NO312292B1 - Acylaminoalkenylen-amidderivater som NK1- og NK2- antagonister, anvendelse derav, farmasöytiske preparater samtfremgangsmåte for fremstilling av derivatene - Google Patents

Acylaminoalkenylen-amidderivater som NK1- og NK2- antagonister, anvendelse derav, farmasöytiske preparater samtfremgangsmåte for fremstilling av derivatene Download PDF

Info

Publication number
NO312292B1
NO312292B1 NO19990786A NO990786A NO312292B1 NO 312292 B1 NO312292 B1 NO 312292B1 NO 19990786 A NO19990786 A NO 19990786A NO 990786 A NO990786 A NO 990786A NO 312292 B1 NO312292 B1 NO 312292B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
compound
hydrogen
formula
amino
Prior art date
Application number
NO19990786A
Other languages
English (en)
Other versions
NO990786L (no
NO990786D0 (no
Inventor
Marc Gerspacher
Andreas Von Sprecher
Robert Mah
Silvio Roggo
Stefan Stutz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO990786D0 publication Critical patent/NO990786D0/no
Publication of NO990786L publication Critical patent/NO990786L/no
Publication of NO312292B1 publication Critical patent/NO312292B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene av formel I
hvori
R er fenyl som er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen trifluormetyl og laverealkoksy,
Ri er hydrogen eller laverealkyl,
R2 er hydrogen, laverealkyl eller fenyl,
R3 er fenyl som er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen eller er naftyl, lH-indol-3-yl eller l-laverealkyl-indol-3-yl,
R4' og R4" er uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, idet minst en av restene R4' og R4" er hydrogen, og
R5 er C3-Cgcykloalkyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl eller L-azacykloheptan-2-on-3-yl;
og salter derav, fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene, farmasøytiske preparater innbefattende disse forbindelsene, anvendelsen av disse forbindelsene ved fremstilling av farmasøytiske preparater.
De generelle betegnelsene angitt ovenfor og i det følgende har fortrinnsvis følgende betydninger innenfor rammen av foreliggende søknad: Betegnelsen "lavere" betegner en rest som inneholder opptil og med 7 og spesielt til og med 4 karbonatomer.
Laverealkyl er f.eks. Ci-C7alkyl, fortrinnsvis Ci-C4alkyl, spesielt metyl og etyl, og mer spesielt metyl. Eksempler på laverealkyl er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl og n-heptyl.
Halogen er f.eks. fluor, klor, brom eller jod.
Halogenfenyl er f.eks. (fluor-, klor-, brom- eller jod-)fenyl, fortrinnsvis fluorfenyl eller klorfenyl, spesielt 4-fluorfenyl eller 4-klorfenyl, og mer spesielt 4-klorfenyl.
Dihalogen er f.eks. diklorfenyl, difluorfenyl eller klorfluorfenyl, fortrinnsvis diklorfenyl eller difluorfenyl, spesielt 3,4-diklorfenyl eller 3,4-difluorfenyl, og mer spesielt 3,4-diklorfenyl.
Trihalogenfenyl er f.eks. trifluorfenyl eller triklorfenyl.
l-laverealkyl-indol-3-yl er f.eks. l-metyl-indol-3-yl.
Ca-Cgcykloalkyl - og analogt Cs-Cvcykloalkyl - er i hvert tilfelle en cykloalkylrest som inneholder antallet ringkarbonatomer som angitt. Cs-Cscykloalkyl er derfor f.eks. cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl, fortrinnsvis cykloheksyl.
D-azacykloheptan-2-on-3-yl tilsvarer følgende gruppe
som er avledet fra D(+)-e-kaprolaktam (amino-)substituert i 3-stillingen [ « D-3-amino-e-kaprolaktam = (R)-3-amino-heksahydro-2-azepinon]. Analogt tilsvarer L-azacyklo-heptan-2-on-3-yl gruppen
som er avledet fra L(-)-e-kaprolaktam (amino-)substituert i 3-stillingen [« L-3-amino-s-kaprolaktam = (S)-3-amino-heksahydro-2-azepinon].
Salter av forbindelser av formel I er spesielt farmasøytisk akseptable salter. Forbindelser av formel I som har en basisk gruppe kan f.eks. danne syreaddisjonssalter med egnede mineralsyrer, såsom hydrohalogensyrer, svovelsyre eller fosforsyre, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hydrogensulfater eller fosfater.
Hvor forbindelsene av formel I inneholder en sur gruppe, er tilsvarende salter med baser også mulige, f.eks. tilsvarende alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, eller salter med ammoniakk eller organiske aminer, f.eks. ammoniumsalter.
Forbindelsene av formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt virker de som neurokininantagonister (NK-antagonister) og er derfor i stand til å forebygge sykdomssymptomer som blant annet forårsakes av fremstillingen av P (NK1-reseptor) og neurokinin A [= NKA] (NK2-reseptor).
Åndedrettskanalene er utstyrt med sensoriske nerver som inneholder et antall neuropeptider, spesielt tachykininer og CGRP (= kalsitonin gen-relatert peptid). Aktiveringen av de sensoriske nervene resulterer i en lokal frigivelse av neuropeptider inne i lungene. Nærmere bestemt fremstilles stoff P og neurokinin A som utløser en akutt inflammatorisk reaksjon betegnet neurogenisk inflammasjon. Denne inflammasjonsreaksjonen forløper hovedsakelig via NKl-reseptoraktiveiing og innbefatter spesielt vasodilatering, mikrovaskulær lekkasje, rekruttering av inflammatorisk leukocytter og omfattende sekresjon av slim og også bronkokonstriksjon [hovedsakelig via aktivering av neurokinin-2-reseptoren (NK2-reseptor)]. Disse tachykinineffektene er typiske trekk ved astma.
Den farmakologiske virkningen av forbindelsene av formel I er basert spesielt på antagoniseringen av NK1-reseptoren og i tillegg generelt også på antagoniseringen av NK2-reseptoren. Forbindelsene av formel I er derfor i stand til å inhibere neurogenisk inflammasjon og tachykinin-indusert bronkokonstriksjon.
De fordelaktige effektene av forbindelsene med formel I kan demonstreres ved forskjellige in vitro- eller in vivo-forsøksmetoder. F.eks. inhiberer de in vitro (6-Ala8]-NKA(4-10)-indusert Ca -innstrømning i ovarieceller fra transfekterte kinesiske hamstere, som uttrykker rekombinante humane neurokinin-2-reseptorer, med IC50-verdier fra ca. 10 nM. I NK2-bindingsanalysen, hvori de testes med henblikk på deres evne til å inhibere bindingen av <125>I-NKA til hrNK2CHO-celler [dyrkningsbetingelser og celleisolering for hrNK2CHO-celler, se N. Subramanian et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 200 (1994) 1512-1520], viser de videre IC50-verdier fra ca. 1 nM. I tillegg er de effektive f.eks. in vivo i NKl-bronkospasmetesten i marsvin med EDso-verdier på ca. 0,05-1 mg/kg p.o., forsøksforbindelsene administreres 2, 4,12 eller 24 timer før den intravenøse administreringen av 3,0 ug/kg av [Sar9,Met(02)ll]-stoff P [= SarSP]. Utfordringen ved SarSP induserer en økning i intratrakealtrykk i marsvinene. Videre er noen av forbindelsene med formel I effektive p.o. også in vivo NK2-bronkospasmetesten i marsvin. I dette tilfellet induseres en økning i intratrakealtrykk ved intravenøs administrering av 0,8 ug/kg av [fi-Ala8]NKA(4-10), idet forsøksforbindelsene administreres f.eks. 2 timer før utfordringen.
Forbindelsene av formel I er effektive spesielt som antagonister av NK1-reseptorer. Deres virkning på denne klassen av reseptorer og deres virkning på relaterte reseptor-systemer, f.eks. NK2, gjør forbindelsene av formel I terapeutisk nyttige ved fore-byggelse, behandling eller diagnose av et antall sykdommer, f.eks. sykdommer i øvre og nedre åndedrettskanal, f.eks. bronkial astma, allergisk astma, ikke-allergisk astma, allergisk hypersensitivitet og hypersekresjonstilstander, såsom kronisk bronkitt og cystisk fibrose; pulmonær fibrose av forskjellige etiologi er; sykdommer i pulmonær og bronkial sirkulering, såsom pulmonært høyt blodtrykk, angiogenese, metastaser; sykdommer av gastrointestinalkanalen, såsom Crohns sykdom, Hirsprungs sykdom, diaré, malabsorpsjonstilstander, inflammatoriske tilstander; ved affektive, traumatiske eller inflammatoriske sykdomstilstander av det sentrale eller perifere nervesystemet, såsom depresjon, angsttilstander, migrene og andre former for kraniesmerte, slag, emesis; sykdommer av blodkarene, såsom kraniekar; sykdommer forbundet med mikro-sirkuleringen i forskjellige vev, såsom hud og øyne; sykdommer av immunsystemet og av det retikulohistiocytiske systemet, såsom milt og lymfatisk vev; smertetilstander og andre tilstander hvori virkningen av neurokininer, tachykininer og andre beslektede stoffer er innbefattet i patogenesen, patologien og etiologien.
Som allerede nevnt virker forbindelsene av formel I som antagonister av stoff P. Stoff P spiller en viktig rolle i forskjellige sykdomstilstander, f.eks. ved smertetilstander, i migrene og i visse sykdomstilstander av sentralnervesystemet, såsom ved angsttilstander, emesis, schizofreni og depresjon, og ved visse motoriske sykdomstilstander, såsom ved Parkinsons sykdom og også i inflammatoriske sykdommer, såsom reumatoid artritt, iritis og konjunktivitt, i sykdommer i åndedrettsorganene, såsom astma og kronisk bronkitt, i sykdommer i gastrointestinalsystemet, såsom i ulcerativ colitt og Crohns sykdom og i hypertensjon.
De stoff-P-antagoniserende effektene kan f.eks. demonstreres som følger: In vitro inhiberes f.eks. bindingen av 3H-stoff P til den bovine retina i radioreseptoranalysen i henhold til H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, med IC50-verdier på fra ca. 0,2 nM.
Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis forbindelsene med formel I, hvori R er fenyl, 3,5-bistrifluormetylfenyl eller 3,4,5-trimetoksyfenyl,
Ri er hydrogen eller laverealkyl,
R2 er hydrogen eller fenyl,
R3 er fenyl, halogenfenyl, dihalogenfenyl, trihalogenfenyl, 2-naftyl, lH-indol-3-yl eller 1 -laverealkyl-indol-3 -yl,
R4' og R4" er begge uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, minst en av restene R4' og R4" er hydrogen og
R5 er C5-C7cykloalkyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl eller L-azacykloheptan-2-on-3-yl;
og salter derav.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser av formel I hvori
R er 3,5-bistrifluormetylfenyl,
Ri er hydrogen, metyl eller etyl,
R2 er hydrogen eller fenyl,
R3 er fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-fluor-4-klorfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, 2-naftyl, lH-indol-3-yl eller l-metyl-indol-3-yl,
R4' og R4" er uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl, minst en av restene R4' og R4" er hydrogen og
R5 er cykloheksyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl eller L-azacykloheptan-2-on-3-yl;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen vedrører mer spesielt forbindelser av formel I, hvori
R er 3,5-bistrifluormetylfenyl,
Ri er hydrogen eller metyl,
R2 er hydrogen eller fenyl,
R3 er fenyl, 4-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2-naftyl, lH-indol-3-yl eller l-metyl-indol-3-yl,
R4' og R4" er hydrogen, og
R5 er cykloheksyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl eller L-azacykloheptan-2-on-3-yl;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Spesielt bør følgende undergrupper av en gruppe av forbindelser av formel I nevnes:
(1) Forbindelser av formel I hvor R5 er D-azacykloheptan-2-on-3-yl; (2) forbindelser av formel I hvor R4' og R4" er hydrogen; (3) forbindelser av formel I hvor R er fenyl, 3,5-bistrifluormetylfenyl eller 3,4,5-trimetoksyfenyl;
(4) forbindelse av formel I i fri form, dvs. ikke i form av et salt.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de spesifikke forbindelsene beskrevet i eksemplene.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, f.eks. ved
(A) N-acylering av en forbindelse av formel II
med en karboksylsyre R-C(=0)-OH, eller med et reaktivt derivat derav, eller
(B) ved kondensasjon av en karboksylsyre av formel III
eller et reaktivt derivat derav, med et C3-C8cykloalkylamin eller D(+)- eller L(-)-3-amino-8-kaprolaktam, eller (C) som et siste trinn, syntetisering av dobbeltbindingen ved en Wittig-reaksjon eller en variant derav, f.eks. Wittig-Horner;
og, om ønsket, omdanning av en forbindelse av formel I til en annen forbindelse av formel I og/eller, om ønsket, omdanning av et resulterende salt til den frie forbindelsen eller et annet salt og/eller, om ønsket, omdanning av en resulterende fri forbindelse av formel I som har saltdannende egenskaper til et salt og/eller, om ønsket, separering av
en resulterende blanding av stereoisomerer, diastereoisomerer eller enantiomerer i de individuelle stereoisomerene, diastereoisomerene eller enantiomerene.
I den følgende, mer detaljerte beskrivelsen av fremgangsmåtene er, med mindre annet er angitt, symbolene R, R1-R3, R»' R4" og R5 som definert for formel I.
Fremgangsmåte (A):
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåte (A) tilsvarer N-acyleringen som er kjent per se for primære og sekundære aminer, dvs. dannelsen av arylkarboksylsyreamider fra karboksylsyrene eller derivater derav, og primære og sekundære aminer. En av de tall-rike mulige fremgangsmåtene som kan nevnes er N-acyleringen av en forbindelse av formel II med et karboksylsyreklorid Rj-COCl, f.eks. 3,5-bis-trifluormetyl-benzosyre-klorid, f.eks. i nærvær av trietylamin og eventuelt 4-dimetylaminopyridin (DMAP). Forbindelsene av formel II fremstilles f.eks. som følger: Utgangsmaterialet som anvendes er en forbindelse av formel IV hvori Pr er en amino-beskyttende gruppe [f.eks. BOC = tert-butyloksykarbonyl (-COO-tert-butyl)] og Alk er Ci-Cyalkyl. Alkylesteren hydrolyseres til karboksylsyren, resten -NHR5 innføres ved omsetning med det tilsvarende aminet H2NR5 [dannelse -C(=0)-NHR5] og endelig fjernes beskyttelsesgruppen -Pr.
Forbindelsen av formel IV kan f.eks. oppnås ved som utgangsmateriale å anvende et a-aminosyrederivat av formel V
(f.eks. R2=H, R3=fenyl, D-fenylalanin), beskyttelse av den frie aminogruppen med en beskyttende gruppe "Pr" [f.eks. BOC ved omsetning med (BOC)20], eventuelt innføring av gruppen Ri, f.eks. ved N-alkylering, og forestring av karboksylsyreresten (fortrinnsvis for å danne en laverealkylester, spesielt metylesteren). Om ønsket kan innføringen av gruppen Ri og forestringen av karboksylsyreresten også utføres i et trinn, f.eks. med metyljodid og Ag20 i DMF. Karboksylsyreesteren reduseres til det tilsvarende aldehydet Va (f.eks. med diisobutylaluminiumhydrid i toluen ved -78°C) og endelig omsettes for å danne forbindelsen av formel IV i en Wittig-Horner-reaksjon. Dette kan f.eks. bevirkes ved omsetning med en fosfonoalkansyretrialkylester av formelen (AlkO)2P(=0)-CH2-COOAlk (Alk C,-C7alkyl). I en fordelaktig variant av fremstillingen av forbindelser av formel IV beskrevet ovenfor, anvendes de kjente estrene av formel Vb (med Alk = laverealkyl, spesielt metyl)
som utgangsmateriale (i stedet for karboksylsyrene av formel V) og deretter utføres en fremgangsmåte analogt den beskrevet ovenfor, dvs. den frie aminogruppen beskyttes igjen ved hjelp av en beskyttende gruppe "Pr", eventuelt innføres gruppen R] og forbindelsen reduseres til aldehydet Va.
Dersom aldehydet Va omsettes i Wittig-Horner-reaksjonen med en fosfonoalkansyretrialkylester av formelen (AlkO)2P(=0)-CH(-Alk)-COOAlk (Alk = Ci-C7alkyl), så oppnås forbindelser av formel IV hvor R4" er laverealkyl.
Dersom forbindelser av formel IV hvor R4' er laverealkyl skal fremstilles, kan f.eks. et aldehyd av formel Va omsettes med et laverealkyl-magnesiumhalogenid, f.eks. metyl-magnesiumjodid, for å danne en sekundær alkohol som deretter, f.eks. ved Swern-oksydasjon (oksalylklorid, DMSO) kan omdannes til et keton av formel Vc
Den sistnevnte omsettes analogt til aldehydet Va i en Wittig-Horner-reaksjon for å danne en forbindelse av formel IV (hvor R4' = laverealkyl).
Fremgangsmåte (B):
Reaksjonen i henhold til fremgangsmåte (B) tilsvarer dannelsen som er kjent per se av karboksylsyreamider fra de tilsvarende karboksylsyrene, eller reaktive derivater derav, og primære aminer. Av det store antallet mulige fremgangsmåter kan følgende nevnes: (1) omsetning av en karboksylsyre av formel DI med et primært amin H2NR5, f.eks. i nærvær av N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid (EDC) og 4-dimetylaminopyridin (DMAP); (2) omsetningen av en karboksylsyre av formel HI, først med N-hydroksysuccinimid og N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid i nærvær av DMAP for å danne den tilsvarende N-hydroksysuccinimidesteren og deretter med det tilsvarende aminet H2NR5; (3) omsetningen av en karboksylsyre av formel EI med et amin H2NR5 i nærvær av
1 -propanfosfonsyreanhydrid.
Forbindelsene av formel DI fremstilles f.eks. som følger: Med utgangspunkt fra en forbindelse av formel IV fjernes den amino-beskyttende gruppen, f.eks. i tilfellet BOC ved omsetning med trifluoreddiksyre, aminogruppen acyleres med en karboksylsyre R-COOH (f.eks. 3,5-bistrifluormetylbenzosyre), eller med et reaktivt derivat derav [analogt fremgangsmåte (A)] og endelig hydrolyseres alkylestergruppen, f.eks. med LiOH i metanol og THF.
Fremgangsmåte (C):
En mulig utgangsforbindelse for Wittig-(Horner)-reaksjonen er f.eks. et aldehyd av formel Va, hvori den amino-beskyttende gruppen fjernes og som deretter N-acyleres med en karboksylsyre R-COOH (f.eks. 3,5-bistrifluormetylbenzosyre) eller med et reaktivt derivat derav [analogt fremgangsmåte (A)]. Et slikt aldehyd kan f.eks. omsettes med et fosfonoalkansyredialkylesteramid av formelen (AlkO)2P(=0)-CO-NHR5 i en Wittig-Horner-reaksjon for å danne en forbindelse av formel I.
Forbindelser av formel I kan også omdannes på i og for seg kjent måte til andre forbindelser av formel I.
For eksempel kan forbindelser av formel I hvor Ri er laverealkyl oppnås ved N-alkylering av en forbindelse av formel I hvor Ri er hydrogen med en forbindelse Y3-R1, hvor Y3 er hydroksy eller reaktivt forestret hydroksy. Reaktivt forestret hydroksy er f.eks. halogen, spesielt brom, jod eller klor, eller sulfonyloksy, f.eks. metylsulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy. En annen mulig fremgangsmåte består i omsetning av en forbindelse av formel I, hvor Ri er hydrogen med en forbindelse Y4-R1', hvor Y4 er formyl og Ri' er en rest Ri minus en CH2-gruppe [Ri = -CH2-Ri'], under reduktive betingelser (reduktiv aminering).
Dersom eventuelle mellomprodukter inneholder interfererende reaktive grupper, f.eks. karboksy-, hydroksy-, merkapto- eller aminogrupper, kan disse gruppene temporært beskyttes med lett fjernbare beskyttelsesgrupper. Valget av egnede beskyttelsesgrupper og fremgangsmåten hvorved de innføres og fjernes er kjent per se og er beskrevet f.eks. i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973.
Salter av forbindelser I kan fremstilles på i og for seg kjent måte. F.eks. oppnås syreaddisjonssalter av forbindelser I ved behandling med en egnet syre eller med en egnet ionebyttereagens, og salter med baser oppnås ved behandling med en egnet base eller med en egnet ionebyttereagens. Salter av forbindelser av formel I kan omdannes til de frie forbindelsene I på vanlig måte; syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel eller med en egnet ionebyttereagens, og salter med baser f.eks. ved behandling med en egnet syre eller med en egnet ionebyttereagens.
Forbindelsene av formel I, innbefattende deres salter (av salt-dannende forbindelser av formel I), kan også oppnås i form av hydrater og/eller kan innbefatte andre oppløsnings-midler, f.eks. oppløsningsmidler som har vært anvendt for krystallisasjon av forbindelsene i fast form.
Avhengig av naturen av variablene og det tilsvarende antallet asymmetrisentre og også av utgangsmaterialene og fremgangsmåtene som er valgt, kan forbindelsene med formel I oppnås i form av blandinger av stereoisomerer, f.eks. blandinger av diastereoisomerer eller blandinger av enantiomerer, såsom racemater, eller eventuelt også i form av rene stereoisomerer. Blandinger av diastereoisomerer som kan oppnås i henhold til fremgangsmåten eller ved en annen fremgangsmåte kan separeres på vanlig måte til blandinger av enantiomerer, f.eks. racemater, eller til individuelle diastereoisomerer, f.eks. på basis av de fysio-kjemiske forskjellene av bestanddelene på kjent måte ved fraksjonert krystallisasjon, destillasjon og/eller kromatografi. Fordelaktig isoleres den mer aktive isomeren.
Blandinger av enantiomerer, spesielt racemater, som kan oppnås i henhold til fremgangsmåten eller ved en annen metode kan separeres i de individuelle enantiomerene ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved rekrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsnings-middel, ved hjelp av mikroorganismer, ved kromatografi og/eller ved omsetning med en optisk aktiv hjelpeforbindelse, f.eks. en base, syre eller en alkohol, for å danne blandinger av diastereomere salter eller funksjonelle derivater, såsom estere, separasjon derav og frigjøring av den ønskede enantiomeren. Fordelaktig isoleres den mer aktive enantiomeren.
Oppfinnelsen vedrører også de formene av fremgangsmåten i henhold til hvilke en forbindelse som kan oppnås som mellomprodukt på et hvilket som helst trinn av prosessen anvendes som utgangsmateriale og de gjenværende trinnene utføres eller et utgangsmateriale anvendes i form av et derivat eller salt eller spesielt dannes under reaksjonsbetingelsene. Oppfinnelsen vedrører også sluttproduktene som har (4S)-konfi-gurasjonen beskrevet i de følgende eksemplene, som likeledes har en viss virkning som NKl/NK2-antagonister.
I fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er det foretrukket å anvende de utgangsmaterialene og mellomproduktene, i hvert tilfelle i fri form eller i saltform, som resulterer i forbindelsene I, eller deres salter, som innledningsvis er beskrevet som spesielt verdifulle.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene I og deres farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av farmasøytisk akseptable preparater, spesielt for en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av det animalske eller menneskelige legemet, og en slik behandlingsfremgangsmåte.
Oppfinnelsen vedrører likeledes farmasøytiske preparater innbefattende en forbindelse I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktiv bestanddel. Disse farmasøytiske preparatene er preparater for enteral, såsom oral og også rektal, administrering, for parenteral administrering, for lokal administrering og spesielt for administrering ved inhalering til varmblodige dyr, spesielt mennesker, hvor sammensetningen innbefatter den farmakologisk aktive bestanddelen alene eller sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer. De farmasøytiske preparatene innbefatter (i vekt-%) f.eks. fra ca. 0,001% til 100%, fortrinnsvis fra ca. 0,1% til ca. 50% aktiv bestanddel.
Farmasøytiske preparater for enteral og parenteral administrering er f.eks. de i enhetsdoseformer, såsom dragéer, tabletter, kapsler eller suppositorier, og også ampuller. De fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, konfeksjonerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsprosesser. F.eks. kan farmasøytiske preparater for oral administrering oppnås ved å kombinere den aktive bestanddelen med faste bærere, eventuelt granulering av den resulterende blanding og bearbeidelse av blandingen eller kornene, om nødvendig eller ønsket etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, for å danne tabletter eller dragéekjerner.
Egnede bærere er spesielt fyllstoffer, såsom sukkertyper, f.eks. laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsium-fosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, og også bindemidler, såsom stivelsespastaer ved anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragacant, metylcellu-lose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, om ønsket, sprengmidler, såsom de ovenfor nevnte stivelsene og også karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre eller et salt derav, såsom natriumalginat. Hjelpestoffer er spesielt flyt-kondisjoneringsmidler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talk, stearinsyre eller salter derav, såsom magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Dragéekjerner utstyres med egnede, eventuelt enteriske belegg, idet det blant annet anvendes konsen-trerte sukkeroppløsninger som kan inneholde gummiarabikum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, eller beleggingsoppløsninger i egnede, organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstillingen av enteriske belegg, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, såsom acetylcellulose-ftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Fargestoffer eller pigmenter kan tilsettes til tablettene eller dragéebeleggene, f.eks. for identikasjonsformål eller for å indikerer forskjellige doser av aktiv bestanddel.
Andre oralt administrerbare, farmasøytiske preparater er hårde gelatinkapsler og også myke, forseglede kapsler bestående av gelatin og en mykner, såsom glycerol eller sorbitol. De hårde gelatinkapslene kan innbefatte den aktive bestanddelen i form av korn, f.eks. i blanding med fyllstoffer, såsom laktose, bindemidler, såsom stivelser, og/eller glidemidler, såsom talk eller magnesiumstearat, og, om ønsket, stabiliseringsmidler. I myke kapsler er den aktive bestanddelen fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, såsom fettoljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, idet det likeledes er mulig å tilsette stabiliseringsmidler.
Egnede rektalt administrerbare, farmasøytiske preparater er f.eks. suppositorier som består av en kombinasjon av den aktive bestanddelen med et suppositoriebasismateriale. Egnede suppositoriebasismaterialer er f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Det er også mulig å anvende gelatin-rektalkapsler som innbefatter en kombinasjon av den aktive bestanddelen med et basismateriale. Egnede basismaterialer er f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.
For parenteral administrering egner seg spesielt vandige oppløsninger av en aktiv bestanddel i vannoppløselig form, og også suspensjoner av den aktive bestanddelen, såsom tilsvarende oljeformige injeksjonssuspensjoner, idet det anvendes egnede lipofile oppløsningsmidler eller vehikler, såsom fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som innbefatter viskositetsforøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol og/eller dekstran, og eventuelt også stabiliseirngsmidler.
Farmasøytiske preparater for lokal administrering er f.eks., for topisk behandling av huden, lotions, kremer og salver, dvs. flytende eller halvfaste, olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjoner; fete salver som er vannfrie; pastaer, dvs. kremer eller salver som har sekresjonsabsoberende pulverbestanddeler; geler som er vandige, som har et lavt vann-innhold eller ikke inneholder vann og består av svellbare, geldannende materialer; skum, dvs. flytende olj e-i-vann-emulsj oner i aerosolform som administreres fra beholdere under trykk; og tinkturer som har en vandig-etanolisk basis; hvorav hver sammensetning videre kan innbefatte vanlige farmasøytiske hjelpestoffer, såsom konserveringsmidler. De farmasøytiske preparatene for lokal administrering fremstilles på i og for seg kjent måte ved blanding av den aktive bestanddelen med de farmasøy-tiske hjelpestoffene, f.eks. ved oppløsning eller suspendering av den aktive bestanddelen i basismaterialet eller, om nødvendig, i en del derav. For fremstillingen av emulsjoner hvorved den aktive bestanddelen er oppløst i en av de flytende fasene, ble den aktive bestanddelen vanligvis oppløst i denne fasen før emulgering; for fremstillingen av suspensjoner hvori den aktive bestanddelen er suspendert i emulsjonen, blandes den aktive bestanddelen med en del av basismaterialet etter emulgering og deretter tilsettes den gjenværende delen av preparatet.
Doseringen av den aktive bestanddelen kan avhenge av forskjellige faktorer, såsom aktiviteten og virkningsvarigheten for den aktive bestanddelen, graden av sykdommen som skal behandles og dens symptomer, administreirngsmåten, species, kjønn, alder og vekt av det varmblodige dyret og/eller dets individuelle tilstand. I et normalt tilfelle av administrering, f.eks. oral administrering, til et varmblodig dyr med vekt ca. 75 kg er anslått å være fra ca. 1 mg til ca. 1000 mg, spesielt fra ca. 5 mg til ca. 200 mg. Denne dosen kan f.eks. administreres i en enkelt dose eller i flere deldoser på f.eks. fra 10 til 100 mg.
De følgende eksemplene illustrerer den ovenfor omtalte oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i °C; DMSO = dimetylsulfoksyd; THF = tetrahydrofuran; EtOH = etanol; karbamoyl = -CONH2; heksan indikerer en isomerblanding av forskjellige heksaner (f.eks. tilveiebragt av Fluka); TLC = tynnsjiktskromatografi; RT = romtemperatur.
Eksempel 1: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-distrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre-N- [(R)-e-kaprolaktam-3-yl] -amid: 0,525 ml 3,5-bistirfluormetyl-benzoylklorid tilsettes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 0,976 g (4R)-(N'-metylamino)-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre-N-[(R)-s-kapro-laktam-3-yl]-amid og 1,1 ml trietylamin i 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 30 minutter og konsentreres ved inndampning. Resten opptas i etylacetat, og ekstraheres en gang med vann og to ganger med saltvannsoppløsning. De kombinerte, organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved inndampning. Resten underkastes flashkromatografi (85 g silikagel, etylacetat/aceton = 3/1). Forbindelsen i overskriften oppnås følgelig i form av et fargeløst fast skum.
Rf (etylacetat/aceton = 1/1) = 0,4.
HPLC: "Chiralcel OD", heptan/isopropylalkohol = 80/20 + 0,1% trifluoreddiksyre, 1 ml/min.,
Rt = 24,39 min.
[a]D<20> = +54,2° ± 3,8° (c = 0,26, EtOH).
Utgangsmaterialene kan fremstilles som følger:
a) (4R)-(N'-metylamino)-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre-N-[(R)-6-kapro-laktam-3-yl] amid: 27 ml 4N saltsyre i dioksan tilsettes ved 0°C til 1,24 g (4R)-(N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(l-metyl-mdol-3-yl)-pent-2-ensyre-N-[(R)-s-kaprolaktam-3-yl]-amid. Den resulterende suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 15 minutter og konsentreres ved inndampning. Resten oppløses i en liten mengde is/vann; 2N natrium-karbonatoppløsning tilsettes og ekstraksjon utføres tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene vaskes to ganger med saltvannsoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved inndampning. Resten oppløses to ganger i metylenklorid og konsentreres igjen ved inndampning. Forbindelsen i overskriften oppnås følgelig i form av et gult skum.
Rf (etylacetat) = 0,05
b) (4R)-(N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(l-metyl-indol-3-yI)-pent- 2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid: En blanding av 1,07 g (4R)-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre, 0,42 g D-3-amino-s-kaprolaktam, 0,63 gN-etyl-N'-(3-dimetylamino-propyl)-karbodiimidhydroklorid, 0,48 g 4-dimetylaminopyridin og 15 ml metylenklorid omrøres ved romtemperatur i 4 timer og konsentreres deretter ved inndampning. Resten opptas i etylacetat, og ekstraheres to ganger med vann, en gang med IN saltsyre og to ganger med saltvannsoppløsning. De kombinerte, organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved inndampning. På samme måte oppnås forbindelsen i overskriften i form av et fargeløst skum.
Rf (metylenklorid/metanol = 9/1) = 0,45.
c) (4R)-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2- ensyre: En oppløsning av 4,26 g litiumhydroksyd i 27 ml vann tilsettes ved 0°C til en oppløs-ning av 5,56 g (4R)-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre-etylester i 64 ml tetrahydrofuran og 64 ml metanol, og blandingen om-røres ved romtemperatur i 45 minutter, nøytraliseres med ca. 25 ml 4N saltsyre og konsentreres ved inndampning. Resten opptas i vann, surgjøres til pH = 2 med 4N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann og mettet NaCl-oppløsning, tørkes (magnesiumsulfat) og konsentreres ved inndampning. Resten oppløses i metylenklorid tre ganger og konsentreres igjen ved inndampning. Forbindelsen i overskriften oppnås derved i form av et fast skum.
Rf (etylacetat/heksan = 1/1) - 0,07.
d) (4R)-(N-metyl-N-tert-butyIoksykarbonyl-amino)-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre-etylester: 0,848 g tørket LiCl, 1,77 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) og en oppløsning av 5,75 g (R)-N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino-3-(l-metyl-indol-3-yl)-propanal i 100 ml acetonitril tilsettes ved 0°C til en oppløsning av 4,86 g fosfonoeddiksyretrietylester i 50 ml absolutt acetonitril. Når tilsetningen er fullført, omrøres blandingen ved romtemperatur i 45 minutter. Den resulterende suspensjonen helles så i vann og ekstraheres to ganger ved anvendelse av 500 ml dietyleter hver gang. De kombinerte, organiske fasene vaskes tre ganger med vann og to ganger med mettet NaCl-oppløsning, tørkes (magnesiumsulfat) og konsentreres ved inndampning. Resten renses ved kromatografi (330 g silikagel, heksan/etylacetat = 2/1). På denne måten oppnås forbindelsen i overskriften i form av en fargeløs harpiks.
Rf (heksan/etylacetat = 2/1) = 0,25.
e) (R)-N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino-3-(l-metyl-indol-3-yl)-propanal: En oppløsning av 6,28 g (R)-N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino-3-(l-metyl-indol-3-yl)-propan-karboksylsyre-metylester i 117 ml to luen avkjøles til -78°C under
argon, og 41,6 ml 20% diisobutylaluminiumhydridopp løsning i to luen tilsettes dråpevis til dette (40 minutter). Når den dråpevis tilsetningen er fullført, omrøres blandingen ved -78°C i ytterligere 90 minutter. Deretter tilsettes 5,9 ml metanol og 200 ml dietyleter ved -74°C, og 10 g sitronsyre, oppløst i 190 ml vann på en slik måte at temperaturen ikke overskrider -10°C. Blandingen omrøres kraftig ved 0°C i 2 timer. Den resulterende suspensjonen filtreres med sug. I filtratet separeres fasene deretter og den vandige fasen ekstraheres ytterligere en gang med dietyleter. De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann og mettet NaCl-oppløsning, tørkes (natriumsulfat) og konsentreres ved inndampning. Forbindelsen i overskriften oppnås derved i form av en viskøs olje.
Rf (heksan/etylacetat = 2/1) = 0,37.
f) (R)-N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino-3-(l-metyl-indol-3-yI)-propan-karboksylsyre-metylester: 55 g sølv(I)oksyd tilsettes ved 5°C, under omrøring, til en oppløsning av 14,3 g tert-butyloksykarbonyl-D-tryptofanmetylester i 90 ml N,N-dimetylformamid, 44 ml metyljodid og 2 ml eddiksyre (abs.) tilsettes deretter ved 5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 72 timer, fortynnes deretter med 1 liter dietyleter, filtreres og konsentreres ved inndampning. Resten opptas i dietyleter, vasket med vann og salt-vannsoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved inndampning. Kromatografi av resten på 1 kg silikagel (heksan/etylacetat = 2/1) gir forbindelsen i form av en lysegul harpiks.
Rf (heksan/etylacetat = 2/1) = 0,27.
g) Tert-butyloksykarbonyl-D-tryptofan-metylester:
10 g tert-butanol, 10,1 g BOC-anhydrid og 12,27 g diisopropyletylamin oppløst i 30 ml
tetrahydrofuran tilsettes ved 0°C til en suspensjon av 12,12 g D-tryptofan-metylesterhydroklorid i 80 ml absolutt tetrahydrofuran. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen på is/470 ml 0,3N HC1 og ekstraheres tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene vaskes en gang med vann og to ganger med mettet NaCl-oppløsning, tørkes (MgSO^) og konsentreres ved inndampning. Resten overføres til en oppslemming i dietyleter/petroleumseter og filtreres med sug. Forbindelsen i overskriften oppnås følgelig i form av fargeløse krystaller som har et smeltepunkt på 148-149T.
Rf (metylenklord) = 0,24.
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1, men ved å anvende de egnede aminene istedenfor D-3-amino-s-kaprolaktam kan følgende forbindelser oppnås: Eksempel 2: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl- indol-3-yl)-pent-2-ensyre-N-[(S)-6-kaproIaktam-3-yl]-amid:
Ved å anvende L-3-amino-s-kaprolaktam. Fast skum,
Rf (etylacetat/aceton = 1/1) = 0,31,
HPLC: "Chiralpack OD" heptan/isopropylalkohol = 80/20 + 0,1% trifluoreddiksyre, 1 ml/min.,
Rt = 29,96 min.
[oc]D<20> = +67° ± 2,3° (c = 0,44, EtOH).
Eksempel 3: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre-N-cykloheksyl-amid:
Ved anvendelse av cykloheksylamin.
Rf (etylacetat) = 0,41.
Eksempel 4: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-cykloheksyI-amid: Forbindelsen i overskriften kan fremstilles nøyaktig på samme måte som beskrevet i eksempel 1, men ved å anvende trietyl-2-fosfonopropionat istedenfor trietylfosfonoeddiksyreester i undertrinn ld). Forbindelsen i overskriften oppnås i form av et amorft, fargeløst faststoff.
Rf (etylacetat) = 0,46.
Analogt er det også mulig å fremstille følgende produkter:
Eksempel 5: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)amino]-5-(l-metyl- indol-3-yl)-2-metyI-pent-2-ensyre-N-[(R)-6-kaprolaktam-3-yl]-amid: Fargeløst skum,
Rf (etylacetat/aceton = 1/1) = 0,46;
[a]D<20> = -24,4° ± 2,8° (c = 0,352, EtOH).
Eksempel 6: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N[(S)-E-kaprolaktam-3-yl]-amid: Fargeløst skum,
Rf (etylacetat/aceton = 1/1) = 0,46.
Ved anvendelse av L-3-amino-e-kaprolaktam.
På samme måte som beskrevet i eksempel 5, men ved anvendelse av benzoylklorid istedenfor 3,5-bistrifluormetyl-benzoylklorid kan følgende produkt fremstilles: Eksempel 5/1: (4R)-(N'-metyl-N'-benzoyl-amino)-5-(l-metyl-indol-3-yl)-2-metyl- pent-2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid:
Fargeløst skum,
Rf (etylacetat/aceton = 1/1) = 0,23;
[a]D<20> = -10,7° ± 3,5° (c = 0,283, EtOH)
Eksempel 7: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pentyl-2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-yl]-amid: 78,3 g mg (D)-3-amino-e-kaprolaktam, 116,9 mg N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid og 88 mg 4-dimetylaminopyridin tilsettes til en oppløsning av 0,275 g av (4R)4N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pen^ ensyre i 6 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 3,5 timer og konsentreres ved inndampning. Resten underkastes flashkromatografi (40 g silikagel, etylacetat). Forbindelsen i overskriften oppnås følgelig i form av et lyst, gult faststoff. Rf (metylenkloird/metanol = 15/1) = 0,28.
Utgangsmaterialene kan fremstilles som følger:
a) (4R)-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2- ensyre: En oppløsning av 0,18 g litiumhydroksyd i 1,18 ml vann tilsettes ved 0°C til en oppløs-ning av 0,325 g (4R)-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre-etylester i 3 ml tetrahydrofuran og 3 ml metanol, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 45 minutter, nøytraliseres med en liten mengde 4N saltsyre og konsentreres ved inndampning. Resten opptas i vann, surgjøres til pH = 2 med 4N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann og mettet NaCl-oppløsning, tørkes (magnesiumsulfat) og konsentreres ved inndampning. Resten oppløses tre ganger i metylenklorid og konsentreres igjen ved inndampning. Forbindelsen i overskriften oppnås derved i form av et fargeløst, fast skum.
Rf (etylacetat/heksan = 1/1) = 0,15.
b) (4R)-[N-metyl-N-(3,5-bistrilfuormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-peiit-2-ensyre-etylester: 0,229 ml 3,5-bistrifluormetyl-benzoylklorid tilsettes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 0,327 g (4R)-N-metyl-amino-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre-etylester og 0,48 ml trietylamin i 5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 60 minutter og konsentreres ved inndampning. Resten opptas i etylacetat og ekstraheres en gang med vann og to ganger med saltvannsoppløsning. De kombinerte, organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved inndampning. Resten underkastes flashkromatografi (40 g silikagel, heksan/etylacetat = 2/1). Forbindelsen i overskriften oppnås følgelig i form av et fast, oransje skum.
Rf (heksan/etylacetat = 2/1) = 0,59.
c) (4R)-N-metyl-amino-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre-etylester:
8 ml 4N saltsyre i dioksan tilsettes ved 0°C til 0,30 g (4R)-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre-etylester. Den resulterende suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 20 minutter og konsentreres ved inndampning. Resten oppløses i en liten mengde is/vann; 2N natriumkarbonatoppløsning tilsettes og ekstraksjon utføres tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene vaskes to ganger med saltvannsoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved inndampning. Resten oppløses to ganger i metylenklorid og konsentreres igjen ved inndampning. Forbindelsen i overskriften oppnås derved i form av et gult skum. Rf (etylacetat) = 0,65. d) (4R)-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre-ety lester: 1,34 g tørket LiCl, 4,37 g l,8-diazabcyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) og en oppløsning av 9,0 g (R)-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino)-3-(naft-2-yl)-propanal i 150 ml acetonitril tilsettes ved 0°C til en oppløsning av 7,08 g fosfonoeddiksyretrietylester i 80 ml absolutt acetonitril. Når tilsetningen er fullført, omrøres blandingen ved romtemperatur i ytterligere 45 minutter. Den resulterende suspensjonen helles deretter i vann og ekstraheres to ganger ved anvendelse av 600 ml dietyleter hver gang. De kombinerte, organiske fasene vaskes tre ganger med vann og to ganger med mettet NaCl-oppløsning, tørkes (magnesiumsulfat) og konsentreres ved inndampning. Resten renses ved kromatografi (800 g silikagel, heksan/etylacetat = 8/1). På denne måte oppnås forbindelsen i overskriften i form av et fargeløst skum.
Rf (heksan/etylacetat = 8/1) = 0,09.
HPLC: "Chiralcel OJ", heksan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1% trifluoreddiksyre, 1 ml/min.,
Rt= 15,86 min.
e) (R)-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino)-3-(naft-2-yl)-propanal:
En oppløsning av 21,8 g (R)-N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino-3-(naft-2-yl)-propankarboksylsyre-metylester i 497 ml toluen avkjøles til -78°C under argon, og 146
ml av en 20% diiso-butylaluminiumhydridoppløsning i toluen tilsettes dråpevis til dette (60 minutter). Når den dråpevise tilsetningen er fullført omrøres blandingen ved -78°C i ytterligere 60 minutter. Det tilsettes deretter 17,8 ml metanol ved -74°C, og 35 g sitronsyre oppløst i 665 ml vann tilsettes på en slik måte at temperaturen ikke overskrider
-10°C. Blandingen omrøres kraftig ved 0°C i 2 timer og fortynnes med dietyleter. Den
resulterende suspensjonen filtreres med avsugning. I filtratet separeres fasene deretter og den vandige fasen ekstraheres ytterligere en gang med dietyleter. De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann og mettet NaCl-oppløsning, tørkes (natriumsulfat) og konsentreres ved inndampning. Forbindelsen i overskriften oppnås derved i form av beige krystaller som har et smeltepunkt på 98-100°C.
Rf (heksan/etylacetat = 3/2) = 0,51.
f) (R)-N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino-3-(naft-2-yl)-propankarboksyl-syre-metylester: 76,4 g sølv(I)oksyd tilsettes ved 5°C, under omrøring, til en oppløsning av 20,1 g (R)-N-tert-butyloksy-karbonyl-amino-3-(naft-2-yl)-propankarboksylsyre (f.eks. Bachem) i 191 ml N,N-dimetylformamid, deretter tilsettes 12,5 ml metyljodid ved 5°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer, fortynnes deretter med 1 liter dietyleter, filtreres og konsentreres ved inndampning. Resten opptas i dietyleter, vaskes med vann og saltvannsoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved inndampning. Forbindelsen i overskriften oppnås derved i form av en lyst, gul olje.
Rf (heksan/etylacetat = 4/1)= 0,47.
HPLC: "Chiralcel OJ", heksan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1% trifluoreddiksyre, 1 ml/min.,
Rt =11,32 min.
På samme måte som beskrevet i eksempel 7, men ved anvendelse av benzoylklorid istedenfor 3,5-bistrifluormetyl-benzoylklorid i trinn 7b) oppnås følgende produkt: Eksempel 7/1: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2- yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-[(R)-E-kaprolaktam-3-yl]-amid:
Rf (etylacetat/aceton = 9/1) = 0,13.
Eksempel 8: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid: 0,153 ml 3,5-bistrifluormetyl-benzoylklorid tilsettes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 0,27 g (4R)-(N'-metylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N- [(R)-e-kapro-laktam-3-yl]-amid og 0,3 ml trietylamin i 6 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 20°C i 90 minutter og konsentreres ved inndampning. Resten opptas i etylacetat og ekstraheres en gang med vann og to ganger med saltvannsoppløsning. De kombinerte, organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved inn dampning. Resten underkastes flashkromatografi (150 g silikagel, etylacetat/heksan = 4/1). Forbindelsen i overskriften oppnås derved i form av et fargeløst, fast skum.
Rf (etylacetat) = 0,43.
HPLC: AD-kolonne, heksan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1% trifluoreddiksyre, 1 ml/min.,
Rt = 17,87 min.
Utgangsmaterialene kan fremstilles som følger:
a) (4R)-(N'-metylamino)-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N[(R)-e-kapro-laktam-3-y 1] -amid: 7,0 ml 4N saltsyre i dioksan tilsettes ved 0°C til 0,342 g (4R)-(N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-[(R)-6-kaprolaktam-3-yl]-amid. Den resulterende suspensjonen omrøres ved romtemperatur i 20 minutter og konsentreres ved inndampning. Resten oppløses i en liten mengde is/vann; 2N natrium-karbonatoppløsning tilsettes og ekstraksjon utføres tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene vaskes to ganger med saltvannsoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved inndampning. Resten oppløses to ganger i metylenklorid og konsentreres igjen ved inndampning. Forbindelsen i overskriften oppnås derved i form av et gult skum.
Rf (metylenkloird/metanol = 95/5) = 0,33.
b) (4R)-(N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(naft-2-yl)-2-metyI-pent- 2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid: En blanding av 500 mg (4R)-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre, 0,183 g D-3-amino-e-kaprolaktarn, 0,265 g N-etyl-N'-(3-dimetyl-amino-propyl)-karbodiimidhydroklorid, 0,200 g 4-dimetylaminopyridin og 16 ml metylenklorid omrøres ved romtemperatur i 1 time og konsentreres deretter ved inndampning. Resten opptas i etylacetat og ekstraheres to ganger med vann, en gang med IN saltsyre og to ganger med saltvannsoppløsning. De kombinerte, organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved inndampning. Resten underkastes flashkromatografi (80 g silikagel, etylacetat/heksan = 7/3 - 9/1). På denne måten oppnås forbindelsen i overskriften i form av et fargeløst skum.
Rf (etylacetat) = 0,39.
c) (4R)-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2- ensyre: En oppløsning av 2,6 g litiumhydroksyd i 17 ml vann tilsettes ved 0°C til en oppløsning av 3,5 g (4R)-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-etylester i 40 ml tetrahydrofuran og 40 ml metanol, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 45 minutter, nøytraliseres med ca. 15 ml 4N saltsyre og konsentreres ved inndampning. Resten opptas i vann, surgjøres til pH = 2 med 4N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann og mettet NaCl-oppløsning, tørkes (magnesiumsulfat) og konsentreres ved inndampning. Resten oppløses tre ganger i metylenklorid og konsentreres igjen ved inndampning. Forbindelsen i overskriften oppnås følgelig i form av et fast skum.
Rf (etylacetat/heksan = 1/1) = 0,28.
d) (4R)-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino)-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-etylester: 1,36 g tørket LiCl, 4,37 g l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) og en oppløsning av 0,9 g (R)-N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino-3-(naft-2-yl)-propanal i 150 ml acetonitril tilsettes ved 0°C til en oppløsning av 7,52 g 2-fosfono-propionsyretrietylester i 80 ml absolutt acetonitril. Når tilsetningen er fullført, omrøres blandingen ved 10°C i 40 minutter. Den resulterende suspensjonen helles så i vann og ekstraheres to ganger ved anvendelse av 600 ml dietyleter hver gang. De kombinerte, organiske fasene vaskes tre ganger med vann og to ganger med mettet NaCl-oppløsning, tørkes (magnesiumsulfat) og konsentreres ved inndampning. Resten renses ved kromatografi (600 g silikagel, heksan/etylacetat = 95/5 - 93/7). På denne måten oppnås forbindelsen i overskriften i form av en fargeløs harpiks.
Rf (heksan/etylacetat = 7/3) = 0,53.
På samme måte som beskrevet i eksempel 8, men ved å anvende 3,4,5-trimetoksy-benzoylklorid istedenfor 3,5-bistirfluormetyl-benzoylklorid kan følgende produkt fremstilles: Eksempel 8/1: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,4,5-trimetoksy-benzoyl)-amino]5-(naft-2-yl)-2- metyl-pent-2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yI]-amid:
Rf (metylenkloird/metanol = 95/5) = 0,42.
På samme måte som beskrevet i eksempel 8, men ved å anvende de egnede aminene istedenfor D-3-amino-s-kaprolaktam, kan følgende produkter oppnås: Eksempel 9: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-[(S)-s-kaprolaktam-3-yl]-amid:
Ved anvendelse av L-3-amino-e-kaprolaktam.
Rf (etylacetat) = 0,44.
Eksempel 10: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-ammo]-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-cykloheksyl-amid:
Ved anvendelse av cykloheksylamin.
Rf (heksan/etylacetat = 1/1) = 0,43.
HPLC: "Chiralcel AD", heksan/isopropylalkohol = 90/10 + 0,1% trifmoreddiksyre, 1 ml/min.,
Rt = 6,25 min.
Eksempel 11: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrilfuormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre-N-[(S)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid (en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen fra eksempel
2)
Forbindelsen i overskriften kan også fremstilles med utgangspunkt fra racemisk D,L-tryptofan-metylesterhydroklorid (istedenfor D-tryptofan-metylesterhydroklorid). D,L-tryptofan-metylesterhydroklorid omsettes ved en fremgangsmåte analogt den beskrevet i eksempel 1. L-3-arnino-e-kaprolaktarn anvendes i trinn lb). Den resulterende blandingen av diastereoisomerer separeres så i et endelig trinn ved kromatografi på silikagel (etylacetat). På denne måten oppnås (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormeryl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre-N-[(S)-8-kaprolaktam-3-yl]-amid (Rf = 0,31, etylacetat/aceton = 1/1) og (S)-4-[N-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre-N-[(S)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid (Rf = 0,35, etylacetat/aceton = 1/1;
[a]D<25> = -44,3° ± 4,5° (c = 0,221, EtOH) i ren form.
Eksempel 12: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(4-klor-benzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-6-kaprolaktam-3-yl]-amid: En oppløsning av 0,71 g 3,5-bistrifluormetylbenzoylklorid (i 5 ml metylenklorid) tilsettes dråpevis ved 0°C til en oppløsning av 0,9 g (4R)-(N'-metyl- amino)-4-(4-klor-benzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-s-kaprolaktam-3-yl]-amid og 0,75 ml trietylamin i 35 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Deretter tilsettes 3 ml metanol og reaksjonsblandingen fortynnes med 50 ml metylenklorid. Oppløsningen vaskes med 0,1N HC1, vann (to ganger) og mettet NaCl-oppløsning, tørkes (MgS04) og konsentreres ved inndampning. Resten underkastes flashkromatografi (85 g silikagel, etylacetat/metanol = 98/2). Forbindelsen i overskriften oppnås i form av et hvitt, amorft faststoff.
Rf = 0,12 (etylacetat),
Md20 = +42° ± 1° (c = 1, EtOH).
Rt = 20,38 min.
( "Chiralcel OJ", 0,46 x 25 cm, deteksjon 210 nm, heksametanol = 90:10 + 0,1% TF A, strømningshastighet 1,0 ml/min., 30 bar).
Utgangsmateriale kan fremstilles som følger:
a) (4R)-(N'-metyl-amino)-4-(4-klorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-8-kaprolaktam-3- yl]-amid: En oppløsning av 1,2 g (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(4-klorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-8-kaprolaktam-3-yl]-amid og 8 ml trifluoreddiksyre i 30 ml metylenklorid omrøres under argon ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres deretter ved inndampning og oppløses i 200 ml etylacetat. Etyl-acetatoppløsningen vaskes med 0,05N natriumhydroksydoppløsning og mettet NaCl-oppløsning, tørkes (natriumsulfat), konsentreres ved inndampning og omsettes videre uten ytterligere rensing. b) (4R)-[N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-amino)-4-(4-kIorbenzyl)-but-2- ensy re-N- [(R)-e-kaprolaktam-3-yl] -amid: En blanding av 1,53 g (4R)-[N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-amino)-4-(4-klor-benzyl-but-2-ensyre, 0,58 g D-3-amino-e-kaprolaktam, 0,94 g N-etyl-N'-(3-dimetyl-aminopropyl)-karbodiimidhydroklorid, 0,60 g 4-dimetylaminopyridin, 0,725 g hydroksybenzotriazol og 80 ml metylenklorid omrøres ved romtemperatur i 16 timer og konsentreres deretter ved inndampning. Resten kromatograferes (silikagel, heksan/etylacetat = 1/1). På denne måten oppnås forbindelsen i overskriften, smeltepunkt: 154-156°C. c) (4R)-[N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-amino)-4-(4-klorbenzyl)-but- 2-ensyre: En oppløsning av 1,64 g (4R)-[N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-amino)-4-(4-klor-benzyl)-but-2-ensyre-etylester og 1,72 g litiumhydroksyd i tetrahydrofuran/metanol/- vann = 3/3/1 omrøres ved romtemperatur i 1 time og helles deretter i 150 ml vann. Blandingen surgjøres til pH = 2 ved tilsetning av IN saltsyre og de vandige fasene ekstraheres to ganger med dietyleter. De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann og mettet NaCl-oppløsning, tørkes (magnesiumsulfat) og konsentreres ved inndampning for å danne en fargeløs olje. 'H-NMR, 400 MHz, CDC13, d (ppm): 7,30 (d, 2), 7,20 (d, 2H), 6,80 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 2,75 (d, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). d) (4R)-[N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-amino)-4-(4-klorbenzyl)-but-2-ensyre-etylester: 0,453 g tørket LiCl og 1,46 g DBU tilsettes ved RT til en oppløsning av 2,37 g fosfonoeddiksyretrietylester i 40 ml absolutt acetonitril. Deretter tilsettes det dråpevis en opp-løsning av 2,86 g (R)-N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-(4-klorfenyl)-alaninal (i 10 ml acetonitril) til dette. Når den dråpevis tilsetningen er fullført, omrøres blandingen ved RT i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i vann og ekstraheres to ganger ved anvendelse av 100 ml dietyleter hver gang. De kombinerte, organiske fasene vaskes tre ganger med vann og en gang med mettet NaCl-oppløsning, tørkes (magnesiumsulfat) og konsentreres ved inndampning. Resten renses ved kromatografi (silikagel, heksan/- etylacetat = 3/1). På denne måten oppnås forbindelsen i overskriften i form av en farge-løs olje.
'H-NMR, 200 MHz, CDCI3, d (ppm): 7,35-7,05 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H),
5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 4,17 (q, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (m, 12H).
e: (R)-N'-metyl-N'-tertbutyloksykarbonyl-(4-kIorfenyl)-alaninal:
En oppløsning av 2,95 g (R)-N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-(4-klorfenyl)-alanin-metylester i 75 ml toluen avkjøles til -78°C under argon. Ved denne temperaturen tilsettes det langsomt 70 ml av en IM DIBAH-oppløsning (i toluen). Når den dråpevise tilsetningen er fullført, omrøres blandingen ved denne temperaturen i 2 timer. 2 ml metanol og 50 ml (18 g) av en vandig natrium/kalium-tartratoppløsning tilsettes deretter til reaksjonsblandingen. Blandingen omrøres kraftig ved 0°C i 2 timer. Fasene separeres deretter og den vandige fasen ekstraheres ytterligere en gang med dietyleter. De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann og mettet NaCl-oppløsning, tørkes (natriumsulfat) og konsentreres ved inndampning. Resten omsettes videre uten rensing (fargeløs olje).
'H-NMR, 200 MHz, CDCI3, d (ppm): 7,30-7,05 (m, 4H), 4,16 (m, 0,5H), 3,93 (m,
0,5H), 3,25 (dd, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,70 og 2,62 (2s, 3H), 1,40 (2s, 9H).
f) (R)-N'-metyI-N'-tert-butyloksykarbonyI-(4-klorfenyl)-alanin-metylester:
9,5 g sølv(I)oksyd tilsettes under omrøring til en oppløsning av 3,1 g (R)-tert-butyloksykarbonyl-(4-klorfenyl)-alanin-metylester i 45 ml N,N-dimetylformamid. 23 g metyljodid og 1 ml eddiksyre (abs.) tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen omrøres ved RT i 72 timer, fortynnes deretter med 150 ml dietyleter, filtreres og konsentreres ved inndampning. Resten renses ved kromatografi (silikagel, heksan/etylacetat = 5/1). På denne måten oppnås forbindelsen i overskriften i form av en fargeløs olje. 1 H-NMR: 7,25 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (bs, 0,5H), 4,47 (bs, 0,5H), 3,72 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
g) (R)-tert-butyloksykarbonyI-(4-klorfenyl)-alanin-metylester:
4 ml tert-butanol, 2,12 g BOC-anhydrid og 2,57 g diisopropyletylamin tilsettes til en
suspensjon av 2,5 g D-4-klorfenylalanin-metylester (f.eks. Bachem) i 40 ml abs. THF. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur, helles reaksjonsblandingen i is/0,IN HC1 og ekstraheres to ganger med dietyleter. De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann (tre ganger) og mettet NaCl-oppløsning, tørkes (MgSO^) og konsentreres ved inndampning for å danne en olje som krystalliserer fullstendig ved henstand.
Rf = 0,19 (heksan/etylacetat = 5/1).
Fremstilling av D-3-amino-e-kaprolaktam:
En oppløsning av 12,8 g D,L-3-amino-e-kaprolaktam i 200 ml abs. etanol blandes med en oppløsning av 12,9 g D-pyroglutaminsyre (i 200 ml abs. etanol) og hensettes ved romtemperatur i 20 timer. De resulterende krystallene filtreres fra og oppløses ved ca. 65-70°C i etanol:vann = 9:1, avkjøles til romtemperatur og hensettes igjen i 20 timer. De derved dannede krystallene filtreres fra og oppløses i 50 ml vann. Ionebyttekromatografi ("DOWEX 50W", sur form, eluering av den frie basen med IN NH3-oppløsning) gir forbindelsen i overskriften i form av det frie aminet. Fargeløse krystaller.
[a]D<20> = +41°(c = 2,2, vann).
På samme måte som beskrevet i eksempel 12, men ved å anvende de egnede aminene (istedenfor D-3-amino-e-kaprolaktam) i trinn 12b), oppnås også de følgende produktene: Eksempel 13: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrilfuormetyl-benzoyl)-amino]-4-(4-klorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(S)-E-kaprolaktam-3-yl]-amid:
Rf = 0,12 (etylacetat).
Ved å anvende L-3-amino-e-kaprolaktam (kommersielt tilgjengelig, f.eks.: Fluka 07257).
Rt =35,2 min.
("Chiracel OD", 0,46 x 25 cm, deteksjon 210 nm, heksamisopropanol = 80:20 + 0,1% TF A, strømningshastighet 1,0 ml/min., 30 bar).
Eksempel 14: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyI)-amino]-4-(4-klor
benzyl)-but-2-ensyre-N-cykloheksyl-amid:
Smeltepunkt 183-185°C.
Ved å anvende cykloheksylamin.
Rt =10,5 min.
("Chiracel-AC", 0,46 x 25 cm, deteksjon 210 nm, heksamisopropylalkohol = 97:3 + 0,1% TF A, strømningshastighet 1,0 ml/min., 20 bar).
[a]D<2>° = +60,4° ± 4,4° (c = 0,227, EtOH).
Analogt fremgangsmåten beskrevet under eksemplene 12 og 14 er det også mulig, med utgangspunkt fra de egnede, halogenerte fenylalaninderivatene, å fremstille følgende stoffer: Eksempel 14A: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(3,4- diklorbenzyl)-but-2-ensyre-N-cykloheksyl-amid:
Rf = 0,24 (heksan:etylacetat =1:1).
Eksempel 14b: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(3,4-difluorbenzyl)-but-2-ensyre-N-cykloheksyI-amid:
Rf = 0,284 (heksametylacetat =1:1).
Eksempel 15: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-cykloheksylamid: Forbindelsen i overskriften fremstilles på nøyaktig samme måte som beskrevet i eksempel 14 (og eksempel 12), men ved å anvende trietyl-2-fosfonopropionat istedenfor trietylfosfonoeddiksyreester i undertrinn 12d). Forbindelsen i overskriften oppnås i form av et amorft, fargeløst faststoff.
Rf = 0,32 (heksametylacetat =1:1).
Analogt eksempel 15 er det også mulig å fremstille de følgende produktene: Eksempel 16: (4R)-[N'-metyI-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klor fenyl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid: Rf= 0,14 (etylacetat).
Ved anvendelse av D-3-amino-e-kaprolaktam.
Rt = 6,24 min. ("Chiracel-AD", 0,46 x 25 cm, deteksjon 210 nm, heksametanol = 98:2 + 0,1% TF A, strømningshastighet 1,0 ml/min., 30 bar).
[a]D<20> = -10,7° ± 4,4° (c = 0,225, EtOH).
Eksempel 17: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-ammo]-4-(4-kIor-benzyl)-2-metyl-but-2-ensyre-[(S)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid: Rf= 0,14 (etylacetat).
Ved anvendelse av D-3-amino-e-kaprolaktam.
Eksempel 18: (4R)-[N'-etyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre-N-[(S)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid: Forbindelsen i overskriften fremstilles med utgangspunkt fra (R)-N-etyl-N-tert-butyloksykarbonyl-(4-klorfenyl)-alanin-metylester på nøyaktig samme måte (ved anvendelse av L-3-amino-e-kaprolaktam) som beskrevet i eksempel 12.
Rf =0,18 (etylacetat).
Utgangsmaterialet (R)-N-etyl-N-tert-butyloksykarbonyl-(4-klorfenyI)-alanin-metylester kan fremstilles som følger: 118 mg natriumhydrid (rent) tilsettes i porsjoner ved 0°C under argon til en oppløsning av 1,4 g N-tert-butyloksykarbonyl-(4-klorfenyl)-alanin-metylester i 25 ml DMF. Blandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter og ved RT i 30 minutter. Deretter tilsettes 1,07 g etylbromid og reaksjonsblandingen omrøres ved 50°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen helles deretter i 200 ml vann og den vandige fasen ekstraheres to ganger med dietyleter. De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes (MgSC>4) og konsentreres ved inndampning. Resten kromatograferes (heksan/- etylacetat = 5/1). På denne måten oppnås forbindelsen i overskriften i form av en farge-løs olje.
Eksempel 19: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-3-metyl-pent-2-ensyre-N-cykloheksylamid: Forbindelsen i overskriften kan fremstilles på nøyaktig samme måte som beskrevet i eksempel 12, men med utgangspunkt fra (R)-[l-(4-klorbenzyl)-2-okso-propyl]-karba-minsyre-tert-butylester istedenfor (R)-N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-(4-klorfenyl)-alaninal.
Rf =0,41 (heksametylacetat = 1:1).
Utgangsmaterialet, (R)-[l-(4-klorbenzyl)-2-okso-propyl]-karbaminsyre-tert-butyl-ester, kan fremstilles som følger: En oppløsning av 0,77 ml DMSO (i 2,5 ml metylenklorid) tilsettes dråpevis i løpet av 5 minutter ved -60°C under argon til en oppløsning av 0,45 ml oksalylklorid (i 10 ml metylenklorid) og blandingen omrøres deretter i 15 minutter. Likeledes ved -60°C tilsettes det deretter dråpevis en oppløsning av 1,4 g (R)-[l-(4-klorbenzyl)-2-hydroksy-propyl]karbaminsyre-tert-butylester (i 4 ml metylenklorid). Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time; trietylamin tilsettes og blandingen oppvarmes til romtemperatur, ved hvilken temperatur det tilsettes 25 ml vann. Den organiske fasen separeres fra og den vandige fasen ekstraheres ytterligere to ganger med metylenklorid. De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes (MgSCu) og konsentreres ved inndampning. Resten underkastes flashkromatografi (toluen/- metylenklorid/etylacetat = 4/4/2). På denne måten oppnås forbindelsen i overskriften i form av en fargeløs olje.
(R)-[l-(4-klorbenzyl)-2-hydroksy-propyI]-karbaminsyre-tert-butylester:
10 ml av en Grignard-oppløsning (fremstilt fra 0,64 ml metyljodid og 0,244 g magne-siumspon i 20 ml dietyleter) tilsettes dråpevis til en oppløsning av 1,19 g (R)-N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-(4-klorfenyl)-alaninal i 25 ml THF og blandingen omrøres deretter i 30 minutter. Reaksjonsblandingen helles så i 100 ml vann og ekstraheres to ganger med dietyleter. De kombinerte, organiske fasene vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørkes (MgSO^) og konsentreres ved inndampning. Resten underkastes flashkromatografi (heksan/etylacetat = 1/1). På denne måten oppnås forbindelsen i overskriften i form av en fargeløs olje.
Analogt eksempel 19, ved anvendelse av D-3-amino-e-kaprolaktam istedenfor cykloheksylamin, er det også mulig å oppnå følgende forbindelse: Eksempel 20: (4R)-[N'-metyI-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(4-klor-benzyl)-3-metyl-but-2-ensyre-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid:
Ved anvendelse av L-3-amino-e-kaprolaktam.
Rf =0,16 (etylacetat).
Eksempel 21: (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(4-klor-benzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid (en annen
fremstillingsmåte for forbindelsen ifølge eksempel 12).
Forbindelsen i overskriften kan også fremstilles med utgangspunkt fra racemisk 4-klor-fenylalanin-metylester (istedenfor D-4-klorfenylalanin-metylester). Racemisk 4-klor-fenylalanin-metylester omsettes analogt det som er beskrevet i eksempel 12.1 trinn b) anvendes D-3-amino-s-kaprolaktam, som i trinn 12b). Den resulterende blandingen av diastereoisomerer separeres så i et endelig trinn ved kromatografi på silikagel (etylacetat). På denne måten oppnås (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(4-klorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-E-kaprolaktam-3-yl]-amid [Rf=0,12, etylacetat,
Rt = 20,38 min. ("Chiracel-OJ", 0,46 x 25 cm, deteksjon 210 nm, heksametanol = 90:10 + 0,1% TF A, strømningshastighet 1,0 ml/min., 30 bar)] og
(4S)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(4-klorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-E-kaprolaktam-3-yl]-amid
[Rf =0,09, etylacetat,
Rt = 23,6 min. ("Chiracel-OJ", 0,46 x 25 cm, deteksjon 210 nm, heksamisopropanol = 80:20 + 0,1% TF A, strømningshastighet 1,0 ml/min., 30 bar)]
i ren form.
Eksempel 22: Analogt fremstillingen av forbindelsene beskrevet i eksempel 21, er det også mulig å fremstille (4R)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(3,4-diklorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-6-kaprolaktam-3-yI]-amid: Forbindelsen i overskriften fremstilles fra racemisk 3,4-diklorfenylalanin-metylester. Racemisk 3,4-diklorfenylalanin-metylester omsettes ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 12 [12g)]. I trinn b) anvendes D-3-amino-s-kaprolaktam, som i trinn 12b). Blandingen av diastereoisomerer som dannes separeres deretter i et endelig trinn ved kromatografi på silikagel (etylacetat). Ved denne fremgangsmåten oppnås (4R)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(3,4-diklor-benzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-s-kaprolaktam-3-yl]-amid,
Rf =0,12, etylacetat,
Smeltepunkt 115-120°C,
[a]D<20> = +394,° (c = 0,97, etanol); og
(4S)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(3,4-diklorbenzyl)-but-2-ensyre-N- [(R)-E-kaprolaktam-3 -yl] -amid,
Rf =0,09, etylacetat,
i ren form.
Analogt fremgangsmåten beskrevet under eksempler 21 og 22 er det også mulig, med utgangspunkt fra de egnede halogenerte fenylalaninderivatene, å fremstille følgende stoffer.
Eksempel 22A: (4R)- og (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrinuormetyl-benzoyl)-amino]-4-(3-fluor-4-klorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-E-kapro-laktam-3-yl]-amid:
1. diastereoisomer: Rf= 0,24 (etylacetat), og
2. diastereoisomer: Rf = 0,28 (etylacetat).
Eksempel 22B: (4R)- og (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrinuormetyl-benzoyl)-amino]-4-(3,4-difluorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-E-kaprolaktam-3-yl]-amid:
1. diastereoisomer: Rf= 0,4 (etylacetat:aceton =1:1), og
2. diastereoisomer: Rf = 0,34 (etylacetat:aceton =1:1).
Eksempel 22C: (4R)- og (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(3,4-dibrombenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-E-kaprolaktam-3-yl]-amid:
1. diastereoisomer: Rf = 0,17 (etylacetat), og
2. diastereoisomer: Rf = 0,11 (etylacetat).
Eksempel 22D: (4R)- og (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyI)-amino]-4-(3,4,5-trifluorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-e-kapro-laktam-3-yl]-amid:
1. diastereoisomer: Rf = 0,11 (etylacetat), og
2. diastereoisomer: Rf = 0,076 (etylacetat).
Eksempel 22E: (4R)- og (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrinuormetyl-benzoyl)-amino]-4-(4-fluorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid:
1. diastereoisomer: Rf= 0,175 (etylacetat), og
2. diastereoisomer: Rf = 0,14 (etylacetat).
Eksempel 23: (4R)- eller (4S)-[N'-(3,5-bistrinuormetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-4-(4-fluorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid [antas å være (4R)-derivatet]: 58 mg (0,47 mmol) 4-dimetylaminopyridin (DMAP), 85 mg (0,44 mmol) N-(3-dimetyl-aminopropyl)-N'-etyl-karbodiimidhydroklorid (EDCHC1) og 58 mg (0,44 mmol) (S)-3-amino-heksahydro-2-azepinon tilsettes etter hverandre til en suspensjon av 207 mg (0,40 mmol) (4R)- eller (4S)-[N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N-metyl-amino]-5,5-difenyl-pent-2-ensyre i 5 ml metylenklorid. Etter omrøring ved romtemperatur i 16 timer konsentreres blandingen ved inndampning og resten kromatograferes på silikagel ved anvendelse av metylenkloridVmetanol (95:5). Forbindelsen i overskriften oppnås i form av et kremfarget faststoff.
TLC: metylenklorid/metanol (95:5)
Rf =0,32;
ESI(+)-MS (M+H)<+> = 632;
[a]D<20> = +41,9° (c = 1, metanol).
Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:
(a) 2-(N-tert-butoksykarbonyl-N-metyl-amino)-3,3-difenyl-propansyre-metylester: Til en oppløsning av 34,2 g (0,10 mol) 2-tert-butoksykarbonylamino-3,3-difenyl-propansyre (J. Med. Chem., 35, 3364, 1992) i 250 ml N,N-dimetylformamid tilsettes det trinnvis 121,9 g (0,52 mol) sølv(I)oksyd i en porsjon og 26 ml (0,41 mol) metyljodid dråpevis i løpet av et tidsrom på 20 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 26 timer fortynnes blandingen med etylacetat; oksydet frafiltreres over "Hyflo" og vaskes deretter med etylacetat. Den organiske fasen konsentreres ved inndampning, først ved anvendelse av en rotasjonsfordamper og deretter under høyvakuum. Resten oppløses i etylacetat, vaskes tre ganger med vann og en gang med saltvannsoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres ved inndampning. Forbindelsen i overskriften oppnås i form av et beige faststoff.
TLC: metylenklorid/metanol (95:5);
Rf =0,28;
FAB-MS (M+H)<+> = 370.
(b) (l-hydroksymetyl-2,2-difenyletyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester:
Til en oppløsning av 32,0 g (86,6 mmol) 2-(N-tert-butoksykarbonyl-N-metylamino)-3,3-difenyl-propansyre-metylester i 400 ml eter tilsettes det trinnvis 3,0 g (130,0 mmol) litiumborhydrid i porsjoner og 5,3 ml (130 mmol) metanol dråpevis (skummer!). Reaksjonsblandingen omrøres under tilbakeløp i 3 timer, avkjøles deretter i et isbad og 40 ml 0,5N saltsyre tilsettes (skummer!). Etter ytterligere fortynning med vann, ekstraheres blandingen to ganger med metylenklorid. De kombinerte, organiske fasene tørkes over natriumsulfat og konsentreres ved inndampning, idet det oppnås forbindelsen i overskriften i form av et hvitt skum.
TLC: metylenkloird/metanol (95:5);
Rf =0,46;
FAB-MS (M+H)<+> = 342.
c) (l-formyl-2,2-difenyletyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester:
17,8 ml (127 mmol) trietylamin og en oppløsning av 22,8 g (127 mmol) svoveltrioksyd-pyridinkompleks i 100 ml dimetylsulfoksyd tilsettes trinnvis til en oppløsning av 14,5 g (42,5 mmol) (l-hydroksymetyl-2,2-difenyletyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester i 80 ml dimetylsulfoksyd. Etter 45 minutter helles reaksjonsblandingen i isvann og ekstraheres omfattende med eter. De kombinerte, organiske fasene vaskes to ganger med IM kaliumhydrogensulfat, to ganger med vann og en gang med IM natriumhydrogen-karbonat, tørkes over natriumsulfat og konsentreres ved inndampning, idet det oppnås forbindelsen i overskriften i form av en gul olje.
TLC: metylenkloird/metanol (95:5);
Rf =0,88. d) 4-(N-tert-butoksykarbonyl-N-metylamino)-5,5-difenyl-pent-2-ensyre-etylester: En oppløsning av 14 ml (68 mmol) fosfonoeddiksyre-trietylester i 130 ml tetrahydrofuran tilsettes ved 0°C til en oppløsning av 3,7 g (84 mmol) 55-65% natriumhydrid-dispersjon (vaskes tre ganger med pentan) i 130 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time tilsettes det dråpevis til dette en oppløsning av 13,6 g (40 mmol) (l-formyl-2,2-difenyletyl)-metyl-karbaminsyre-tert-butylester i 130 ml tetrahydrofuran. Etter 4 timer er reaksjonsblandingen gjort nøytral med IM kaliumhydrogensulfat og fortynnes deretter med vann og etylacetat. Den organiske fasen vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved inndampning. Resten kromatograferes på silikagel ved anvendelse av metylenkloird/metanol (99:1 til 98:2). Forbindelsen i overskriften oppnås i form av en gul olje.
TLC: metylenkloird/metanol (98:2);
Rf =0,45.
e) 4-metylamino-5,5-difenyl-pent-2-ensyre-etylester:
22 ml (0,28 mol) trifiuoreddiksyre tilsettes dråpevis til en oppløsning av 14,2 g (34,7
mmol) 4-(tert-butoksykarbonylmetyl-amino)-5,5-difenyl-pent-2-ensyre-etylester i 100 ml metylenklorid. Etter 5 timer konsentreres reaksjonsblandingen ved inndampning, deretter tilsettes toluen to ganger og blandingen konsentreres ved inndampning. Resten oppløses i metylenklorid, vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres igjen ved inndampning. Forbindelsen i overskriften oppnås i form av en gul olje.
TLC: metylenkloird/metanol (95:5);
Rf =0,26. f) 4-[N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N-metyl-amino]-5,5-difenyl-pent-2-ensyre- ety lester: En oppløsning av 10,6 g (34,3 mmol) 4-metylamino-5,5-difenyl-pent-2-ensyre-etylester i 110 ml metylenklorid tilsettes ved 0°C ved hjelp av en kanyle til en oppløsning av 6,7 ml (36,0 mmol) 3,5-bistirfluormetyl-benzoylklorid i 110 ml metylenklorid. Deretter tilsettes 5,8 ml (41,1 mmol) trietylamin og 0,4 g (3,4 mmol) 4-dimetylaminopyridin tilsettes. Etter 1 time fortynnes reaksjonsblandingen med etylacetat og vaskes to ganger med vann og en gang med saltvannsoppløsning. Den vandige fasen tilbakeekstraheres en gang med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene tørkes deretter over magnesiumsulfat og konsentreres ved inndampning. Resten kromatograferes på silikagel ved anvendelse av metylenkloird/metanol (100:0 til 98:2). Forbindelsen i overskriften oppnås i form av et lyst, gult skum.
TLC: metylenkloird/metanol (98:2);
Rf =0,38;
FAB-MS (M+H)<+> = 550.
g) (4R)- og (4S)-[N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N-metyI-amino]-5,5-difenyl-pent-2-ensyre-etylester: 4,38 g (7,95 mmol) 4-[N-(3,5-bistirfluormetyl-benzoyl)-N-metyl-amino]-5,5-difenyl-pent-2-ensyre-etylester kromatograferes på en "Chiracel-OD"-prepareringskolonne ved anvendelse av heksan/isopropanol (99:1). De separerte forbindelsene i overskriften oppnås i form av lyst, gule skum.
HPLC ("Chiracel-OD" - 250 x 4,6 mm): heksan/isopropanol (980:20);
Rt (enantiomer 1) = 5,28 min., Rt (enantiomer 2) = 7,57 min.
h) (4R)- eller (4S)-[N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N-metyl-amino]-5,5-difenyl-pent-2-ensyre: 6,7 ml av IN natriumhydroksyd tilsettes til en oppløsning av 2,16 g (3,93 mmol) (4R)-eller (4S)- [N-(3,5 -bistrifluormetyl-benzoyl)-N-metyl-amino] -5,5 -difenyl-pent-2-ensyre-etylester (enantiomer 2) i 30 ml tetrahydrofuran/metanol (2:1). Etter 4 timer konsentreres reaksjonsblandingen ved inndampning, fortynnes med vann og gjøres sur med kald 2N saltsyre. Den hvite utfellingen frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under høyvakuum ved 60°C. Forbindelsen i overskriften oppnås i form av et hvitt faststoff.
TLC: metylenklorid/metanol (95:5);
Rf =0,22;
ESI(-)-MS (M-H) = 520;
[a]D<20> = +38,5° (c = 1, metanol).
På analog måte [med utgangspunkt fra (4S)- eller (4R)-[N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N-metyl-amino]-5,5-difenyl-pent-2-ensyre, fremstilt fra enantiomer 1 i eksempel 23g)] er det mulig å fremstille: (4S)- eller (4R)-[N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-5,5-difenyl-pent-2-ensyre-N-[(S)-E-kaprolaktam-3-yl]-amid [antas å være (4S)-derivatet];
TLC metylenklorid/metanol (95:5),
Rf =0,36;
ESI(+)-MS (M+H)<+> = 632;
[a]D<20>= -31,2° (c=l, metanol).
Eksemplene A til E: Farmasøytiske preparater:
Eksempel A: Tabletter, hver inneholdende 50 mg aktiv bestanddel:
Sammensetning ( 10 000 tabletter):
Den aktive bestanddelen blandes med laktosen og 292 g av potetstivelsen, blandingen fuktes med en etanolisk oppløsning av gelatin og granuleres gjennom en sikt. Etter tørking tilblandes den gjenværende delen av potetstivelsen, magnesiumstearatet, talken og silisiumdioksydet og blandingen komprimeres for å danne tabletter, hver med vekt 145 mg og omfattende 50 mg aktiv bestanddel; om ønsket kan tablettene utstyres med delelinjer for finere tilpasning av dosen.
Eksempel B: Filmbelagte tabletter, hver innbefattende 100 mg aktiv bestanddel:
Sammensetning (" 1000 filmbelagte tabletter):
Den aktive bestanddelen, laktosen og 40 g av maisstivelsen blandes sammen og blandingen fuktes med en pasta fremstilt av 15 g maisstivelse og vann (under oppvarming) og granuleres. Komene tørkes og den gjenværende delen av maisstivelsen, talken og
kalsiumstearatet blandes med komene. Blandingen komprimeres for å danne tabletter (vekt: hver 280 mg) som deretter filmbelegges med en oppløsning av hydroksypropyl-metylcellulosen og skjellakken i diklormetan (sluttvekt av hver filmbelagt tablett: 283 mg)-
Eksempel C: Hårdgelatinkapsler, hver innbefattende 100 mg aktiv bestanddel:
Sammensetning ( 1000 kapsler):
Natriumlaurylsulfatet tilsettes gjennom en sikt av nettstørrelse 0,2 mm til den lyofili-serte aktive bestanddelen. De to komponentene blandes omhyggelig. Deretter tilsettes først laktosen gjennom en sikt med maskestørrelse 0,6 mm og deretter tilsettes den mikrokrystallinske cellulosen gjennom en sikt med maskestørrelse 0,9 mm. Alle fire komponenter blandes deretter omhyggelig i 10 minutter. Endelig tilsettes magnesiumstearatet gjennom en sikt med maskestørrelse 0,8 mm. Etter ytterligere blanding (3 minutter) innføres 390 mg porsjoner av den resulterende formuleringen i hårdgelatinkapsler av størrelse 0.
Eksempel D: En injeksjons- eller infusjonsoppløsning, innbefattende 5 mg aktiv bestanddel pr. 2,5 ml ampulle:
Sammensetning ( 1000 ampuller):
Den aktive bestanddelen og natriumkloridet oppløses i 1000 ml demineralisert vann og oppløsningen filtreres gjennom et mikrofilter. Fosfatbufferoppløsningen tilsettes til filtratet og blandingen bringes til 2500 ml med demineralisert vann. For fremstillingen av enhetsdoseformer innføres 2,5 ml porsjoner av blandingen i glassampuller som deretter hver innbefatter 5 mg aktiv bestanddel.
Eksempel E: En inhaleringssuspensjon, innbefattende drivmiddel og som danner en fast aerosol, som innbefatter 0,1 vekt-% aktiv bestanddel:
Under utelukkelse av fuktighet, suspenderes den aktive bestanddelen i triklortrifluor-etan, med tilsetning av sorbitantrioleat, ved anvendelse av en konvensjonell homogeni-seringsinnretning, og suspensjonen innføres i en aerosolbeholder utstyrt med en måle-ventil. Beholderen lukkes og fylles med drivmiddel B under trykk.

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) hvori R er fenyl som er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra gruppen, trifluormetyl og laverealkoksy, Ri er hydrogen eller laverealkyl, R2 er hydrogen eller fenyl R3 er fenyl som er usubstituert eller er substituert med 1, 2 eller 3 substituenter valgt fra halogen eller er naftyl, lH-indol-3-yl eller l-laverealkyl-indol-3-yl, R4' og R4" er uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, idet minst en av restene R4' og R4" er hydrogen, og R5 er C3-Cgcykloalkyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl eller L-azacykloheptan-2-on-3-yl; eller et salt derav.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at R er fenyl, 3,5-bistrifluormetylfenyl eller 3,4,5-trimetoksyfenyl, Ri er hydrogen eller laverealkyl,
R-2 er hydrogen eller fenyl, R3 er fenyl, halogenfenyl, dihalogenfenyl, trihalogenfenyl, 2-naftyl, lH-indol-3-yl eller 1 -laverealkyl-indol-3-yl, R4' og R4" er uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, idet minst en av restene R4' og R4" er hydrogen og R5 er C5-C7cykloalkyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl eller L-azacykloheptan-2-on-3-yl; eller et salt derav.
3. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at R er fenyl, 3,5-bistrifluormetylfenyl eller 3,4,5-trimetoksyfenyl, Ri er hydrogen eller laverealkyl, R2 er hydrogen eller fenyl, R3 er fenyl, halogenfenyl, dihalogenfenyl, 2-naftyl, lH-indol-3-yl eller 1-laverealkyl - indol-3-yl, R4' og R4" er uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl, idet minst en av restene R4' og R4" er hydrogen, og R5 er C5-C7cykloalkyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl eller L-azacykloheptan-2-on-3-yl; eller et salt derav.
4. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at R er 3,5-bistrifluormetylfenyl, Ri er hydrogen, metyl eller etyl, R2 er hydrogen eller fenyl, R3 er fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-fluor-4-klorfenyl, 3,4,5-trifluorfenyl, 2-naftyl, lH-indol-3-yl eller l-metyl-indol-3-yl, R4' og R4" er uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl, minst en av restene R4' og R4" er hydrogen og R5 er cykloheksyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl eller L-azacykloheptan-2-on-3-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at R er 3,5-bistrifluormetylfenyl, Ri er hydrogen, metyl eller etyl, R2 er hydrogen eller fenyl, R3 er fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2-naftyl, 1H-indol-3-yl eller l-metyl-indol-3-yl, R4' og R4" er uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl, idet minst en av restene R4' og R4" er hydrogen, og
R.5 er cykloheksyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl eller L-azacykloheptan-2-on-3-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at R er 3,5-bistrifluormetylfenyl, Ri er hydrogen eller metyl, R2 er hydrogen eller fenyl, R3 er fenyl, 4-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2-naftyl, lH-indol-3-yl eller l-metylindol-3-yl, R4' og R4" er hydrogen, og R5 er cykloheksyl, D-azacykloheptan-2-on-3-yl eller L-azacykloheptan-2-on-3-yl; eller et farmasøytisk akseptabelt derav.
7. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at den utgjøres av (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-3-yl]-amid.
8. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at den utgjøres av (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre-N-[(S)-6-kaprolaktam-3-yl]-amid.
9. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at den utgjøres av (4R)-[N,-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(4-klorbenzyl)-but-2-ensyre-N- [(R)-e-kaprolaktam-3 -yl]-amid.
10. Forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert v e d at den utgjøres av (4R)-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-4-(3,4-diklorbenzyl)-but-2-ensyre-N-[(R)-e-kaprolaktam-3 -yl] -amid.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 og minst en farma-søytisk akseptabel bærer.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 for anvendelse ved behand-lingen av sykdommer som viser respons på antagonisering av NK1-reseptoren og/eller NK2-reseptoren.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av sykdommer som viser respons på antagonisering av NK1-reseptoren og/eller NK2-reseptoren.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter (A) N-acylering av en forbindelse av formel (11) med en karboksylsyre R-C(=0)-OH, eller med et reaktivt derivat derav, eller (B) kondensasjon av en karboksylsyre av formel (HI) eller et reaktivt derivat derav, med et C3-Cgcykloalkylamin eller D(+)- eller L(-)-3-amino-8-kaprolaktam, eller (C) som et siste trinn, syntetisering av dobbeltbindingen ved en Wittig-reaksjon eller en variant derav, f.eks. Wittig-Horner; og, om ønsket, omdanning av en forbindelse av formel (I) til en annen forbindelse av formel (I) og/eller, om ønsket, omdanning av et resulterende salt til den frie forbindelsen eller et annet salt og/eller, om ønsket, omdanning av en resulterende fri forbindelse av formel (I) som har saltdannende egenskaper til et salt og/eller, om ønsket, separering av en resulterende blanding av stereoisomerer, diastereoisomerer eller enantiomerer i de individuelle stereoisomerene, diastereoisomerene eller enantiomerene.
NO19990786A 1996-08-22 1999-02-19 Acylaminoalkenylen-amidderivater som NK1- og NK2- antagonister, anvendelse derav, farmasöytiske preparater samtfremgangsmåte for fremstilling av derivatene NO312292B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH206196 1996-08-22
PCT/EP1997/004436 WO1998007694A1 (en) 1996-08-22 1997-08-13 Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO990786D0 NO990786D0 (no) 1999-02-19
NO990786L NO990786L (no) 1999-03-25
NO312292B1 true NO312292B1 (no) 2002-04-22

Family

ID=4225003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19990786A NO312292B1 (no) 1996-08-22 1999-02-19 Acylaminoalkenylen-amidderivater som NK1- og NK2- antagonister, anvendelse derav, farmasöytiske preparater samtfremgangsmåte for fremstilling av derivatene

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6319917B1 (no)
EP (1) EP0923550B1 (no)
JP (1) JP3654908B2 (no)
KR (1) KR100467402B1 (no)
CN (1) CN1119328C (no)
AR (1) AR009266A1 (no)
AT (1) ATE224875T1 (no)
AU (1) AU721850B2 (no)
BR (1) BR9711350A (no)
CA (1) CA2264065C (no)
CO (1) CO4900047A1 (no)
CZ (1) CZ294233B6 (no)
DE (1) DE69715886T2 (no)
DK (1) DK0923550T3 (no)
ES (1) ES2184083T3 (no)
HK (1) HK1021372A1 (no)
HU (1) HU226395B1 (no)
ID (1) ID18059A (no)
IL (1) IL128631A (no)
MY (1) MY132550A (no)
NO (1) NO312292B1 (no)
NZ (1) NZ334736A (no)
PE (1) PE107498A1 (no)
PL (1) PL193731B1 (no)
PT (1) PT923550E (no)
RU (1) RU2185375C2 (no)
SI (1) SI0923550T1 (no)
SK (1) SK283991B6 (no)
TR (1) TR199900363T2 (no)
TW (1) TW438777B (no)
WO (1) WO1998007694A1 (no)
ZA (1) ZA977493B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281300B1 (en) * 1998-03-20 2001-08-28 Exxon Chemical Patents, Inc. Continuous slurry polymerization volatile removal
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
CN1874766A (zh) 2003-10-27 2006-12-06 诺瓦提斯公司 神经激肽拮抗剂在尿失禁治疗中的用途
EP1691814B9 (en) * 2003-12-01 2013-02-20 Cambridge Enterprise Limited Anti-inflammatory agents
GB0402679D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
JO2630B1 (en) * 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US20120077803A1 (en) * 2009-02-24 2012-03-29 Novartis Ag Uses Of NK Receptor Antagonists
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472978A (en) 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
CZ288345B6 (en) 1995-02-22 2001-05-16 Novartis Ag Arylacylaminoethanes, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised

Also Published As

Publication number Publication date
AR009266A1 (es) 2000-04-12
JP2001503387A (ja) 2001-03-13
CN1119328C (zh) 2003-08-27
ATE224875T1 (de) 2002-10-15
ZA977493B (en) 1998-08-03
EP0923550A1 (en) 1999-06-23
PL193731B1 (pl) 2007-03-30
AU4299397A (en) 1998-03-06
US6319917B1 (en) 2001-11-20
HK1021372A1 (en) 2000-06-09
NO990786L (no) 1999-03-25
SI0923550T1 (en) 2003-02-28
PE107498A1 (es) 1999-01-28
WO1998007694A1 (en) 1998-02-26
PL331740A1 (en) 1999-08-02
KR100467402B1 (ko) 2005-01-24
RU2185375C2 (ru) 2002-07-20
TR199900363T2 (xx) 1999-04-21
TW438777B (en) 2001-06-07
CZ58199A3 (cs) 1999-06-16
AU721850B2 (en) 2000-07-13
HUP0001165A3 (en) 2002-02-28
PT923550E (pt) 2003-01-31
EP0923550B1 (en) 2002-09-25
NO990786D0 (no) 1999-02-19
DE69715886D1 (de) 2002-10-31
CA2264065A1 (en) 1998-02-26
ES2184083T3 (es) 2003-04-01
ID18059A (id) 1998-02-26
SK22199A3 (en) 2000-02-14
CN1233238A (zh) 1999-10-27
HU226395B1 (en) 2008-11-28
IL128631A0 (en) 2000-01-31
DE69715886T2 (de) 2003-05-15
NZ334736A (en) 2000-09-29
DK0923550T3 (da) 2003-01-06
HUP0001165A2 (hu) 2000-11-28
CO4900047A1 (es) 2000-03-27
IL128631A (en) 2002-09-12
MY132550A (en) 2007-10-31
BR9711350A (pt) 1999-08-17
JP3654908B2 (ja) 2005-06-02
KR20000068325A (ko) 2000-11-25
CA2264065C (en) 2008-02-05
CZ294233B6 (cs) 2004-11-10
SK283991B6 (sk) 2004-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU604195B2 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
JP2515019B2 (ja) アミノ酸誘導体
EP0923550B1 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
JPH11503167A (ja) タキキニン受容体拮抗物質としての２−アシルアミノプロパンアミド類
PT95899A (pt) Processo para a preparacao de derivados indole
JP2001500850A (ja) 非―ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト
JPH10511105A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体
WO2006115244A1 (ja) ４－ブロモイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
AU701560B2 (en) 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists
JP2008538563A (ja) Ｖｌａ−４アンタゴニスト
ITTO960718A1 (it) Nuovi derivati di piperidina, procedimento per il loro ottenimento e composizioni farmaceutiche che li contengono
JPH05155847A (ja) アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用
WO2011091410A1 (en) Trpv4 antagonists
KR20000052921A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
WO2011091407A1 (en) Trpv4 antagonists
MXPA99001768A (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists
JP2000191615A (ja) 芳香族アミン誘導体、その製造法および剤
AU2370801A (en) Non peptide tachykinin receptor antagonists
JP2003252857A (ja) ビアリール化合物およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees