučenina jako olej, který se přímo používá v dalším kroku.

C. Příprava

Chirální

Na dichlormetan (asi 230 ml) se nechá působit oxid fosforečný (117,2 g, 0,825 mol) a směs se ochladí na asi -10°C. K této směsi se přidá dimetylsulfoxid (96,8 g, 1,24 mol) takovou rychlostí, že se teplota reakční směsi udržuje na asi 10°C. Reakční směs se míchá při asi -10°C a nechá se na ní působit roztok sloučeniny z kroku B shora v dichlormetanu (asi 230 ml) takovou rychlostí, že teplota reakční směsi zůstává pod asi -10°C. Reakční směs se zahřeje na asi 20-22°C na dobu několika málo hodin (4-5) a míchá se přes noc, pak se ochladí na asi 0°C a nechá se na ní působit trietylamin (83,5 g, 0,825 mol), který se přidává takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi měla teplotu pod 5° C. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchat 1 hodinu. Reakční směs se přidá k 0,lM roztoku HC1 (asi 460 ml se předběžně ochladí na asi 0-5° C) takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi byla • · • *

pod teplotou 10°C. Pak se přidá další podíl dichlormetanu (asi 4 60 ml), směs se krátce promíchá a vrstvy se oddělí. Vodné podíly se extrahují dichlormetanem (asi 460 ml) a spojené organické extrakty se promyjí 1M NaHCC>3 (asi 460 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se suší síranem hořečnatým a zahustí se in' vacuo. Tento surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (Silica Gel 60) a promývá se 35% EtOAc v toluenu, až se získá titulní sloučenina jako olej (36,-9 g> 41% z 504476).

1H NMR (CDCI3) δ 4,39 (t, 1H), 4, (m, (s, 3H), 3,40(m, 3H), 3,00(d, 1H), 2,40-2,69

3,72(m, 1H), 3,70 (m, 4H) , 2,08 (m,

1H), 1,45-1,95 (m, 9H), 1,30 (m, 6H), 1,10 (m, 1H)

D. Příprava

Chirální

Na roztok sloučeniny z krok;

C* obnrn ífi QQ rr

JllV-LU. \ O J U f a etanolu (0/227 ml/ 0/0039 mol) v 1,2-dichloretanu (43 ml) působí deoxofluc

I l i~i τ «?· I ' V —.τΎΊ z''·. -f— rwi r + t τ 1 λ -*> m π τ“> 1 k b j _ \ l j-j_L o \ z- Illv; lva/ c u_y x / cuu._l j unlv trifluorid, 6,5 ml, 0, 0353 mol) a reakční směs í pokojové teplotě asi po dobu 21 hodin . Na reakční směs se pak nechá působit nasycený roztok NaHCOg ve vodě (60 ml) a směs se pak míchá 15 min. Vrstvy se oddělí a vodné podíly se extrahují toluenem (asi 45 ml). Po rozdělení vrstev se oddělí toluen a 1,2-dichloretanové roztoky se spojí a suší Na2SC>4. Pak se sušící činidlo odfiltruje a filtrační koláč se promyje toluenem a odparek (asi 30 ml). Filtrát se zahustí in vacuo mi se rozpustí • · • · • · · · ve směsi 50:50 toluen:heptan (asi 17 ml). Roztok se pak nanese na kolonu s náplní, kterou tvoří Silica Gel 60” (43 g ve směsi 50:50 toluen/heptan). Kolona se promývá směsí 50:50 toluen:heptan (asi 230 ml), toluenem (asi 430 ml), 10% EtOAc v toluenu (asi 240 ml) a 20% EtOAc v toluenu (asi 86 ml) . Frakce eluentu, obsahující čistou sloučeninu se spojí a zahustí in vacuo, čímž se získá titulní sloučenina jako sirup (5,79 g, 61%). 1H NMR (CDC1₃) 84,35 (m,lH), 4,20 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 2,78 (m,lH), 2,40-2,65 (m, 3H), 2,30 (m,lH), 2,15 (m,lH), 1,70-1,95 (m, 4H), 1,45-1, 65 (m, 4H),l,30 (m, 6H),l,10 (m, 2H)

E. Příprava 3S,4aR,6S,8aR-etyl-6-(((2Š)-2-(etoxykarbonyl)-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylátu (ve formě volné báze)

Chirální

Příprava 3S,4aR,6S,8aR etyl

6-(((2S)-2-(Etoxykarbonyl)-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3, 4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylát · sůl kyseliny D-(-)-mandlové

Chirální

O

O • · · ·

Roztok sloučeniny z kroku D shora (9,7 g., 0,021 mol) v dichlormetanu (asi 70 ml) a toluenu (asi 30 ml) se ochladí na 0-5°C a nechá se na něj působit jodtrimetylsilan (12,7 g, 0,063 mol), který se přidává po kapkách. Reakční směs se pak nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchat asi 16 hodin, pak se zahustí in vacuo, odparek se několikrát zahustí z MTBE (metyl t-butyléteru) a pak se rozpustí v MTBE (asi 70 ml) a toluen (asi 30 ml) a se promyje nasycený NaHCOg (asi, 100 ml) , IN sodný thiosulfate (asi 100 ml), a voda (asi 100 ml) . Organická vrstva se zahustí in vacuo a odparek se několikrát zahustí z MTBE, a pak se rozpustí v toluenu (asi 22 ml), a pak se na něj nechá působit roztok D-(-)mandlové kyseliny (2,75 g, 0,181 mol) v MTBE (asi 33 ml) . Směs se pak při pokojové teplotě míchá po dobu asi 2 hodin, pak se ochladí na asi -15°C a míchá se dál asi 2 hodiny. Sůl kyseliny D-(-)mandlové se oddělí filtrací, promyje se studeným MTBE (asi 73 ml při teplotě -15° C) a suší se na krystalický pevný produkt (8,25 g, 71 %). 1H NMR (DMSOdg)

δ 7,16-7,38 (m, 5H), 4,72	(s, 1H), 4,12	(m, 4H),	3,65 (m,1H),
3,51 (m,lH), 3,33 (m,lH),	2,25-2,91 (m,	8H),1,85	(m, 2H),l,70
(m, 2H), 1,34-1,86 (m, 5H),	1,15-1,38 (m,	7H), 0,81	(m,lH).
	PŘÍKLAD 2

Příprava 3S,4aR,6S,8aR etyl 6-{((2S)-2-(etoxykarbonyl)-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylátu · 1,5-naftalén disulfonové kyseliny,

Roztok 1,5-naftaléndisulfonové kyseliny, tetrahydrátu (1,1 g, 3,05 mmol) v refluxujícím etanolu (asi 5 ml) se nechá se působit na roztok 3S,4aR,6S,8aR etyl 6(((2S)-2-(etoxykarbonyl)-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7 ,8, 8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylátU (volná báze diesterové sloučeniny z Příkladu 1, krok E shora) (1,2 g, 3,0 mmol) v etanolu (asi 5 ml) a směs se zahřívá pod refluxem, dokud se nezačnou tvořit krystaly (asi 5 minut). Reakční směs se pak ochladí a nechá stát při pokojové teplotě asi 3 dny. Produkt se oddělí filtrací, promyje etanolem (3 x 5 ml) a suší (2,0 g,

96%). Produkt se dá rekrystalovat z vody nebo metanolu.

PŘÍKLAD 3

Příprava dihydrochloridu kyseliny 3S,4aR,6S,8aR-6-(((2S)-2-(hydroxykarbonyl)-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylové

Příprava 3S,4aR,6S,8aR 6-(((2S5-2-(Karboxylové kyselina)-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3, 4,4a, 5, 6, 7,8, 8a-d ekahydroizochinolin-3-karboxylóvá kyselina (volná báze)

Směs sloučeniny z Příkladu 1, kroku D shora (16,3 g, 0, 0353 mol) a 6M HC1 (170 ml) se zahřívá k refluxu a distilát reakční směsi (asi 15 ml) se během 3 hodin odděluje. Reakční směs se ochladí a promyje dichlormetanem (2 X 50 ml), pak se nechá se na ní působit aktivní uhlí (asi 8 g) a pak se míchá při 60°C po dobu 30 min. Směs se pak ochladí a zfiltruje přes lože Hyflo. Filtrační koláč se promyje vodou (asi 50 ml) a vodné filtráty se spojí a zahustí in vacuo na pevnou látku (14,2 g). Tato pevná látka (8,61 g, 61 % získaného množství) se zahustí z 2-propanolu, pak se nechá na ní působit 2-propanol (asi 43 ml) a směs se zahřívá při 50°C po dobu 1 hodiny. Směs se pak ochladí na asi 0°C a míchá 30 minut. Pevný podíl se oddělí filtrací, promyje studeným 2-propanolem (20 ml) a suší, čímž vznikne bílý prášek (7,5 g), kterým je dihydrochlorid titulní sloučeniny. Na tento prášek (2,5 g, 33,3% získaného množství) se nechá působit IN roztok NaOH (11,9 ml) a výsledný se pak zahustí in vacuo. Odparek se zahustí z EtOH, pak se na tento zahuštěný odparek nechá působit směs 50:50 EtOH:EtOAc. Směs se pak zahřeje na asi 35 °C, ochladí se na pokojovou teplotu a míchá se 1 hodinu. Pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje směsí 50:50 EtOH.-EtOAc (5 ml) a spojené filtráty s zahustí na pěnu. Takto vzniklá pěna se zahustí z EtOAc a pak se nechá na ní působit EtOAc (10 ml) a směs se míchá . Volná báze titulní sloučeniny se oddělí filtrací a suší es na prášek (1,96 g, opraveno podle koncentrace účinné látky). Výtěžek, počítaný pro volnou bázi: 1,96 g děleno 0,333 děleno 0,61 =

9,65 g neboli 79 %. IH NMR (D₂O + DC1) 04,55 (t, IH) , 4,07 (m,lH), 3,83 (m,lH), 3,65 (m,lH), 3,25 (m,lH), 2,95 (m, 4H) ,

2,59 (m,lH), 1,89 (m, 3H),1,77 (m,lHI,l,65 (m,lH),l,46 (m, 3H),

1,35 (d, 1H),1,2O (m,lH), 0,84 (m,lH).

φ · • · · · • · • φ φ φ ·· · · · · • · φ φ · · ΦΦ· • φφ φ φ φ φ φ φ · φφ ΦΦΦΦ φφ φ φφ ··

PŘÍKLAD 4

Aby se potvTdilo, že podtyp ÍGI11R5 receptoru zprostředkovává neurogenní proteinovou extravazaci, byly nejprve změřeny funkční závislosti na migréně, afinita vazby testovaných sloučenin na ÍGIUR5 receptor. Provádělo se to standardními způsoby. Například aktivita sloučenin jako antagonistů ÍGIUR5 receptoru se dá stanovit tak, že se zjišťuje navazování radioaktivně značeného ligandu u klonovaného a exprimovaného lidského ÍGIUR5 receptoru (Korczak et al., 1994,

Recept. Channels 3; 41-49), a zaznamenává se elektrofyzikální napětí buňky pomocí proudů v právě izolovaných krysích dorsálních ganglionových neuronech (Bleakman et al.,1996, Mol. Pharmacol. 49; 581-585}. Selektivita působení sloučenin na

1GIUR5 receptorový podtyp se pak dá stanovit porovnáním antagonistické aktivity pro ÍGIUR5 receptor s antagonistickou akctivitou vůči jiným AMPA a kainátovým receptorům. Způsoby, použitelné pro receptor-ligand takovéto porovnání jsou: testování vazby a zaznamenáváním výsledků měření elektrofyziologického napětí na celé buňce s cílem stanovit funkční aktivitu na lidské GluR]_, GluR2, GIUR3

GluR₄ receptory (Fletcher et al.,1995, Recept. Channels 3; 21-31); viz též Receptor-ligand binding studies a whole-cell voltage clamp electrophysiological recordings of functional activity at human GluRg receptors (Hoo et al., Recept. Channels 2;327-338); elektrofysiologické záznamy napětí na celé buňce, vyjadřující funkční aktivitu na AMPA receptorech na právě izolovaných mozkových Purkyňových neuronech viz (Bleakman et al.,1996, Mol. Pharmacol. 49; 581585Ú) a testy na jiných tkáních, exprimujících AMPA receptory viz (Fletcher a Lodge,1996, Pharmacol. Ther. 70; 65-89).

• · ·· ····

A. Afinita vazby antagonisty k 1GIUR5 receptoru

K testu se používají buněčné linie HEK293, stabilně transfektované lidskými iGluR receptory. Nahrazení 3[H] AMPA zvýšenou koncentrací antagonisty se měří u buněk exprimujících iGluRg, iGluR2, 1GIUR3 a 1GIUR4, zatímco zaměněné 3[H] kaináty (KA) se testují na buňkách, exprimujících 1GIUR5, IGluRg, 1GIUR7 a KA2. Pro sloučeniny vzorce I nebo vzorce Ia se provádí odhad aktivity antagonistické vazebné aktivity (Ki), například v μΜ. Jako indikátor selektivity se používá poměr vazebné afinity k iGluRg AMPA receptorovému podtypu ku vazebné afinitě k 1GIUR5 kainátovému receptorovému podtypu (Ki pro iGluRg/Ki pro 1GIUR5), který se zde také stanovuje. Sloučeniny poskytované vynálezem vykazují větší vazebnou afinitu pro 1GIUR5 (nižší hodnoty Ki) než pro iGluRg, s výhodou nejméně 10 krát větší pro 1GIUR5 než pro iGluRy a ještě výhodněji nejméně 100 krát větší.

PŘÍKLAD 5

Následující zvířecí model může být použit ke stanovení schopnosti sloučenin vzorce I nebo vzorce Ia inhibovat proteinovou extravazaci, a představují exemplární funkční test neuronálního mechanismu migrény.

Zvířecí model durální proteinové extravazace

A. Krysy plemene Harlan Sprague-Dawley (225-325 g) nebo morčata od firmy Charles River Laboratories (225-325 g) se anestetizují pentobarbitalem sodným, podaným intraperitoneálně (65 mg/kg nebo 45 mg/kg) a umístí se v stereotaxickém rámečku

99 • 9 9 9 9 9 9 •9 9999

9999 ·· 99999 999 9 ··· 999 9999

9999 99 9 ·· (David, Kopf Instruments) se soupravou nožů při -3,5 mm pro krysu nebo -4,0 mm pro morče. Po středovém sagitálním řezu se vytvoří dva páry bilaterálních otvorů, které se navrtají škrt lebku (6 mm posteriorně, 2,0 a 4,0 mm laterálně u krys; 4 mm posteriorně a 3,2 a 5,2 mm laterálně u morčat, všechny souřadnice se měří od bregmy) . Poté se do hloubky 9 mm (krysy) nebo 10,5 mm (morčata) od tvrdé pleny ponoří do otvorů v obou hemisférách párové antikorové stimulační elektrody, které jsou kromě zakončení elektricky izolovány (Rhodes Medical Systems, lne. ) , .

B. Obnaží se femorální žíla a intravenózní (i.v.) injekcí se dávkuje testovaná sloučenina v dávkovaném objemu 1 ml/kg nebo alternativně se testovaná sloučenina podává orálně (p.o.) pomocí žaludeční dávkovači sondy v objemu 2,0 ml/kg. Přibližně 7 minut po i.v. injekci se podá také intravenózní injekcí dávka 50 mg/kg Evansovy modři, což je fluorescenční barvivo. Evanova modř tvoří v krvi komplexy s proteiny a používá se jako markér pro proteinovou extravazaci. Přesně 10 minut po injekci testované sloučeniny se levý trigeminální ganglion stimuluje 3 minuty proudem 1,0 mA (5 Hz, doba trvání 4 ms) pomocí Modelu 273 potentiostat/galvanostat (EG&G Princeton Applied Research).

C. Patnáct minut po stimulaci byla zvířata usmrcena nahrazením krve 20 ml fyziologického roztoku soli. Vrchol lebky se odstraní, aby se umožnilo vyjmutí durálních membrán. Vzorky membrán se pak z obou hemisfér vyjmou, omyjí vodou a rozestřou mikroskopické sklíčka. Po vysušení se tkáně pokryjí 70% roztokem glycerinu ve vodě.

D. Pro stanovení množství Evansovy modři v každém vzorku podle A se používá fluorescenční mikroskop (Zeiss), vybavený

99

9 9 ’ 9 99 9 99 9 • · 9999 999

9 9 999 9999 ·· 9999 99 9 φ φ 99

9999

9999 vstupním monochromátorem a spektrofotometrem. Používá se excitační vlnové délky přibližně 535 nm a měří se emisní intensita při 600 nm. Mikroskop je vybaven podložkou, poháněnou servomotorem a je také spojen s osobním počítačem. To umožňuje počítači řídit pohyb podložky a uskutečnit fluorescenční měření v 25 bodech (vzdálenosti bodů od sebe 500 mm) u každého vzorku tvrdé pleny. Průměr a směrodatná odchylka u jednotlivých měření vypočítává počítač.

E. Extravazace vyvolaná elektrickou stimulací trojklanného ganglia má ipsilaterální efekt (t.j. projevuje se jen na té straně tvrdé mozkové pleny, na které je trojklanný ganglion stimulován) . To umožňuje aby druhá (nestimulovaná) polovina pleny byla použita jako kontrola. Vypočítává se poměr (extravazační poměr) velikosti extravazace v tvrdé mozkové pleně ze stimulované strany ku velikosti extravazace v tvrdé mozkové pleně z nestimulované strany. Kontrolní zvířata, kterým byl podáván pouze fyziologický roztok soli, vykazují extravazační poměr přibližně 2,0 u krys a přibližně 1,8 u morčat.

V kontrastu s tím, sloučeniny, které v tvrdé mozkové pleně úplně zabraňují extravazaci ze stimulované strany mají extravazační poměr přibližně 1,0.

F. Křivky závislosti odezvy na dávce pro každou sloučeninu vzorce I a vzorce Ia ukazují na 50% (ID5O) nebo 100% (m]_00), které se z nich dá odhadnout. Sloučenina, kterou je 3S, 4aR, 6S,8aR-etyl-6-(((2S)2-(etoxykarbonyl)-4,4-difluorpyrolid inyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8-dekahydroizochínolin-3-karboxy lát dihydrochlorid má hodnotu ID]_00 přibližně 0,01 ng/kg, pokud je podávána orálně krysám.

··

9999 99 9 · ·

9999 99

99999 · · 9

999 999 9999 • 9 9999 99 · 99 ·«

W Ζοοό-1851 ·· ····

99 9

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce:

nebo a její prodroga, kde . .farmaceuticky přijatelná sůl je zvolena ze souboru, do kterého patří sůl kyseliny

D-(-)-mandlové nebo sůl kyseliny 1,5-naftalen disulfonové.
2. Farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde solí je sůl kyseliny D-(-)-mandlové .
3. Farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde solí je 1,5-naftalen disulfonová sůl kyseliny .
4. Sloučenina, kterou je kyselina 3S,4aR,6S,8aR-6-(((2S)-2-(karboxylová kyselina)-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-d ekahydroizochinolin-3-karboxylová kyselina·D-(-)-mandlová.
5. Sloučenina, kterou je 3S,4aR,6S,8aR
6-(((2S)-2-(karboxylová kyselina)-4,4difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochi nolin-3-karboxylová kyselina·1,5-naftalen disulfonová kyselina.

6. Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce:

44 «« »444 44 4 · « «

J J 4444 444 • · 4 4 « < · « « Z

44 4444 44 · *· »· kde

R¹ a R² každý nezávisle představuje vodík, (Cg-C2o)alkyl, (^c2^_c6)alkenyl, (Cg-Cg)alkylaryl, (Cg-Cg)alkyl(C3^-Cgo)cykloalkyl, (Cg-Cg)alkyl-N,N-Cg-Cg diallylamin, (Cg-Cg)alkyl-pyrolidin, (Cg-Cg)alkyl-piperidin, nebo (Cg-Cg)alkylmorfolin, s podmínkou, že alespoň jeden z r! a R² je jiný než vodík;

přičemž farmaceuticky přijatelná sůl je zvolena ze souboru, do kterého patří sůl kyseliny D-(-)-mandlové nebo sůl kyseliny 1,5-naftalen disulfonové.
7. Farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 6, kde R^ a R² jsou každý nezávisle (Cg-C20)alkyl.
8. Farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 7, kde R^ a R² jsou každý nezávisle (Cg-Cg)alkyl.
9. Farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 8, kde solí je sůl kyseliny D-(-)-mandlové.
10. Farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 8, kde solí je sůl kyseliny 1,5-naftalen disulfonové.
11. Sloučenina, kterou je 3S,4aR,6S,8aR etyl 6—(((2S)—2—

-(etoxykarbony1)4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7, »9 9999 •99 9 4» •9 9949 49 9

9 9 9

9 4 9

9 9 9 9

99 99

8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylát · kyselina

D- (-)-mandlová.
12. Sloučenina, kterou je kyselina 3S,4aR,6S,8aR-etyl-6-(((2S)-2-(etoxykarbonyl)4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylát-1,5-naftalen disulfonová.
13. Způsob léčení neurologické poruchy nebo neurodegenerativní choroby, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává účinné množství farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1.
14. Způsob podle nároku 13, kde neurologickou poruchou je migréna.
15. Způsob podle nároku 14, kde farmaceuticky přijatelnou solí je 3S,4aR,6S,8aR 6-(((2S}-2-(karboxy)-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylová kyselina 9 D-(-)-mandlová kyselina.
16. Způsob podle nároku 14, kde farmaceuticky přijatelná sůl je 3S, 4aR,6S,8aR etyl 6-(((2S)-2-(etoxykarbonyl)-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylát · 1,5-naftalen disulfonová kyselina.
17. Způsob léčení neurologické poruchy nebo neurodegenerativní choroby, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává účinné množství farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 6.

• 4 ·»»*

4 4 4 4

4<·· *4 4 44 4 • · «·4· · 4 · ··· · · 4 ·444

44 4··4 44 4 44 44
18. Způsob podle nároku 17, kde neurologickou poruchou je migréna.
19. Způsob podle nároku 17, kde farmaceuticky přijatelná sůl je 3S,4aR,6S,8aR 6-(((2S)-2-(karboxylová kyselina}-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylová kyselina · D-(-)-mandlové kyselina.
20. Způsob podle nároku 17, kde farmaceuticky přijatelná sůl je 3S,4aR,6S,8aR etyl

6—(((2S)-2-(Etoxykarbonyl)-4,4-difluorpyrolidinyl)metyl)-1,2,3, 4,4a,5,6,7,8,8a-dekahydroizochinolin-3-karboxylát-l,5-naftalend isulfonová kyselina.
21. Farmaceutický prostředek obsahující účinné množství farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, v kombinaci s a farmaceuticky přijatelný nosič, diluent, nebo excipíent.
22. Farmaceutický prostředek obsahující účinné množství farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 6 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
23. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě farmaceutického přípravku léčení migrény.
24. Použití sloučeniny podle nároku 6 k výrobě farmaceutického přípravku k léčení migrény.
25. Použití sloučeniny podle nároku 1 k léčení migrény.
26. Použití sloučeniny podle nároku 6 k léčení migrény.

44 4444 • 4 4« *44* »4 4 44 « • J 4444 444 • •4 444 4··4

44 4444 44 4 44 44

44 4*44
27. Způsob přípravy sloučeniny vzorce:

kde

RÍ a r2 každý nezávisle představuje vodík, (C^-Cgo)alkyl, (C2-C5)alkenyl, (Cg-Cg)alkylaryl, (Cg-Cg)alkyl(C3-C10)cykloalkyl, (Cg-Cg)alkyl-N,N-Cg-Cg-dialkylamin, (Cg-Cg)alkyl-pyrolidin, (Cg-Cg)alkyl-piperidin, nebo (Cg-Cg)alkylmorfolin, s podmínkou, že alespoň jeden z R^ a r2 je jiný než vodík, obsahuje sloučeninu, která má strukturu (2) (2) kde R2 je, jak je definováno shora, Pg je vhodná skupina, chránící dusík a LgO je vhodná odštěpitelná skupina, s vhodnou bází ve vhodném rozpouštědle, s následným přidáním sloučeniny, která má strukturu (3),

HO (3) ♦ 1 4 444

44 «4 • · 4 4 4 4 • 4 4 · 4 ι » · 4 4 4 4 * • 4 4 4 4 4

94 »<«1 44 4

4 · 4 4 * 4 4

9 4 4 4

4 4 4 4

44 4-4 kde Rl má význam definovaný shora, s následnou oxidací na sloučeninu, která má strukturu (5) 'OR2 s následnou halogenací a odstraněním skupiny, chránící dusík