TW591023B - Excitatory amino acid receptor antagonists - Google Patents

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591023 A7 B7 五、發明説明（彳） 發明背景 哺乳動物中樞神經系統（CNS)中，由傳送神經元所釋放 之神經遞質與接收神經元上表面受體之間之交互作用造成 此接收神經元激化後來控制神經脈衝傳遞。L -麩胺酸鹽為 CNS中含量最多之神經遞質，其媒介哺乳動物之主要激化 途徑，稱為易激性胺基酸（EAA)。對麩胺酸鹽有反應之受 體稱為易激性胺基酸受體（EAA受體）。參見Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol” 21，165 (1981)； Monaghan, Bridges, and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol·，29，365 (1989) ; Watkins, Krogsgaard-Larsen，及 Honore，Trans· Pharm. Sci·，11，25 (1990)。易激性胺基酸 在生理學上極具重要性，在多種不同生理過程中扮演某種 角色，如長期強化作用（學習與記憶）、發展突觸成形性、 運動控制力、呼吸、心血管調節作用及感官知覺。 易激性胺基酸受體一般分成二大類，直接與神經元細胞 膜中開放之陽離子通道偶合之受體稱為”趨離子性”。這類 受體至少再分成三個亞型，依選擇性促效劑之去極化作用 定義分為N-甲基_D·天冬胺酸鹽（NMDA)、α -胺基-3-羥 基-5-甲基異呤唑-4-丙酸（ΑΜΡΑ)及紅藻胺酸（ΚΑ)。分子 生物學研究已確立ΑΜΡΑ受體由次單位（GluR^GluRd組 成，其可組合成功能性離子通道。現已判別出5種紅藻胺酸 鹽受體，分成高親和性（KA1與KA2)或低親和性（包括 GluR5、GluR6、及 / 或 GluR7 次單位）。Bleakman et al·， Molecular Pharmacology, 49, No. 4, 581 (1996) 〇 第二大類 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 591023 A7 B7 五、發明説明（2 ) 受體為與G-蛋白質偶合或連接第二信使者之π趨代謝物性π 易激性胺基酸受體。這類受體會與多重第二信使者系統偶 合，加強水解鱗酸肌菩（phosphoinositide)、活化轉脂酶 D、增加或減少形成cAMP、及改變離子通道功能。 Schoepp and Conn, Trends in Pharmacol. Sci·， 14， 13 (1993)。這二種易激性胺基酸受體似乎不僅可媒介激化途 徑上之正常突觸傳遞作用，而且亦在生命發展與過程中參 與修飾突觸連接作用。Schoepp，Bockaert and Sladeczek， Trends in Pharmacol. Sci·，11，508 (1990) ; McDonald and Johnson，Brain Research Reviews, 15，41 (1990) 0 過度或不當刺激易激性胺基酸受體會因已知之激化毒性 機轉而造成神經元細胞損傷或喪失。此過程已被認為在多 種神經病變與病症中媒介神經元變性。這種神經元變性之 醫學後果即使得如何減緩這種神經元變性過程成為一個重 要的醫療目標。例如：易激性胺基酸受體之激化毒性涉及 許多神經病變之病理生理學，包括心繞道手術與移植併發 之腦缺陷病因、中風、腦絕血、因創傷或發炎造成之脊柱 損傷、產期缺氧、心跳停止、及低血糖神經元傷害。此 外，激化毒性亦涉及慢性神經變性病症，包括阿茲海默氏 症、多丁頓舞蹈症、遺傳性運動失調症、AIDS誘發之癡呆 症、肌萎縮性側索硬化、自發性及藥物謗發性巴金森氏 症’及眼部傷害與視網膜病變。其他涉及激化毒性及/或麩 胺酸鹽功能障礙之神經病變包括肌肉痙攣，包括震顫、藥 物上癮與脫瘾、腦水腫、抽搐性病變包括癲癇、抑鬱症、 -5 - 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 591023 A7 B7 五、發明説明（3 ) 焦慮症及與焦慮有關之病變如：創傷後壓力症候群、遲發 性運動困難，及與抑鬱、精神分裂症、兩極化病變、躁 狂、及藥物中毒或成瘾有關之精神病（一般參見美國專利案 No. 5,446,051及5,670,516) »易激性胺基酸受體拮抗劑亦適 用為止痛劑，並供治療或預防各種頭痛，包括簇集式頭 痛、緊張型頭痛，及慢性每日頭痛。此外，已公告之歐洲 專利申請案WO 98/45720中指出，易激性胺基酸受體激化 毒性涉及急性與慢性疼痛狀態包括嚴重疼痛、頑強疼痛、 神經病變性疼痛、創傷後疼痛。 亦已知三叉神經結及其相關之神經途徑與頭部及臉部之 疼痛感覺有關，尤其是偏頭痛。Moskowitz(Cephalalgia，12, 5-7,（1992))曾提出，有未知之起動物會刺激三叉神經結， 其進而刺激頭部組織内之血管，使刺激血管之軸突釋出血 管活性神經肽。此等神經肽啟動一系列反應，造成腦膜之 神經性發炎，其結果即為疼痛。採用速麻奇丹（sumatriptan) 依用於治療人類急性偏頭痛之類似劑量可阻斷這種神經性 發炎。然而，這種速麻奇丹劑量需考慮其禁忌症，因為速 麻奇丹會造成血管收縮副作用（參見MacIntyre，P.D·，et al·， British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992) ； Chester, A.H., et al., Cardiovascular Research, 24, 932-937 (1990) I Conner, H.E., et al., European Journal of Pharmacology, 161，91-94 (1990))。近來有人提出趨離子性 麩胺酸鹽受體之紅藻胺酸鹽亞型中所有5種成員均表現在大 老鼠之三又神經結神經元上，而且特別觀察到高量GluR5 ______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） rmh 591023 A7 B7 五、發明説明（4 ) 及 KA2(Sahara et al·，The Journal of Neuroscience，17(17)， 661 1 (1997.))。因此，偏頭痛代表另一種可能涉及麩胺酸鹽 受體激化毒性之神經病變。 咸信神經保護劑（如：易激性胺基酸受體拮抗劑）適用於 治療或預防上述所有病變及/或降低與此等病變有關之神經 傷害。例如：已有研究顯示，AMPA受體拮抗劑可在局灶 性及全身性絕血模式中保護神經。已有報告指出，競爭性 AMP A受體拮抗劑NBQX (2，3 -二羥基-6 -硝基-7 -胺磺醯基 苯並[f]喳吟啉）可有效預防全身性及局灶性絕血傷害。 Sheardown et al., Science, 247, 571 (1900) ; Buchan et al·， Neuroreport，2，473 (1991) ; Lepeillet et al·，Brain Research, 571，1 15 (1992)。非競爭性AMPA受體拮抗劑GKYI 52466 則已在大老鼠全身絕血模式中證實為有效之神經保護劑。 LaPeillet et al·，Brain Research，571，1 15 (1992)。歐洲專利 申請公告No. 590789A1及美國專利案No. 5,446,051及 5,670,516揭示某些十氫異喹啉衍生物化合物為AMPA受體 拮抗劑，因此適用於治療多種病變，包括疼痛及偏頭痛。 WO 98/45270揭示某些十氫異喹啉衍生物化合物為iGluR5受 體之選擇性拮抗劑，且適用於治療各種疼痛，包括嚴重、 慢性、頑強及神經病變性疼痛。 根據本發明，申請者已發現一種新穎化合物為iGluR5受 體亞型之選擇性拮抗劑，因此適用於治療如上述曾討論之 多種神經病變或神經變性疾病。此等選擇性拮抗劑可長期 安全且有效治療神經病變，不會出現副作用。因此本發明 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） flfij 591023 A7 B7 五、發明説明（ 進一步有關神經病變與神經變性疾病之治療 發明概要 本發明提出式I化合物：

式I 或其醫藥上可接受之鹽或其前藥。 較佳具體實施例中，本發明提出一種式la化合物

、〇R2 式I 其中 R1與R2分別獨立代表氫、（CrCH)烷基、（C2-C6)烯 基、（Ci-CJ烷芳基、（Κ6)烷基（C3-C1{))環烷基、 8- 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 591023

(CrC6)燒基-N，N-Ci_C6二烷基胺、（CrC6)烷基·吡咯 呢、（CrC，6)燒基-哌啶、或（Ci-c6)烷基-嗎啉，但其限制 條件為R1與R2中至少一者不為氫， 或其醫藥上可接受之鹽。 特別佳具體實施例中，本發明提出式丨或式1&之1(_卜扁 桃酸鹽，其中式I與式Ia如上述定義。 另一項具體實施例中，本發明提出一種治療或預防神經 病變或神經變性病症之方法，其包括對有此需要之患者投 與有效量之式I或式la化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 此等神經病變或神經變性病症實例包括：心繞道手術及移 植併發之腦缺陷；中風；腦絕血；因創傷或發炎造成之脊 柱損傷；產期缺氧；心跳停止；低血糖神經元傷害；阿茲 海默氏症；亨丁頓舞蹈症；遺傳型運動失調；aids誘發之 癡呆；肌萎縮性側索硬化；自發性及藥物謗發之巴金森氏 症’眼部傷害及視網膜病變；肌肉痙攣包括震顏；藥物上 瘾與脫瘾，腦水腫；抽搐性病變包括癲癇；抑鬱症；焦慮 症及焦慮有關之病變如：創傷後壓力症候群；遲發性運動 失調，與抑鬱、精神分裂症、兩極化病變、躁狂及藥物中 毒或成瘾有關之精神病；頭痛，包括簇集式頭痛、緊張型 頭痛，及慢性每日頭痛；偏頭痛；及急性與慢性疼痛狀 態’包括嚴重疼痛、頑強疼痛、神經病變性疼痛、及創傷 後疼痛。 明確言之，本發明提出一種治療或預防偏頭痛之方法， 其包括對有此需要之患者投與有效量之式I或式“化合物， ____-9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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k 591023 A7 B7 五、發明説明（7 ) " — "~' 一 或其醫藥上可接受之鹽。 更明確T之，本發明提出一種治療或預防偏頭痛之方 法’其包括對有此需要之患者投與有效量之式I或式Ia化合 物之D -(-)-扁桃酸鹽。 本發明亦提出一種製造式la化合物之方法，其包括由結 構式（2)化合物：

(2) 其中R2如本文中定義，Pg為合適之氮保護基團，且Lg〇為 合適之脫離基，與合適鹼於合適溶劑中組合，然後添加择 構式（3 )化合物

其中R 1如本文中定義，然後氧化成結構式（5 )化合物

_, _-10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) •ft? ft 591023 A7

〇 (5) 然後_化及脫除氮保護基。 典此外，本發明提出Si與式Ia化合物（包括其醫藥上可接 文《鹽與其水合物）之醫藥組合物，適用於治療神經病變或 神經變性，症，其中包括作為活性成份之幻或式Ia化合 物與醫藥上可接受之載冑、稀釋劑或賦形劑、组合。本發 明吓涵括用於合成式J與式Ia化合物之新穎中間物及方 法。 一更明確T之，本發明提出適用於治療或預防偏頭痛之醫 藥組合物，其中包含作為活性成份之式I或式la之D-(-)- 扁桃酸鹽，與一種或多種醫藥上可接受之載體、稀釋劑 或賦形劑組合。 本發明亦提出以式I或式la化合物於製造醫藥供治療或預 防神經病變或神經變性病症上之用途。 更明確言之’本發明提出一種以式I或式Ia化合物製造醫 藥供治療或預防偏頭痛上之用途。 本發明之詳細說明 本發明提出作為選擇性iGluRs受體拮抗劑之化合物及其 ------11 - fH i本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐)

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B7 9 五、發明説明（ 醫藥上可接受之鹽、前藥與組合物。 此外，本發明並提出一種治療神經病變或神經變性病症 炙万法。特定言之，本發明提出一種治療偏頭痛之方法， 其可由特定作用機轉，抑制神經性硬膜蛋白質外滲作用證 實。使用優先針對iGluR5受體而非其他易激性胺基酸受體 之選擇性拮抗劑之化合物或組合物治療偏頭痛時，可抑制 媒介偏頭痛之神經性外滲作用，而且不會出現為了達到速 麻奇丹之似5 - HT!所媒介血管收縮活性最佳效力而設計之藥 劑之副作用。 習此技藝之人士應了解，所有適用於本發明方法之化人 物均可用於前藥調配物。本文所採用"前藥"一詞指式丨化合 物或結構式經過修飾，使該前藥可於活體内經由例如：水 解、氧化、還原或酵素性裂解，轉化成母化合物（例如··叛 酸（藥物）’或可為二元叛酸母化合物），如式I。此等前藥 可為例如：具有羧酸根之母化合物之代謝上不安定之g旨或 二酯衍生物。咸了解，本發明包括任何此等前藥，如式j化 合物之代謝上不安定之酯或二酯衍生物。所有情況下均包 括以本文所述化合物作為前藥之用途，而且經常為較佳 者，所有所使用化合物之前藥均涵括在本文中化合物之名 稱内。較佳前藥包括式I之二酯衍生物。常用於選擇及製備 合適前藥之方法係熟諳此技藝之人士已知者。 更明確言之，咸了解已涵括在本發明範圍内之式I前藥實 例以下式I a表示： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 591023 A7 B7 五、發明説明（1〇

式la 其中 R1與R2分別獨立代表氫、（Ci-C2())烷基、（C2-C6)烯 基、（匕-(：6)垸芳基、（Ci-C6)烷基（c^Ci())環烷基、 (CVC6)燒基- NH-C6二烷基胺、（c^Cd烷基-吡咯 哫、（Ci-C6)烷基-哌啶或（Ci_c6)烷基-嗎啉，但其限制條 件為R1與R2中至少一者不為氫， 或其醫藥上可接受之鹽。 咸了解，本發明之選擇性iGluR5受體拮抗劑可呈醫藥上 可接受I鹽，因此，此等鹽亦包括在本發明範圍内❶本文 所採用醫策上可接受之鹽”一詞指本發明所提出或所使用 之實質上對活生物體無毒之化合物之鹽類β典型之醫藥上 可接受之鹽包括彼等由本發明化合物與醫藥上可接受之無 機酸或有機酸或有機鹼或無機鹼反應製成之鹽類。此等鹽 類已知為酸加成鹽及鹼加成鹽。 習此技藝之人士咸了解，本發明所使用之大多數或所有 化合物均可形成鹽類，而且經常使用醫藥用鹽型之原因通

591023 A7 B7 五、發明説明（q 常為其較容易結晶，而且此游離鹼容易純化。所有情況 下，本文所述呈鹽類之醫藥均涵括在本文中，且通常為較 佳者’且所有化合物之醫藥上可接受之鹽均以該化合物名 稱涵括在本發明内。 常用於形成酸加成鹽之酸類為無機酸如：鹽酸、氯溪 酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、等等，及有機酸如··對甲苯續 酸、扁桃酸、1，5_萘二磺酸、甲磺酸、草酸、對漠苯基橫 酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸，等等。此等 醫藥上可接受之鹽類實例為硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氣 鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、鱗酸鹽、嶙酸一氫鹽、鱗酸 一氧鹽、偏鱗酸鹽、焦麟酸鹽' 漠化物、破化物、乙酸 鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙埽酸鹽、甲酸鹽、睡酸 鹽、二鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙块酸Z、 草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸雖、舍 馬酸鹽、馬來酸鹽、丁決-1，4 -二酸鹽、己決·〗 一 八-1-二酸 鹽、苯甲酸鹽、氣苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、幾基笨甲酸 鹽、甲氧基苯甲酸鹽、g太酸鹽、二甲苯續酸鹽、苯其乙酸 鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、江_ 基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙續酸躁、 莕-1-磺酸鹽、莕-2·磺酸鹽、扁桃酸鹽、莕二磺酸魄，等 等。較佳之醫藥上可接受之酸加成鹽為彼等與無機酸形成 之鹽類如··鹽酸鹽與氫溴酸鹽，及彼等與有機酸形成之 鹽類如：D-(-)-扁桃酸鹽、1，5-莕二磺酸鹽、馬來酸骑义 甲磺酸鹽。 "" -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 591023 A7

鹼加成鹽包括彼等衍生自無機鹼者，如··銨鹽或鹼金 或驗土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、等等。適用於 氯備本發明鹽類之此等鹼類因此包括氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 氫氧化鈣、碳酸鈣，等等。以鉀鹽與鈉鹽形式特別佳。應 了解，形成本發明任何鹽之一部份之特定抗衡離子之性質 通常不重要，只要該鹽整體為醫藥上可接受而且該抗衡離 子不會對該鹽整體造成不期望之性質即可。亦咸了解，此 等鹽類可呈水合物形式。 本文所採用，•立體異構物，，一詞指由相同原子利用相同鍵 結組成，但具有無法交換之不同立體結構之化合物。此立 體結構稱為組態。本文所採用”對映異構物，，一詞指二種立 體異構物之分子互為無法重疊之鏡像。"對掌性中心”一詞 指連接四個不同基團之碳原子。本文所採用，•非對映異構物 ”一詞指不為對映異構物之立體異構物。此外，只在—個對 掌性中心出現不同組態之二種非對映異構物在本文中稱為,， 差向異構物” ^ ”消旋物””消旋混合物"或"消旋性修飾”指 等量對映異構物之混合物。 本文所採用"富集對映異構物"一詞指其中一種對映異構 物之含量比另一種提高。為了表達富集對映異構物之合宜 方法為對映異構物過量，或"een之觀念，以下列公式表 示：

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線 -15-

591023 A7 B7 五、發明説明（ ee = Ε1 ·Ε2 X 1〇〇 Ε!+Ε2 其中Ε1為第一種對映異構物之含量，Ε2為第二種對映異構 物之含量。因此，若二種對映異構物之初比例為5 〇 : 5 〇 時’如··消旋混合物，且富集對映異構性足以使最終比例 達50 : 3 0時，其相對於第一個對映異構物之€6為25% ,然 而’若最終比例為9 0 : 1 〇時，其相對於第一個對映異構物 之ee則為80%。ee超過9〇%較佳，ee超過95%最佳，且以 ee超過99%最特別佳。富集對映異構性很容易由習此技藝 之人士採用標準技術與方法測定，如：使用對掌性管柱進 行氣相或高效液相層析法。為了分離對映異構物對而必須 選用之適當對掌性管柱、溶離液及條件係習此技藝之人士 已知者。此外，熟諳此技藝之人士可採用相關技藝習知之 標準技術解析式I或式la化合物之對映異構物，如彼等述於 J· Jacques et al·，"Enantiomers, Racemates and Resolutions”， John Wiley and Sons, Inc·，1981 〇 本發明化合物含有一個或多個對掌性中心且可呈多種立 體異構物組態β由於此等對掌性中心，因此本發明化合物 可出現消旋物、對映異構物混合物及個別之對映異構物， 及非對映異構物與非對映異構物之混合物。所有此等消旋 物、對映異構物及非對映異構物均在本發明之範圍内。 本文所採用R與’’ S ’’係有機化學上常用於代表對掌性中 心之明確組態^ ”R”（右旋）指當從對掌性中心上優先性最低 4基團算起，若基團之優先性（由最高至次低）呈順時鐘方 向排列時則為R組態J，S”（左旋）指當從對掌性中心上優先 ___-16- 。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ftf'h

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591023 A7 B7 五、發明説明（14 ) 條件最低之基團算起，若基團之優先性（由最高至次低）呈 反時鐘方向排列時，則為S組態。基團之優先性係依據其原 子序（原子序逐漸遞減）^優先性之部份列表及有關立體化 學性之討論述於丨’Nomenclature of Organic Compounds : Principles and Practice"，（J. H. Fletcher et al·，eds·，1974)，ρ· 103-120 。 式I與式la化合物之專一性立體異構物及對映異構物可由 習此技藝之人士採用習知技術與方法製備，如彼等揭示於 Eliel and Wilen，’’Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons，Inc·，1994，第 7 章，Separation of Stereoisomers Resolution Racemization，及 Collet and Wilen， "Enantiomers, Racemates, and Resolutions”，John Wiley & Sons, Inc.，1981。例如：可採用純立體異構性與幾何性， 或富集對映異構性或幾何性之起始物進行立體專一性合成 法，可製備專一性立體異構物與對映異構物。此外，可利 用如：於對掌性同相上進行之層析法、酵素解析法或使用 試劑形成加成鹽後分段結晶等技術解析及回收專一性立體 異構物與對映異構物。 本文所採用"Pg” 一詞指合適之氮保護基。本文採用之合 適氮保護基實例指彼等用於保護或封阻氮基團，對抗合成 過程中不期望之反應之基團《選用合適氮保護基團之方法 將依下一個需要保護之反應步驟所採用之條件而定，且係 習此技藝之人士已知者。常用之保護基團說明於Greene， "Protective Groups In Organic Synthesis*', (John Wiley & ____-17-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 591023 A7 B7 五、發明説明（15 )

Sons，New York (1981))。合適之氮保護基團包括醯基如： 甲酿基、乙酿基、丙酿基、特戊酿基、第三丁基乙酿基、 2 -氣乙酿基、2 -溴乙酿基、三氟乙酿基、三氯乙酿基、酉太 酿基、鄰確基苯氧乙醯基、α -氯丁酿基、苯甲醯基、4 -氯 苯甲醯基、4 -溴苯甲醯基、4 -硝基苯甲醯基，等等；磺醯 基如：苯橫醯基、對甲苯績醯基，等等；胺甲酸酯形成基 團如：苄氧羰基、對氯苄氧羰基、對甲氧苄氧羰基、對硝 基+氧黢基、2 -硪基爷氧談基、對漠；氧羰基、3,4 -二甲 氧苄氧羰基、3,5-二甲氧芊氧羰基、2,4_二甲氧芊氧羰 基、心甲氧芊氧羰基、2 -硝基-4,5 -二甲氧苄氧羰基、 3,4,5-三甲氧苄氧幾基、1-(對聯苯基）_1-甲氧乙氧羰基、 二甲基-3,5_二甲氧芊氧羰基、二苯甲基氧羰基、第 二丁氧羰基、二異丙基甲氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰 基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2，2,2_三氯乙氧羰基、苯氧 羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9·甲氧羰基、環戊基氧羰 基、金剛燒氧窥基、環己基氧談基 '苯硫談基，等等；烷 基如·卞基、三苯甲基、芊氧甲基，等等；及矽烷基如： 三甲矽烷基，等等。較佳之合適氮保護基為甲醯基、乙醯 基、甲氧羰基、苯甲醯基、特戊醯基、第三丁基乙醯基、 苯磺醯基、芊基、第三丁氧羰基（Boc)及苄氧羰基（Cbz)。 本文採用之’’（C i - C 4)烷基"一詞指丨至4個碳原子之直鏈 或分支之單價飽和脂系鏈，且包括（但不限於）：甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、等等。 本文採用《"（Ci-C6)烷基” 一詞指丨至6個碳原子之直鏈 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ηιη __57 591023 A7 五、發明説明（16 ) 或分支之單價飽和脂系鏈，且包括（但不限於）··甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊 基、正己基、等等。 本文所採用"（C 1 - c i 〇)烷基"一詞指1至丨〇個碳原子之直 鏈或分支之單價飽和脂系鏈，且包括（但不限於）：甲基、 乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊 基、異戊基、己基、2,3-二甲基-2 -丁基、庚基、2,2-二〒 基-3-戊基、2 -甲基-2·己基、辛基、4 -甲基-3-庚基，等 等。 本文所採用”（c 1 - C2 〇)烷基” 一詞指1至2 〇個碳原子之直 鏈或分支之單價飽和脂系鏈，且包括（但不限於）：甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、 異戊基、己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、正庚基、正辛 基、正壬基、正癸基、正《{--碳燒基、正十二碳J完基、正 十三碳烷基、正十四碳烷基、正十五碳烷基、正十六碳烷 基、正十七碳烷基、正十九碳烷基、正廿碳烷基，等等。 咸了解，”（κ4)烷基，，、”（Cl-c6)烷基"及，，（CVCi。）燒 基”等名詞均包括在"（C^C^o)烷基，，之定義内。 本文所採用"Me，，，"Et”，”Pr”，"iPr”，”Bu，，及"t-Bu” 分別 指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基。 本文所採用之"（C^C：4)烷氧基"一詞指氧原子帶有丨至4 個碳原子之直鏈或分支之單價飽和脂系鏈，且包括（但不限 於）··甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基， 等等。 -19· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） 591023 A7

本又所採用之"（Cl-c0)烷氧基"一詞指氧原子帶有丨至6 個碳原子之直鏈或分支之單價飽和脂系鏈，且包括(但不限 於）：〒氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 正戊氧基、正己氧基，等等。 本文所採用"（Ci-C6)烷基（Cl_C6)烷氧基"一詞指1至6個 碳原子之直鏈或分支之單價飽和脂系鏈附接（c 1 · C 6 )烷氧 本文所採用"函基”、"鹵離子"或"南素，，等名詞指氯、 溴、琪或氟原子，除非另有說明。 本文所採用"（C2 - C6)烯基"一詞指含2至6個碳原子之直 鏈或分支之單價不飽和脂系鏈。典型之C2_c0缔基包括乙 晞基、1-甲基乙埽基、丨-甲基U-丙烯基、h 丁埽基、^ 己烯基、2 -甲基-2-丙烯基、1-丙缔基、2 -丙埽基、2_丁 烯基、2 -戊烯基，等等。 本文所採用”芳基”一詞指含有一個或多個稠合或未稠合 苯環之單價碳環基，且包括例如：苯基、丨_或2 _ |基、 1,2 - —乳奈基、1，2,3,4 -四氨名基，等等。"經取代之芳基 "一詞指經一或二個選自下列之基團取代之芳基：齒素、經 基、氰基、硝基、d-C^)燒基、烷氧基、（c^ c6)燒基' (C3-C丨〇)環境基、（C丨-C6)燒芳基、（Ci-C^)燒 氧談基、受保護之羧基、叛甲基、輕甲基、胺基、胺甲基 或三氟甲基。 本文所採用"（CrC6)烷芳基” 一詞指1至6個碳原子之直 鏈或分支之單價飽和脂系鏈附接芳基。"c ! - C 6烷芳基，，一 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 591023 A7

等等。 本文所採用"芳基（Cl_C6)烷基"一詞指芳基上附接丨至6 個碳原子之直鏈或分支之單價飽和脂系鏈。"芳基（C 1 _ C 6 ) 燒基” 一詞内包括下列：

裝

訂 等等。

本文所採用"（C3 · C 1 〇)環、烷基"一到指由一個或多個含3 至1 0個碳原子之稠合環或非稠合環組成之飽和烴環結構。 典型之C3-C10環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基、環辛基、金剛烷基，等等。 本文所採用’’CrCs烷基（C3-C10)環烷基"一詞指含1至6 個碳原子之直鏈或分支之單價飽和脂系鏈附接（C3-C1G)環 烷基。nC「C6烷基（C3-C10)環烷基，，一詞内包括下列·· -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 591023 A7 B7 五、發明説明（19

等等。 本文所採用"（CrCd烷氧羰基"一詞指（C^Cd烷基利用 氧原子附接羰基。此基團實例包括第三丁氧羰基、甲氧羰 基，等等。 本文所採用”雜環”一詞指含有1至4個選自氧、硫與氮中 雜原子之5或6員環。習此技藝者咸了解，環中其餘原子為 碳。環可為飽和或未飽和。雜環基實例包括：笨硫美、口夫 -22-

591023 A7 B7 五 、發明説明（ 20 喃基、峨洛基、咪唆基、峨嗤基、，塞吐基、魂唆啶基、異 嘍唑基、呤唑基、異噚唑基、三唑基、噻二唑基、哼二唑 基、四峻基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、，荅畊基、三_ 基、咪嗤基、二氫P密咬基、四氫喊症基、被洛淀基、峰症 基、喊P井基、P比峻淀基、ΪΤ密淀基、咪咬淀基、嗎琳基、外匕 喃基、硫嗎啉基，等等。"經取代之雜環’，一詞指經一個或 二個選自下列之基團取代之雜環基：卣素、羥基、氰基、 硝基、氧代基、（C/Cd烷基、（C^-CU)烷氧基、Κ6烷 基（c3-c1())環烷基、（Ci-CJ烷芳基、（CrCJ烷氧羰基、 受保護之羧基、羧甲基、羥甲基、胺基、胺甲基或三氣甲 基。 "N’N-CrQ二烷基胺”一詞指氮原子上經二個含i至6個 碳原子之直鏈或分支之單價飽和脂系鏈取代。，，N，N - C t胃 C6 二烷基胺”名詞内包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 -n(ch2ch2ch3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2，等等。 本文所採用"CrCs烷基-Ν，Ν-Κ6二烷基胺” 一詞指i 至6個碳原子之直鏈或分支之單價飽和脂系鏈附接N，N _ c「 ^6 一燒基胺。"Ci-Cs燒基- 燒基胺》’名詞内 包括下列：

N ΐ -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 591023 A7 B7 五、發明説明（ 21 - N、 、C", 等等。 本文採用之n (C i - C 6)烷基-吡咯啶”一詞指含1至6個碳原 子之直鏈或分支之單價飽和脂系鏈附接吡咯啶。"（Ci-CJ 烷基-吡咯啶” 一詞内包括下列： >Τ^Ν· 、〇 等等。 本文所採用"（C i - C 6)烷基-哌啶” 一詞指含1至6個碳原子 之直鏈或分支之單價飽和脂系鏈附接哌啶。”（C^CJ烷 基-哌啶’’ 一詞内包括下列：

^OlsT 24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 591023 A7 B7 五、發明説明（22 )

等等。 本文所採用"（C^Cd烷基-嗎啉”一詞指含1至6個碳原子 之直鏈或分支之單價飽和脂系鏈附接嗎啉。”（C^CJ烷 基-嗎啉”一詞内包括下列：

等等。 ” ^ "符號指此键結向前伸出此平面。 ”…""，Ν ’’符號指此鍵結向後伸出此平面。 本文採用之"iGluR5” 一詞指易激性胺基酸受體之較大族 群之紅藻胺酸鹽趨離子性麩胺酸鹽受體亞型5。 本文採用之”偏頭痛” 一詞指神經系統病變，其特徵為經 常發生頭痛（不由因腫瘤或中風引起之結構性腦異常所引 起）、胃腸障礙、及可能出現神經症狀如：視覺扭曲。偏頭 痛之頭痛特徵通常維持一天且經常伴隨出現噁心、嘔吐及 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 591023 A7 -- ----B7_ 五、發明説明（~^~)~"--- 畏光。 偏頭痛可代表”慢性"病症或”急性，，發作。本文採用之"怦 性”-詞指進行緩慢且維持長久之病症。因此在診斷出慢ς 病症時，即在疾病過程中持續治療。反之，”急性"一詞指 在短時間内惡化或侵襲，然後會緩和一段時間，因此偏頭 痛之治療包括急性發作與慢性病症。急性發作時，在出現 症狀之初即投與化合物，當症狀消失時，即停止投藥。如 上文冒討論，慢性病症係在整個疾病過程中治療。 本文採用之，患者"一詞指哺乳動物，如：小白鼠、沙 鼠、天竺鼠、大老鼠、狗或人類。然而，咸了解，較佳患 者為人類。 咸了解"選擇性iGluRs受體拮抗劑” 一詞在本文中包括相 較於iGluR2 AMPA受體亞型而選擇性結合iGluR5紅藻胺酸 鹽受體亞型之易激性胺基酸受體拮抗劑。較適用於根據本 發明方法之選擇性iGluRs拮抗劑對iGluR5之結合親和性最好 為對iGluR2之至少1〇倍，以至少1〇〇倍更佳。選擇性i(JluR5 受體拮抗劑很容易由習此技藝之人士取得或依已認可之方 法製備。例如：WO 98/45270提出選擇性iGluR5受體拮抗劑 之實例並揭示其合成法。 本文採用之”治療”或”處理"名詞分別指暫時或永久減輕 症狀、消除造成症狀之原因，及防止、減慢病變症狀出 現，或逆轉所產生症狀之進展或嚴重性。因此，本發明方 法同時包括醫療性與預防性投藥。 本文採用之”有效量，，指單次或多次投與劑量給患者時， -------26- 辦本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公I) 591023 A7 B7 24 五、發明説明（ 可為所診斷或治療之患者提供所需效果之化合物用量或劑 量。有效量可由參與之診斷醫師，依相關技藝已知之方 式，採用已知技術並觀察在類似環境下所得到之結果來決 定。決定所投與化合物之有效用量或劑量時，參與之醫師 可考量多項因素，包括（但不限於）：哺乳動物品種；其體 型、年齡、及一般健康狀況；涉及偏頭痛之程度或偏頭痛 之嚴重性；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投藥 方法；所投與製劑之生物可利用性；所選用劑量療程；併 行之藥物；及其他相關條件。 本治療方法中採用之典型之每日劑量將包含約〇〇1 mg/kg至約100 mg/kg各化合物。較佳之每日劑量將為約 0·05 mg/kg 至約 50 mg/kg，以約 0· 1 mg/kg 至約 2 5 mg/kg 更 佳。 經口投藥為投與本發明所使用化合物之較佳途徑，不論 單獨投藥，或呈化合物之組合投藥，均可作為選擇性 iGluRs受體拮抗劑。然而，經口投藥並非唯一途徑，亦非 唯一較佳途徑。其他較佳投藥途徑包括穿皮式、經皮膚、 靜脈内、肌内、鼻内、頰内或直腸内途徑。若選擇性 iGluRs受體拮抗劑呈化合物組合投藥時，其中一種化合物 可利用一種途徑投藥，如：經口，而另一種化合物則可依 特定條件所需，經由穿皮式、經皮膚、靜脈内、肌内、鼻 内、肺部、頰内、或直腸内途徑投藥、投藥途徑可依任何 方式變化，但需考慮化合物之物理性質及對患者與投藥者 之方便性。 -27- 一本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Mif 591023 A7 B7

本發明所採用化合物可呈醫藥組合物投與，因此，含有 式I或式la化合物之醫藥組合物則為本發明之重要具體實施 例。此等組合物可呈醫藥上可接受之任何物理形式，但以 經口投與之醫藥組合物特別佳。此等醫藥組合物含有作為 活性成份之有效量式〗或式a化合物，包括其醫藥上可接 受之鹽、如藥及水合物，該有效量則與所投與化合物之每 日劑量有關。各劑量單位可包含指定化合物之每日劑量， 或可包含一部份每日劑量，如：劑量之一半或三分之 一。各劑量單位中各化合物之含量依該療法所選用特1化 合物及其他如··該化合物之適應症等因素而定。本發明醫 藥組合物可採用習知之方法調配，使之在投與患者後，可 迅速、持續或延緩釋出活性成份。 組合物取好調配成單位劑型，各劑量分別包含約1至約 500 mg各化合物或形成單一單位劑型，以約5至約3〇〇mg (例如：25 mg)更佳J單位劑型”一詞指適合呈單位劑量投 與患者之物理性分離單位，各單位含有經計算可產生所需 醫療效果之預定活性物質用f，並與合適之醫藥用載體、 稀釋劑或賦形劑組合。 醫藥組合物之惰性成份與調配方式係f知者。本文可採 用製藥科學上常用之調配方^所有常見之組合物型式均 可使用’包括藥片、可嚼式藥片、膠囊、溶液、非經腸式 溶液、㈣㈣液或錢、糖衣錠、塞劑、f皮式貼布及 懸浮液。通常，組合物中化合物總量佔約〇 5%至約5〇%， 依所需劑量輯使肋合㈣，化合物之用

26591023 五、發明説明（ 量最好限定為"有效量"，亦即對 所需劑量之各化合物用吾士 A 守/〇潦之A有ί疋供 ^ r . 夏。本發明所採用化合物之活性並 而定，因此僅依方便性與經濟性選擇及調 从1囊之氣法為w合化合物與合適稀釋劑，並取適量混合 、入膠囊中。^用〈稀釋劑包括惰性粉末物質如：澱 纖維素粉末，尤指結晶與微晶纖維素，糖類如··果 1甘露_及薦糖’㈣’及類似之可食性粉末。 樂片之製法為直接壓縮、濕式製粒法或乾式製粒法。其 調配物通常包含稀釋劑、結合劑、潤滑劑、與崩解劑，及 ^ 口物。典型稀釋劑包括例如··各種不同殿粉、乳糖、甘 路糖醇、同嶺土、_酸舞或硫酸每、無機鹽類如··氯化鋼 與糖粉。粉狀纖維素衍生物亦適用。典社 如：殿粉、明膠與糖類如：乳糖、果糖、葡 質。天然與合成膠類亦適合，包括金合歡膠、藻酸鹽、甲 基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，等等。聚乙二醇、乙基纖維 素及蠟類亦可作為結合劑。 藥片亦可包覆糖衣作為香料或封合劑。亦可在調配物中 使用大量口味宜人之物質（如··甘露糖醇），依目前已確立 之操作技術’調配成可嘴式藥片。亦常使用即溶之類似藥 片調配物，確保患者攝入該劑型，並避免有些患者出現呑 嚥固體物質困難之困擾。 藥片調配物中經常需要潤滑劑，以防止藥片及打孔器黏 附在模型上。潤滑劑係選自滑動性固體如：滑石，硬脂酸 装 訂 線 -29- -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

B7 鐵與硬脂酸鈣、硬脂酸、及氫化植物油β 藥片崩解劑為濕化後會打破藥片並釋出化合物之物質。 其中包括澱粉、黏土、纖維素、藻酸及膠類。更特定言 < ’可使用例如：玉米與馬鈐薯澱粉、甲基纖維素、洋 菜、皂土、木質纖維素、天然海棉粉末、陽離子交換樹 脂、藻酸、關華豆膠、柑橘果肉及羧甲基纖維素，及月桂 基硬酸納。 經常使用腸溶性調配物來保護活性成份避免受到胃部強 酸之反應，此等調配物之製法為使用不會在酸環境中溶 解’但會在鹼性環境中溶解之聚合物膜包覆固體劑型。聚 合物膜實例為纖維素乙酸酯酞酸酯、聚乙烯乙酸酯g太酸 醋、羥丙基甲基纖維素酞酸酯及羥丙基甲基纖維素乙酸酿 琥珀酸酯。 當需以塞劑形式投與化合物時，可使用常用之基質。可 可奶油為常用之塞劑基質，藉由添加蠟類稍微提高其溶點 可修飾該基質。亦常使用與水互溶之塞劑基質，特別包括 各種不同分子量之聚乙二醇。 穿皮式貼布近年來亦漸受歡迎。其中主要包含樹脂組合 物，其中可溶解或部份溶解藥物，並利用保護組合物之膜 與皮膚接觸。近年來此領域已出現許多專利案。其他更複 雜之貼布組合物亦可使用，尤指彼等含有無數多孔，藉由 滲透作用泵壓藥物之膜。 下表提供適用於本發明所使用化合物之調配物列表。下 表僅供說明本發明，並無意以任何方式限制本發明。 -30- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 591023 A7 B7 五、發明説明（28 ) 調配物1 採用下列成份製備硬式明膠囊： 用量(mg/粒） 活性成份 250 乾燥澱粉 200 硬脂酸鎂 10 總量 460 mg 混合上述成份，依460 mg之量填入硬式明膠囊中。 調配物2 採用下列成份製備藥片： 用量(mg/片） 活性成份 250 微晶纖維素 400 煙燻二氧化矽 10 硬脂酸 5 總量 665 mg 摻合組成份並壓縮成各重665 mg之藥片 ο 調配物3 製備含下列組成份之氣溶膠溶液： 重量％ 活性成份 0.25 乙醇 29.75 推進劑22(氣二氟甲烷） 70.00 總量 100.00 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 591023 A7 B7 五、發明説明（29 ) 混合活性化合物與乙醇，添加混合物至一部份推進劑2 2 中，冷卻至-3 0 °C，移至填充裝置中，然後添加所需量至不 銹鋼容器中，以其餘推進劑稀釋。然後在容器中裝上開 調配物4 活性成份 60.0 mg 澱粉 45.0 mg 微晶纖維素 35.0 mg 聚乙烯吡咯烷酮 4.0 mg 羧甲基鈉澱粉 4.5 mg 硬脂酸鎂 0.5 mg 滑石 】.0mp 總量 ---— 150 mg__ 使活性成份、澱粉、及纖維素通過4 5號篩目美國筛網， 並均勻混合。由聚乙晞吡咯烷酮溶液與所得粉末混合後， 通過14號篩目美國篩網。所產生之顆粒於5(rc下乾燥，並 通過1 8號篩目美國篩網。使羧甲基鈉澱粉、硬脂酸錢、及 滑石預先通過60號篩目美國篩網後，加至顆粒中，巧人 後，於壓錠機上壓縮成各重150 mg之藥片。 "" 調配物5 依下列方法製成各含8 0 mg藥物之膠囊： -32-

591023 A7 B7 五、發明説明（30 ) 活性成份 80 mg 澱粉 59 mg 微晶纖維素 59 mg 硬脂酸鎂 2 mg 總量 200 mg 摻合活性成份、纖維素及硬脂酸鎂 ，通過45號篩目，並 依200 mg之量填入硬式明膠囊中。 調配物6 依下列方法製成各含225 mg活性成份之塞劑： 活性成份 225 mg 飽和脂肪酸甘油酯 2000 me 總量 2225 mg 使活性成份通過6 0號篩目美國篩網 ，並懸浮於已使用最 低加熱程度先熔解之飽和脂肪酸甘油酯中。然後取混合物 倒至通稱容量2克之塞劑模型中並冷卻 0 調配物7 依下列方法製成每5 ml劑量各含5 0 mg藥物之塞劑： 活性成份 50 mg 羧甲基鈉纖維素 50 mg 糖漿 1.25 ml 羧甲酸溶液 0.10 ml 香料 適量 著色劑 適量 純水，加至 5 ml

裝 訂

線 •33-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 591023 A7 B7 五、發明説明（ 使藥物通過45號篩目美國篩網，並與羧甲基鈉纖維素及 糖漿混合形成均勻糊狀物。以一些水稀釋苯甲酸溶液、香 料及著色劑，並攪拌添加。然後添加足量水至所需體積。 100 mg 甘露糖醇 5N氫氧化鈉 100 mg 200 ml 純水，加至總量 習此技藝者咸了解 病變或神經變性病症 上述方法亦很容易應用於治療神經 特定言之偏頭痛之方法，其包栝對 患者投與有效量之式〗或式Ia化合物。 式I與式I a化合物可依例如：反應圖I所示方法製備。此 等反應圖並未以任何方式限制本發明範圍。除非另有說 明，否則所有取代基均如上述定義。試劑與起始物係習此 技藝者谷易取得者。例如··某些必要之起始物可由習此技 藝者依美國專利案Nos 5,356,9〇2(1"4年1〇月i 8日公告） 與5,446,051 ( 1995年8月29日公告）所揭示之方法製備。 L___-34- q本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)

装

k 591023 A7 B7 五、發明説明（32 )

反應圖I

步驟c PA，DTα^α2

步驟D 脫氧氟 αο^ανα，rt.

式I 式la -35- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 反應圖I，步驟A中，於標準條件下使用式Lg_Hal化合物 (其中Lg為合適脫離基且Hal代表氯、溴或碘原子）處理化 合物（1)之6-(羥甲基）-2-(甲氧羰基）-十氫異喹啉羧酸 酉曰（其中Pg為如上述定義之合適氮保護基團，以甲氧羰基 較佳），產生結構式（2)化合物。例如··取化合物（丨）溶於合 適有機落劑（如··二氯甲烷）中之溶液，冷卻至，以過量 之合適有機鹼（如：三乙胺）處理，然後以約丨至2當量式 Lg-Hal化合物處理。Lg_Hal實例包括間硝基苯磺醯氣、對 硝基苯磺醯氯、對溴苯磺醯氯、對苯罕磺醯氣、苯磺醯 氣、甲磺醯氯、三氟甲磺醯氣，等等。（此外，習此技藝者 咸了解，鹵原子本身如··氯、溴或碘亦可替代Lg〇作為合 適脫離基使用）。反應混合物回升至室溫並攪拌約5至約2〇 小時。然後採用標準方法單離化合物（2 )。例如：以水洗滌 反應混合物，分離有機層，經無水硫酸鈉脫水，過濾及真 空濃縮，產生粗化合物（2)。然後於矽膠上使用合適溶離液 (如：10-50〇/〇乙酸乙酯/己烷）進行管柱層析，產生純化之 化合物（2)。 反應圖I，步驟B中，於標準條件下使用結構式（3)吡咯啶 處理化合物（2)，產生結構式（4)化合物。例如：由化合物 (2)與約1至1.5當量4-羥基-L-脯胺酸乙酯（R3為乙基）及1 至1.5當量碳酸鉀混合，於合適溶劑（如··乙腈）中回流加熱 約60-70小時。反應混合物冷卻至室溫，真空排除溶劑， 使用標準方法（如··萃取技術）單離出化合物（4)。例如：使 反應混合物分佈在水與有機溶劑（如：乙醚）之間，以乙趟 -36 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公釐) 591023 A7 _____B7 五發明説明（~~) " "~ 萃取水層2至6次。合併有機層，以無水硫酸鋼脫水，過滤 及真空濃縮，產生化合物（4 )。化合物（4 )則再於矽膠上使 用合適溶離劑（如：10-50%乙酸乙酯/己烷或甲醇/氣仿）層 析純化。 或者，步驟B中，可由結構式（3)吡咯啶與合適樹脂濾塊 合併，所得混合物經結構式（2 )化合物處理，產生結構式（4) 化合物。例如·· Amberlite IRA 67樹脂經水處理後，撥 拌，過濾，以合適溶劑（如：丙_)洗務滤塊，直到洗液中 水份含量低於約5重量％為止。濾塊與4 -羥基-L -脯胺酸乙 酯鹽酸鹽及丙酮合併，混合物於室溫下攪摔約1至2小時。 混合物過濾後，再以丙酮洗滌濾塊一次。過濾後之羥基脯 胺酸乙酯溶液即可直接使用。取含Amberlite IRA 67樹脂 之水之漿物攪拌，並過濾混合物《以合適溶劑（如：丙酮） 洗滌濾塊至洗液中水份含量低於約5重量。/〇為止。第二份滤 塊再與上述羥基脯胺酸乙酯溶液及化合物（2)之溶液合併， 混合物回流加熱。約2 4小時後，反應冷卻及過濾。以二氣 甲烷（約300 ml)洗滌濾塊，合併之濾液真空濃縮，殘質自 二氯甲烷中濃縮數次，產生化合物（4)之油狀物直接用於下 一個步驟。 反應圖I，步驟C中，由化合物（4)於標準條件下氧化，產 生結構式（5 )化合物。例如：以五氧化鱗處理二氣甲、jt完溶 液，使反應冷卻至約-10°C。攪拌添加二甲亞砜，然後以化 合物（4)之二氯甲烷溶液處理反應混合物。反應在約4至5 小時内回升至約2 0 - 2 2 t，攪拌約8 - 2 0小時後，冷卻至約〇 ___-37- _____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 591023 A7 ___ Β7 五、發明説明（35 ) °c ’然後以三乙胺處理，處理之速度應保持反應溫度低於 約5 °c。使反應回升室溫，攪拌約1小時後，以保持反應溫 度低於約1 0°C之速度添加〇·ΐM HC1溶液。採用標準方法單 離化合物（5)。例如··再添加一份二氣甲烷，使反應混合物 分佈其中。以二氣甲烷萃取水層2至6次，合併有機相，以 1Μ NaHCCh洗滌，以硫酸鎂脫水，真空濃縮，產生化合物 (5 )。粗物質經矽膠使用合適溶離液（如：i 〇 - 5 〇 %乙酸乙酯 之甲苯溶液或甲醇/二氯甲烷）層析純化。 反應圖I，步驟D中，由化合物（5)氟化產生結構式（6)化 合物。例如：取含化合物（5)之乙醇溶液溶於合適有機溶劑 (如：1，2-二氯乙烷）中，以Deoxofluor([雙-(2-甲氧乙基） 胺基]硫三氟化物）處理，於室溫下攪拌約2 0至2 5小時。以 NaHC03濃縮溶液處理反應混合物，攪捽約15分鐘。分層， 以甲苯萃取水層2至6次。分層，合併有機層，過滤，以 Na2S04脫水，真空濃縮，產生結構式（6)化合物。粗物質經 矽膠使用合適溶離液（如：（5 0 : 50)甲苯/庚烷或10-50% 乙酸乙酯之甲苯溶液）層析純化。 反應圖I，步驟E中，由結構式（6)化合物於相關技藝上習 知之標準條件下脫除保護，產生式la化合物。例如：當Pg 為甲氧羰基保護基時，由化合物（6)溶於合適氮蒙氣下之有 機溶劑中如：二氣甲烷，以三甲矽烷基碘處理。使反應混 合物回升室溫，攪拌1 0-20小時。添加飽和NaHC03水溶液 中止反應。以二氯甲燒萃取水層2至6次。合併有機相，以 1 N硫代硫酸鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫水，過濾，及真空濃 -38 - _、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） π !> 〇 36591023 五、發明説明（ 縮，^生式la化合物。此物質經矽膠使用合適溶劑如··甲 醇/二氯甲烷層析純化，產生純化之式“化合物。 反應圖I ,步驟F中，式Iat合物可在相關技藝習知之條 件下視為要水解成式j化合物。例如··由式！ &化合物溶於合 適有機溶劑中如：甲醇，並以過量之合適驗處理。合適驗 實例包括氩氧化錢、氫氧化鋼、氫氧化奸水溶液，等等， 以氫氧化鋰較佳。反應攪拌約10-20小時。以1N HC1中和 反應混合物至pH 6，真空濃縮，產生化合物。此物質 再依相關技藝已知之技術純化，如··使用合適溶離液層 析。 反應圖I，步驟G中，化合物（6)可視需要同時脫除保護基 及水解，產生式I化合物。例如：取含化合物（6)之6謂 HC1溶液回流加熱約15-2〇小時。使反應混合物冷卻至室 ’皿’真空濃縮’產生式j化合物。式!化合物可再採用相關 技藝上習知之技術純化，如：陽離子交換層析法，先後以 甲醇/水及2N氨之甲醇或乙醇溶液溶離，產生純化之式“匕 合物。 此外，習此技藝者咸了解，式丨化合物可在標準條件下酯 化，產生式la化合物。例如··式][化合物可溶於合適有機溶 劑中如··乙醇，以過量合適酸處理。合適酸實例包括鹽酸 氣體、硫酸水溶液、對甲苯橫酸，等等，較佳酸為鹽酸氣 體。反應混合物加熱回流一段合適時間。反應混合物則例 如·真玄濃縮，產生式I a粗化合物。此物質再依相關技藝 習知之技術純化，如：陽離子交換層析法，以〒醇/水及 裝 訂 線 39- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 591023 A7 B7 五、發明説明（卩） — 2 N氨之乙醇溶液先後溶離，產生純化之式I a化合物。 本發明式I與式Ia化合物可由常見之中間物幾甲基·2_ 甲氧羰基-十氫異喹啉-3-羧酸酯化學合成。此中間物則可 由6 -氧代-2 ·甲氧羰基-十氫異喳啉_ 3 -羧酸酯中間物化學合 成’後者之合成法述於美國專利案No. 4,902,695，No. 5,446,051 'Ν〇. 5,356,9〇2(其内容均以引用之方式併入本文 中）。 適用於合成本發明化合物之中間物6·(羥甲基）-2-(甲氧 羰基）-十氫異喹啉-3-羧酸酯之合成途徑示於下列反應圖 Ila與lib 〇 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 591023 A7 B7

591023

反應圖Ila，步驟A中，以甲基三苯基鱗化溴處理6-氧代_ 十氫異喳啉-3-羧酸，產生6-亞甲基-十氫異喹啉-3-羧酸化 合物（i-a)。例如··由含1當量6-氧代-2·甲氧羰基-十氫異 4:淋-3 -羧酸與約1.4當量甲基三苯基鱗化溴之thF與DMF 於氮蒙氣下機械攪拌，並冷卻至-1 。在1 〇分鐘内滴加 第二丁醇卸溶液（2.4當量THF溶液）。使漿物回升室溫並攪 拌2.5小時（此時由TLC判斷反應已完成）。反應分佈在水與 EtOAc之間，分層，以水萃取有機相2次，合併水相，以二 乳甲洗滌2至6次。添加6M HC1調整水溶液至酸性，以二 鼠甲燒萃取2至6次。合併最後三份有機萃液，以硫酸鋼脫 水，減壓濃縮’產生結構式（i - a )化合物。 反應圖Ila，步驟Β中，由中間物6 -亞甲基-十氫異喹啉-3·羧酸（化合物（i-a))與式R、Br化合物（其中R2如上述定 義）進行酯化反應，產生化合物（i i)中間物6 -亞甲基-十氫 異喹啉-3-羧酸酯。例如：由6-亞甲基-2-甲氧羰基-十氫異 喹啉· 3 -羧酸溶於乙腈中，以三乙胺及溴乙烷處理。反應於 5 0 °C下加熱約3小時，冷卻，分佈在5 0 : 5 0乙酸乙酯/庚烷 與IN HC1之間。分離有機相，以水、飽和碳酸氫鈉、鹽水 洗滌3次，以無水硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮，產生結構 式（Π)化合物。此粗物質溶於1 0 %乙酸乙酯/庚烷中，加至 矽膠填充管中（1 〇克含於1 〇 %乙酸乙酯/庚烷中）。以1 0 %乙 酸乙酯/庚烷，1 5 %乙酸乙酯/庚烷及2 5 %乙酸乙酯/庚烷溶 離管柱。合併溶出液，真空濃縮，產生純化之結構式（ii) 化合物。 ___-42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 僉49

裝 訂

591023 A7 _ B7 五、發明説明（~~) ' 反應圖Ila，步驟C中，由6 -亞甲基-十氫異喹啉-3_羧酸 酯中間物（化合物（i i))進行氫酸硼化，然後氧化，產生化合 物（1)中間物6 -羥甲基-十氫異喹啉-3 -羧酸酯。例如：由6 -亞甲基-2-甲氧羰基-十氫異喹啉-3-羧酸乙酯溶於THF中， 於氮蒙氣下攪拌冷卻至約-1 5。(：。在5至7分鐘内滴加1M BH3 · THF溶液，反應混合物於-1 〇至-1 2 t下攪拌約2小 時。以合適鹼（如：氫氧化鋰或化鈉）緩緩處理反應，再於 1 5分鐘内，以30% H202緩緩處理。使反應混合物回升室溫 後，分佈在乙酸乙酯與5 0%飽和氯化鈉溶液之間。以乙酸 乙酯萃取水層，合併之有機層以亞硫酸氫鈉溶液、鹽水洗 滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮，產生化合物（i) 之中間物。 或者，可依據反應圖lib之合成途徑製備6-羥甲基-2-甲 氧羰基-十氫異喹啉-3-羧酸酯中間物（化合物（1)) ^反應圖 lib，步驟A中，由6-氧代-十氫異峻淋-3-竣酸與式R2-Br 化合物（其中R2如本文中定義）進行酯化反應，產生化合物 (i-b) 6-氧代-十氫異喳啉-3-羧酸酯中間物。例如：由6-氧 代-2-甲氧羰基-十氩異喳啉-3-羧酸溶於乙腈中，以三乙胺 及溴乙烷處理。反應於5 0 °C下加熱約3小時，冷卻，分佈 在50 : 50乙酸乙酯/庚烷與IN HC1之間。分離有機相，以 水、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌3次，以無水硫酸鈉脫水，過 濾，真空濃縮，產生結構式（i-b)化合物。此粗物質溶於 1 0%乙酸乙酯/庚烷中，加至矽膠填充管中（1 0克含於1 0% 乙酸乙酯/庚烷中）。以1 0 %乙酸乙酯/庚烷、1 5 %乙酸乙酯 _-43-__ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） •ft 4¾ 591023 A7 B7 五、發明説明（ /庚貌及2 5 %乙酸乙酯/庚燒溶離管柱。合併溶離液，真空 濃縮，產生純化之結構式（i - b)化合物。 反應圖lib，步驟B中，以甲基三苯基鳞化溴處理化合物 (i - b) 6 -氧代-十氫異峻淋-3 -羧酸酯中間物，產生6 _亞甲 基-十氫異p奎淋-3 -幾酸酿化合物（i i)。例如：由含1當量$ _ 氧代-2-甲氧談基-十風異p奎淋-3-幾酸g旨（化合物（丨^))與 約1.4當量甲基三苯基鳞化溴之THF與DMF於氮蒙氣下機械 揽摔’並冷卻至-10 C。在10分鐘内滴加第三丁醇^甲溶液 (2.4當量THF溶液）。使漿物回升室溫並攪拌2 5小時（此時 由TLC判斷反應已充成）。反應分佈在水與EtQAc之間，分 層，以水萃取有機相2次，合併水相，以二氣甲虼洗滌2至 6次。添加6M HC1調整水溶液至酸性，以二氯甲燒萃取2至 6次。合併最後三份有機萃液，以硫酸鈉脫水，減壓濃縮， 產生結構式（ii)化合物。 反應圖lib ,步驟C中，依上述反應圖IIa，步驟c之方 法，由6 -亞甲基-十氫異峻淋_ 3 -幾酸酯中間物（化合物（丨丨）） 氫硼酸化後，氧化，產生化合物（丨）之6 _羥甲基_十氫異喹 啉-3 -羧酸酯中間物。 ' 下列製法與實例說明本發明化合物及方法。試劑與起始 物很容易由習此技藝之人士取得，此等實例只供說明用， 並未以任何方式構成本發明之限制範圍。本文採用下列名 碉之定義為· ’’ 1 · v ·"指經靜脈内；，，p · 〇 ·，，指經口 ；，，丨p ,·指 經腹膜内；” eq，，或，，equiv·，，指當量數；·ν,指克數；\，mg„ 指毫克數；”L”指升數；，，mL”指毫升數；，，以L，，指微升 44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公嫠） 591023 A7

數；"mol”指莫耳數；，^则丨"指亳 忖之碎數；"麵Hg"指毫米录柱莫指每平方 "hr”指小時”。C"指攝氏度數；"τ==鐘；，，h”或 HPLC才曰问效及相層析法；"Rf，，指滞留因數；，, 留時間’ <5 "指離四甲矽烷下游之百萬分之 ”而"指四氣吱喃；"DMF"指N，N二甲基甲酿么 "DMSO"指二甲亞職；"aq"指水溶液；"Et〇Ac"指乙酸乙 醋；"iPr〇Ac"指乙酸異丙醋；"Me〇H"指甲酵；"mtbe" 指第三丁基甲基醚；"RT"指室溫；"Ki"指酵素·拮抗劑錯 合物之解離常數’且作為配位體結合性之指數；及"⑴" 與"IDi⑽"指所投與之醫療劑使生理反應分別下降“/I 100%時之劑量。 製法1 [3S’4aR’6S，8aR]-6-亞甲基-2-(甲氧幾基卜 l，2,3,4,4a，5,6,7,8,8a -十氫異喹啉-3-羧酸之製法

裝

k 取含甲基二苯基鳞化溴（12.4 g，34.6 mmol)之THF( 25 mL)漿物於氮蒙氣下冷卻至“〇至·12t，並在6至8分鐘 内’使用針筒攪捽添加六甲基二矽疊氮化鈉（35 mL 1Μ THF溶液）。反應混合物於_1()至·12°c下攪拌2〇分鐘，在3 L___ -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐) 591023 A7 ____B7__ 五、發明説明（43 ) 至4分鐘内，經由導管添加至含[33,4&11，63,8&11]-6-氧 代-2-(甲氧羰基）-l，2,3,4,4a，5,6,7,8,8a-十氫異喹啉-3-羧酸（10·0g，26·6mmol)(其已先於0-3。C下，經六甲基二 矽疊氮化鈉（27 mL 1M THF溶液）處理，並攪拌10分鐘）之 DMF(20 mL)溶液中，於氮蒙氣下冷卻至〇至3°C。然後以 THF (3 mL)潤洗含有威特試劑（Wittig reagent)之燒瓶。然 後亦加至反應混合物中。使反應混合物於〇 - 3 °C下攪拌5分 鐘後，回升室溫，再攪拌3小時。攪拌添加乙酸乙酯（100 mL)與水（50 mL)後，分層。以水（50 mL)萃取有機層，合 併之水相以二氯甲烷（5 x75 mL)洗滌。以6M HC1( 1 5 mL) 處理水相，以二氯甲烷（3 χ 50 mL)萃取。有機萃液經無水 硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮，產生標題化合物（6.59 g， 98%)之黃色油狀物。 [3 3,4&11，6 3,8&11]-6-亞甲基-2-(甲氧羰基）-1，2,3,4， 4a，5，6,7,8,8a -十氫異喹啉-3-羧酸之另一種合成法 取含[33,4&11，68,8311]-6-乳代-2-(甲氧談基）-1，2,3,4, 4a，5,6,7,8,8a·十鼠異 ρ奎淋-3-叛酸（50.0 g，0.133 mol， 1.0 equiv)與甲基三苯基鱗化溴（66·4 g，0.186 mol，1.4 equiv)之THF(150 mL)與DMF(25 mL)漿物於氮蒙氣下機 械攪拌，並冷卻至-1 (TC。在1 0分鐘内滴加第三丁醇卸溶 液（187 mL 1.7M THF溶液，0.319 mol，2.4 equiv)。此添 加過程有溫和放熱反應，使反應溫度上升至6 °C。使漿物回 升室溫，再攪拌2.5小時（此時以TLC判斷反應完成）。反應 分佈在水（250 mL)與EtOAc (250 mL)之間，分層。以水 -46 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 591023 A7 B7 五、發明説明（44 ) (2 X 100 mL)萃取有機相，合併水相，以二氣甲垸（5 X 300 mL)洗滌，添加6M HC1溶液（50 mL)調整水溶液至酸性， 以二氯甲烷（3x150 mL)萃取。合併最後三份有機萃液，以 硫酸鈉脫水，減塵濃縮，產生標題化合物之黃色膜狀物 (36.17 g)。由質子NMR估計產物之效力為89重量％(其餘 為殘留之溶劑），校正後產量為32.2克（95.6%)。 製法2 [33,4&11，63,8&尺]-6-亞甲基-2-(甲氧羰基）-1，2,3,4, 4a，5，6,7,8,8a -十氫異喹啉-3-羧酸乙酯之製法

γ OEt UMe 以三乙胺（7.25 mL，52 mmol)及溴乙院（5.82 mL，78 111111〇1)處理含[3 8,4&尺，6 3,8&11]-6-亞甲基-2-(甲氧羰基）- 1，2,3,4,4&，5,6,7,8,8&-十氫異峻淋-3-幾酸（6.59§，26.0 mmol，依製法1製備）之乙腈（26 mL)溶液。反應於50°C下 加熱約3小時，冷卻，分佈在50 : 50乙酸乙酯/庚烷（1〇〇 mL)與IN HC1(7 5 mL)之間。分離有機相，以水（3 X 3 0 mL)、飽和碳酸氫鈉（30 mL)、鹽水（30 mL)洗滌，以無水 硫酸鈉脫水，過濾，真空濃縮，產生標題化合物粗產物之 琥珀色油狀物。此粗產物溶於1 〇 %乙酸乙酯/庚烷（1 5 mL) 中’加至矽膠填充管中（10 g含於10 〇/。乙酸乙酯/庚烷）中。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 591023 A7 B7 五、發明説明（45 ) 以1 0 %乙酸乙酯/庚烷（1 0 mL)，1 5 %乙酸乙酯/庚烷（1 5 mL)與2 5 %乙酸乙酯/庚烷（9 0 mL)溶離管柱。合併溶離 液，真空濃縮，產生純化之標題化合物（6.84 g，9 1 %)之無 色油狀物。 製法3

[33,4&11，63,8&11]-6-(羥甲基）-2-(甲氧羰基）-1，2,3,4, 4a，5，6,7,8,8a -十氫異喹啉-3·羧酸乙酯

取[33,4&尺，63,8&11]-6-亞甲基-2-(甲氧羰基）-1，2,3,4, 4a，5，6,7,8,8a-十氫異峻淋-3-幾酸乙酯（2.0 g，7.11 mmol，依製法2製備）溶於THF(10 mL)與庚院（2 mL)中， 於氮蒙氣下攪捽冷卻至約-15 °C。在5至7分鐘内滴加1M BH3 · THF之THF 溶液（3·91 mL，3.91 mmol),反應於-10 至-14°C下攪拌約2-4小時。以乙醇（1.25 mL)處理反應2分 鐘，然後回升至20°C。以1M LiOH溶液（3.91 mL)緩緩處理 反應後’緩緩添加30% H2〇2(添加1.2 mL，添加之速率需保 持反應溫度在30°C以下）。反應混合物於室溫下攪拌30-45 分鐘，然後分佈在乙酸乙酯（1 2 mL)與1 〇 %亞硫酸氫鈉溶 液（14 mL)之間。以10%亞硫酸氫鈉溶液（丨6 mL)、鹽水 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 591023

Α7 Β7 五、發明説明（46 ) (8 mL)洗滌有機層，以無水硫酸鈉脫水，過濾，真空濃 縮，產生標題化合物（2.01克）之無色油狀物。 實例1 3S，4aR，6S，8aR 6-(((2S)-2-(乙氧羰基）-4,4 -二氟吡略 淀基）甲基）-1，2,3,4,4&，5,6,7,8,8&-十氫異唛啉-3-羧酸 乙酯· D - (·)-扁桃酸

NH Η A.對掌性

添加含[38,4&11，63,8311]-6-(羥甲基）-2-(甲氧羰基）-1，2,3,4,4&，5,6,7,8,8&-十氫異喹啉-3-羧酸乙酯（37.58, 〇·125 mol)與三乙胺（35.0 mL，0.25 mol)之 EtOAc(94 mL) -49- &本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）

591023 A7 B7 五、發明説明（47 溶液至保持0-2°C下之對硝基苯磺醯氯（28 6 g , 〇 125 m〇1) 之EtOAc(94 mL)溶液中（添加時間3〇分鐘）。使反應回升 室溫，攪拌約2·5小時後，添加水（1〇〇 mL)、1M HC1(1〇〇 mL)及鹽水（20 mL)中止反應。分層，以1M NaHC03溶液 (150 mL)、鹽水（150 mL)洗滌有機相，以MgS04脫水。真 空濃縮，產生標題化合物之油狀物（58·9 g，97%)。^ NMR (CDC13)5 8.41 (2H, d), 8.05 (2H5 d), 4.38 (t, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.85 (m，3H), 1.55 (m，5H)，1.25 (m，5H)。 B ·對掌性

裝

訂

以水（約 680 mL)處理 Amberlite IRA 67 樹脂（334.7 g)並 攪摔。混合物過濾，以丙酮洗滌濾塊，直到洗液中水份含 量低於5重量％為止。此濾塊與羥基脯胺酸乙酯HC1( 72.7 g，0.372 mol)及丙酮（700 mL)合併，混合物於室溫下攪 拌約1至2小時。混合物過濾，以丙酮（300 mL)洗滌濾塊。 直接使用此羥基脯胺酸乙酯之過濾溶液。取含Amberlite -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 591023 A7 B7 五、發明説明（48 ) IRA 67樹脂（465 g)之水（約900 mL)漿物攪拌後，混合物過 濾。以丙酮洗滌濾塊直到洗液中水份含量低於5重量％為 止。此濾塊與上述羥基脯胺酸乙酯溶液及含上述步驟A化 合物（100 g，0.206 mol)之 EtOAc(約 150 mL)溶液合併，混 合物回流加熱。約2 4小時後，反應冷卻及過濾。以二氯甲 烷（約300 mL )洗滌濾塊，合併之濾液真空濃縮，殘質自二 氯甲烷中濃縮數次，產生標題化合物之油狀物，直接用於 下一個步驟。 C.對掌性

以五氧化磷（117.2 g，0.825 mol)處理二氣甲烷（約230 mL)，混合物冷卻至約-i〇°C。添加二甲亞颯（96.8 g，1.24 mol)至混合物中，添加之速度需保持反應溫度在約_1(^c 下。反應於約-10°C下攪拌，以含上述步驟B化合物之二氯 甲烷（約230 mL)溶液處理，處理的速度需使反應溫度保持 在約-1 0 °C以下。使反應在數小時（4 - 5小時）内回升至約2 0 至22°C，攪拌一夜後，冷卻至約〇。〇，以三乙胺（83 5 g， 0.825 mol)處理，處理之速度需使反應溫度保持在5它以 下。使反應回升室溫，攪拌1小時。添加反應至〇. 1M HC1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 591023 A7 B7 五、發明説明（49 ) 溶液中（約460 mL，預冷卻至約0 - 5 t：)’添加之速度需使 反應溫度保持在10 °C以下。再添加二氯甲烷（約460 mL)， 簡短攪捽混合物，分層。以二氯甲燒（約460 mL)萃取水 相，合併之有機萃液以1M NaHC03(約460 mL)洗滌。分 層，有機層以硫酸鎂脫水，真空濃縮。粗產物經矽膠6 0與 3 5 % EtO Ac之甲苯溶液層析純化，產生標題化合物之油狀 物（36.9 g，來自 504476 為 41%)。NMR (CDC13) 5 4.39 (t, 1H), 4.18 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.00 (d, 1H), 2.40-2.69 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.45- 1·95 (m，9H)，1.30 (m, 6H)，1.10 (m，1H)。 D .對掌性 之製法 Ο

F 以Deoxofluor([雙-(2-甲氧乙基）胺基]硫三氟化物，6·5 mL，0.0353 mol)處理含上述步驟C化合物（8.98 g，0.0205 mol)與乙醇（0.227 mL，0.0039 mol)之 1，2 -二氣乙烷（43 mL)溶液，反應於室溫下攪拌約21小時。以飽和NaHC03之 水溶液（60 mL)處理反應，混合物攪拌15分鐘。分層，以 甲苯（約45 mL)萃取水相。分層，合併甲苯層與1，2-二氯 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 591023 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 乙烷溶液，以Na2S04脫水。過濾脫水劑，以甲苯（約30 mL) 洗滌濾塊。濾液真空濃縮，殘質溶於5 0 : 5 0甲苯：庚烷 (約1 7 mL)中，此溶液加至矽膠60管柱中（43 g含於50 ·· 50甲苯：庚烷）。以50 : 50甲苯：庚烷（約23〇 mL),甲苯 (約 430 mL) ’ 10% EtOAc 之甲苯落液（約 24〇 mL)及 2〇0/〇 EtO Ac之甲苯溶液（約86 mL)溶離管柱，合併含純化合物 之溶離份’真空濃縮’產生標題化合物之漿狀物（5 79 g， 6 1%)。iH NMR (CDC13)54.35 (m，1H)，4 2〇 (m，4H)，3 7〇 (s，3H)，3.40 (m, 4H)，2.78 (m，1H)，2·4(Κ2·65 (m，3H)，2.30 (m，1H), 2·15 (m，1H)，1.70-1.95 (m，4H)，145] 65 (m，4H)， 1.30 (m，6H)，1·10 (m，2H)。 E. 3S，4aR，6S，8aR 6-(((2S)-2-(乙氧幾基卜 4，扣二氟吨 咯啶基）甲基）·l，2,3,4,4a，5,6,7,8,8a·十氫異τI奎啉_3-羧酸乙酯（游離鹼）之製法 對掌性

<製法 3S，4aR，6S，8aR 6-(((2S)-2-(乙氧羰基）-44•二氟吡哈 啶基）甲基）-1，2,3,4,4&，5,6,7,8,8&_十氫異令11林_3-幾酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 591023 A7 B7 五、發明説明（51 乙酿· D-(-)-扁桃酸鹽 對掌性

取含上述步驟D化合物（9.7 g ’ 〇·〇21 mol)之二氯甲燒（約 7 0 mL)與甲苯（約30 mL)溶液冷卻至〇_5°c，滴加碘三甲 矽烷（12.7 g，0.063 mol)處理。使反應回升室溫，攪拌約 1 6小時後，真空濃縮。殘質自MTBE (甲基第三丁基醚）中 濃縮數次後，溶於MTBE(約70 mL)與甲苯（約30 mL)中， 以飽和NaHC03(約100 mL)、1N硫代硫酸鈉（約1〇〇 mL)及 水（約100 mL)洗滌。有機層真空濃縮，殘質自MTBE中濃 縮數次後，溶於甲苯（約22 mL)後，以含D -(-)-扁桃酸 (2.75 g，0.181 mol)之MTBE(約33 mL)溶液處理。混合物 於室溫下攪摔約2小時後，冷卻至約-1 5 °C，攪拌約2小 時。過濾收集扁桃酸鹽，以冷MTBE(約73 mL， 約-15 °C )洗滌，乾燥成晶體（8.25 g，71%)。1H NMR (DMSOd6) 5 7.16-7.38 (m, 5H), 4.72 (s, 1H), 4.12 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.25-2.91 (m, 8H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.34-1.86 (m, 5H), 1.15-1.38 (m, -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 裝 訂

591023 A7 B7 五、發明説明（52 7H)，0.81 (m，1H)。 實例2 3S，4aR，6S，8aR 6-(((2S)-2-(乙氧羰基）-4,4 -二氟吡哈 淀基）甲基）-1，2,3,4,4&，5,6,7,8,8&-十氫異峻淋-3-幾酸 乙酯· 1，5-莕二磺酸之製法 Η Η Η

OEt NH Εΐ〇γ0 ‘ 1，5-莕二磺酸 四水合物 ώ

F 以含33,4汪11，68,8&116-(((28)-2-(乙氧羰基）-4,4-二 氟17比嘻淀基）甲基）-l，2,3,4,4a，5,6,7,8,8a-十氫異ϊr奎琳-3-羧酸乙酯（來自上述實例l步驟E之游離鹼二酯化合 物）（1.2 g，3.0 mmol)之乙醇（約5 mL)溶液處理含1，5-莕 二磺酸四水合物（1.1 g，3·05 mmol)之回流乙醇（約5 mL) 溶液，混合物於回流下加熱，直到開始結晶為止（約5分 鐘）。反應冷卻，於室溫下靜置約3天。過濾收集產物，以 乙醇（3 X 5 mL)洗滌及脫水（2.0 g，96%)。產物可自水或 甲醇中再結晶。 實例3 3S，4aR，6S，8aR 6-(((2S)-2-(羧酸）-4,4-二氟吡咯啶基） 甲基）-1，2,3,4,4&，5,6,7,8,8&-十氫異喹啉-3-羧酸*二鹽 __ -55- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 591023 A7 B7 五、發明説明（ 酸鹽之製法

3S，4aR，6S，8aR 6-(((2S)-2-(羧酸）-4,4_ 二氟吡咯啶基） 甲基）-1，2,3,4,4a，5,6,7,8,8a -十風異p奎淋_ 3 -幾酸（游離 鹼）之製法

取含上述實例1，步驟D化合物（16.3 g，0.0353 mol)與 6M HC1( 170 mL)混合物加熱至回流，收集反應蒸餾液（約 15 mL) 3小時。反應冷卻，以二氯甲烷X 5〇 mL)洗滌 後，以活性炭（約8 g)處理，再於6 0 °C下攪拌3 0分鐘β混合 物冷卻，經Hyflo墊過濾。以水（約50 mL)洗滌濾塊，合併 水性濾液，真空濃縮成固體（14.2 g)。此固體（8.61 g，佔 卜卩本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公着) 591023 A7 ____B7_ 五、發明説明（54 ) 所得量之61%)自2·丙醇中濃縮後，以2 -丙醇（約43 mL)處 理，混合物於5 0 °C下加熱1小時。混合物冷卻至約〇 °C，攪 拌30分鐘。過濾收集固體，以冷2 -丙醇（20 mL)洗滌，乾 燥成白色粉末（7.5 g)，係標題化合物之二鹽酸鹽。以in NaOH溶液（11.9 mL)處理此粉末（2.5 g，佔所得量之 33.3%)，溶液真空濃縮。殘質自EtOH中濃縮後，以50 : 5 0 EtOH : EtOAc處理。混合物回升至約35°C後，冷卻至 室溫，攪摔1小時，然後過濾。以50 : 50 EtOH : EtOAc(5 mL)洗滌濾塊，合併之濾液濃縮成泡沫狀物。泡沫狀物自 EtOAc中濃縮後，以EtOAc(10 mL)處理並攪拌。過濾收集 標題化合物之游離鹼，乾燥成粉末（1.96 g，其效力經校正 過）。計算游離驗之產量：1.96 g除以0.333除以0.61=9.65 g 或 79%。4 NMR (D20+DC1) 5 4.55 (t，1H)，4·07 (m，1H)， 3.83 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.46 (m, 3H)，1.35 (d，1H)，1·20 (m，1Η)，0·84 (m，1H)。 實例4 為了確認iGluR5受體亞型媒介神經性蛋白質外滲作用（此 係偏頭痛之功能特徵），首先採用標準方法測量一系列化合 物對iGluRs受體之結合親和性。例如：作用在iGiuR5受體拮 抗劑上之化合物活性可由經過選殖且表現之人類iGluR5受 體之標尤放射性之配位體結合性研究決定（Korczak et al.， 1994, Recept. Channels 3; 41-49)，或由精密分離之脊神經 後根神經結神經元中完整細胞電壓夾電生理電流記錄值決 -57· 本紙張尺度適/¾中S ®家標準(CNS) A4麟(别X 297公I)' ' 591023 A7 B7 五、發明説明（55 ) 定（Bleakman et al·，1996，Mol. Pharmacol· 49; 581-585 )。 比較iGluR5.受體上之拮抗劑活性與其他AMP A及紅藻胺酸鹽 受體上之拮抗劑活性，即可決定作用在iGluR5受體亞型上 之化合物選擇性。適用於此等比較試驗之方法包括：受體-配位體結合性試驗及在人類GluR!、G1uR2、G1uR3及G1uR4 受體上之完整細胞電壓夾電生理功能活性記錄（Fletcher et al·，1995, Recept· Chennels 3; 21-31);受體-配位體結合性 試驗及在人類GluR6受體上之完整細胞電壓夾電生理之功能 活性記錄（Hoo et al·，Recept. Channels 2，327-338);及在精 密分離之腦部Purkinje神經元中AMPA受體（Bleakman et al.， 1996，Mol· Pharmacol. 49; 581-585)及其他表現 AMPA 受體 之組織中之 AMPA 受體（Fletcher and Lodge，1996, Pharmacol· Ther· 70; 65-89)上完整細胞電壓夾電生理之功 能活性記錄。 A·丨0111115拮抗劑結合親和性圖形 採用經人類iGluR5受體穩定轉感染之細胞株（HEK 293細 胞）。在表現 iGluRi、iGluR2、iGluR3 及 iGluR4 細胞上，經 由逐漸提高拮抗劑濃度來測量3 [H] AMPA之置換作用，而 3[H]紅藻胺酸鹽（KA)之置換作用則在表現iGluR5、 iGluR6、iGluR7&KA2之細胞上測量。例如：為式I或式la 化合物測定估計之拮抗劑結合活性（K i) ( // Μ)。亦測定對 iGluR2 AMPΑ受體亞型之結合親和性與對iGluR5紅藻胺酸 鹽受體亞型之結合親和性之比例（iGluR2之Ki/iGluR5i Ki)，作為選擇性指數。本發明提出之化合物對iGiuR5之結 -58 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 591023 A7 __ B7 五、發明説明（％ ) 合親和性（Ki較低）高於對iGluR2之結合親和性，對iGluR5之 結合親和性比對iGluR2至少高10倍較佳，至少1〇〇倍更佳。 實例5 採用下列動物模式測定式I或式I a化合物抑制蛋白質外渗 之能力，此係偏頭痛之神經元機轉之功能分析法實例。 硬膜蛋白質外滲作用之勣物掇士， A. 取 Harlan Sprague-Dawley 大老鼠（225-325 g)或來自 Charles River實驗室之天竺鼠（225-325 g)使用戊巴比 妥納經腹膜内注射麻醉（分別為65 mg/kg或45 mg/kg)，並置於定向網架上（David Kopf Instruments)， 在大老鼠-3 · 5 mm或天竺鼠-4 · 0 mm處設定門牙桿。切 開頭皮矢狀中線後，在兩側頭骨鑽出二對小孔（大老 鼠為向後6 mm，向二側2.0及4.0 mm ;天竺鼠為向後4 mm ’向一側3.2與5.2 mm ;所有方位均以前窗為 準）。取一對除了前端外其餘部份均絕緣之不銹鋼刺 激電極（Rhodes Medical Systems，Inc·)向下插入二個半 球上之小孔中，穿入硬膜深9 mm(大老鼠）或10.5 mm (天竺鼠）處。 B. 露出股靜脈，經靜脈内（i.v·)注射試驗化合物，劑量 體積為1 ml/kg，或利用胃管經口（p〇)投與試驗化合 物，體積為2.0 ml/kg。i.v·注射後約7分鐘，亦經靜脈 内注射5 0 mg/kg伊凡氏藍，係一種勞光染料。伊凡氏 藍會於血液中與蛋白質複合，作為蛋白質外滲作用之 標記物。在注射試驗化合物後10分鐘整，以273型穩 _______— · 59 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇X 297公釐)

裝 訂

k 591023 A7 _ B7_ 五、發明説明（57 ) 電位器/穩電流器（EG&G Princeton Applied Research) 施加強度1·〇 mA電流（5 Hz，持續4 msec·)，刺激左邊 三叉神經結3分鐘。 C · 刺激1 5分鐘後，經血管注射20 mL生理食鹽水使動物 安樂死。取出頭蓋骨，有助於收集硬膜。自二個半球 取出膜樣本，以水潤洗，平鋪在顯微鏡載玻片上。乾 燥後，再以7 0 %甘油/水溶液覆蓋組織。 D. 採用附裝光柵單色光鏡與分光光度計之螢光顯微鏡 (Zeiss)定量各樣本中伊凡氏藍染料含量。採用之激發 光波長約53 5 nm，測定600 nm之發射光。顯微鏡中加 裝轉台並連接個人電腦。此作法有助於以電腦控制轉 台，測量各硬膜樣本上2 5點（分段柵500 mm)之螢 光。由電腦測定測量值之平均值與標準偏差。 E · 利用電刺激三叉神經結誘發之外滲作用出現同側效應 (亦即只出現在刺激三叉神經結之硬膜側）。因此另一 半邊硬膜（未刺激側）則用為對照側。計算刺激側硬膜 之外滲量對未刺激側之外滲量之比例（π外滲比例”）。 只接受生理食鹽水投藥之對照組動物之外滲比例為大 老鼠之約2.0及天竺鼠之約1.8。反之，可完全防止刺 激側硬膜外滲之化合物產生之外滲比例為約1.0。 F . 由式I與式la化合物分別製作劑量-效應曲線，並可估 算抑制外滲作用達50%(ID5〇)或100%(ID10〇)時之劑 量。化合物之 33,4&11，63,83116-(((23)-2-(乙氧羰 基）-4,4 -二氟吡咯啶基）甲基）-l，2,3,4,4a，5,6,7, ____ -60-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 0?>'0 591023 A7 B7 五、發明説明（58 ) 8,8a -十氫異喹啉-3-羧酸乙酯·二鹽酸鹽當經口投與 大老鼠時，其ID1G()為約0.01 ng/kg。 _-61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

Claims (1)

1. 591023 A B c D 第091100071號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年11月)

   1. 一種如下式化合物之醫藥上可接受之鹽 申請專利範圍

   其中醫藥上可接受之鹽係選自D -(-)-扁桃酸鹽或1，5 -莕 二磺酸鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥上可接受之鹽，其中該 鹽為D-(-)-扁桃酸鹽。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥上可接受之鹽，其中該 鹽為1，5 -萘二磺酸鹽。 4. 根據申請專利範圍第1項之醫藥上可接受之鹽，其係 3S，4aR，6S，8aR 6-(((2S)-2-(羧酸）-4,4-二氟吡咯啶 基）甲基）-1，2,3,4,4&，5,6,7,8,8&-十氫異喹啉-3-羧酸 • D -(-)-爲桃酸。 5. 根據申請專利範圍第1項之醫藥上可接受之鹽，其係 3S，4aR，6S，8aR 6-(((2S)-2-(羧酸）-4,4 -二氟吡咯啶 基）甲基）-1，2,3,4,4&，5,6,7,8,8&-十氫異喳啉-3-羧酸 • 1，5 -莕二磺酸。 6. —種如下式化合物之醫藥上可接受之鹽， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 乃丄ϋ23 Α8 Β8

   燒基但其限制條件為 R與R2分別獨立為氫或（c R與R2中至少一者不為氫，· 一气中醫藥上可接受之鹽選自D-( +扁桃酸鹽 一'續酸鹽。 或1，5 -萘 ，據申專利範圍第6項之醫藥上可接受， 與R2分別獨立為(Cl_C2〇mf 八中R 8.根據申請專利範圍第7項之醫藥上可接受之鹽，並中y 與R2分別獨立為（Cl_c6)烷基。 9·根據中請專利範圍第8項之醫藥上可接受之鹽，其中該 鹽為D -(-)-扁桃酸鹽。 10·根據申請專利範圍第8項之醫藥上可接受之鹽，其中該 鹽為1，5-萘二磺酸鹽。 11·根據申請專利範圍第6項之醫藥上可接受之鹽，其係 3S，4aR，6S，8aR 6-(((2S)-2-(乙氧羰基）-4,4-二氟吡 咯哫基）甲基）-1，2,3,4,4&，5,6,7,8，81十氫異喹啉-3· SiL乙酉曰· D-(-)-扁桃酸。 12.根據申凊專利範圍第6項之醫藥上可接受之鹽，其係 3S，4aR，6S，8aR 6-(((2S)-2-(乙氧羰基）-4,4 -二氟吡 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

   申請專利範圍

   8 a -十氫異峻琳-3 - 種用於治療神經病變或神經變性疾病 其包含有效量之根據申請專利範圍第i 受之鹽。 根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物 變為偏頭痛。 雨之醫藥組合物， 1項之醫藥上可接 ，其中該神經病 15·根據申請專利範圍第i 4項之醫藥組合物，其中該醫藥上 可接受之鹽係3S，4aR，6S，8aR k(((2S卜2_(羧酸卜 4,4_二氟吡咯啶基）甲基）-1，2,3, 4,4a，5,6,7,8,8a-十氫 異。奎琳-3 -幾酸· 〇 - (-) ·扁桃酸。 16·根據申請專利範圍第！ 4項之醫藥組合物，其中該醫藥上 可接受之鹽係 3S，4aR，6S，8aR 6-(((2S)-2-(幾酸）-

   異喳啉-3 -羧酸乙酯·丨，5 -莕二磺酸。 17· —種用於治療神經病變或神經變性疾病之醫藥組合物， 其包含有效量之根據申請專利範圍第6項之醫藥上可接 受之鹽。 18.根據申請專利範圍第i 7項之醫藥組合物，其中該神經病 變為偏頭痛。 19·根據申請專利範圍第i 7項之醫藥組合物，其中該醫藥上 可接受之鹽係33,4&11，63,8&11乙基6-(((23)-2-(乙氧 談基 ）-4，4 - 二氟 p比口各咬基）甲基）· 1，2,3,4,43,5,6,7,8,8&-十氫異4琳-3-複酸*0-(-)-扁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 591023 A B c D 、申請專利範圍 桃酸。 20. 根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其中該醫藥上 可接受之鹽係33,4&11，63,8&116-(((23)-2-(乙氧羰 基）-4,4-二氟吡咯啶基）甲基）-l，2,3,4,4a，5,6,7,8,8a-十氫異喹啉-3-羧酸乙酯·l，5-莕二磺酸。 21. —種用於治療偏頭痛之醫藥組合物，其包含有效量之根 據申請專利範圍第1項之醫藥上可接受之鹽，與醫藥上 可接受之載體、稀釋劑或賦形劑組合。 22. —種用於治療偏頭痛之醫藥組合物，其包含有效量之根 據申請專利範圍第6項之醫藥上可接受之鹽，與醫藥上 可接受之載體、稀釋劑或賦形劑組合。 23. 根據申請專利範圍第1項之醫藥上可接受之鹽，其係用 於製造治療偏頭痛之醫藥。 24. 根據申請專利範圍第6項之醫藥上可接受之鹽，其係用 於製造治療偏頭痛之醫藥。 25. 根據申請專利範圍第1項之醫藥上可接受之鹽，其係用 於治療偏頭痛。 26. 根據申請專利範圍第6項之醫藥上可接受之鹽，其係用 於治療偏頭痛。 27. —種製備如下式化合物之方法， RO

   OR2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 591023 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 其中 R1與R2分別獨立為氫或（C^C^)烷基，但其限制條件 為R1與R2中至少一者不為氫， 其包括於合適溶劑中組合結構式（2 )化合物與合適鹼， 〇

   Η (2)

   其中R2如上述定義，Pg為合適之氮保護基，且LgO為 合適之脫離基，然後添加約1至1 . 5當量之結構式（3 )化 合物 其中R 1如上述定義，並於回流中加熱約6 0至7 0小時， 然後氧化形成結構式（5 )化合物

   然後氟化，並脫除氮保護基。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 591023 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 28. —種製備如下式化合物之方法 R1CK /〇

   OR2 F Η 其中 R1與R2分別獨立為氫或（Ci-C^o)烷基，但其限制條件 為R1與R2中至少一者不為氫， 其包括 將結構式（3 )化合物與合適樹脂濾塊合併，

   其中R 1如上述定義，然後在室溫下攪拌約1至2小時 並以結構式（2 )化合物之溶液處理 〇

   OR2 (2) 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 591023 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 其中Pg為合適之氮保護基，且LgO為合適之脫離基， 然後於回流中加熱約2 4小時，然後氧化形成結構（5 )化 合物

   然後氟化，並脫除氮保護基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）