CN1119328C - 作为nk1和nk2拮抗剂的酰氨基亚链烯基酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I化合物。其中R、R1-R3、R4’、R4”和R5是如说明书所定义的，具有重要的药理学性质，尤其是有效的NK1和NK2拮抗剂。它们是用本身已知的方法制备的。

Description

作为NK1和NK2拮抗剂的 酰氨基亚链烯基酰胺衍生物
本发明涉及式I化合物
Figure C9719863300071
其中
R为苯基，该苯基是未取代的或者是被1、2或3个取代基取代的，取代基选自卤素、低级烷基、三氟甲基、羟基和低级烷氧基，
R1为氢或低级烷基，
R2为氢、低级烷基或苯基，该苯基是未取代的或者是被1、2或3个取代基取代的，取代基选自卤素、低级烷基、三氟甲基、羟基和低级烷氧基，
R3为苯基，该苯基是未取代的或者是被1、2或3个取代基取代的，取代基选自卤素、低级烷基、三氟甲基、羟基和低级烷氧基；或者是萘基、1H-吲哚-3-基或1-低级烷基-吲哚-3-基，
R4’和R4”彼此独立为氢或低级烷基，R4’和R4”基团中至少一个为氢，和
R5为C3-C8环烷基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；及其盐，还涉及这些化合物的制备方法，包含这些化合物的药物组合物，这些化合物在人或动物体治疗中的用途或在药物组合物制备中的用途。
上文和下文中使用的通用术语优选在本申请范围内具有下列含义：
术语“低级”指具有至多且包括7个碳原子、特别是至多且包括4个碳原子的基团。
低级烷基例如C1-C7烷基，优选为C1-C4烷基，特别是甲基和乙基，更特别地是甲基。低级烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基和正庚基。
卤素例如氟、氯、溴或碘。
卤代苯基例如(氟-、氯-、溴-或碘-)苯基，优选为氟苯基或氯苯基，特别是4-氟苯基或4-氯苯基，更特别地是4-氯苯基。
二卤苯基例如二氯苯基、二氟苯基或氯氟苯基，优选为二氯苯基或二氟苯基，特别是3，4-二氯苯基或3，4-二氟苯基，更特别地是3，4-二氯苯基。
三卤苯基例如三氟苯基或三氯苯基。
1-低级烷基-吲哚-3-基例如1-甲基-吲哚-3-基。
C3-C8环烷基-类似地还有C5-C7环烷基-在每种情况中是一个具有所示环碳原子数的环烷基。因此C3-C8环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选为环己基。
D-氮杂环庚-2-酮-3-基相当于下列基团该基团来源于3-位(氨基-)取代的D(+)-ε-己内酰胺(≈D-3-氨基-ε-己内酰胺＝(R)-3-氨基-六氢-2-吖庚因酮)。类似地，L-氮杂环庚-2-酮-3-基相当于下列基团
Figure C9719863300082
该基团来源于3-位(氨基-)取代的L(-)-ε-己内酰胺(≈L-3-氨基-ε-己内酰胺＝(S)-3-氨基-六氢-2-吖庚因酮)。
本发明进一步涉及上述式(I)化合物，其中，
R为苯基、3，5-双三氟甲基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，
R1为氢或C1-C7烷基，
R2为氢或苯基，
R3为苯基、卤代苯基、二卤代苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7烷基-吲哚-3-基，
R4’和R4”彼此独立为氢或C1-C7烷基，R4’和R4”基团中至少一个为氢，和
R5为C5-C7环烷基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；
或其可药用盐。
本发明更进一步涉及上述式(I)化合物，其中，
R为3，5-双三氟甲基苯基，
R1为氢、甲基或乙基，
R2为氢或苯基，
R3为苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，
R4’和R4”彼此独立为氢或甲基，R4’和R4”基团中至少一个为氢，和
R5为环己基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；或其药学上可接受的盐。
式I化合物的盐尤其是药学上可接受的盐。具有一个碱性基团的式I化合物例如可以与适当的无机酸生成酸加成盐，例如与氢卤酸、硫酸或磷酸生成盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐。
若式I化合物含有一个酸性基团，与碱生成相应的盐也是可能的，例如相应的碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐，或者是与氨或有机胺生成的盐，例如铵盐。
式I化合物具有重要的药理学性质。它们尤其起到神经激肽拮抗剂(NK拮抗剂)的作用，因此能够预防尤其是由P物质(NK1受体)和神经激肽A(＝NKA)(NK2受体)的产生所引起的疾病症状。
呼吸道生有感觉神经，感觉神经中含有大量神经肽，尤其是速激肽和CGRP(＝与降钙素基因相关的肽)。感觉神经的激活导致肺内神经肽的局部释放。更特别地是产生P物质和神经激肽A，引起急性炎症反应，叫作神经原性炎症。该炎症反应主要经由NK1受体的激活开始进行，尤其包括血管舒张、微血管渗漏、炎性白细胞募集和粘液的过量分泌，以及支气管缩小(主要经由神经激肽2受体(NK2受体)的激活)。这些速激肽作用是气喘的典型特征。
式I化合物的药理学作用尤其基于NK1受体的拮抗作用，另外，一般还基于NK2受体的拮抗作用。式I化合物因此能够抑制神经原性炎症和速激肽诱发的支气管缩小。
式I化合物的有益效果能够通过各种体外或体内试验方法加以证明。例如，它们在体外抑制[β-Ala8]NKA(4-10)诱导的Ca2+注入转染中国仓鼠的卵巢细胞，其IC50值在约10nM以上，该细胞表达为重组人神经激肽2受体。而且，NK-2结合测定试验了它们抑制125I-NKA与hrNK2CHO细胞结合的能力(hrNK2CHO细胞的培养条件和细胞分离见N.Subramanian等《(生物化学与生物物理学研究通讯》200(1994)1512-1520)，在该测定中它们所表现出来的IC50值在约1nM以上。另外例如，在天竺鼠体内NK1支气管痉挛试验中，它们是有效的，其ED50值为约0.05-1mg/kg p.o.，给以供试化合物2、4、12或24小时后静脉内给药3.0μg/kg的[Sar9，Met(02)11]-P物质(＝SarSP)。SarSP的攻击诱发天竺鼠气管内压力升高。而且，一些式I化合物在天竺鼠体内NK2支气管痉挛试验中也是p.o.有效的。在静脉内给药0.8μg/kg的[β-Ala8]NKA(4-10)诱发气管内压力升高的情况下，供试化合物例如在攻击前2小时给药。
式I化合物作为NK1受体拮抗剂是尤其有效的。它们对该类受体的作用和它们对有关受体系统-例如NK2受体-的作用赋予了式I化合物在预防、治疗或诊断大量疾病中的用途，例如上呼吸道与下呼吸道的疾病，例如支气管气喘、变应性气喘、非变应性气喘、变应性过敏和分泌过多状态，如慢性支气管炎和囊性纤维变性；各种病因的肺纤维变性；肺与支气管循环疾病，如肺高血压、血管生成、转移灶；胃肠道疾病，如局限性回肠炎、Hirsprung病、腹泻、吸收障碍状态、炎性状态；中枢与外周神经系统的情感、创伤或炎性病症，如抑郁、焦虑状态、偏头痛及其他形式的颅痛、中风、呕吐；血管疾病，如颅内血管；各种组织中与微循环有关的疾病，如皮肤和眼睛；免疫系统和网状组织细胞系统的疾病，如脾  和淋巴组织；在发病机理、病理学和病原学中涉及神经激肽、速激肽或其他有关物质作用的疼痛状态和其他病症。
已如前所述，式I化合物起到P物质拮抗剂的作用。P物质在各种病症中起重要作用，例如疼痛状态、偏头痛和某些中枢神经系统病症，如焦虑状态、呕吐、精神分裂症和抑郁；某些运动原病症，如帕金森氏病；炎性疾病，如类风湿性关节炎、虹膜炎和结膜炎；呼吸器官疾病，如气喘和慢性支气管炎；胃肠系统病症，如溃疡性结膜炎和局限性回肠炎；和高血压。
例如下述方法可以证实其P物质拮抗作用：按照H.Bittiger《汽巴基金会专题论文集》91(1982)196-199的放射感受器测定中，例如体外抑制了3H-P物质与牛视网膜的结合，其IC50值在约0.2nM以上。
本发明优选涉及的式I化合物中，
R为苯基、3，5-双三氟甲基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，
R1为氢或低级烷基，
R2为氢或苯基，
R3为苯基、卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-低级烷基-吲哚-3-基，
R4’和R4”彼此独立为氢或低级烷基，R4’和R4”基团中至少一个为氢，和
R5为C5-C7环烷基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；及其盐。
本发明尤其涉及的式I化合物中，
R为3，5-双三氟甲基苯基，
R1为氢、甲基或乙基，
R2为氢或苯基，
R3为苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3，4，5-三氟苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，
R4’和R4”彼此独立为氢或甲基，R4’和R4”基团中至少一个为氢，和
R5为环己基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；及其药学上可接受的盐。
本发明更特别地涉及的式I化合物中，
R为3，5-双三氟甲基苯基，
R1为氢或甲基，
R2为氢或苯基，
R3为苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，
R4’和R4”为氢，和
R5为环己基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；及其药学上可接受的盐。
特别应当提到的是一组式I化合物的下列每个亚组：
(1)其中R5为D-氮杂环庚-2-酮-3-基的式I化合物；
(2)其中R4’和R4”为氢的式I化合物；
(3)其中R为苯基、3，5-双三氟甲基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基的式I化合物；
(4)游离形式的式I化合物，也就是说不是盐的形式。
本发明尤其涉及实施例中所述的具体化合物。
式I化合物能够用本身为已知的方法进行制备，例如
(A)将式II化合物
Figure C9719863300131
用羧酸R-C(＝O)-OH或其反应性衍生物进行N-酰化作用，或
(B)使式III羧酸
Figure C9719863300132
或其反应性衍生物与C3-C8环烷基胺或者D(+)-或L(-)-3-氨基-ε-己内酰胺进行缩合反应，或
(C)作为最后一步，用Wittig反应或其变型，例如Wittig-Horner反应合成双键；以及如果需要的话，将式I化合物转化为一种不同的式I化合物，和/或如果需要的话，将所得的盐转化为游离化合物或一种不同的盐，和/或如果需要的话，将所得具有成盐性质的游离式I化合物转化为一种盐，和/或如果需要的话，将所得立体异构体、非对映异构体或对映异构体的混合物分离为个别的立体异构体、非对映异构体或对映异构体。
在下列更详细的方法说明中，除非另有指示，符号R、R1-R3、R4’、R4”和R5均如式I所定义。
过程(A)：按照过程(A)的反应相当于本身已知的伯胺和仲胺的N-酰化反应，也就是说，从相应的羧酸或其衍生物与伯胺和仲胺生成芳基羧酸酰胺。可以被提到的大量可行方法之一是例如在三乙胺和可选的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，式II化合物与一种羧酰氯R1-COCl的N-酰化反应，羧酰氯例如3，5-双三氟甲基苯甲酰氯。
式II化合物是例如按如下制备的：所用原料是一种式IV化合物其中Pr是一个氨基保护基团(例如BOC＝叔丁氧基羰基(-COO-叔丁基))，Alk为C1-C7烷基。该烷基酯水解为羧酸，通过与相应的胺H2NR5的反应引入基团-NHR5(-C(＝O)-NHR5的生成)，最后除去保护基团-Pr。
得到式IV化合物的方法例如可以是使用一种式V的α-氨基酸衍生物为原料，
Figure C9719863300142
(例如R2＝H，R3＝苯基，即D-苯丙氨酸)，用一种保护基团“Pr”(例如BOC)将游离氨基保护起来(例如与(BOC)2O反应)，可选地引入基团R1，例如通过N-烷基化反应，然后酯化羧酸基团(优选地生成低级烷基酯，尤其是甲酯)。如果需要的话，基团R1的引入和羧酸基团的酯化也可以在一步中进行，例如在DMF中与甲基碘和Ag2O反应。将羧酸酯还原为相应的醛Va(例如在-78℃下在甲苯中与二异丁基氢化铝反应)，最后在Wittig-Horner反应中反应生成式IV化合物。Wittig-Horner反应例如可以是与式(AlkO)2P(＝O)-CH2-COOAlk(Alk＝C1-C7烷基)的膦酰链烷酸三烷基酯的反应。
在上述式IV化合物的制备的一种有利变型中，使用已知的式Vb的酯(Alk＝低级烷基，尤其是甲基)
Figure C9719863300152
作为原料(代替式V的羧酸)，然后进行类似于上述的过程，也就是说，游离氨基再次被保护基团“Pr”保护起来，可选地引入基团R1，再将该化合物还原为醛Va。
如果醛Va在Wittig-Horner反应中与式(AlkO)2P(＝O)-CH(-Alk)-COOAlk(Alk＝C1-C7烷基)的膦酰链烷酸三烷基酯反应，那么所得到的是其中R4”为低级烷基的式IV化合物。
如果所要制备的是其中R4’为低级烷基的式IV化合物，那么式Va的醛例如可以与一种低级烷基卤化镁反应，例如甲基碘化镁，生成一种仲醇，然后例如通过Swern氧化反应(草酰氯，DMSO)，该仲醇可被转化为式Vc的酮
Figure C9719863300153
然后使后者类似于式Va醛在Wittig-Horner反应中反应，生成式IV化合物(其中R4’＝低级烷基)。过程(B)：按照过程(B)的方法相当于本身已知的从相应的羧酸或其反应性衍生物与伯胺生成羧酸酰胺。在大量可行的方法中可以提到的是下列方法：(1)式III羧酸与伯胺H2NR5反应，例如在盐酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下；(2)在DMAP的存在下，式III羧酸先与N-羟基琥珀酰亚胺和盐酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺反应，生成相应的N-羟基琥珀酰亚胺酯，然后与相应的胺H2NR5反应；(3)在1-丙烷膦酸酐的存在下，式III的羧酸与胺H2NR5反应。
式III化合物是例如按如下制备的：从式IV化合物开始，除去氨基保护基团，例如在该保护基团是BOC的情况下与三氟乙酸反应，然后将氨基用一种羧酸R-COOH(例如3，5-双三氟甲基苯甲酸)或其反应性衍生物酰化(类似于过程(A))，最后水解烷基酯基团，例如在甲醇和THF中与LiOH反应。
过程(C)：Wittig-(Horner)反应的一种可能的原料化合物例如是式Va的醛，反应中除去氨基保护基团，然后用一种羧酸R-COOH(例如3，5-双三氟甲基苯甲酸)或其反应性衍生物进行N-酰化(类似于过程(A))。这样一种醛例如可以在Wittig-Horner反应中与式(AlkO)2P(＝O)-CO-NHR5的膦酰链烷酸二烷基酯酰胺反应，生成式I化合物。
式I化合物也可以以本身已知的方式转化为其他式I化合物。
例如，将其中R1为氢的式I化合物用一种化合物Y3-R1进行N-烷基化，其中Y3为羟基或反应性酯化的羟基，可以得到其中R1为低级烷基的式I化合物。反应性酯化的羟基例如卤素，尤其是溴、碘或氯，或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。另一种可行的方法是在还原性条件下，使其中R1为氢的式I化合物与一种化合物Y4-R1’反应，其中Y4为甲酰基，R1’为减去一个CH2基的R1基团(R1＝-CH2-R1’)(还原性胺化反应)。
如果任何中间体含有干扰性反应性基团，例如羧基、羟基、巯基或氨基，那么可以用易于除去的保护基团暂时将这些基团保护起来。适当保护基团的选择和引入与除去的方法是本身已知的，例如J.F.W.McOmie，《有机化学中的保护基团》，Plenum出版社，伦敦，纽约1973。
化合物I的盐可以用本身已知的方法进行制备。例如，用一种适当的酸或一种适当的离子交换剂处理，可得到化合物I的酸加成盐，用一种适当的碱或一种适当的离子交换剂处理，可得到碱盐。用常规方法可将式I化合物的盐转化为游离的化合物I：对酸加成盐，例如用一种适当的碱性试剂或一种适当的离子交换剂处理，对碱盐，例如用一种适当的酸或一种适当的离子交换剂处理。
式I化合物、包括它们的盐(式I成盐化合物的盐)也可以得到其水合物的形式，和/或可以包括其他溶剂，例如已用于固体形式化合物的结晶操作的溶剂。
根据变量的性质和相应的不对称中心数目的不同，还根据所选择原料和方法的不同，可以得到立体异构体混合物形式的式I化合物，例如非对映异构体混合物或对映异构体混合物，如外消旋物，或者也可能得到纯立体异构体形式。可按照该方法或某些其他方法得到的非对映异构体混合物能够用常规方法分离为对映异构体混合物，例如外消旋物，或者分离为单独的非对映异构体，例如根据组分之间的物理化学差异，采用已知方法，通过分步结晶法、蒸馏法和/或色谱法。有利的是分离活性更高的异构体。
可按照该方法或其他方法得到的对映异构体混合物、尤其是外消旋物，能够通过已知方法分离为单独的对映异构体，例如借助于微生物，从一种旋光活性溶剂中重结晶；色谱法；和/或与一种旋光活性辅助化合物反应，例如碱、酸或醇，生成非对映异构体盐或诸如酯等官能衍生物的混合物，分离之，释放出所需的对映异构体。有利的是分离活性更高的异构体。
本发明还涉及这样一些形式的方法，按照该方法，将在该方法任何步骤中可以中间体得到的化合物用作原料，并进行其余的步骤，或者原料是以衍生物或盐的形式被使用的，或尤其是在反应条件下生成的。本发明还涉及如下列实施例所述具有(4S)-构型的终产物，该产物同样具有一定的NK1/NK2拮抗剂作用。
在本发明的方法中，使用这些原料和中间体是优选的，二者均为游离形式或盐的形式，分别生成化合物I或其盐，如开头所述尤其是有价值的。本发明还涉及新颖的原料和中间体，二者均为游离形式或盐的形式，用于制备化合物I或其盐，涉及它们的用途和它们的制备方法，变量R是如化合物I所定义的。
本发明还涉及化合物I及其药学上可接受的盐在治疗变应性病症和疾病中的用途，优选是以药学上可接受的组合物的形式，尤其是在动物或人体的治疗方法中的用途，并涉及这样一种治疗方法。
本发明同样涉及包含化合物I或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，及其制备方法。这些药物组合物是诸如口服以及直肠给药的肠内给药组合物、胃肠外给药组合物、局部给药组合物和尤其是通过吸入给药的组合物，对温血动物、尤其是人给药，该组合物只包含药物活性成分，或包含药物活性成分以及常规的药物赋型剂。例如，该药物组合物包含(以重量％计)大约0.001％至100％、优选为大约0.1％至大约50％的活性成分。
肠内和胃肠外给药的药物组合物例如制成单位剂量剂型，如糖衣丸剂、片剂、胶囊剂或栓剂，以及安瓿剂。它们用本身已知的方法进行制备，例如常规的混合、造粒、调制、溶解或冷冻干燥方法。例如，通过下列方法可以得到口服给药的药物组合物：将活性成分与固体载体混合，可选地对所得混合物进行造粒，如果需要或必要的话，在加入适当的赋型剂后加工该混合物或颗粒，制成片剂或糖衣丸心。
适当的载体尤其是填充剂，例如糖类，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸氢钙，还有粘合剂，例如淀粉糊，如玉米、小麦、稻米或马铃薯淀粉，明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话，还有崩解剂，如上述淀粉和羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或其盐，如藻酸钠。赋型剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸心包以适当的包衣，任选为肠衣，特别是使用浓缩的糖溶液，溶液中可含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者使用在适当有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或者，对肠衣的制备来说，使用适当的纤维素制剂溶液，如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或颜料，例如出于分辨的目的，或者为了表示不同的活性成分剂量。
其他可口服给药的药物组合物是硬明胶胶囊，以及由明胶和一种增塑剂组成的软封胶囊，增塑剂例如甘油或山梨糖醇。硬明胶胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，例如与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等助流剂的混合物，如果需要的话还有稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选溶解或悬浮在适当的液体中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，同样也可能加入稳定剂。
适当的可直肠给药的药物组合物例如栓剂，由活性成分与一种栓剂基质材料的组合组成。适当的栓剂基质材料例如天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。使用直肠用明胶胶囊也是可能的，该胶囊包含活性成分与一种基质材料的组合。适当的基质材料例如液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。
对胃肠外给药来说，有适当的、尤其是水可溶形式的活性成分的水溶液，也有活性成分的悬浮液，如相应的油性注射悬浮液，其中使用适当的亲脂性溶剂或溶媒，如脂肪油，例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，还有含水的注射悬浮液，该悬浮液包含提高粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖，以及可选的稳定剂。
局部给药的药物组合物例如用于皮肤局部治疗的药物组合物：洗剂、乳膏和软膏，也就是液体或半固体水包油或油包水型乳液；无水的脂肪软膏；糊剂，也就是具有分泌吸收粉末组分的乳膏和软膏；含水凝胶，其水分含量低或不含水，由可溶胀的凝胶形成材料组成；泡沫剂，也就是气雾剂形式的液体水包油型乳液，从压力容器中给药；具有含水的乙醇基质的酊剂；每种组合物可进一步包含常规的药物赋型剂，如防腐剂。局部给药的药物组合物用本身已知的方法进行制备，将活性成分与药物赋型剂混合，例如通过将活性成分溶解或悬浮在基质材料或-如果必要的话-其一部分中。对于将活性成分溶解在液相之一中的乳液制备来说，通常在乳化前将活性成分溶解在该液相中；对于将活性成分悬浮在乳液中的悬浮液制备来说，在乳化后将活性成分与一部分基质材料混合，然后加入制剂的其余部分。
活性成分的剂量因多种因素而异，如活性成分的活性与作用持续时间、所治疗疾病的严重程度及其症状、给药方式、温血动物的种类、性别、年龄、体重和/或个体状况。正常情况下，对体重约75kg的温血动物的每日给药-例如口服-剂量估计为大约1mg至大约1000mg，尤其为大约5mg至大约200mg。该剂量例如可以单次给药，或者分若干次给药，每次例如10至100mg。
下列实施例对上述发明进行举例说明。温度以摄氏度给出；DMSO＝二甲基亚砜；THF＝四氢呋喃；EtOH＝乙醇；氨基甲酰基＝-CONH2；己烷表示不同己烷的异构体混合物(例如由Fluka提供)；TLC＝薄层色谱；RT＝室温。
实施例1：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：
在0℃下，向0.976g(4R)-(N’-甲氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺和1.1ml三乙胺的20ml二氯甲烷溶液中滴加0.525ml 3，5-双三氟甲基苯甲酰氯。反应混合物在20℃下搅拌30分钟，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水萃取一次，并用盐水萃取两次。合并了的有机相经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。对残余物进行闪蒸色谱分析(85g硅胶，乙酸乙酯/丙酮＝3/1)。于是得到无色固体泡沫形式的标题化合物。Rf(乙酸乙酯/丙酮＝1/1)＝0.4.HPLC：Chiralcel OD，庚烷/异丙醇＝80/20+0.1％三氟乙酸，1ml/min，Rt＝24.39min.[α]D 20＝+54.2°±3.8°(c＝0.26，EtOH)。
原料可按如下方法制备：
a)(4R)-(N’-甲氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：在0℃下，向1.24g(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺中加入27ml 4N盐酸的二噁烷溶液。所得悬浮液在室温下搅拌15分钟，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于少量冰/水；加入2N碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并了的有机相用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于两倍的二氯甲烷，再次通过蒸发进行浓缩。于是得到黄色泡沫形式的标题化合物。Rf(乙酸乙酯)＝0.05。
b)(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：将1.07g(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸、0.42g D-3-氨基-ε-己内酰胺、0.63g盐酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、0.48g 4-二甲氨基吡啶和15ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌4小时，然后通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水萃取两次，用1N盐酸萃取一次，并用盐水萃取两次。合并了的有机相经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。以这种方式得到无色泡沫形式的标题化合物。Rf(二氯甲烷/甲醇＝9/1)＝0.45。
c)(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸：在0℃下，向5.56g(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸乙酯的64ml四氢呋喃与64ml甲醇溶液中加入4.26g氢氧化锂的27ml水溶液，混合物在室温下搅拌45分钟，用大约25ml 4N盐酸中和，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于水，用4N盐酸酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。合并了的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于三倍的二氯甲烷，再次通过蒸发进行浓缩。于是得到固体泡沫形式的标题化合物。Rf(乙酸乙酯/己烷＝1/1)＝0.07。
d)(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸乙酯：在0℃下，向4.86g膦酰乙酸三乙酯的50ml无水乙腈溶液中加入0.848g干燥LiCl、1.77g 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十-碳-7-烯(DBU)和5.75g(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)丙醛的100ml乙腈溶液。加入完成后，混合物在室温下搅拌45分钟。然后将所得悬浮液倾入水中，用二乙醚萃取两次，每次500ml。合并了的有机相用水洗涤三次，用饱和NaCl溶液洗涤两次，干燥(硫酸镁)，通过蒸发进行浓缩。残余物用色谱法(330g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制。以这种方式得到无色树脂形式的标题化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯＝2/1)＝0.25。
e)(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)丙醛：在氩气下，将6.28g(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)丁酸甲酯的117ml甲苯溶液冷却至-78℃，向其中滴加41.6ml 20％氢化二异丁基铝的甲苯溶液(40分钟)。滴加完成后，混合物在-78℃下进一步搅拌90分钟。然后在-74℃下加入5.9ml甲醇和200ml二乙醚，在温度不超过-10℃的情况下加入10g柠檬酸的190ml水溶液。混合物在0℃下剧烈搅拌2小时。所得悬浮液用抽吸法过滤。然后在滤液中发生相分离，含水相再用二乙醚萃取一次。合并了的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，通过蒸发进行浓缩。于是得到粘性油形式的标题化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯＝2/1)＝0.37。
f)(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)丁酸甲酯：在5℃下，向搅拌着的14.3g叔丁氧基羰基-D-色氨酸甲酯的90mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入55g氧化银(I)。然后在5℃下加入44ml甲基碘和2ml乙酸(无水)。反应混合物在室温下搅拌72小时，然后用1升二乙醚稀释，过滤，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于二乙醚，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。在1kg硅胶上对残余物进行色谱法分析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到淡黄色树脂形式的标题化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯＝2/1)＝0.27。
g)叔丁氧基羰基-D-色氨酸甲酯：在0℃下，向12.12g盐酸D-色氨酸甲酯的80ml无水四氢呋喃溶液中加入10g叔丁醇、10.1g BOC-酸酐和12.27g二异丙基乙胺的30ml四氢呋喃溶液。在室温下搅拌两小时后，将反应混合物倾入冰/470ml 0.3N HCl，用乙酸乙酯萃取三次。合并了的有机相用水洗涤一次，用饱和NaCl溶液洗涤两次，干燥(MgSO4)，通过蒸发进行浓缩。将残余物在二乙醚/石油醚中制成浆液，用抽吸法过滤。于是得到无色结晶形式的标题化合物，熔点为148-149℃。Rf(二氯甲烷)＝0.24。
使用适当的胺代替D-3-氨基-ε-己内酰胺，用与实施例1所述相同的方法可以得到下列化合物：
实施例2：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：使用L-3-氨基-ε-己内酰胺。固体泡沫，Rf(乙酸乙酯/丙酮＝1/1)＝0.31.HPLC：Chiralpack OD，庚烷/异丙醇＝80/20+0.1％三氟乙酸，1ml/min，Rt＝29.96min.[α]D 20＝+67°±2.3°(c＝0.44，EtOH)。
实施例3：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-环己基酰胺：使用环己胺。Rf(乙酸乙酯)＝0.41。
实施例4：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-环己基酰胺：在小步骤1d)中使用2-膦酰丙酸三乙基酯代替膦酰乙酸三乙基酯，用完全与实施例1所述相同的方法可制得标题化合物。得到无定形无色固体形式的标题化合物。Rf(乙酸乙酯)＝0.46。
类似地制备下列产物也是可能的：
实施例5：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：无色泡沫，Rf(乙酸乙酯/丙酮＝1/1)＝0.46；[α]D 20＝-24.4°±2.8°(c＝0.352，EtOH)。
实施例6：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：无色泡沫，Rf(乙酸乙酯/丙酮＝1/1)＝0.46。使用L-3-氨基-ε-己内酰胺。
使用苯甲酰氯代替3，5-双三氟甲基苯甲酰氯，用与实施例5所述相同的方法可制得下列产物：
实施例5/1：(4R)-(N’-甲基-N’-苯甲酰基氨基)-5-(1-甲基吲哚-3-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：无色泡沫，Rf(乙酸乙酯/丙酮＝1/1)＝0.23；[α]D 20＝-10.7°±3.5°(c＝0.283，EtOH)。
实施例7：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺
向0.275g(4R)-[N-甲基-N-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸的6ml二氯甲烷溶液中加入78.3mg(D)-3-氨基-ε-己内酰胺、116.9mg盐酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺和88mg 4-二甲氨基吡啶。反应混合物在20℃下搅拌3.5小时，通过蒸发进行浓缩。对残余物进行闪蒸色谱法分析(40g硅胶，乙酸乙酯)。于是得到淡黄色固体形式的标题化合物。Rf(二氯甲烷/甲醇＝15/1)＝0.28。
原料可按如下方法制备：
a)(4R)-[N-甲基-N-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸：在0℃下，向0.325g(4R)-[N-甲基-N-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯的3ml四氢呋喃与3ml甲醇溶液中加入0.18g氢氧化锂的1.18ml水溶液，混合物在室温下搅拌45分钟，用少量4N盐酸中和，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于水，用4N盐酸酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。合并了的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于三倍的二氯甲烷，再次通过蒸发进行浓缩。于是得到无色固体泡沫形式的标题化合物。Rf(乙酸乙酯/己烷＝1/1)＝0.15。
b)(4R)-[N-甲基-N-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯：在0℃下，向0.327g(4R)-N-甲基氨基-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯和0.48ml三乙胺的5ml二氯甲烷溶液中滴加0.229ml 3，5-双三氟甲基苯甲酰氯。反应混合物在20℃下搅拌60分钟，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水萃取一次，用盐水萃取两次。合并了的有机相经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。对残余物进行闪蒸色谱法分析(40g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝2/1)。得到固体橙色泡沫形式的标题化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯＝2/1)＝0.59。
c)(4R)-N-甲基氨基-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯：在0℃下，向0.30g(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯中加入8ml 4N盐酸的二噁烷溶液。所得悬浮液在室温下搅拌20分钟，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于少量冰/水；加入2N碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并了的有机相用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于两倍的二氯甲烷，再次通过蒸发进行浓缩。于是得到黄色泡沫形式的标题化合物。Rf(乙酸乙酯)＝0.65。
d)(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸乙酯：在0℃下，向7.08g膦酰乙酸三乙酯的80ml无水乙腈溶液中加入1.34g干燥LiCl、4.37g 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和9.0g(R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-3-(萘-2-基)丙醛的150ml乙腈溶液。加入完成后，混合物在室温下搅拌45分钟。然后将所得悬浮液倾入水中，用二乙醚萃取两次，每次600ml。合并了的有机相用水洗涤三次，用饱和NaCl溶液洗涤两次，干燥(硫酸镁)，通过蒸发进行浓缩。残余物用色谱法(800g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝8/1)精制。以这种方式得到无色树脂形式的标题化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯＝8/1)＝0.09。HPLC：Chiralcel OJ，己烷/异丙醇＝90/10+0.1％三氟乙酸，1ml/min，Rt＝15.86min。
e)(R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-3-(萘-2-基)丙醛：在氩气下，将21.8g(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(萘-2-基)丁酸甲酯的497ml甲苯溶液冷却至-78℃，向其中滴加146ml 20％二异丁基氢化铝的甲苯溶液(60分钟)。滴加完成后，混合物在-78℃下进一步搅拌60分钟。然后在-74℃下加入17.8ml甲醇，在温度不超过-10℃的情况下加入35g柠檬酸的665ml水溶液。混合物在0℃下剧烈搅拌2小时，用二乙醚稀释。所得悬浮液用抽吸法过滤。然后在滤液中发生相分离，含水相再用二乙醚萃取一次。合并了的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，通过蒸发进行浓缩。于是得到米色结晶形式的标题化合物，熔点为98-100℃。Rf(己烷/乙酸乙酯＝3/2)＝0.51。
f)(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(萘-2-基)丁酸甲酯：在5℃下，向搅拌着的20.1g(R)-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(萘-2-基)丁酸(例如Bachem)的191ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入76.4g氧化银(I)。然后在5℃下加入12.5ml甲基碘。反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用1升二乙醚稀释，过滤，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于二乙醚，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。于是得到淡黄色油形式的标题化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯＝4/1)＝0.47。HPLC：Chiralcel OJ，己烷/异丙醇＝90/10+0.1％三氟乙酸，1ml/min，Rt＝11.32min。
在步骤7b)中使用苯甲酰氯代替3，5-双三氟甲基苯甲酰氯，用与实施例7所述相同的方法得到下列产物：
实施例7/1：(4R)-(N’-甲基-N’-苯甲酰基氨基)-5-(萘-2-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：Rf(乙酸乙酯/丙酮＝9/1)＝0.13。
实施例8：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺
在0℃下，向0.27g(4R)-(N’-甲基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺和0.3ml三乙胺的6ml二氯甲烷溶液中滴加0.153ml 3，5-双三氟甲基苯甲酰氯。反应混合物在20℃下搅拌90分钟，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水萃取一次，用盐水萃取两次。合并了的有机相经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。对残余物进行闪蒸色谱法分析(150g硅胶，乙酸乙酯/己烷＝4/1)。于是得到无色固体泡沫形式的标题化合物。Rf(乙酸乙酯)＝0.43。HPLC：AD柱，己烷/异丙醇＝90/10+0.1％三氟乙酸，1ml/min，Rt＝17.87min。
原料可按如下方法制备：
a)(4R)-(N’-甲基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：在0℃下，向0.342g(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺中加入7.0ml 4N盐酸的二噁烷溶液。所得悬浮液在室温下搅拌20分钟，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于少量冰/水；加入2N碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次。合并了的有机相用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于两倍的二氯甲烷，再次通过蒸发进行浓缩。于是得到黄色泡沫形式的标题化合物。Rf(二氯甲烷/甲醇＝95/5)＝0.33。
b)(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：将500mg(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸、0.183g D-3-氨基-ε-己内酰胺、0.265g盐酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、0.200g 4-二甲氨基吡啶和16ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌1小时，然后通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水萃取两次，用1N盐酸萃取一次，并用盐水萃取两次。合并了的有机相经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。对残余物进行闪蒸色谱法分析(80g硅胶，乙酸乙酯/己烷＝7/3-9/1)。以这种方式得到无色泡沫形式的标题化合物。Rf(乙酸乙酯)＝0.39。
c)(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸：在0℃下，向3.5g(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯的40ml四氢呋喃与40ml甲醇溶液中加入2.6g氢氧化锂的17ml水溶液，混合物在室温下搅拌45分钟，用大约15ml 4N盐酸中和，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于水，用4N盐酸酸化至pH＝2，用乙酸乙酯萃取。合并了的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于三倍的二氯甲烷，再次通过蒸发进行浓缩。于是得到固体泡沫形式的标题化合物。Rf(乙酸乙酯/己烷＝1/1)＝0.26。
d)(4R)-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸乙酯：在0℃下，向7.52g 2-膦酰丙酸三乙酯的80ml无水乙腈溶液中加入1.36g干燥LiCl、4.37g 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和9g(R)-N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基-3-(萘-2-基)丙醛的150ml乙腈溶液。加入完成后，混合物在10℃下搅拌40分钟。然后将所得悬浮液倾入水中，用二乙醚萃取两次，每次600ml。合并了的有机相用水洗涤三次，用饱和NaCl溶液洗涤两次，干燥(硫酸镁)，通过蒸发进行浓缩。残余物用色谱法(600g硅胶，己烷/乙酸乙酯＝95/5-93/7)精制。以这种方式得到无色树脂形式的标题化合物。Rf(己烷/乙酸乙酯＝7/3)＝0.53。
使用3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯代替3，5-双三氟甲基苯甲酰氯，用与实施例8所述相同的方法可得到下列产物：
实施例8/1：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：Rf(二氯甲烷/甲醇＝95/5)＝0.42。
使用适当的胺代替D-3-氨基-ε-己内酰胺，用与实施例8所述相同的方法可得到下列产物：
实施例9：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：使用L-3-氨基-ε-己内酰胺。Rf(乙酸乙酯)＝0.44。
实施例10：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基戊-2-烯酸N-环己基酰胺：使用环己胺。Rf(己烷/乙酸乙酯＝1/1)＝0.43。HPLC：Chiralcel AD，己烷/异丙醇＝90/10+0.1％三氟乙酸，1ml/min，Rt＝6.25min。
实施例11：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺(实施例2化合物的另一种制备方法)
该标题化合物也可以从外消旋的盐酸D，L-色氨酸甲酯(代替盐酸D-色氨酸甲酯)制得。使盐酸D，L-色氨酸甲酯以类似于实施例1所述的方式进行反应。在步骤1b)中使用L-3-氨基-ε-己内酰胺。然后在最后一步中用硅胶色谱法(乙酸乙酯)分离所得非对映异构体混合物。以这种方式得到纯的(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺(Rf＝0.31，乙酸乙酯/丙酮＝1/1)和(S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺(Rf＝0.35，乙酸乙酯/丙酮＝1/1；[α]D 20＝-44.3°±4.5°(c＝0.221，EtOH))。
实施例12：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺
在0℃下，向0.9g(4R)-(N’-甲基氨基)-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺和0.75ml三乙胺的35ml二氯甲烷溶液中滴加0.71 g 3，5-双三氟甲基苯甲酰氯(在5ml二氯甲烷中)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后加入3ml甲醇，反应混合物用50ml二氯甲烷稀释。溶液用0.1N HCl、水(两次)和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，通过蒸发进行浓缩。对残余物进行闪蒸色谱法分析(85g硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝98/2)。得到白色无定形固体形式的标题化合物。Rf＝0.12(乙酸乙酯)，[α]D 20＝+42°±1 °(c＝1，EtOH)。Rt＝20.38min。(Chiracel-OJ，0.46×25cm，210nm下检测，己烷∶乙醇＝90∶10+0.1％TFA，流速1.0ml/min，30巴)。
原料可按如下方法制备：
a)(4R)-(N’-甲基氨基)-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：在氩气、室温下，将1.2g(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺和8ml三氟乙酸的30ml二氯甲烷溶液搅拌2小时。反应混合物然后通过蒸发进行浓缩，再溶于200ml乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用0.05N氢氧化钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，通过蒸发进行浓缩，无需精制进行进一步反应。
b)(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：在室温下，将1.53g(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸、0.58g D-3-氨基-ε-己内酰胺、0.94g盐酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、0.60g 4-二甲氨基吡啶、0.725g羟基苯并三唑和80ml二氯甲烷的混合物搅拌16小时，然后通过蒸发进行浓缩。用色谱法分析残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝1/1)。以这种方式得到标题化合物，熔点154-156℃。
c)(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸：在室温下，将1.64g(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸乙酯和1.72g氢氧化锂的四氢呋喃/甲醇/水＝3/3/1溶液搅拌1小时，然后倾入150ml水中。加入1N盐酸，将混合物酸化至pH＝2，含水相用二乙醚萃取两次。合并了的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，通过蒸发进行浓缩，生成一无色的油。1H-NMR，400MHz，CDCl3，d(ppm)：7.30(d，2H)，7.20(d，2H)，6.80(dd，1H)，5.81(d，1H)，4.85(m，1H)，2.75(d，2H)，2.63(s，3H)，1.35(s，9H).
d)(4R)-(N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基氨基)-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸乙酯：在RT下，向2.37g膦酰乙酸三乙酯的40ml无水乙腈溶液中加入0.453g干燥LiCl和1.46g DBU。然后向其中滴加2.86g(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)氨基丙醛(alaninal)(在10ml乙腈中)溶液。滴加完成后，混合物在RT下搅拌2小时。然后将反应混合物倾入水中，用二乙醚萃取两次，每次100ml。合并了的有机相用水洗涤三次，用饱和NaCl溶液洗涤一次，干燥(硫酸镁)，通过蒸发进行浓缩。残余物用色谱法精制(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3/1)。以这种方式得到无色油形式的标题化合物。1H-NMR，200MHz，CDCl3，d(ppm)：7.35-7.05(m，4H)，6.90(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.15(m，0.5H)，4.90(m，0.5H)，4.17(q，2H)，2.90(m，2H)，2.68(s，3H)，1.30(m，12H).
e)(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)氨基丙醛：在氩气下，将2.95g(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯的75ml甲苯溶液冷却至-78℃。在该温度下，向其中缓慢滴加17ml 1MDIBAH(在甲苯中)溶液。滴加完成后，混合物在该温度下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入2ml甲醇和50ml(18g)酒石酸钠/钾水溶液。混合物在0℃下剧烈搅拌2小时。然后发生相分离，含水相再用二乙醚萃取一次。合并了的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，通过蒸发进行浓缩。残余物(无色的油)无需精制进行进一步反应。1H-NMR，200MHz，CDCl3，d(ppm)：7.30-7.05(m，4H)，4.16(m，0.5H)，3.93(m，0.5H)，3.25(dd，2H)，2.90(m，1H)，2.70和2.62(2s，3H)，1.40(2s，9H).
f)(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯：向搅拌着的3.1g(R)-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯的45ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入9.5g氧化银(I)。然后加入23g甲基碘和1ml乙酸(无水)。反应混合物在RT下搅拌72小时，然后用150ml二乙醚稀释，过滤，通过蒸发进行浓缩。残余物用色谱法精制(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝5/1)。以这种方式得到无色油形式的标题化合物。1H-NMR：7.25(d，2H)，7.11(d，2H)，4.90(bs，0.5H)，4.47(bs，0.5H)，3.72(s，3H)，3.25(m，1H)，3.00(dd，1H)，2.70(s，3H)，1.35(s，9H).
g)(R)-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯：向2.5g D-4-氯苯丙氨酸甲酯(例如Bachem)的40ml无水THF悬浮液中加入4ml叔丁醇、2.12g BOC-酸酐和2.57g二异丙基乙胺。在室温下搅拌4小时后，将反应混合物倾入冰/0.1N HCl中，用二乙醚萃取两次。合并了的有机相用水(三次)和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，通过蒸发进行浓缩，生成一种油，放置后完全地结晶。Rf＝0.19(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)。
D-3-氨基-ε-己内酰胺的制备：将12.8g D，L-3-氨基-g-己内酰胺的200ml无水乙醇溶液与12.9g D-焦谷氨酸(在200ml无水乙醇中的)溶液混合，在室温下放置20小时。滤出所得结晶，在约65-70℃下溶于乙醇∶水＝9∶1，冷却至室温，再次放置20小时。滤出所生成的结晶，溶于50ml水。离子交换色谱法分析(DOWEX 50W酸型，用1N NH3溶液洗脱出游离碱)得到游离胺形式的标题化合物。无色结晶。[α]D 20＝+41°(c＝2.2，水)。
在步骤12b)中使用适当的胺(代替D-3-氨基-ε-己内酰胺)，用与实施例12所述相同的方法还得到下列产物：
实施例13：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：Rf＝0.12(乙酸乙酯)。使用L-3-氨基-ε-己内酰胺(商业上可得到的，例如Fluka07257)。Rt＝35.2min。(Chiracel-OD，0.46×25cm，210nm下检测，己烷∶异丙醇＝80∶20+0.1％TFA，流速1.0ml/min，30巴)。
实施例14：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸N-环己基酰胺：熔点183-185℃。使用环己胺。Rt＝10.5min。(Chiracel-AC，0.46×25cm，210nm下检测，己烷∶异丙醇＝97∶3+0.1％TFA，流速1.0ml/min，20巴)。[α]D 20＝+60.4±4.4°(c＝0.227，EtOH)。
用类似于实施例12和14所述的方法，从适当卤代的苯丙氨酸衍生物制备下列物质也是可能的：
实施例14A：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)丁-2-烯酸N-环己基酰胺：Rf＝0.24(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例14B：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氟苄基)丁-2-烯酸N-环己基酰胺：Rf＝0.28(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例15：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基戊-2-烯酸N-环己基酰胺：在步骤12d)中使用2-膦酰丙酸三乙酯代替膦酰乙酸三乙酯，用与实施例14(分别和实施例12)所述完全相同的方法制得标题化合物。得到无定形无色固体形式的标题化合物。Rf＝0.32(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。类似于实施例15，制备下列产物也是可能的：实施例16：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：Rf＝0.14(乙酸乙酯)。使用D-3-氨基-ε-己内酰胺。Rt＝6.24min。(Chiracel-AD，0.46×25cm，210nm下检测，己烷∶乙醇＝98∶2+0.1％TFA，流速1.0ml/min，30巴)。[α]D 20＝-10.7±4.4°(c＝0.225，EtOH)。
实施例17：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氯苄基)-2-甲基戊-2-烯酸[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：Rf＝0.14(乙酸乙酯)。使用L-3-氨基-ε-己内酰胺。
实施例18：(4R)-[N’-乙基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(4-氯苯基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：用与实施例12所述完全相同的方法(使用L-3-氨基-ε-己内酰胺)从(R)-N-乙基-N-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯制得标题化合物。Rf＝0.18(乙酸乙酯)。
原料(R)-N-乙基-N-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯可按如下方法制备：在0℃、氩气下，向1.4g N-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)丙氨酸甲酯的25ml DMF溶液中分次加入118mg氢化钠(纯)。混合物在0℃下搅拌30分钟，在RT下搅拌30分钟。然后加入1.07g乙基溴，反应混合物在50℃下搅拌16小时。然后将反应混合物倾入200ml水中，含水相用二乙醚萃取两次。合并了的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，通过蒸发进行浓缩。用色谱法分析残余物(己烷/乙酸乙酯＝5/1)。以这种方式得到无色油形式的标题化合物。
实施例19：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-3-甲基戊-2-烯酸N-环己基酰胺：用(R)-[1-(4-氯苄基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯代替(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)氨基丙醛，以与实施例12所述完全相同的方式可制得标题化合物。Rf＝0.41(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
原料(R)-[1-(4-氯苄基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯可按如下方法制备：在-60℃、氩气下，向0.45ml草酰氯(在10ml二氯甲烷中的)溶液中历时5分钟滴加0.77ml DMSO(在2.5ml二氯甲烷中的)溶液，混合物然后搅拌15分钟。然后同样在-60℃下，向其中滴加1.4g(R)-[1-(4-氯苄基)-2-羟基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(在4ml二氯甲烷中的)溶液。反应混合物搅拌1小时；加入三乙胺，将混合物加热至室温，在该温度下加入25ml水。分离出有机相，含水相再用二氯甲烷萃取两次。合并了的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，通过蒸发进行浓缩。对残余物进行闪蒸色谱法分析(甲苯/二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/4/2)。以这种方式得到无色油形式的标题化合物。
(R)-[1-(4-氯苄基)-2-羟基-丙基]氨基甲酸叔丁酯：向1.19g(R)-N’-甲基-N’-叔丁氧基羰基-(4-氯苯基)氨基丙醛的25ml THF溶液中滴加10ml格利雅溶液(依次在20ml二乙醚中加入0.64ml甲基碘和0.244g镁制成)，混合物然后搅拌30分钟。然后将反应混合物倾入100ml水中，用二乙醚萃取两次。合并了的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，通过蒸发进行浓缩。对残余物进行闪蒸色谱法分析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)。以这种方式得到无色油形式的标题化合物。
使用D-3-氨基-ε-己内酰胺代替环己胺，用类似于实施例19的方法得到下列化合物也是可能的：
实施例20：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氯苄基)-3-甲基丁-2-烯酸[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺，Rf＝0.16(乙酸乙酯)。
实施例21：(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺(实施例12化合物的另一种制备方法)
从外消旋的4-氯苯丙氨酸甲酯(代替D-4-氯苯丙氨酸甲酯)也可以制得标题化合物。使外消旋的4-氯苯丙氨酸甲酯以类似于实施例12所述的方式进行反应。在步骤b)中，正如步骤12b)那样，使用D-3-氨基-ε-己内酰胺。所得非对映异构体混合物然后在最后一步中用硅胶色谱法(乙酸乙酯)分离。以这种方式得到纯的(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺(Rf＝0.12，乙酸乙酯，Rt＝20.38min。(Chiracel-OJ，0.46×25cm，210nm下检测，己烷∶乙醇＝90∶10+0.1％TFA，流速1.0ml/min，30巴))和(4S)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺(Rf＝0.09，乙酸乙酯，Rt＝23.6min。(Chiracel-OJ，0.46×25cm，210nm下检测，己烷∶异丙醇＝80∶20+0.1％TFA，流速1.0ml/min，30巴))。
实施例22：类似于实施例21所述化合物的制备方法，也可以制备(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：从外消旋的3，4-二氯苯丙氨酸甲酯制备标题化合物。使外消旋的3，4-二氯苯丙氨酸甲酯以类似于实施例12(12g))所述的方式进行反应。在步骤b)中，正如步骤12b)那样，使用D-3-氨基-ε-己内酰胺。所得非对映异构体混合物然后在最后一步中用硅胶色谱法(乙酸乙酯)分离。以这种方式得到纯的(4R)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺(Rf＝0.12，乙酸乙酯，熔点115-120℃，[α]D 20＝+39.4°(c＝0.97，乙醇))和(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺(Rf＝0.09，乙酸乙酯)。
类似于实施例21和22所述的方法，从适当卤代的苯丙氨酸衍生物制备下列物质也是可能的：
实施例22A：(4R)-与(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3-氟-4-氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：
第一种非对映异构体：Rf＝0.24(乙酸乙酯)，第二种非对映异构体：Rf＝0.28(乙酸乙酯)。
实施例22B：(4R)-与(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氟苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：
第一种非对映异构体：Rf＝0.4(乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1)，第二种非对映异构体：Rf＝0.34(乙酸乙酯∶丙酮＝1∶1)。
实施例22C：(4R)-与(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二溴苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：
第一种非对映异构体：Rf＝0.17(乙酸乙酯)，第二种非对映异构体：Rf＝0.11(乙酸乙酯)。
实施例22D：(4R)-与(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4，5-三氟苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：
第一种非对映异构体：Rf＝0.11(乙酸乙酯)，第二种非对映异构体：Rf＝0.076(乙酸乙酯)。
实施例22E：(4R)-与(4S)-4-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氟苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺：
第一种非对映异构体：Rf＝0.175(乙酸乙酯)，第二种非对映异构体：Rf＝0.14(乙酸乙酯)。
实施例23：(4R)-或(4S)-[N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)-N’-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺(假设为(4R)-衍生物)
向207mg(0.40mmol)(4R)-或(4S)-[N-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸的5ml二氯甲烷悬浮液中连续加入58mg(0.47mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)、85mg(0.44mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC·HCl)和58mg(0.44mmol)(S)-3-氨基六氢-2-吖庚因酮。在室温下搅拌16小时后，混合物通过蒸发进行浓缩，残余物进行硅胶色谱法分析，使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)。得到乳膏状有色固体形式的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.32；ESI(+)-MS(M+H)+＝632；[α]D 20＝+41.9°(c＝1，甲醇)。
原料可按如下方法制备：
(a)2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-氨基)-3，3-二苯基丙酸甲酯：依次向34.2g(0.10mol)2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二苯基丙酸(《医药化学杂志》35，3364，1992)的250ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中一次加入121.9g(0.52mol)氧化银(I)，并历时20分钟滴加26ml(0.41mol)甲基碘。在室温下搅拌26小时后，混合物用乙酸乙酯稀释；经Hyflo滤出氧化物，然后用乙酸乙酯洗涤。有机相先用旋转蒸发器、再在高真空下蒸发进行浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，通过蒸发进行浓缩。得到米色固体形式的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.28；FAB-MS(M+H)+＝370。
(b)(1-羟甲基-2，2-二苯基乙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯：向32.0g(86.6mmol)2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-氨基)-3，3-二苯基丙酸甲酯的400ml乙醚溶液中连续地分次加入3.0g(130.0mmol)硼氢化锂和滴加5.3ml(130mmol)甲醇(起泡)。反应混合物在回流下搅拌3小时，然后在冰浴中冷却，加入40ml 0.5N盐酸(起泡)。进一步用水稀释后，混合物用二氯甲烷萃取两次。合并了的有机相经硫酸钠干燥，通过蒸发进行浓缩，得到白色泡沫形式的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.46；FAB-MS(M+H)+＝342。
(c)(1-甲酰基-2，2-二苯基乙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯：向14.5g(42.5mmol)(1-羟甲基-2，2-二苯基乙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯的80ml二甲基亚砜溶液中连续加入17.8ml(127mmol)三乙胺和22.8g(127mmol)三氧化硫吡啶配合物的100ml二甲基亚砜溶液。45分钟后，将反应混合物倾入冰水中，用乙醚彻底地萃取。合并了的有机相用1M硫酸氢钾洗涤两次，用水洗涤两次，用1M碳酸氢钠洗涤一次，经硫酸钠干燥，通过蒸发进行浓缩，得到黄色油形式的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.88。
(d)4-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基-氨基)-5，5-二苯基戊-2-烯酸乙酯：在0℃下，向3.7g(84mmol)55-65％氢化钠分散液(用戊烷洗涤三次)的130ml四氢呋喃溶液中加入14ml(68mmol)膦酰乙酸三乙酯的130ml四氢呋喃溶液。1小时后，向其中滴加13.6g(40mmol)(1-甲酰基-2，2-二苯基乙基)甲基-氨基甲酸叔丁酯的130ml四氢呋喃溶液。4小时后，用1M硫酸氢钾调反应混合物为中性，然后用水和乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤三次，经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。用硅胶色谱法分析残余物，使用二氯甲烷/甲醇(99∶1至98∶2)。得到黄色油形式的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(98∶2)Rf＝0.45。
(e)4-甲氨基-5，5-二苯基戊-2-烯酸乙酯：向14.2g(34.7mmol)4-(叔丁氧基羰基甲基-氨基)-5，5-二苯基戊-2-烯酸乙酯的100ml二氯甲烷溶液滴加22ml(0.28mol)三氟乙酸。5小时后，反应混合物通过蒸发进行浓缩，然后加入两次甲苯，混合物通过蒸发进行浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，再次通过蒸发进行浓缩。得到黄色油形式的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.26。
(f)4-[N-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基-氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸乙酯：在0℃下，向6.7ml(36.0mmol)3，5-双三氟甲基苯甲酰氯的110ml二氯甲烷溶液中经由套管加入10.6g(34.3mmol)4-甲氨基-5，5-二苯基戊-2-烯酸乙酯的110ml二氯甲烷溶液。然后加入5.8ml(41.1mmol)三乙胺和0.4g(3.4mmol)4-二甲氨基吡啶。1小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。含水相用乙酸乙酯反萃取一次。合并了的有机相然后经硫酸镁干燥，通过蒸发进行浓缩。用硅胶色谱法分析残余物，使用二氯甲烷/甲醇(100∶0至98∶2)。得到淡黄色泡沫形式的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(98∶2)Rf＝0.38；FAB-MS(M+H)+＝550。
(g)(4R)-与(4S)-[N-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯：使用己烷/异丙醇(99∶1)，在ChiralcelOD制备柱上对4.38g(7.95mmol)4-[N-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯进行色谱分析。得到淡黄色泡沫形式的分离了的标题化合物。HPLC(ChiralcelOD-250×4.6mm)：己烷/异丙醇(980∶20)Rt(对映异构体1)＝5.28min，Rt(对映异构体2)＝7.57min。
(h)(4R)-或(4S)-[N-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸：向2.16g(3.93mmol)(4R)-或(4S)-[N-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯(对映异构体2)的30ml四氢呋喃/甲醇(2∶1)溶液中加入6.7ml 1N氢氧化钠。4小时后，反应混合物通过蒸发进行浓缩，用水稀释，用冷2N盐酸调为酸性。滤出白色沉淀，用水洗涤，在60℃高真空下干燥。得到白色固体形式的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.22；ESI(-)-MS(M-H)＝520；[α]D 20＝+38.5°(c＝1，甲醇)。
以类似方式(从(4S)-或(4R)-[N-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)-N-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸开始，该原料由实施例23(g)的对映异构体1制得)，可以制备(4S)-或(4R)-[N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)-N’-甲基-氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺(假设为(4S)-衍生物)；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.36；ESI(+)-MS(M+H)+＝632；[α]D 20＝-31.2°(c＝1，甲醇)。
实施例A至E： 药物组合物：
实施例A：片剂，每片含50mg活性成分：
组成(10000片)
活性成分                                    500.0g
乳糖                                        500.0g
马铃薯淀粉                                  352.0g
明胶                                          8.0g
滑石                                         60.0g
硬脂酸镁                                     10.0g
二氧化硅(高度分散的)                         20.0g
乙醇                                         适量
将活性成分与乳糖和292g马铃著淀粉混合，混合物用明胶的乙醇溶液润湿，过筛造粒。干燥后，混入其余的马铃薯淀粉、硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，混合物压制成片，每片重145mg，含50mg活性成分；如果需要的话，在片剂上刻以切迹，供剂量的微小调整。
实施例B：包膜片剂，每片含100mg活性成分：
组成(1000片包膜片剂)
活性成分                                 100.0g
乳糖                                     100.0g
玉米淀粉                                  70.0g
滑石                                       8.5g
硬脂酸钙                                   1.5g
羟丙基甲基纤维素                          2.36g
片胶                                      0.64g
水                                        适量
二氯甲烷                                  适量
将活性成分、乳糖和40g玉米淀粉共同混合，混合物用由15g玉米淀粉与水(加热)制成的糊润湿，造粒。颗粒干燥后，将其余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸钙与颗粒混合。混合物压制成片(各片重280mg)，然后用羟丙基甲基纤维素和片胶的二氯甲烷溶液包膜(包膜片剂各自的最终重量：283mg)。
实施例C：硬明胶胶囊，每粒含100mg活性成分：
组成(1000粒胶囊)
活性成分                                  100.0g
乳糖                                      250.0g
微晶纤维素                                 30.0g
月桂基硫酸钠                                2.0g
硬脂酸镁                                    8.0g
向冷冻干燥的活性成分中加入通过孔径为0.2mm筛的月桂基硫酸钠。该两种成分充分混合。然后，先加入通过孔径为0.6mm筛的乳糖，再加入通过孔径为0.9mm筛的微晶纤维素。所有四种成分充分混合10分钟。最后，加入通过孔径为0.8mm筛的硬脂酸镁。进一步混合(3分钟)后，将每390mg所得制剂装入0号硬明胶胶囊中。
实施例D：注射溶液或输注溶液，每2.5ml安瓿含5mg活性成分：
组成(1000安瓿)
活性成分                                  5.0g
氯化钠                                   22.5g
磷酸盐缓冲溶液(pH：7.4)                 300.0g
软化水                            加至2500.0ml
将活性成分和氯化钠溶于1000ml软化水，使该溶液通过微滤器过滤。向滤液中加入磷酸盐缓冲溶液，混合物用软化水加至2500ml。对单位剂量形式的制备来说，将每2.5ml混合物装入玻璃安瓿，使其中每支含5mg活性成分。
实施例E：吸入悬浮液，含挥发剂，形成固体气雾剂，含0.1重量％活性成分：
组成                                       重量％
活性成分，微粉化                               0.1
脱水山梨糖醇三油酸酯                           0.5
挥发剂A(三氯三氟乙烷)                          4.4
挥发剂B(二氯二氟甲烷和                        15.0
1，2-二氯四氟乙烷)                            80.0
在排除水分的条件下，利用常规的匀化器将活性成分悬浮在三氯三氟乙烷中，加入脱水山梨糖醇三油酸酯，然后将该悬浮液导入装有计量阀的气雾剂容器中。将容器密封，在压力下装填挥发剂B。

Claims (13)

1·一种式I化合物其中
R为苯基，该苯基是未取代的或者是被1、2或3个取代基取代的，取代基选自卤素、C1-C7烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7烷氧基，
R1为氢或C1-C7烷基，
R2为氢、C1-C7烷基或苯基，该苯基是未取代的或者是被1、2或3个取代基取代的，取代基选自卤素、C1-C7烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7烷氧基，
R3为苯基，该苯基是未取代的或者是被1、2或3个取代基取代的，取代基选自卤素、C1-C7烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7烷氧基；或者是萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7烷基-吲哚-3-基，
R4’和R4”彼此独立为氢或C1-C7烷基，R4’和R4”基团中至少一个为氢，和
R5为C3-C8环烷基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；或其可药用盐。
2·根据权利要求1的式I化合物，其中
R为苯基、3，5-双三氟甲基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，
R1为氢或C1-C7烷基，
R2为氢或苯基，
R3为苯基、卤代苯基、二卤代苯基、三卤代苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7烷基-吲哚-3-基，
R4’和R4”彼此独立为氢或C1-C7烷基，R4’和R4”基团中至少一个为氢，和
R5为C5-C7环烷基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；或其可药用盐。
3·根据权利要求1的式I化合物，其中
R为苯基、3，5-双三氟甲基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基，
R1为氢或C1-C7烷基，
R2为氢或苯基，
R3为苯基、卤代苯基、二卤代苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7烷基-吲哚-3-基，
R4’和R4”彼此独立为氢或C1-C7烷基，R4’和R4”基团中至少一个为氢，和
R5为C5-C7环烷基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；或其可药用盐。
4·根据权利要求1的式I化合物，其中
R为3，5-双三氟甲基苯基，
R1为氢、甲基或乙基，
R2为氢或苯基，
R3为苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3，4，5-三氟苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，
R4’和R4”彼此独立为氢或甲基，R4’和R4”基团中至少一个为氢，和
R5为环己基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；或其药学上可接受的盐。
5·根据权利要求1的式I化合物，其中
R为3，5-双三氟甲基苯基，
R1为氢、甲基或乙基，
R2为氢或苯基，
R3为苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，
R4’和R4”彼此独立为氢或甲基，R4’和R4”基团中至少一个为氢，和
R5为环己基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；或其药学上可接受的盐。
6·根据权利要求1的式I化合物，其中
R为3，5-双三氟甲基苯基，
R1为氢或甲基；
R2为氢或苯基，
R3为苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-萘基、1H-吲哚-3-基或1-甲基-吲哚-3-基，
R4’和R4”为氢，和
R5为环己基、D-氮杂环庚-2-酮-3-基或L-氮杂环庚-2-酮-3-基；及其药学上可接受的盐。
7·根据权利要求1的(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺。
8·根据权利要求1的(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)戊-2-烯酸N-[(S)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺。
9·根据权利要求1的(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(4-氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺。
10·根据权利要求1的(4R)-[N’-甲基-N’-(3，5-双三氟甲基苯甲酰基)氨基]-4-(3，4-二氯苄基)丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]酰胺。
11·一种药物组合物，该组合物包含一种根据权利要求1至10任意一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1至10任意一项的化合物在药物组合物制备中的用途，该药物组合物用于治疗对NK1受体和/或NK2受体的拮抗作用有应答的疾病。
13·一种制备根据权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括
(A)将式II化合物用羧酸R-C(＝O)-OH或其反应性衍生物进行N-酰化作用，或
(B)使式III羧酸或其反应性衍生物与C3-C8环烷基胺或者D(+)-或L(-)-3-氨基-ε-己内酰胺进行缩合反应，或
(C)作为最后一步，用Wittig反应或其变型合成双键；以及如果需要的话，将式I化合物转化为一种不同的式I化合物，和/或如果需要的话，将所得的可药用盐转化为游离化合物或一种不同的可药用盐，和/或如果需要的话，将所得具有成盐性质的游离式I化合物转化为一种盐，和/或如果需要的话，将所得立体异构体、非对映异构体或对映异构体的混合物分离为个别的立体异构体、非对映异构体或对映异构体。
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