JP2001503387A - Ｎｋ１およびｎｋ２アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： 〔式中、Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選ばれた１,２または３個の置換基により置換されたまたは置換されていないフェニルであり、Ｒ₁は、水素または低級アルキルであり、Ｒ₂は、水素、低級アルキルまたはハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選ばれた１、２または３個の置換基により置換されたまたは置換されていないフェニルであり、Ｒ₃は、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選ばれた１、２または３個の置換基により置換されたまたは置換されていないフェニル、もしくはナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−低級アルキル−インドール−３−イルであり、Ｒ₄'およびＲ₄"は、それぞれ他から独立して、水素または低級アルキルであるが、Ｒ₄'およびＲ₄"の少なくとも１個は水素であり、Ｒ₅は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである。〕で表される化合物またはその塩は有効な薬理学的特性を有し、特にＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニストとして有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン− アミド誘導体 本発明は、式Ｉ 〔式中、 Ｒは、非置換またはハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ および低級アルコキシからなる群から選択される１、２または３置換基により置 換されているフェニル、 Ｒ₁は水素または低級アルキル、 Ｒ₂は水素、低級アルキルまたは非置換またはハロゲン、低級アルキル、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシおよび低級アルコキシからなる群から選択される１、 ２または３置換基により置換されているフェニル、 Ｒ₃は非置換またはハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ および低級アルコキシからなる群から選択される１、２または３置換基により置 換されているフェニル；またはナフチル、１Ｈ−インドル−３−イルまたは１− 低級アルキルインドル−３−イル、 Ｒ'₄およびＲ"₄は互いに独立して水素または低級アルキルであり、基Ｒ'₄および Ｒ"₄の少なくとも一つが水素である、そして Ｒ₅はＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル またはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル〕 の化合物およびその塩、これらの化合物の製造法、これらの化合物を含む医薬組 成物、ヒトまたは動物の治療的処置または医薬組成物の製造におけるこれらの化 合物の使用に関する。 上記および下記で使用する一般的用語は、好ましくは本明細書の範囲内で以下 の意味を有する： “低級”なる用語は、７個まで(７個を含む)、特に４個まで(４個を含む)の炭素 原子を含む基を意味する。 低級アルキルは、例えば、Ｃ₁−Ｃ₇アルキル、好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル、 特にメチルおよびエチル、およびより特別にはメチルである。低級アルキルの例 は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよ びｎ−ヘプチルである。 ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。 ハロフェニルは、例えば、(フルオロ−、クロロ−、ブロモ−またはヨード−) フェニル、好ましくはフルオロフェニルまたはクロロフェニル、特に４−フルオ ロフェニルまたは４−クロロフェニルおよびより特別には４−クロロフェニルで ある。 ジハロフェニルは、例えば、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニルまたクロ ロフルオロフェニル、好ましくはジクロロフェニルまたはジフルオロフェニル、 特に３,４−ジクロロフェニルまたは３,４−ジフルオロフェニルおよびより特別 には３,４−ジクロロフェニルである。 トリハロフェニルは、例えば、トリフルオロフェニルまたはトリクロロフェニ ルである。 １−低級アルキル−インドル−３−イルは、例えば、１−メチル−インドル− ３−イルである。 Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル−および類似のＣ₅−Ｃ₇シクロアルキル−は、いずれ の場合も示された数の環炭素原子を有するシクロアルキル基である。Ｃ₃−Ｃ₈シ クロアルキルは、従って、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、好ましくはシク ロヘキシルである。 Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルは、３位を(アミノ−)置換され たＤ(＋)−イプシロン−カプロラクタムに由来する以下の基 ノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン]。同様に、Ｌ−アザシクロヘプタン−２− オン−３−イルは、３位を(アミノ−)置換されたＬ(−)−イプシロン−カプロラ クタムに由来する以下の基 ノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン]。 式Ｉの化合物の塩は、特に、製薬学的に許容される塩である。塩基性基を有す る式Ｉの化合物は、例えば、酸付加塩を、水素化ハライド酸、硫酸またはリン酸 のような適当な無機酸と形成し得、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫 酸水素塩またはリン酸塩である。 式Ｉの化合物が酸性基を有する場合、対応する塩基、例えば、対応するアルカ リ金属またはアルカリ土類金属との塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマ グネシウム塩、またはアンモニアまたは有機アミン、例えばアンモニウム塩がま た可能である。 式Ｉの化合物は有益な薬理学的特性を有する。特に、それらはニューロキニン アンタゴニスト(ＮＫアンタゴニスト)として作用し、従って、とりわけサブスタ ンスＰ(ＮＫ１レセプター)およびニューロキニンＡ[＝ＮＫＡ](ＮＫ２レセプタ ー)の生産によりもたらされる疾病症状の予防ができる。 呼吸管は、多くのニューロペプチド、特にタキキニンおよびＣＧＲＰ(＝カル シトニン遺伝子−関連ペプチド)を含む知覚神経を備える。知覚神経の活性化は 肺内でのニューロペプチドの局所放出をもたらす。より特別には、サブスタンス ＰおよびニューロキニンＡが産生され、これが神経性炎症と呼ばれる急性炎症反 応の引き金を引く。この炎症反応は主にＮＫ１レセプター活性化を介して進行し 、 特に血管拡張、微小血管漏出、炎症性白血球の集合および粘液の過剰な分泌、お よびまた気管支収縮[主に、ニューロキニン２セレプター(ＮＫ２)の活性化を介 して]を含む。これらのタキキニン作用は喘息の典型的特色である。 式Ｉの化合物の薬理学的作用は、特にＮＫ１レセプターの拮抗作用、更に、一 般的にまたＮＫ２レセプターの拮抗作用に基づく。式Ｉの化合物は、従って、神 経性炎症およびタキキニン−誘発気管支収縮の阻害ができる。 式Ｉの化合物の有利な作用は、種々のインビトロまたはインビボ試験法により 証明できる。例えば、インビトロでそれらは、組換えヒトニューロキニン２レセ プターを発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞への[ベータ−Ａｌａ８]Ｎ Ｋ４(４−１０)−誘発Ｃａ²⁺流入を、約１０ｎＭのＩＣ₅₀値で阻害する。更に、¹²⁵ Ｉ−ＮＫＡのhrNK2CHO細胞[hrNK2CHOの培養条件および細胞単離はN.Subraman ian et al.，Biochem．Biophys．Res．Comm．200（1994）1512-1520参照]の結合 を阻害する能力を試験するＮＫ−２結合アッセイにおいて、それらは約１ｎＭの ＩＣ₅₀値を示す。加えて、例えば、[Sar9，Met(02)11]-サブスタンスＰ(=SarSP) ３.０μｇ／kgの静脈内注射前、２、４、１２または２４時間に試験化合物を投 与したインビボのモルモットのＮＫ１気管支痙攣試験において、約０.０５−１m g／kgp.o.のＥＤ₅₀値で有効である。SarSPによる攻撃は、モルモットでの気管内 圧の上昇を誘導する。更に、式Ｉの化合物のいくつかはモルモットのインビボＮ Ｋ２気管支痙攣試験でp.o.でも有効である。この場合、気管支内圧の上昇は[ベ ータ−Ala8]NKA(4-10)０.８μｇ／kgの投与により誘導し、試験化合物を、例え ば、攻撃前２時間に投与する。 式Ｉの化合物は、特にＮＫ１レセプターのアンタゴニストとして有効である。 それらのこのクラスのレセプターにおける作用および関連レセプター系、例えば ＮＫ２における作用は、式Ｉの化合物を、多くの疾病、例えば、上部または下部 呼吸管の疾病、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、ア レルギー性過敏症および分泌過多状態、例えば、慢性気管支炎および嚢胞性繊維 症；種々の病因の肺繊維症；肺性高血圧、脈管形成、転移のような肺および気管 支循環の疾病；クーロン病、ヒルスプルング病、下痢、吸収不良状態、炎症性状 態のような胃腸管の疾病；鬱病、不安状態、偏頭痛および頭痛の他の形、脳卒中 、 嘔吐のような中枢および末梢神経系の感情的、外傷性または炎症性疾患；頭の血 管のような血管の疾病；脾臓およびリンパ組織におけるような免疫系およびレテ ィキュロヒストシタリー系の疾病；ニューロキニン、タキキニンまたは他の関連 物質の作用が病因、病理および原因に関与している疼痛および他の疾病の状態の 予防、処置または診断に有用とする。 上記に既に記載のように、式Ｉの化合物はサブスタンスＰのアンタゴニストと して作用する。サブスタンスＰは、種々の疾病、例えば疼痛の状態、偏頭痛およ び不安状態、嘔吐、精神分裂病および鬱病のような中枢神経系のある疾患、パー キンソン病のようなある運動性疾患、およびまた関節リウマチ、虹彩炎および結 膜炎のような炎症性疾患、喘息および慢性気管支炎のような呼吸器官の疾病、潰 瘍性大腸炎およびクーロン病のような胃腸管系の疾患および高血圧において重要 な役割を担う。 サブスタンス−Ｐ−拮抗作用は、例えば、下記のように証明できる；インビト ロで、例えば、H．Bittiger，Ciba Foundation Symposium 91（1982）196-199に 従った放射性受容体アッセイにおける³Ｈ−サブスタンスＰのウシ網膜への結合 が約０．２ｎＭのＩＣ₅₀値で阻害される。 本発明は、好ましくは、 Ｒがフェニル、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３,４,５−ト リメトキシフェニル、 Ｒ₁が水素または低級アルキル、 Ｒ₂が水素またはフェニル、 Ｒ₃がフェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニル、トリハロ−フェニル、２ −ナフチル、１Ｈ−インドル−３−イルまたは１−低級アルキル−インドル−３ −イル、 Ｒ'₄およびＲ"₄は互いに独立して水素または低級アルキルであり、基Ｒ'₄および Ｒ"₄の少なくとも一つは水素である、そして Ｒ₅はＣ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル またはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル； である式Ｉの化合物およびその塩に関する。 本発明は、特に、 Ｒが３,５−ビストリフルオロメチル−フェニル、 Ｒ₁が水素、メチルまたはエチル、 Ｒ₂が水素またはフェニル、 Ｒ₃がフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジクロロ −フェニル、３,４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロローフェ ニル、３,４,５−トリフルオロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドル−３ −イルまたは１−メチル−インドル−３−イル、 Ｒ'₄およびＲ"₄は互いに独立して水素またはメチルであり、基Ｒ'₄およびＲ"₄の 少なくとも一つは水素である、そして Ｒ₅はシクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ −アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル； である式Ｉの化合物および製薬学的に許容されるその塩に関する。 本発明は、より特別には、 Ｒが３,５−ビストリフルオロメチル−フェニル、 Ｒ₁が水素またはメチル、 Ｒ₂が水素またはフェニル、 Ｒ₃がフェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、２−ナフチ ル、１Ｈ−インドル−３−イルまたは１−メチル−インドル−３−イル、Ｒ'₄お よびＲ"₄は水素、そして Ｒ₅はシクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ −アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル； である式Ｉの化合物および製薬学的に許容されるその塩に関する。 式Ｉの化合物のグループの内、下記のサブグループについて特記する： (１)Ｒ₅がＤ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである式Ｉの化合物； (２)Ｒ'₄およびＲ"₄が水素である式Ｉの化合物；(３)Ｒがフェニル、３,５−ビ ストリフルオロメチル−フェニルまたは３,４,５−トリメトキシフェニル；(４) 遊離形、即ち、塩の形ではない式Ｉの化合物。 本発明は、特に、実施例に記載の具体的化合物に関する。 式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法で、例えば、 (Ａ)式II の化合物をカルボン酸Ｒ−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨまたはその反応性誘導体でＮ−アシル 化する、または (Ｂ)式III の化合物またはその反応性誘導体をＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルーアミンまたはＤ( ＋)−またはＬ(−)−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムで縮合する、ま たは (Ｃ)最終段階として、ウィティッヒ反応またはその変法、例えば、ウイティッヒ ホーナーにより二重結合を合成する； そして、所望により、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換するおよび／ま たは所望により得られる塩を遊離化合物または異なる塩に変換するおよび／また は所望により得られる塩形成特性を有する式Ｉの化合物を塩に変換するおよび／ または得られる立体異性体、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーを個々の 立体異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマーに分離することにより製造 できる。 以下の方法の詳述において、特記しない限り、記号Ｒ、Ｒ₁−Ｒ₃、Ｒ'₄、Ｒ"₄ およびＲ₅は各々式Ｉで定義の通りである。方法(Ａ)： 方法(Ａ)の反応はそれ自体既知の一級および二級アミンのＮ−アシル 化、すなわち、対応するカルボン酸または誘導体および一級および二級アミンか らのアリールカルボン酸アミドの形成に対応する。記載し得る多くの可能な方法 の一つは、式IIの化合物のカルボン酸クロライドＲ₁−ＣＯＣ１、例えば、３,５ −ビストリフルオロメチル−安息香酸クロライドによる、例えば、トリエチルア ミンおよび所望により４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)存在下でのＮ−ア シル化である。 式IIの化合物は、例えば、下記のように製造する；使用する出発物質は式IV 〔式中、Ｐｒはアミノ−保護基[例えば、ＢＯＣ＝tert−ブチルオキシカルボニ ル(−ＣＯＯ−tert−ブチル)]およびAlk＝Ｃ₁−Ｃ₇アルキル〕 の化合物である。アルキルエステルをカルボン酸に加水分解し、基−ＮＨＲ₅を 対応するアミンＨ₂ＮＲ₅との反応により挿入し[−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＲ₅の形成]、 最後に保護基−Ｐｒを除去する。 式IVの化合物は、例えば、出発物質として式Ｖ(例えば、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝フェニル、Ｄ−フェニルアラニン)のアルファ−アミノ 誘導体を使用し、遊離アミノ基を保護基“Ｐｒ”[例えば、(ＢＯＣ)₂Ｏとの反応 によるＢＯＣ]で保護し、所望により、例えばＮ−アルキル化により基Ｒ₁を挿入 し、そしてカルボン酸基を(好ましくは低級アルキルエステル、特にメチルエス テルを形成させるように)エステル化することにより得ることができる。所望に より、基Ｒ₁の挿入およびカルボン酸基のエステル化はまた一段階、例えば、Ｄ ＭＦ中のヨー化メチルおよびＡｇ₂Ｏで行うことができる。カルボン酸エステル を対応するアルデヒドＶａ に還元し(例えば、トルエン中のジイソブチルアルミニウムハイドライド、−７ ８℃で)、最後に反応させて、ウィティッヒホーナー反応で式IVの化合物を形成 させる。これは、例えば、式(ＡｌｋＯ)₂Ｐ(＝Ｏ)−ＣＨ₂−ＣＯＯＡｌｋ(Ａｌ ｋ＝Ｃ₁−Ｃ₇アルキル)のホスホノアルカノン酸トリアルキルエステルとの反応 により行うことができる。 上記の式IVの化合物の製造の有利な変法において、既知の式Ｖｂ のエステル(Ａｌｋ＝低級アルキル、特にメチル)を出発物質として使用し(式Ｖ のカルボン酸の代わりに)、次いで上記と類似の方法を行い、即ち、遊離アミノ 基を再び保護基“Ｐｒ”で保護し、所望により基Ｒ₁を挿入し、化合物をアルデ ヒドＶａに還元する。 アルデヒドＶａがウィティッヒホーナー反応で式(ＡｌｋＯ)₂Ｐ(＝Ｏ)−ＣＨ( −Ａｌｋ)−ＣＯＯＡｌｋ(Ａｌｋ＝Ｃ₁−Ｃ₇アルキル)のホスホノアルカノン酸 トリアルキルエステルと反応する場合、Ｒ"₄が低級アルキルである式IVの化合物 が得られる。 Ｒ'₄が低級アルキルである式IVの化合物を製造する場合、例えば、式Ｖａのア ルデヒドを低級アルキル−マグネシウムハライド、例えば、メチル−マグネシウ ムヨージドと反応させ、二級アルコールを形成し、それを次いで、例えば、スワ ーン酸化(塩化オキザリル、ＤＭＳＯ)により式Ｖｃ のケトンに変換できる。 後者を次いで同様にウィティッヒホーナー反応でアルデヒドＶａと反応させ、 式IVの化合物(式中、Ｒ'₄＝低級アルキル)を形成する。方法(Ｂ)： 方法(Ｂ)の反応は、それ自体、対応するカルボン酸またはその反応性 誘導体および一級アミンからのカルボン酸アミドの形成に対応する。多数の可能 な方法の中で、以下の方法を記載し得る：(１)式IIIのカルボン酸と一級アミン Ｈ₂ＮＲ₅との、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−カ ルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ)および４−ジメチルアミノピリジン(Ｄ ＭＡＰ)の存在下での反応；(２)式IIIのカルボン酸と、最初、ＤＭＡＰ存在下で Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプ ロピル)カルボジイミドヒドロクライドとの反応で対応するＮ−ヒドロキシ−ス クシンイミドを形成し、次いで対応するアミンＨ₂ＮＲ₅と反応させる；(３)式II Iのカルボン酸とアミンＨ₂ＮＲ₅との、１−プロパンホスホン酸無水物の存在下 での反応。 式IIIの化合物は、例えば、下記のように製造する：式IVの化合物から出発し 、アミノ−保護基を、例えば、ＢＯＣの場合トリフルオロ酢酸との反応により除 去し、アミノ基をカルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ(例えば、３,５−ビストリフルオロメ チル−安息香酸)またはその反応性誘導体でアシル化し、[方法(Ａ)と同様に]、 最後にアルキルエステル基を、例えば、メタノールおよびＴＨＦ中のＬｉＯＨで 加水分解する。方法(Ｃ)： ウィティッヒ(−ホーナー)反応の可能な出発物質は、例えば、式Ｖａ のアルデヒドであり、このアミノ保護基を除去し、次いでカルボン酸Ｒ−ＣＯＯ Ｈ(例えば、３,５−ビストリフルオロメチル−安息香酸)またはその反応性誘導 体でＮ−アシル化する[方法(Ａ)と同様に]。このようなアルデヒドは、例えば、 式(ＡｌｋＯ)₂Ｐ(＝Ｏ)−ＣＯ−ＮＨＲ₅のホスホノアルカノン酸ジアルキルエス テルアミドとウィティッヒホーナー反応で反応できる。 式Ｉの化合物は、また、それ自体既知の方法で、他の式Ｉの化合物に変換でき る。 例えば、Ｒ₁が低級アルキルである式Ｉの化合物は、Ｒ₁が水素である式Ｉの化 合物を、化合物Ｙ₃−Ｒ₁(式中、Ｙ₃はヒドロキシまたは反応性エステル化ヒドロ キシ)でＮ−アルキル化することにより得ることができる。反応性エステル化ヒ ドロキシは、例えば、ハロゲン、特に臭素、ヨウ素または塩素、またはスルホニ ルオキシ、例えば、メチルスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキ シである。他の可能な方法は、Ｒ₁が水素である式Ｉの化合物と、化合物Ｙ₄−Ｒ '₁(式中、Ｙ₄はホルミルおよびＲ'₁はＣＨ₂基を除くＲ₁[Ｒ₁＝−ＣＨ₂−Ｒ'₁]で ある)の還元条件下での反応(還元的アミノ化)を含む。 中間体が妨害反応基、例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、メルカプトまたはア ミノ基を含む場合、これらの基は、容易に除去できる保護基により一時的に保護 できる。適当な保護基の選択およびそれらを挿入し、除去する方法はそれ自体既 知であり、例えば、J.F.W．McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry ，Plenum Press，London，New York 1973に記載されている。 化合物Ｉの塩は、それ自体既知の方法で製造できる。例えば、化合物Ｉの酸付 加塩は適当な酸または適当なイオン交換試薬での処理により、および塩基との塩 は適当な塩基または適当なイオン交換試薬での処置により得る。式Ｉの化合物の 塩は、遊離化合物Ｉに慣用法で変換できる；酸付加塩は、例えば、適当な塩基性 試薬または適当なイオン交換試薬での処理により、および塩基との塩は、例えば 、適当な酸または適当なイオン交換試薬での処理による。 (式Ｉの塩形成化合物の)塩を含む式Ｉの化合物は、またその水和物の形で得ら れ得るおよび／または他の溶媒、例えば、化合物の結晶化に使用し得る溶媒を固 体形で含み得る。 非対称の中心の可変性の性質および対応する数およびまた選択した出発物質お よび方法に依存して、式Ｉの化合物は立体異性体の混合物の形、例えば、ラセミ 体のようなジアステレオマーの混合物またはエナンチオマーの混合物で、また恐 らく純粋立体異性体の形で得られ得る。本方法またはある他の方法に従って得ら れるジアステレオ異性体の混合物は、慣用法で、エナンチオマーの混合物、例え ばラセミ体、または個々のジアスレテオ異性体に、例えば、分画結品化、蒸留お よび／またはクロマトグラフィーによる既知の方法の成分の物理化学的差異に基 づいて分離できる。有利にはより活性な異性体を単離する。 本方法またはある他の方法に従って得られるエナンチオマーの混合物、特にラ セミ体は、既知の方法、例えば、光学活性溶媒からの、微生物の助けを借りた再 結晶化、クロマトグラフィーおよび／または光学活性補助化合物、例えば、塩基 、酸、アルコールとの反応によりジアステレオ異性体塩またはエステルのような 官能的誘導体を形成し、それを分離し、所望のエナンチオマーを遊離することに より個々のエナンチオマーに分離できる。有利には、より活性なエナンチオマー を単離する。 本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質と して使用して残りの段階を行うか、出発物質を誘導体または塩の形として使用す るか、特に、反応条件下で形成させる方法の形にも関する。本発明はまた下記実 施例に記載の(４Ｓ)−立体配置を有する最終生産物にも関し、これは同様にＮＫ １／ＮＫ２アンタゴニストとしての一定の作用を有する。 本発明の方法において、いずれの場合も遊離形または塩形である出発物質およ び中間体を、最初に特に有効であると記載した化合物Ｉまたはその塩をもたらす ように使用するのが好ましい。本発明はまた、いずれの場合も遊離形または塩形 である、新規出発物質および中間体、その使用およびその製造法にも関し、変数 Ｒは化合物Ｉで定義の通りである。 本発明はまた、好ましくは、製薬学的に許容される組成物の形の、アレルギー 性疾患および疾病の処置、特に、動物またはヒトの治療的処置法における化合物 Ｉおよびその製薬学的に許容される塩の使用およびこのような処置法にも関する 。 本発明は、同様に、活性成分として式Ｉの化合物または製薬学的に許容される その塩を含む医薬組成物、およびその製造法にも関する。これらの医薬組成物は 、温血動物、特にヒトへの経口または経直腸のような経腸投与、非経腸投与、局 所投与および特に吸入による投与のための組成物に関し、本組成物は薬理学的活 性 成分単独かまたは慣用的製薬学的賦形剤を伴う。医薬組成物は(重量％で)、例え ば、約０.００１％から１００％、好ましくは約０.１％から約５０％の活性成分 を含む。 経腸および非経腸投与用医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまた は坐薬およびまたアンプルのような単位投与形態である。それらは、それ自体既 知の方法で、例えば、慣用の混合、粒状化、糖衣、溶解または凍結乾燥法により 製造する。例えば、経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、所 望により得られる混合物を粒状化し、そして所望によりまたは必要に応じて、適 当な賦形剤の添加後に混合物または顆粒を加工し、錠剤または糖衣錠コアを形成 する。 適当な担体は、特に糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールま たはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えば三 リン酸カルシウムまたは水素化リン酸カルシウムのような充填剤、およびまた例 えば、トウモロコシ、小麦、米またはジャガイモ澱粉を使用した澱粉ペースト、 ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリド ンのような結合剤、および所望により上記の澱粉、およびまたカルボキシメチル 澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナ トリウムのようなその塩のような崩壊剤である。賦形剤は、特に流動調節剤およ び滑沢剤、例えば、珪酸、タルク、スレアリン酸またはステアリン酸マグネシウ ムまたはカルシウムのようなその塩、および／またはポリエチレングリコールで ある。糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性コーティングを有し、それらは とりわけアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコー ルおよび／または二酸化チタンを含む濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒または 溶媒混合物中のコーティング溶液または、腸溶性コーティングの製造のために、 アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ レートのような適当なセルロール製剤の溶液である。色素または着色剤を錠剤ま たは糖衣錠コーティングに、例えば、同定目的で、または活性成分の異なる量の 指示のために添加し得る。 他の経口投与可能医薬組成物は、硬ゼラチンカプセルおよびまたゼラチンおよ びグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から成る軟、密封カプセルで ある。硬ゼラチンカプセルは、顆粒の形、例えば、ラクトースのような充填剤、 澱粉のような結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのよ うな滑沢剤および所望により安定化剤との混合物で、活性成分を含み得る。軟カ プセルにおいて、活性成分は好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリエ チレングリコールのような適当な液体に溶解または懸濁し、同様に安定化剤と加 えることが可能である。 適当な経直腸投与可能医薬組成物は、例えば、活性成分と坐薬基剤物質からな る坐薬である。適当な坐薬基剤物質は、例えば、天然または合成トリグリセリド 、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである 。活性成分と基剤物質の組み合わせを含むゼラチン直腸カプセルの使用も可能で ある。適当な基剤物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコー ルまたはパラフィン炭化水素である。 非経口投与のために、特に、水溶性形の活性成分の水溶液およびまた、脂肪油 、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはト リグリセリドのような適当な親油性溶媒または媒体が使用されている対応する油 性注射懸濁液のような活性成分の懸濁液、または増粘物質、例えば、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランおよび 所望によりまたは安定化剤を含む水性注射用懸濁液が適している。 局所投与用医薬組成物は、例えば、皮膚の局所処置用である：ローション、ク リームおよび軟膏、即ち、水中の液体または半固体油または油中水型エマルジョ ン；無水である脂肪軟膏；ペースト、即ち、分泌物吸収粉末を有するクリームお よび軟膏；水性であり、低水分含量であるか、水を含まないそして膨張可能ジェ ル−形成物質を含むジェル；フォーム、即ち、加圧容器から投与するエアロゾル 形の水中液体油形エマルジョン；および水性エタノール性基剤を有するチンキ； この組成物はそれぞれ、防腐剤のような慣用的製薬学的賦形剤を更に含み得る。 局所投与用医薬組成物は、それ自体既知の、活性成分と製薬学的賦形剤との、例 えば、活性成分を基剤物質または必要により、その一部に溶解または懸濁するこ とによる混合により製造する。活性成分が液相の一つに溶解しているエマルジョ ンの製造に関して、活性成分を通常その相に乳化前に溶解する；活性成分がエマ ルジョンに懸濁している懸濁液の製造に関して、活性成分を乳化後に基剤物質の 一部と混合し、次いで残りの製剤を添加する。 活性成分の量は、活性成分の活性および作用期間、処置する疾病の重症度およ びその症状、投与形態、温血動物の種、性、年齢および体重および／または個々 の状態のような種々の因子に依存し得る。通常の場合、例えば、約７５kgのオン 結合物への、例えば、経口投与の一日量は、約１mgから約１００mg、特に約５mg から約２００mgと概算される。投与量は、例えば、１回量でまたは、例えば、１ ０から１００mgの数回分の量で投与し得る。 以下の実施例は上記の本発明を説明する。温度は摂氏で記載する；ＤＭＳＯ＝ ジメチルスルフオキシド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＥｔＯＨ＝エタノール ；カルバモイル＝−ＣＯＮＨ₂；ヘキサンは種々のヘキサンの異性体混合物を示 す(例えば、Flukaにより供給)；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＲＴ＝室温 。実施例１ ：( ４Ｒ)-[Ｎ'-メチル-Ｎ'-(３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイ ル)-アミノ]-５-(１-メチル-インドール-３-イル)-ペント-２-エン酸 Ｎ−[(Ｒ )-イプシロン-カプロラクタム-３-イル]-アミド ： ０．５２５ｍｌ ３，５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイル塩化物を、０．９ ７６ｇ(４Ｒ)-(Ｎ'-メチル-アミノ)-５-(１-メチル-インドール-３-イル)-ペン ト-２-エン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カプロラクタム-３-イル]-アミドおよび１ ．１ｍｌ トリエチルアミンの２０ｍｌ塩化メチレン溶液に０℃で滴下する。反 応混合物を２０℃で３０分間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに 溶解し、水で１回、塩水で２回抽出する。全有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し 、蒸発により乾燥する。残渣をフラッシュ(flash)クロマトグラフする(８５ｇシ リカゲル、酢酸エチル／アセトン＝３／１)。表題化合物は無色固体泡で得られ る。Ｒ_f(酢酸エチル／アセトン＝１／１)＝０．４。ＨＰＬＣ：キラルセル(Chir alcel)ＯＤ、ヘプタン／イソプロピルアルコール＝８０／２０＋０．１％トリフ ルオロ酢酸、１ｍｌ／ｍｉｎ、Ｒ_t＝２４．３９ｍｉｎ。[α]_D ²⁰＝＋５４．２° ±３．８°(ｃ＝０．２６、ＥｔＯＨ)。 開始物質は以下のように製造し得る： ａ)( ４Ｒ)-(Ｎ'-メチル-アミノ)-５-(１-メチル-インドール-３-イル)-ペント- ２-エン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カプロラクタム-３-イル]-アミド ：ジオキサ ン中の２７ｍｌ ４Ｎ塩酸を、１．２４ｇ(４Ｒ)-(Ｎ'-メチル-Ｎ'-tert-ブチル オキシカルボニル-アミノ)-５-(１-メチル-インドール-３-イル)-ペント-２-エ ン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カプロラクタム-３-イル]-アミドに０℃で添加する 。生じた懸濁液を室温で１５分間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を少量の氷 ／水に溶解する；２Ｎ炭酸ナトリウム溶液を加え、抽出は酢酸エチルで３回行う 。全有機相を塩水で２回洗浄し、流酸マグネシウムで乾燥し、蒸発により乾燥す る。残渣を２回塩化メチレンに溶解し、再び蒸発により濃縮する。表題化合物は 黄色い泡で得られる。Ｒ_f(酢酸エチル)＝０．０５。 ｂ)( ４Ｒ)-(Ｎ'-メチル-Ｎ'-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-５-(１-メ チル-インドール-３-イル)-ペント-２-エン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カプロラ クタム-３-イル]-アミド ：１．０７ｇ(４Ｒ)-(Ｎ'-メチル-Ｎ'-tert-ブチルオキ シカルボニル-アミノ)-５-(１-メチル-インドール-３-イル)-ペント-２-エン酸 、０．４２ｇ Ｄ-３-アミノ-イプシロン-カプロラクタム、０．６３ｇ Ｎ-エ チル-Ｎ'-(３-ジメチルアミノ-プロピル)-カルボジイミドヒドロクロリド、０． ４８ｇ ４-ジメチルアミノピリジンおよび１５ｍｌ 塩化メチレンの混合物を 室温で４時間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２ 回、１Ｎ塩酸で１回、そして塩水で２回抽出する。全有機相液を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、蒸発により濃縮する。その方法で、表題化合物は無色の泡で得られ る。Ｒ_f(塩化メチレン／メタノール＝９／１)＝０．４５。 ｃ)( ４Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-５-(１-メチ ル-インドール-３-イル)-ペント-２-エン酸 ：４．２６ｇ リチウム水酸化物の ２７ｍｌ 水溶液を、５．５６ｇ(４Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカル ボニル-アミノ)-５-(１-メチル-インドール-３-イル)-ペント-２-エン酸エチル エステルの６４ｍｌ テトラヒドロフランおよび６４ｍｌ メタノール溶液に０ ℃で添加し、混合物を室温で４５分間攪拌する。約２５ｍｌ ４Ｎ塩酸で中性化 し、 蒸発により濃縮する。残渣を水に溶解し、４Ｎ塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸 エチルで抽出する。全有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥(硫酸 マグネシウム)し蒸発により乾燥する。残渣を３回塩化メチレンに溶解し、再び 蒸発により乾燥する。表題化合物は固体泡で得られる。Ｒ_f(酢酸エチル／ヘキサ ン＝１／１)＝０．０７。 ｄ)( ４Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-５-(１-メチ ル-インドール-３-イル)-ペント-２-エン酸エチルエステル ：０．８４８ｇ 乾 燥ＬｉＣｌ、１．７７ｇ １，８-ジアザバイシクロ[５．４．０]ウンデカ-７- エン(ＤＢＵ)および５．７５ｇ(Ｒ)-Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニ ル-アミノ-３-(１-メチル-インドール-３-イル)-プロパナールの１００ｍｌ ア セトニトリル溶液を、４．８６ｇホスホノ酢酸トリエチルエステルの５０ｍｌ 無水アセトニトリル溶液に０℃で添加する。添加が完了したとき、混合物を室温 で４５分間攪拌する。生じた懸濁液を水に注ぎ、何れも５００ｍｌ ジエチルエ ーテルで２回抽出する。全有機相を水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、 乾燥(硫酸マグネシウム)し蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィーで精 製(３３０ｇ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)で精製する。その方 法で、表題化合物は無色の樹脂で得られる。Ｒ_f(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１ )＝０．２５。 ｅ)( Ｒ)-Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ-３-(１-メチル-イ ンドール-３-イル)-プロパナール ：６．２８ｇ(Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチル オキシカルボニル-アミノ-３-(１-メチル-インドール-３-イル)-プロパン-カル ボン酸エチルエステルの１１７ｍｌ トルエン溶液を、アルゴン下、-７８℃に 冷却し、４１．６ｍｌ ２０％ ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン 溶液を、そこへ滴下する(４０分間)。滴下が完了したとき、混合物を-７８℃で さらに９０分間攪拌する。５．９ｍｌ メタノールおよび２００ｍｌ ジエチル エーテルを-７４℃で添加し、温度が-１０℃を超えないように１０ｇ クエン酸 の１９０ｍｌ 水溶液を添加する。混合物を０℃で２時間力強く攪拌する。生じ た懸濁液を吸引濾過する。濾液の相を分取し、水相をジエチルエーテルで１回以 上柚出する。全有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリ ウム) し蒸発により濃縮する。表題化合物は粘性のある油で得られる。Ｒ_f(ヘキサン／ 酢酸エチル＝２／１)＝０．３７。 ｆ)( Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ-３-(１-メチル- インドール-３-イル)-プロパンカルボン酸メチルエステル ：５５ｇ 酸化銀を５ ℃で攪拌しながら、１４．３ｇ tert-ブチルオキシカルボニル-Ｄ-トリプトフ ァンメチルエステルの９０ｍｌ Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド溶液に添加する。 ４４ｍｌ ヨウ化メチルおよび２ｍｌ酢酸(無水)を５℃で添加する。反応混合物 を室温で７２時間攪拌し、１リットルのジエチルエーテルで希釈し、濾過し蒸発 により濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水および塩水で洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し蒸発により濃縮する。 １ｋｇ シリカゲル(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)による残渣のクロマトグラ フィーにより、明黄色樹脂の表題化合物を得る。Ｒ_f(ヘキサン／酢酸エチル＝２ ／１)＝０．２７。 ｇ)tert- ブチルオキシカルボニル-Ｄ-トリプトファンメチルエステル：３０ｍｌ テトラヒドロフランに溶解した１０ｇ tert-ブタノール、１０．１ｇ ＢＯ Ｃ無水物および１２．２７ｇ ジイソプロピルエチルアミンを、１２．１２ｇ Ｄ-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の８０ｍｌ 無水テトラヒドロフラン 懸濁液に０℃で添加する。２時間室温で攪拌した後、反応混合物を氷／４７０ｍ ｌ ０．３Ｎ ＨＣｌに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。全有機相を水で１回 、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)し蒸発により濃縮する。残 渣をジエチルエーテル／石油エーテルでスラリーにし、吸引濾過する。表題化合 物は融点１４８-１４９°の無色結晶で得られる。Ｒ_f(塩化メチレン)＝０．２４ 。 Ｄ-３-アミノ-イプシロン-カプロラクタムの代わりに適当なアミンを用いる以外 、実施例１の記載と同じ方法で、以下の化合物を得ることができる：実施例２ ：( ４Ｒ)-[Ｎ'-メチル-Ｎ'-(３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイ ル)-アミノ]-５-(１-メチル-インドール-３-イル)-ペント-２-エン酸 Ｎ-[(Ｓ) -イプシロン-カプロラクタム-３-イル]-アミド ：Ｌ-３-アミノ-イプシロン-カプ ロラクタムを用いる。固体泡、Ｒ_f(酢酸エチル／アセトン＝１／１)＝０．３１ 、 ＨＰＬＣ：キラルパック(Chiralpack)ＯＤ、ヘプタン／イソプロピルアルコール ＝８０／２０＋０．１％ トリフルオロ酢酸、１ｍｌ／ｍｉｎ、Ｒ_t＝２９．９ ６ｍｉｎ。[α]_D ²⁰＝＋６７°±２．３°(ｃ＝０．４４、ＥｔＯＨ)。実施例３ ：( ４Ｒ)-[Ｎ'-メチル-Ｎ'-(３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイ ル)-アミノ]-５-(１-メチル-インドール-３-イル)-ペント-２-エン酸 Ｎ-シク ロヘキシル-アミド ：シクロヘキシルアミンを用いる。Ｒ_f(酢酸エチル)＝０．４ １。実施例４ ：( ４Ｒ)-[Ｎ'-メチル-Ｎ'-(３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイ ル)-アミノ]-５-(１-メチル-インドール-３-イル)-２-メチル-ペント-２-エン酸 Ｎ-シクロヘキシル-アミド ：サブステップ１ｄ)のトリエチルホスホノ酢酸エス テルの代わりにトリエチル-２-ホスホノプロピオネートを用いる以外、実施例１ に記載の方法と全く同じ方法で、表題化合物は製造され得る。表題化合物は無定 形無色固体で得られる。Ｒ_f(酢酸エチル)＝０．４６。 同様にして、以下の生成物を製造し得る：実施例５ ：( ４Ｒ)-[Ｎ'-メチル-Ｎ'-(３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイ ル)-アミノ]-５-(１-メチル-インドール-３-イル)-２-メチル-ペント-２-エン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カプロラクタム-３-イル]-アミド ：無色泡、Ｒ_f(酢酸エチ ル／アセトン＝１／１)＝０．４６；[α]_D ²⁰＝-２４．４°±２．８°(ｃ＝０． ３５２、ＥｔＯＨ)。実施例６ ：( ４Ｒ)-[Ｎ'-メチル-Ｎ'-(３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイ ル)-アミノ]-５-(１-メチル-インドール-３-イル)-２-メチル-ペント-２-エン酸 Ｎ-[(Ｓ)-イプシロン-カプロラクタム-３-イル]-アミド ：無色泡、Ｒ_f(酢酸エチ ル／アセトン＝１／１)＝０．４６。Ｌ-３-アミノ-イプシロン-カプロラクタム を用いる。 ３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイル塩化物の代わりに塩化ベンゾイルを 用いる以外、実施例５の記載と同じ方法で、以下の生成物を製造し得る：実施例５／１ ：( ４Ｒ)-(Ｎ'-メチル-Ｎ'-ベンゾイル-アミノ)-５-(１-メチル-イ ンドール-３-イル)-２-メチル-ペント-２-エン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カプロ ラクタム-３-イル]-アミド ：無色泡、Ｒ_f(酢酸エチル／アセトン＝１／１)＝０ ．２３；[α]_D ²⁰＝-１０．７°±３．５°(ｃ＝０．２８３、ＥｔＯＨ)。実施例７ ：( ４Ｒ)-[Ｎ'-メチル-Ｎ'-(３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイ ル)-アミノ]-５-(ナフチ-２-イル)-ペント-２-エン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カ プロラクタム-３-イル]-アミド ７８．３ｍｇ(Ｄ)-３-アミノ-イプシロン-カプロラクタム、１１６．９ｍｇ Ｎ -エチル-Ｎ'-(３-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩および８８ｍ ｇ ４-ジメチルアミノピリジンを、０．２７５ｇ(４Ｒ)-[Ｎ-メチル-Ｎ-(３,５ -ビストリフルオロメチル-ベンゾイル)-アミノ]-５-(ナフチ-２-イル)-ペント- ２-エン酸の６ｍｌ 塩化メチレン溶液に添加する。反応混合物を２０℃で３． ５時間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフする(４ ０ｇ シリカゲル、酢酸エチル)。表題化合物は明黄色固体で得られる。Ｒ_f(塩 化メチレン／メタノール＝１５／１)＝０．２８。 出発物質は以下のように製造され得る： ａ)( ４Ｒ)-[Ｎ-メチル-Ｎ-(３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイル)-アミノ ]-５-(ナフチ-２-イル)-ペント-２-エン酸 ：０．１８ｇ リチウム水酸化物の１ ．１８ｍｌ 水溶液を、０．３２５ｇ(４Ｒ)-[Ｎ-メチル-Ｎ-(３,５-ビストリフ ルオロメチル-ベンゾイル)-アミノ]-５-(ナフチ-２-イル)-ペント-２-エン酸エ チルエステルの３ｍｌ テトラヒドロフランおよび３ｍｌ メタノール溶液に０ °で添加し、混合物を室温で４５分間攪拌し、少量の４Ｎ塩酸で中性化し、蒸発 により濃縮する。残渣を水に溶解し、４Ｎ塩酸でｐＨ＝２に酸性化し酢酸エチル で抽出する。全有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネ シウム)し蒸発により濃縮する。残渣を塩化メチレンに３回溶解し、再び蒸発に より濃縮する。表題化合物は無色固体泡で得られる。Ｒ_f(酢酸エチル／ヘキサン ＝１／１)＝０．１５。 ｂ)( ４Ｒ)-[Ｎ-メチル-Ｎ-(３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイル)-アミノ ]-５-(ナフチ-２-イル)-ペント-２-エン酸エチルエステル ：０．２２９ｍｌ ３,５−ビストリフルオロメチル-ベンゾイル塩化物を、０．３２７ｇ(４Ｒ)-Ｎ- メチル-アミノ-５-(ナフチ-２-イル)-ペント-２-エン酸エチルエステルおよび０ ．４８ｍｌ トリエチルアミンの５ｍｌ 塩化メチレン溶液に０°で滴下する。 反応混合物を２０°で６０分間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチル に溶解し、水で１回、塩水で２回抽出する。全有機相を硫酸マグネシウムで乾燥 し、蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフする(４０ｇ シリ カゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)。表題化合物は固体でオレンジ色の泡 で得られる。Ｒ_f(ヘキサン／酢酸エチル＝２／１)＝０．５９。 ｃ)( ４Ｒ)-Ｎ-メチル-アミノ-５-(ナフチ-２-イル)-ペント-２-エン酸エチルエ ステル ：８ｍｌ ４Ｎ塩酸のジオキサンを、０．３０ｇ(４Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-t ert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-５-(ナフチ-２-イル)-ペント-２-エン酸 エチルエステルに０°で添加する。生じた懸濁液を室温で２０分間攪拌し、蒸発 により濃縮する。残渣を少量の氷／水に溶解する；２Ｎ炭酸ナトリウム溶液を添 加し、抽出は酢酸エチルで３回行う。全有機相を塩水で２回洗浄し、硫酸マグネ シウムで乾燥し蒸発により濃縮する。残渣を塩化メチレンに２回溶解し、再び蒸 発により濃縮する。表題化合物は黄色泡で得られる。Ｒ_f(酢酸エチル)＝０．６ ５。 ｄ)( ４Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-５-(ナフチ- ２-イル)-ペント-２-エン酸エチルエステル ：１．３４ｇ 乾燥ＬｉＣｌ、４． ３７ｇ １，８-ジアザバイシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン(ＤＢＵ)、お よび９．０ｇ(Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-３-( ナフチ-２-イル)-プロパナールの１５０ｍｌ アセトニトリル溶液を、７．０８ ｇ ホスホノ酢酸トリエチルエステルの８０ｍｌ 無水アセトニトリル溶液に０ °で添加する。添加が完了したとき、混合物を室温でさらに４５分間攪拌する。 生じた懸濁液を水に注ぎ、何れも６００ｍｌ ジエチルエーテルを用いて２回抽 出する。全有機相を水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、乾燥(硫酸マグ ネシウム)し蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製する(８ ００ｇ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝８／１)。その方法で、表題化合 物は無色の樹脂で得られる。Ｒ_f(ヘキサン／酢酸エチル＝８／１)＝０．０９。 ＨＰＬＣ： キラルセル(Chiralcel)ＯＪ、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９０／１０ ＋０．１％ トリフルオロ酢酸、１ｍｌ／ｍｉｎ、Ｒ_t＝１５．８６ｍｉｎ。 ｅ)( Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-３-(ナフチ-２- イル)-プロパナール ：２１．８ｇ(Ｒ)-Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボ ニル-アミノ-３-(ナフチ-２-イル)-プロパンカルボン酸メチルエステルの４９７ ｍｌ トルエン溶液を、アルゴン下、-７８°に冷却し、１４６ｍｌ ２０％ ジイソ-ブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液を、そこに滴下する(６０分 間)。滴下が完了したとき、混合物を-７８°でさらに６０分間攪拌する。１７． ８ｍｌ メタノールを-７４°で添加し、温度が-１０℃を超えないように３５ｇ クエン酸の６６５ｍｌ 水溶液に添加する。混合物を０°で２時間力強く攪拌 し、ジエチルエーテルで希釈する。生じた懸濁液を吸引濾過する。濾液の相を分 取し、水相をジエチルエーテルで１回以上抽出する。全有機相を水および飽和Ｎ ａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し蒸発により濃縮する。表題化合物 は融点９８-１００°のベージュ色の結晶で得られる。Ｒ_f(ヘキサン／酢酸エチ ル＝３／２)＝０．５１。 ｆ)( Ｒ)-Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ-３-(ナフチ-２-イ ル)-プロパンカルボン酸メチルエステル ：７６．４ｇ 酸化銀を、５°で攪拌し ながら、２０．１ｇ(Ｒ)-Ｎ-tert-ブチルオキシ-カルボニル-アミノ-３-(ナフチ -２-イル)-プロパンカルボン酸(例えばＢａｃｈｅｍ)の１９１ｍｌ Ｎ,Ｎ-ジメ チルホルムアミド溶液に添加する。１２．５ｍｌ ヨウ化メチルを５°で添加す る。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、それから１リットルのジエチルエーテ ルで希釈し、濾過し蒸発により濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水 および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発により濃縮する。表題化合 物は明黄色の油で得られる。Ｒ_f(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１)＝０．４７。 ＨＰＬＣ：キラルセル(Chiralcel)ＯＪ、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝ ９０／１０＋０．１％ トリフルオロ酢酸、１ｍｌ／ｍｉｎ、Ｒ_t＝１１．３２ ｍｉｎ。 ステップ７ｂ)の３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイル塩化物の代わりに塩 化ベンゾイルを用いる以外、実施例７の記載と同じ方法で、以下の生成物を得る ：実施例７／１ ：( ４Ｒ)-(Ｎ'-メチル-Ｎ'-ベンゾイル)-アミノ-５-(ナフチ-２-イ ル)-ペント-２-エン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カプロラクタム-３-イル]-アミド ：Ｒ_f(酢酸エチル／アセトン＝９／１)＝０．１３。実施例８ ：( ４Ｒ)-[Ｎ'-メチル-Ｎ'-(５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイル)- アミノ]-５-(ナフチ-２-イル)-２-メチル-ペント-２-エン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシ ロン-カプロラクタム-３-イル]-アミド ： ０．１５３ｍｌ ３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイル塩化物を、０．２ ７ｇ(４Ｒ)-(Ｎ'-メチル-アミノ)-５-(ナフチ-２-イル)-２-メチル-ペント-２- エン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カプロラクタム-３-イル]-アミドおよび０．３ｍ ｌ トリエチルアミンの６ｍｌ 塩化メチレン溶液に０°で滴下する。反応混合 物を２０°で９０分間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し 、水で１回、塩水で２回抽出する。全有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発 により濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフする(１５０ｇ シリカゲル 、酢酸エチル／ヘキサン＝４／１)。表題化合物は無色の固体泡で得られる。Ｒ_f (酢酸エチル)＝０．４３。ＨＰＬＣ：ＡＤカラム、ヘキサン／イソプロピルアル コール＝９０／１０＋０．１％ トリフルオロ酢酸、１ｍｌ／ｍｉｎ、Ｒ_t＝１ ７．８７ｍｉｎ。 出発物質は以下のように製造され得る： ａ)( ４Ｒ)-(Ｎ'-メチル-アミノ)-５-(ナフチ-２-イル)-２-メチル-ペント-２-エ ン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カプロラクタム-３-イル]-アミド ：７．０ｍｌ ４ Ｎ塩酸のジオキサン溶液を、０．３４２ｇ(４Ｒ)-(Ｎ'-メチル-Ｎ'-tert-ブチル オキシカルボニル-アミノ)-５-(ナフチ-２-イル)-２-メチル-ペント-２-エン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カプロラクタム-３-イル]-アミドに０°で添加する。生 じた懸濁液を室温で２０分間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を少量の氷／水 に溶解する；２Ｎ炭酸ナトリウム溶液を添加し、抽出は酢酸エチルで３回行う。 全有機相を塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発により濃縮する。 残渣を塩化メチレンに２回溶解し、再び蒸発により濃縮する。表題化合物は黄色 の泡で得られる。Ｒ_f(塩化メチレン／メタノール＝９５／５)＝０．３３。 ｂ)( ４Ｒ)-(Ｎ'-メチル-Ｎ'-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-５-(ナフチ -２-イル)-２-メチル-ペント-２-エン酸 Ｎ-[(Ｒ)-イプシロン-カプロラクタム -３-イル]-アミド ：５００ｍｇ(４Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボ ニル-アミノ)-５-(ナフチ-２-イル)-２-メチル-ペント-２-エン酸、０．１８３ ｇ Ｄ-３-アミノ-イプシロン-カプロラクタム、０．２６５ｇ Ｎ-エチル-Ｎ'- (３-ジメチルアミノ-プロピル)-カルボジイミドヒドロクロリド、０．２００ｇ ４-ジメチルアミノピリジンおよび１６ｍｌ塩化メチレンの混合物を室温で１ 時間攪拌し、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回、１Ｎ 塩酸で１回、そして塩水で２回抽出する。全有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し 、蒸発により濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフする(８０ｇ シリカ ゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝７／３-９／１)。そのような方法で、表題化合物 は無色の泡で得られる。Ｒ_f(酢酸エチル)＝０．３９。 ｃ)( ４Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-５-(ナフチ- ２-イル)-２-メチル-ペント-２-エン酸 ：２．６ｇ リチウム水酸化物の１７ｍ ｌ 水溶液を、３．５ｇ(４Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシ-カルボニル- アミノ)-５-(ナフチ-２-イル)-２-メチル-ペント-２-エン酸エチルエステルの４ ０ｍｌ テトラヒドロフランおよび４０ｍｌ メタノール溶液に０°で添加し、 混合物を室温で４５分間攪拌し、約１５ｍｌ ４Ｎ塩酸で中性化し、蒸発により 濃縮する。残渣を水に溶解し、４Ｎ塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチルで抽 出する。全有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ ム)し、蒸発により濃縮する。残渣を３回塩化メチレンに溶解し、再び蒸発によ り濃縮する。表題化合物は固体泡で得られる。Ｒ_f(酢酸エチル／ヘキサン＝１／ １)＝０．２６。 ｄ)( ４Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-５-(ナフチ- ２-イル)-２-メチル-ペント-２-エン酸エチルエステル ：１．３６ｇ 乾燥Ｌｉ Ｃｌ、４．３７ｇ １，８-ジアザバイシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン(Ｄ ＢＵ)、および９ｇ(Ｒ)-(Ｎ-メチル-Ｎ-tert-ブチルオキシカルボニル-アミノ- ３ -(ナフチ-２-イル)-プロパナールの１５０ｍｌ アセトニトリル溶液を、７．５ ２ｇ ２-ホスホノ-プロピオン酸トリエチルエステルの８０ｍｌ 無水アセトニ トリル溶液に０°で添加する。添加が完了したとき、混合物を１０°で４０分間 攪拌する。生じた懸濁液を水に注ぎ、何れも６００ｍｌ ジエチルエーテルを用 いて２回抽出する。全有機相を水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、乾燥 (硫酸マグネシウム)し蒸発により濃縮する。残渣はクロマトグラフィー(６００ ｇ シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５-９３／７)で精製する。その 方法で、表題化合物は無色樹脂で得られる。Ｒ_f(ヘキサン／酢酸エチル＝７／３ )＝０．５３。 ３,５-ビストリフルオロメチル-ベンゾイル塩化物の代わりに３,４,５-トリメト キシ-ベンゾイル塩化物を用いる以外、実施例８の記載と同じ方法で、以下の生 成物を製造し得る：実施例８/１ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,４,５−トリメトキシ−ベンゾ イル)−アミノ]−５−(ナフト−２−イル)−２−メチル−ペント−２−エン酸Ｎ −[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド ：Ｒ_f(塩化メチレン /メタノール＝９５/５)＝０.４２ Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムの代わりに適切なアミンを用い る以外は実施例８の記載と同様にして、次の生成物を得ることができる：実施例９ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベ ンゾイル)−アミノ]−５−(ナフト−２−イル)−２−メチル−ペント−２−エン 酸Ｎ−[(Ｓ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド ：Ｌ−３−アミ ン−イプシロン−カプロラクタムを用いる。Ｒ_f(酢酸エチル)＝０.４４実施例１０ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−５−(ナフト−２−イル)−２−メチル−ペント−２−エ ン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド ：シクロヘキシルアミンを用いる。Ｒ_f(ヘキサ ン/酢酸エチル＝１/１)＝０.４３。ＨＰＬＣ：キラルセルＡＤ、ヘキサン/イ ソプロピルアルコール＝９０/１０＋０.１％トリフルオロ酢酸、１ml/分。Ｒ_t＝ ６.２５分。実施例１１ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−５−(１−メチル−インドル−３−イル)−ペント−２− エン酸Ｎ−[(Ｓ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド (実施例２ の化合物に対する別の製法) 表題化合物は、(Ｄ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩の代わりに)ラセミ Ｄ,Ｌ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩を出発物質としても製造できる。 Ｄ,Ｌ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩は、実施例１の記載と類似の方法 で反応させる。工程１ｂ)ではＬ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを 使用する。次いで、得られたジアステレオ異性体の混合物をシリカゲルでのクロ マトグラフィー(酢酸エチル)により最終工程で分離する。こうして、(４Ｒ)−[ Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]− ５−(１−メチル−インドル−３−イル)−ペント−２−エン酸Ｎ−[(Ｓ)−イプ シロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド(Ｒ_f＝０.３１、酢酸エチル/アセ トン＝１/１)および(Ｓ)−４−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロ メチル−ベンゾイル)−アミノ]−５−(１−メチル−インドル−３−イル)−ペン ト−２−エン酸Ｎ−[(Ｓ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド{ Ｒ_f＝０.３５、酢酸エチル/アセトン＝１/１；[α]_D ²⁰＝−４４.３°±４.５°( ｃ＝０．２２１、ＥｔＯＨ)}を純粋な形で得る。実施例１２ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−４−(４−クロロベンジル−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ) −イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド (塩化メチレン５ml中)３,５−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド０. ７１gの溶液を塩化メチレン３５ml中(４Ｒ)−(Ｎ'−メチル−アミノ)−４−(４ −クロロベンジル−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム −３−イル]−アミド０.９gおよびトリエチルアミン０.７５mlの溶液に０℃で滴 下添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、メタノール３mlを加 え、反応混合物を塩化メチレン５０mlで希釈する。この溶液を０.１ＮＨＣｌ、 水(２回)および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)させ、蒸発濃縮さ せる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル８５g、酢酸エチル/メ タノール＝９８/２)にかける。表題化合物を白色無定形固体の形で得る。Ｒ_f＝ ０.１２(酢酸エチル)、[α]_D ²⁰＝＋４２°±１°(ｃ＝１、ＥｔＯＨ)。Ｒ_t＝２ ０.３８分。(キラルセル-ＯＪ)０.４６×２５cm、検出２１０nm、ヘキサン：エ タノール＝９０：１０＋０.１％ＴＦＡ、流速１.０ml/分、３０バー) 出発物質は、下記のようにして製造できる： ａ)( ４Ｒ)−(Ｎ'−メチル−アミノ)−４−(４−クロロベンジル−ブト−２− エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド： 塩化メチ レン３０ml中(４Ｒ)−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−tert−ブチロキシカルボニル−アミ ノ)−４−(４−クロロベンジル)−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カ プロラクタム−３−イル]−アミド１.２gおよびトリフルオロ酢酸８mlの溶液を アルゴン下室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発濃縮させ、酢酸エ チル２００mlに溶かす。酢酸エチル溶液を０.０５Ｎ水酸化ナトリウム溶液およ び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)させ、蒸発濃縮して、更に 精製することなく続いて反応させる。 ｂ)( ４Ｒ)−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−tert−ブチロキシカルボニル−アミノ)−４ −(４−クロロベンジル)−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラ クタム−３−イル]−アミド： (４Ｒ)−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−tert−ブチロオキシ カルボニル−アミノ)−４−(４−クロロベンジル)−ブト−２−エン酸１.５３g 、Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム０.９４g、Ｎ−エチル−Ｎ'−( ３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩０.５８g、４−ジメチル アミノピリジン０.６０g、ヒドロキシベンゾトリアゾール０.７２５gおよび塩化 メチレン８０mlの混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで蒸発濃縮させる。残渣 をクロマトグラフィーにかける(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝１/１)。こ うして、表題化合物を得る。融点１５４−１５６℃。 ｃ)( ４Ｒ)−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−tert−ブチロキシカルボニル−アミノ)−４ −(４−クロロベンジル)−ブト−２−エン酸 ：テトラヒドロフラン/メタノール/ 水＝３/３/１中(４Ｒ)−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−tert−ブチロオキシカルボニル− アミノ)−４−(４−クロロベンジル)−ブト−２−エン酸エチルエステル１.６４ gおよび水酸化リチウム１.７２gの溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水１５ ０mlに注ぐ。混合物に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ＝２まで酸性化し、水相をジエチル エーテルで２回抽出する。集め合わせた有機相を水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し 、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、蒸発濃縮して、無色油状物を形成させる。¹Ｈ −ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｄ(ppm)：７.３０(ｄ,２Ｈ),７.２０(ｄ, ２Ｈ),６.８０(ｄｄ,１Ｈ),５.８１(ｄ,１Ｈ),４.８５(ｍ,１Ｈ),２.７５(ｄ,２ Ｈ),２.６３(ｓ,３Ｈ),１.３５(ｓ,９Ｈ)。 ｄ)( ４Ｒ)−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−tert−ブチロキシカルボニル−アミノ)−４ −(４−クロロベンジル)−ブト−２−エン酸エチルエステル ：乾燥ＬｉＣｌ０. ４５３gおよびＤＢＵ１.４６gを無水アセトニトリル４０ml中ホスホノ酢酸トリ エチルエステル２.３７gの溶液にＲＴで加える。次いで、(アセトニトリル１０m l中)(Ｒ)−Ｎ'−メチル−Ｎ'−tert−ブチロオキシカルボニル−(４−クロロフ ェニル)−アラニナール２.８６gの溶液をそこに滴下添加する。滴下添加が完了 したら、この混合物をＲＴで２時間撹拌する。次いで、反応混合物を水に注ぎ、 ジエチルエーテル１００mlずつを用いて２回抽出する。集め合わせた有機相を水 で３回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、蒸 発濃縮させる。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝ ３/１)で精製する。こうして、表題化合物を無色油状物の形で得る。¹Ｈ−ＮＭ Ｒ、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｄ(ppm)：７.３５−７.０５(ｍ,４Ｈ),６.９０( ｄｄ,１Ｈ),５.８５(ｄ,１Ｈ),５.１５(ｍ,０.５Ｈ),４.９０(ｍ,０.５Ｈ),４. １７(ｑ,２Ｈ),２.９０(ｍ,２Ｈ),２.６８(ｓ,３Ｈ),１.３０(ｍ,１２Ｈ)。 ｅ)( Ｒ)−Ｎ'−メチル−Ｎ'−tert−ブチロキシカルボニル−(４−クロロフェ ニル)−アラニナール ：トルエン７５ml中(Ｒ)−Ｎ'−メチル−Ｎ'−tert−ブチ ロキシカルボニル−(４−クロロフェニル)−アラニンメチルエステル２.９５gの 溶液をアルゴン下−７８℃まで冷却する。そこにこの温度で(トルエン中)１Ｍ ＤＩＢＡＨ溶液１７mlをゆっくりと滴下添加する。滴下添加が完了したら、この 混合物をその温度で２時間撹拌する。次いで、メタノール２mlと酒石酸ナトリウ ム/カリウム水溶液５０ml(１８g)を反応混合物に加える。混合物を勢いよく０℃ で２時間撹拌する。次いで、相を分離し、水相をジエチルエーテルで１回以上抽 出する。集め合わせた有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥(硫酸 ナトリウム)させ、蒸発濃縮させる。残渣を精製せずに続いて反応させる(無色油 状物)。¹Ｈ−ＮＭＲ、２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、ｄ(ppm)：７.３０−７.０５( ｍ,４Ｈ),４.１６(ｍ,０.５Ｈ),３.９３(ｍ,０.５Ｈ),３.２５(ｄｄ,２Ｈ),２. ９０(ｍ,１Ｈ),２.７０および２.６２(２ｓ,３Ｈ),１.４０(２ｓ,９Ｈ)。 ｆ)( Ｒ)−Ｎ'−メチル−Ｎ'−tert−ブチロキシカルボニル−(４−クロロフェ ニル)−アラニンメチルエステル ：酸化銀(Ｉ)９.５gを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム アミド４５ml中(Ｒ)−tert−ブチロキシカルボニル−(４−クロロフェニル)−ア ラニンメチルエステル３.１gの溶液に撹拌しながら加える。次いで、ヨウ化メチ ル２３gと酢酸(無水)１mlを加える。反応混合物をＲＴで７２時間撹拌し、次い で、ジエチルエーテル１５０mlで希釈し、濾過し、蒸発濃縮する。残渣をクロマ トグラフィーで精製する(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル＝５/１)。こうして 、表題化合物を無色油状物の形で得る。¹Ｈ−ＮＭＲ：７.２５(ｄ,２Ｈ),７.１ １(ｄ,２Ｈ),４.９０(ｂｓ,０.５Ｈ),４.４７(ｂｓ,０.５Ｈ),３.７２(ｓ,３Ｈ) ,３.２５(ｍ,１Ｈ),３.００(ｄｄ,１Ｈ),２.７０(ｓ,３Ｈ),１.３５(ｓ,９Ｈ)。 ｇ)( Ｒ)−tert−ブチロキシカルボニル−(４−クロロフェニル)−アラニンメ チルエステル ：tert−ブタノール４ml、ＢＯＣ−無水物２.１２gおよびジイソプ ロピルエチルアミン２.５７gを無水ＴＨＦ４０ml中Ｄ−４−クロロフェニルアラ ニンメチルエステル(例えば、Bachem)２.５gの懸濁液に加える。室温で４時間撹 拌後、反応混合物を氷/０.１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出す る。集め合わせた有機相を水(３回)および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥(Ｍ ｇＳＯ₄)させ、蒸発濃縮して、油状物を形成させ、これを放置して、完全に結晶 化させる。Ｒ_f＝０.１９(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)。 Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムの製造：無水エタノール２００ ml中Ｄ,Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム１２.８gの溶液を(無水エ タノール２００ml中)Ｄ−ピログルタミン酸１２.９gの溶液と混合し、室温で２ ０時間放置する。得られた結晶を濾過し、エタノール：水＝９：１に約６５−７ ０℃で溶かし、室温まで冷却し、再度２０時間放置する。そこから形成した結晶 を濾取し、水５０mlに溶かす。イオン交換クロマトグラフィー(DOWEX 50W、酸性 型、１Ｎ ＮＨ₃溶液で遊離塩基の溶出)により、表題化合物を遊離アミンの形で 得る。無色結晶。[α]_D ²⁰＝＋４１°(ｃ＝２.２、水)。 工程１２ｂ)において(Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムの代わり に)適切なアミンを用いる以外は実施例１２の記載と同様にして、次の生成物も 得られる：実施例１３ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−４−(４−クロロベンジル−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｓ) −イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド： Ｒ_f＝０.１２(酢酸エチル )。Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタム(市販のもの、例えば：Fluka 07257)を用いる。Ｒ_t＝３５.２分。(キラルセル-ＯＤ、０.４６×２５cm、検出 ２１０nm、ヘキサン：イソプロパノール＝８０：２０＋０.１％ＴＦＡ、流速１. ０ml/分、３０バー)。実施例１４ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−４−(４−クロロベンジル−ブト−２−エン酸Ｎ−シク ロヘキシル−アミド： 融点１８３−１８５℃。 シクロヘキシルアミンを用いる。Ｒ_t＝１０.５分(キラルセル-ＡＣ、０.４６ ×２５cm、検出２１０nm、ヘキサン：イソプロパノール＝９７：３＋０.１％Ｔ ＦＡ、流速１.０ml/分、２０バー)。[α]_D ²⁰＝＋６０.４°±４.４°(ｃ＝０.２ ２７、ＥｔＯＨ)。 実施例１２および１４に記載の方法と同様に、適切なハロゲン化フェニルアラ ニン誘導体を出発物質として、下記の物質を製造することもできる：実施例１４Ａ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル −ベンゾイル)−アミノ]−４−(３,４−ジクロロベンジル)−ブト−２−エン酸 Ｎ−シクロヘキシル−アミド： Ｒ_f＝０.２４(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)。実施例１４Ｂ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル −ベンゾイル)−アミノ]−４−(３,４−ジフルオロベンジル)−ブト−２−エン 酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド： Ｒ_f＝０.２８(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１) 。実施例１５ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−５−(４−クロロフェニル)−２−メチル−ペント−２− エン酸Ｎ−シクロヘキシルアミド： 表題化合物は、副工程１２ｄ)においてトリ エチルホスホノ酢酸エステルの代わりにトリエチル２−ホスホノ−プロピオネー トを用いる以外は、実施例１４(および実施例１２それぞれ)の記載と全く同様に して製造する。表題化合物は無定形無色固体の形で得られる。Ｒ_f＝０.３２(ヘ キサン：酢酸エチル＝１：１)。 実施例１５と同様に、次の生成物を製造することもできる：実施例１６ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−５−(４−クロロフェニル)−２−メチル−ペント−２− エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド： Ｒ_f＝０. １４(酢酸エチル)。Ｄ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いる。Ｒ_t ＝６.２４分。(キラルセル-ＡＤ、０.４６×２５cm、検出２１０nm、ヘキサン ：エタノール＝９８：２＋０.１％ＴＦＡ、流速１.０ml/分、３０バー)。[α]_D ^{2 0} ＝−１０.７°±４.４°(ｃ＝０.２２５、ＥｔＯＨ)。実施例１７ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−４−(４−クロロベンジル)−２−メチル−ブト−２−エ ン酸[(Ｓ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド： Ｒ_f＝０.１４( 酢酸エチル)。Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いる。実施例１８ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−エチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−５−(４−クロロフェニル)−ペント−２−エン酸Ｎ−[( Ｓ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド： 表題化合物は、実施例 １２の記載と全く同様に、(Ｌ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用 いて)(Ｒ)−Ｎ−エチル−Ｎ−tert−ブチロキシカルボニル−(４−クロロフェニ ル)−アラニンメチルエステルを出発物質として製造する。Ｒ_f＝０.１８(酢酸エ チル)。 出発物質( Ｒ)−Ｎ−エチル−Ｎ−tert−ブチロキシカルボニル−(４−クロロ フェニル)−アラニンメチルエステル は、次のように製造できる：水素化ナトリ ウム(純粋)１１８mgをアルゴン下０℃で、ＤＭＦ２５ml中Ｎ−tert−ブチロキシ カルボニル−(４−クロロフェニル)−アラニンメチルエステル１.４gの溶液に少 しずつ加える。混合物を０℃で３０分間、ＲＴで３０分間撹拌する。次いで、臭 化エチル１.０７gを加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌する。次いで、反 応混合物を水２００mlに注ぎ、水層をジエチルエーテルで２回抽出する。集め合 わせた有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、 蒸発濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにかける(ヘキサン/酢酸エチル＝５/ １)。こうして、表題化合物を無色油状物の形で得る。実施例１９ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−５−(４−クロロフェニル)−３−メチル−ペント−２− エン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド： 表題化合物は、(Ｒ)−Ｎ'−メチル−Ｎ'− tert−ブチロキシカルボニル−(４−クロロフェニル)−アラニナールの代わりに (Ｒ)−[１−(４−クロロベンジル)−２−オキソープロピル]−カルバミン酸tert −ブチルエステルを出発物質とする以外は、実施例１２の記載と全く同様に製造 できる。Ｒ_f＝０.４１(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)。 出発物質( Ｒ)−[１−(４−クロロベンジル)−２−オキソープロピル]−カルバ ミン酸tert−ブチルエステル は、次のように製造できる：(塩化メチレン２.５ml 中)ＤＭＳＯ０.７７mlの溶液を、(塩化メチレン１０ml中)塩化オキサリル０.４ ５mlの溶液にアルゴン下−６０℃で５分間滴下添加し、次いで、混合物を１５分 間撹拌する。同じく−６０℃で、そこに(塩化メチレン４ml中)(Ｒ)−[１−(４− クロロベンジル)−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエス テル１.４gの溶液を次いで滴下添加する。反応混合物を１時間撹拌し、トリエチ ルアミンを加え、混合物を室温まで加熱し、その温度で水２５mlを加える。有機 相を分離し、水相を塩化メチレンで２回以上抽出する。集め合わせた有機相を水 および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ₄)させ、蒸発濃縮する 。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(トルエン/塩化メチレン/酢酸エチル＝ ４/４/２)にかける。こうして、表題化合物を無色油状物の形で得る。 ( Ｒ)−[１−(４−クロロベンジル)−２−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン 酸tert−ブチルエステル ：(ジエチルエーテル２０ml中でヨウ化メチル０.６４ml とマグネシウム０.２４４gを混ぜて製造した)グリニヤール溶液１０mlを、ＴＨ Ｆ２５ml中(Ｒ)−Ｎ'−メチル−Ｎ'−tert−ブチロキシカルボニル−(４−クロ ロフェニル)−アラニナール１.１９gの溶液に滴下添加し、次いで、混合物を３ ０分間撹拌する。次いで、反応混合物を水１００mlに注ぎ、ジエチルエーテルで ２回抽出する。集め合わせた有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾 燥(ＭｇＳＯ₄)させ、蒸発濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキ サン/酢酸エチル＝１/１)にかける。こうして、表題化合物を無色油状物の形で 得る。 実施例１９と同様に、シクロヘキシルアミンの代わりにＤ−３−アミノ−イプ シロン−カプロラクタムを用いて、次の化合物を得ることもできる：実施例２０ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−４−(４−クロロベンジル)−３−メチル−ブト−２−エ ン酸[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド： Ｌ−３−アミノ −イプシロン−カプロラクタムを用いる。Ｒ_f＝０.１６(酢酸エチル)。実施例２１ ：( ４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−４−(４−クロロベンジル)−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ )−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド (実施例１２の化合物に対 する別の製法) 表題化合物は、(Ｄ−４−クロロフェニルアラニンメチルエステルの代わりに) ラセミ４−クロロフェニルアラニンメチルエステルを出発物質として製造するこ ともできる。ラセミ４−クロロフェニルアラニンメチルエステルは、実施例１２ の記載と同様に反応させる。工程ｂ)では、工程１２ｂ)のように、Ｄ−３−アミ ノ−イプシロン−カプロラクタムを用いる。次いで、得られたジアステレオ異性 体の混合物を最終工程でシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により分離 する。こうして、(４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチ ル−ベンゾイル)−アミノ]−４−(４−クロロベンジル)−ブト−２−エン酸Ｎ− [(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド[Ｒ_f＝０.１２、酢酸 エチル、Ｒ_t＝２０.３８分(キラルセル-ＯＪ、０.４６×２５cm、検出２１０nm 、ヘキサン：エタノール＝９０：１０＋０.１％ＴＦＡ、流速１.０ml/分、３０ バー)]および(４Ｓ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−４−(４−クロロベンジル)−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ )−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド[Ｒ_f＝０.０９、酢酸エチ ル、Ｒ_t＝２３.６分(キラルセル-ＯＪ、０.４６×２５cm、検出２１０nm、ヘキ サン：イソプロパノール＝８０：２０＋０.１％ＴＦＡ、流速１.０ml/分、３０ バー)]を純粋な形で得る。実施例２２ ：実施例２１に記載の化合物の製造と同様に、( ４Ｒ)−４−[Ｎ'−メ チル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−４−(３ ４−ジクロロベンジル)−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラク タム−３−イル]−アミド も製造できる： 表題化合物は、ラセミ３,４−ジクロロフェニルアラニンメチルエステルを出 発物質として製造する。ラセミ３,４−ジクロロフェニルアラニンメチルエステ ルは、実施例１２[１２g)]の記載と同様に反応させる。工程ｂ)では、工程１２ ｂ)のようにＤ−３−アミノ−イプシロン−カプロラクタムを用いる。次いで、 形成したジアステレオ異性体の混合物を最終工程でシリカゲルクロマトグラフィ ー(酢酸エチル)により分離する。こうして、(４Ｒ)−４−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−( ３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−４−(３,４−ジクロ ロベンジル)−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３− イル]−アミド、Ｒ_f＝０.１２、酢酸エチル、融点１１５−１２０℃、[α]_D ²⁰＝ ＋３９.４°(ｃ＝０.９７、エタノール)；および(４Ｓ)−４−[Ｎ'−メチル−Ｎ '−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−４−(３,４−ジ クロロベンジル)−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム− ３−イル]−アミド、Ｒ_f＝０.０９、酢酸エチルを純粋な形で得る。 実施例２１および２２に記載の方法と同様に、適切なハロゲン化フェニルアラ ニン誘導体を出発物質として下記の物質を製造することもできる。実施例２２Ａ ：( ４Ｒ)−および(４Ｓ)−４−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビス トリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ]−４−(３−フルオロ−４−クロロ ベンジル)−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イ ル]−アミド： 第１ジアステレオマー：Ｒ_f＝０.２４(酢酸エチル)および第２ジ アステレオマー：Ｒ_f＝０.２８(酢酸エチル)実施例２２Ｂ ：( ４Ｒ)−および(４Ｓ)−４−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビス トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−４−(３,４−ジフルオロベンジル )−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−ア ミド： 第１ジアステレオマー：Ｒ_f＝０.４(酢酸エチル：アセトン＝１：１)およ び第２ジアステレオマー：Ｒ_f＝０.３４(酢酸エチル：アセトン１：１) 実施例２２Ｃ ：( ４Ｒ)−および(４Ｓ)４−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビスト リフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−４−(３,４−ジブロモベンジル)− ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド ： 第１ジアステレオマー：Ｒ_f＝０.１７(酢酸エチル)および第２ジアステレオマ ー：Ｒ_f＝０.１１(酢酸エチル)。実施例２２Ｄ ：( ４Ｒ)−および(４Ｓ)−４−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビス トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−４−(３,４,５−トリフルオロベ ンジル)−ブト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル ]−アミド： 第１ジアステレオマー：Ｒ_f＝０.１１(酢酸エチル)および第２ジア ステレオマー：Ｒ_f＝０.０７６(酢酸エチル)。実施例２２Ｅ ：( ４Ｒ)−および(４Ｓ)−４−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビス トリフルオロメチル−ベンゾイル)−アミノ]−４−(４−フルオロベンジル)−ブ ト−２−エン酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド： 第１ジアステレオマー：Ｒ_f＝０.１７５(酢酸エチル)および第２ジアステレオマ ー：Ｒ_f＝０.１４(酢酸エチル)。実施例２３ ：( ４Ｒ)−または(４Ｓ)−[Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−Ｎ'−メチル−アミノ]−５,５−ジフェニル−ペント−２−エン酸 Ｎ−[(Ｓ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミド： [(４Ｒ)−誘導 体であると推定される] ４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)５８mg(０.４７mmol)、Ｎ−(３−ジメ チルアミノプロピル)−Ｎ'−エチル−カルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ・ＨＣｌ)８ ５mg(０.４４mmol)および(Ｓ)−３−アミノ−ヘキサヒドロ−２−アゼピノン５ ８mg(０.４４mmol)を連続して、塩化メチレン５ml中(４Ｒ)−または(４Ｓ)−[Ｎ −(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｎ−メチル−アミノ]−５, ５−ジフェニル−ペント−２−エン酸２０７mg(０.４０mmol)の懸濁液に加える 。室温で１６時間撹拌後、混合物を蒸発濃縮し、残渣を、塩化メチレン/メタノ ー ル(９５：５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかける。表題化合物を、 クリーム色固体の形で得る。ＴＬＣ：塩化メチレン/メタノール(９５：５)Ｒｆ ＝０.３２；ＥＳＩ(＋)−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＋＝６３２；[α]_D ²⁰＝＋４１.９°(ｃ＝ １、メタノール)。 出発化合物は、下記のように製造する： (ａ)２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ)−３,３−ジ フェニルプロパン酸メチルエステル ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ml中 、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジフェニルプロパン酸(J．Med ．Chem．35，3364，1992)３４.２g(０.１０mol)の溶液に、連続して、酸化銀(Ｉ )１２１.９g(０.５２mol)を１回添加し、ヨウ化メチル２６ml(０.４１mol)を２ ０分かけて滴下添加する。室温で２６時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し 、酸化物をHyfloで濾過し、次いで、酢酸エチルで洗浄する。有機相を、まずロ ータリーエバポレーターを用いて、次いで高真空下で蒸発濃縮する。残渣を酢酸 エチルに溶かし、水で３回、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸 発濃縮する。表題化合物をベージュ色固体の形で得る。ＴＬＣ：塩化メチレン/ メタノール(９５：５)Ｒ_f＝０.２８；ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３７０。 (ｂ)( １−ヒドロキシメチル−２,２−ジフェニル−エチル）−メチル−カルバ ミン酸tert−ブチルエステル ：エーテル４００ml中、２−(Ｎ−tert−ブトキシ カルボニル−Ｎ−メチル−アミノ)−３,３−ジフェニル−プロパン酸メチルエス テル３２.０g(８６.６mmol)の溶液に、連続して、リチウムボロヒドリド３.０g( １３０.０mmol)を１回添加し、メタノール５.３ml(１３０mmol)を滴下(泡沫)添 加する。反応混合物を還流下で３時間撹拌し、次いで、氷浴で冷却し、０.５Ｎ 塩酸４０mlを加える(泡沫)。更に水で希釈後、混合物を塩化メチレンで２回抽出 する。集め合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮して、白色泡 沫の形で表題化合物を得る。ＴＬＣ：塩化メチレン/メタノール(９５：５)Ｒ_f＝ ０.４６；ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４２。 (ｃ)( １−ホルミル−２,２−ジフェニル−エチル)−メチル−カルバミン酸ter t−ブチルエステル ：トリエチルアミン１７.８ml(１２７mmol)および、ジメ チルスルホキシド１００ml中三酸化硫黄ピリジン錯体２２.８g(１２７mmol)の溶 液を連続して、ジメチルスルホキシド８０ml中(１−ヒドロキシメチル−２,２− ジフェニル−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１４.５g(４ ２.５mmol)の溶液に加える。４５分後、反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで残 らず抽出する。集め合わせた有機相を１Ｍ硫酸水素カリウムで２回、水で２回、 １Ｍ炭酸水素ナトリウムで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発濃縮し 、黄色油状物の形で表題化合物を得る。ＴＬＣ：塩化メチレン/メタノール(９５ ：５)Ｒ_f＝０.８８。 (ｄ)４−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルーアミノ)−５,５−ジ フェニル−ペント−２−エン酸エチルエステル ：テトラヒドロフラン１３０ml中 ホスホノ酢酸トリエチルエステル１４ml(６８mmol)の溶液をテトラヒドロフラン １３０ml中５５−６５％水素化ナトリウム分散液(ペンタンで３回洗浄)３.７g( ８４mmol)の溶液に０℃で加える。１時間後、テトラヒドロフラン１３０ml中(１ −ホルミル−２,２−ジフェニル−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチル エステル１３.６ｇ(４０mmol)の溶液をそこに加える。４時間後、反応混合物を １Ｍ硫酸水素カリウムを用いて中性にし、次いで、水および酢酸エチルで希釈す る。有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発濃縮する。残 渣を、塩化メチレン/メタノール(９９：１から９８：２)を用いるシリカゲルク ロマトグラフィーにかける。表題化合物を黄色油状物の形で得る。ＴＬＣ：塩化 メチレン/メタノール(９８：２)Ｒ_f＝０.４５。 (ｅ)４−メチルアミノ−５,５−ジフェニル−ペント−２−エン酸エチルエス テル ：トリフルオロ酢酸２２ml(０.２８mol)を、塩化メチレン１００ml中４−(t ert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ)−５,５−ジフェニル−ペント−２− エン酸エチルエステル１４.２g(３４.７mmol)の溶液に滴下添加する。５時間後 、反応混合物を蒸発濃縮し、次いで、トルエンを２回加え、混合物を蒸発濃縮す る。残渣を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥させ、再度蒸発濃縮する。表題化合物を黄色油状物の形で得る 。ＴＬＣ：塩化メチレン/メタノール(９５：５)Ｒ_f＝０.２６。 (ｆ)４−[Ｎ−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｎ−メチル−ア ミノ]−５,５−ジフェニル−ペント−２−エン酸エチルエステル： ４−メチルア ミノ−５,５−ジフェニル−ペント−２−エン酸エチルエステル１０.６g(３４. ３mmol)を塩化メチレン１１０mlに溶かした溶液を、０℃でカニューレを通して 、３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド６.７ml(３６.０mmol) を塩化メチレン１１０mlに溶かした溶液に加える。次いで、トリエチルアミン５ .８ml(４１.１mmol)および４−ジメチルアミノ−ピリジン０.４g(３.４mmol)を 加える。１時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、塩水で１回洗 う。水層を酢酸エチルで１回逆抽出する。有機相を合わせ、次いで硫酸マグネシ ウムで乾燥し、蒸発濃縮する。残査を塩化メチレン/メタノール(１００：０ない し９８：２)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかける。表題化合物が明 るい黄色泡状物として得られる。ＴＬＣ：塩化メチレン/メタノール(９８：２) Ｒ_f＝０.３８；ＦＡＢ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝５５０。 (ｇ)( ４Ｒ)−および(４Ｓ)−[Ｎ−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ ル)−Ｎ−メチルーアミノ]−５,５−ジフェニル−ペント−２−エン酸エチルエ ステル： ４−[Ｎ−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｎ−メチル −アミノ]−５,５−ジフェニル−ペント−２−エン酸エチルエステル４.３８ ール(９９：１)を用いてクロマトグラフィーにかける。分離された表題化合物が mm)： ヘキサン/イソプロパノール(９８０：２０)Ｒ_t(エナンチオマー１)＝５.２８分 、Ｒ_t(エナンチオマー２)＝７.５７分。 (ｈ)( ４Ｒ)−または(４Ｓ)−[Ｎ−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ ル)−Ｎ−メチル−アミノ]−５,５−ジフェニル−ペント−２−エン酸： (４Ｒ) −または(４Ｓ)−[Ｎ−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｎ−メ チル−アミノ]−５,５−ジフェニル−ペント−２−エン酸エチルエステル(エナ ンチオマー２)２.１６g(３.９３mmol)をテトラヒドロフラン/メタノール(２：１ )３０mlに溶かした溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム６.７mlを加える。４時間後、 反応混合物を蒸発により濃縮し、水で希釈し、冷２Ｎ塩酸で酸性にする。白色沈 殿をろ取し、水洗し、高真空下６０℃で乾燥する。表題化合物が白色固体として 得られる。ＴＬＣ：塩化メチレン/メタノール(９５：５)Ｒ_f＝０.２２；ＥＳＩ( −)−ＭＳ(Ｍ−Ｈ)＝５２０；[α]_D ²⁰＝＋３８.５°(ｃ＝１、メタノール)。 同様の方法で、[実施例２３(g)のエナンチオマー１から製造した(４Ｓ)−また は(４Ｒ)−[Ｎ−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｎ−メチル− アミノ]−５,５−ジフェニル−ペント−２−エン酸から出発して］( ４Ｓ)−また は(４Ｒ)−[Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル)−Ｎ'−メチル ーアミノ]−５,５−ジフェニル−ペント−２−エン酸Ｎ−[(Ｓ)−イプシロン− カプロラクタム−３−イル]−アミド を製造することができる[(４Ｓ)−誘導体と 推定される]；ＴＬＣ：塩化メチレン/メタノール(９５：５)Ｒ_f＝０.３６；ＥＳ Ｉ(＋)−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)⁺＝６３２；[α]_D ²⁰＝−３１.２°(ｃ＝１、メタノール) 。実施例ＡないしＥ：医薬組成物 実施例Ａ： 各有効成分５０mg含有錠組成物(１０,０００錠) 有効成分 ５００.０g ラクトース ５００.０g ポテトスターチ ３５２.０g ゼラチン ８.０g タルク ６０.０g ステアリン酸マグネシウム １０.０g 二酸化ケイ素(高度に分散) ２０.０g エタノール 適量 有効成分をラクトースおよびポテトスターチ２９２gと混合し、混合物をエタ ノール性ゼラチン溶液で湿らせ、篩を通して顆粒化する。乾燥後、ポテトスター チの残量、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび二酸化ケイ素と混和し、混 合物を圧縮打錠して有効成分各５０mgを含有する各重量１４５mgの錠剤に成型す る：この錠剤には必要に応じて、より少ない用量に適合させるため刻み目を設け てもよい。実施例Ｂ： 各有効成分１００mg含有フィルム被覆錠、組成物(１０００フィルム被覆錠) 有効成分 １００.０g ラクトース １００.０g コーンスターチ ７０.０g タルク ８.５g ステアリン酸カルシウム １.５g ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２.３６g シェラック ０.６４g 水 適量 ジクロロメタン 適量 有効成分、ラクトースおよびコーンスターチ４０gを一緒に混合し、混合物を コーンスターチ１５gと水で調製したペーストで(加熱下に)湿らせ、顆粒化する 。顆粒を乾燥し、コーンスターチの残量、タルク、ステアリン酸カルシウムを顆 粒と混和する。混合物を圧縮打錠して錠剤(重量：各２８０mg)に成型したのち、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびシェラックのジクロロメタン溶液で フィルム被覆する(各フィルム被覆錠の最終重量：２８３mg)。実施例Ｃ： 各有効成分１００mg含有ハードゼラチンカプセル、組成物(１０００カプセル) 有効成分 １００.０g ラクトース ２５０.０g 微結晶セルロース ３０.０g ラウリル硫酸ナトリウム ２.０g ステアリン酸マグネシウム ８.０g 凍結乾燥有効成分に、ラウリル硫酸ナトリウムを０.２mmメッシュサイズの篩 を通して加える。２成分を良く混和する。次いで、まずラクトースを０.６mmメ ッシュサイズの篩を通して加え、さらに微結晶セルロースを０.９mmメッシュサ イズの篩を通して加える。全４成分を１０分間良く混和する。最後にステアリン 酸マグネシウムを０.８mmメッシュサイズの篩を通して加える。さらに(３分間) 混和し、得られた製剤のうち３９０mgづつを、サイズ０のハードゼラチンカプセ ル中に充填する。実施例Ｄ： ２.５mlアンプル中に有効成分５mgを含有する注射液または輸液組成物(１０００アンプル) 有効成分 ５.０g 食塩 ２２.５g 燐酸塩緩衝液(ｐＨ：７.４) ３００.０g 軟水化水 加えて２５００.０mlにする。 有効成分と食塩を軟水化水１０００ml中に溶かし、溶液をミクロフィルターで ろ過する。ロ液に燐酸塩緩衝液を加え、混合液に軟水化水を加えて２５００mlに する。混合液の２.５mlづつをガラスアンプル中に充填し有効成分５mgを含有す る単位用量製剤形とする。実施例Ｅ： 噴霧剤を含有し固体エアゾルを形成する、０.１重量％の有効成分を 含有する吸入用分散液組成物 重量％ 微粉末化有効成分 ０.１ ソルビタントリオレエート ０.５ 噴霧剤Ａ(トリクロロトリフルオロエタン) ４.４ 噴霧剤Ｂ(ジクロロジフルオロメタンおよび １５.０ １,２−ジクロロテトラフルオロエタン) ８０.０ 湿分を排除し、ソルビタントリオレエートを加え、常用のホモゲナイザーを用 いて、有効成分をトリクロロトリフルオロエタン中に分散させ、分散液を、計量 バルブを装着したエアゾル容器中に充填する。容器を閉止し、いっぱいになるま で噴霧剤Ｂを加圧下に充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 25/00 25/00 29/00 29/00 37/00 37/00 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 209/18 Ｃ０７Ｄ 209/18 223/10 223/10 403/12 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロッゴ，シルビオ スイス、ツェーハー―4132ムッテンツ、シ ュテットブルネンベーク36番 (72)発明者 シュトゥッツ，シュテファン スイス、ツェーハー―4053バーゼル、ライ ヒェンシュタイナーシュトラーセ19番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式I： 〔式中、Ｒは、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよ び低級アルコキシから選ばれた１,２または３個の置換基により置換されたまた は置換されていないフェニルであり、 Ｒ₁は、水素または低級アルキルであり、 Ｒ₂は、水素、低級アルキルまたはハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメ チル、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選ばれた１、２または３個の置換基 により置換されたまたは置換されていないフェニルであり、 Ｒ₃は、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低 級アルコキシから選ばれた１、２または３個の置換基により置換されたまたは置 換されていないフェニル、もしくはナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまた は１−低級アルキルーインドール−３−イルであり、 Ｒ₄'およびＲ₄"は、それぞれ他から独立して、水素または低級アルキルである が、Ｒ₄'およびＲ₄"の少なくとも１個は水素であり、 Ｒ₅は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３− イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである。〕 で表される化合物またはその塩。 ２．Ｒがフェニル、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３,４, ５−トリメトキシフェニルであり、Ｒ₁が水素または低級アルキルであり、Ｒ₂が 水素またはフェニルであり、Ｒ₃がフェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニ ル、トリハロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１ −低級アルキル−インドール−３−イルであり、Ｒ₄'およびＲ₄"が、それぞれ他 から独立して、水素または低級アルキルであるが、Ｒ₄'およびＲ₄"の少な くとも１個は水素であり、Ｒ₅は、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘ プタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イ ルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。 ３．Ｒがフェニル、３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルまたは３,４, ５−トリメトキシフェニルであり、Ｒ₁が水素または低級アルキルであり、Ｒ₂が 水素またはフェニルであり、Ｒ₃がフェニル、ハロ−フェニル、ジハロ−フェニ ル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−低級アルキル−イン ドール−３−イルであり、Ｒ₄'およびＲ₄"が、それぞれ他から独立して、水素ま たは低級アルキルであるが、Ｒ₄'およびＲ₄"の少なくとも１個は水素であり、Ｒ₅ がＣ₅−Ｃ₇シクロアルキル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルま たはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、請求項１に記載の化 合物またはその塩。 ４．Ｒが３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ₁が水素、メチ ルまたはエチルであり、Ｒ₂が水素またはフェニルであり、Ｒ₃がフェニル、４− クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、３,４− ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３,４,５−トリ フルオロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１−メ チル−インドール−３−イルであり、Ｒ₄'およびＲ₄"は、それぞれ他から独立し て、水素またはメチルであるが、Ｒ₄'およびＲ₄"の少なくとも１個は水素であり 、Ｒ₅は、シクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまた はＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、請求項１に記載の化合 物またはその医薬的に許容される塩。 ５．Ｒが３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ₁が水素、メチ ルまたはエチルであり、Ｒ₂が水素またはフェニルであり、Ｒ₃がフェニル、４− クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、３,４− ジフルオロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１− メチル−インドール−３−イルであり、Ｒ₄'およびＲ₄"は、それぞれ他から独立 して水素またはメチルであるが、Ｒ₄'およびＲ₄"の少なくとも１個は水素であり 、 る場合、それぞれ独立して水素または低級アルキル、Ｒ₅がシクロヘキシル、Ｄ −アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルまたはＬ−アザシクロヘプタン−２ −オン−３−イルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され る塩。 ６．Ｒが３,５−ビストリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ₁が水素または メチルであり、Ｒ₂が水素またはフェニルであり、Ｒ₃がフェニル、４−クロロフ ェニル、３,４−ジクロロ−フェニル、２−ナフチル、１Ｈ−インドール−３− イルまたは１−メチル−インドール−３−イルであり、Ｒ₄'およびＲ₄"が水素で あり、Ｒ₅がシクロヘキシル、Ｄ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルま たはＬ−アザシクロヘプタン−２−オン−３−イルである、請求項１に記載の化 合物またはその医薬的に許容される塩。 ７．(４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾ イル)−アミノ]−５−(１−メチル−インドール−３−イル)−ペンタ−２−エノ イック酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミドである、 請求項１に記載の化合物。 ８．(４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾ イル)−アミノ]−５−(１−メチル−インドール−３−イル)−ペンタ−２−エノ イック酸Ｎ−[(Ｓ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミドである、 請求項１に記載の化合物。 ９．(４Ｒ)−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル−ベンゾ イル)−アミノ]−４−(４−シクロベンジル)−ブタ−２−エノイック酸Ｎ−[(Ｒ )−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミドである、請求項１に記載の 化合物。 １０．(４Ｒ)−４−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(３,５−ビストリフルオロメチル− ベンゾイル)−アミノ]−４−(３,４−ジシクロベンジル)−ブタ−２−エノイッ ク酸Ｎ−[(Ｒ)−イプシロン−カプロラクタム−３−イル]−アミドである、請求 項１に記載の化合物。 １１．請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１個の 医薬的に許容し得るキャリヤーを含む、医薬組成物。 １２．動物またはひとの治療的処置に使用するための、請求項１〜１０のいず れか１項に記載の化合物。 １３．ＮＫ１レセプターおよび／またはＮＫ２レセプターの拮抗に応答する疾 病の処置に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。 １４．ＮＫ１レヤプターおよび／またはＮＫ２レセプターの拮抗に応答する疾 病の処置用医薬組成物を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載 の化合物の使用。 １５．(Ａ)式II： で表される化合物をカルボン酸：Ｒ−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＨまたはその反応性誘導体で Ｎ−アシル化するか、または(Ｂ)式III: で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体をＣ₃−Ｃ₈シクロアルキルアミン またはＤ(＋)−またはＬ(−)−３−アミノーイプシロン−カプロラクタムと縮合 させるか、または(Ｃ)最終工程としてウイテイッヒ反応またはその変法(たとえ ばウイテイッヒ−ホーナー反応)により二重結合を形成せしめ、要すれば、式Ｉ の化合物を式Ｉの別の化合物に変換するか、および／または式Ｉのその結果の遊 離化合物であって、塩形成性を有するものを塩に変換するか、および／または要 すれば、結果のステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーまたはエナンチオ マーをその個々のステレオアイソマー、ジアステレオアイソマーまたはエナンチ オマーに変換することを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造法。