JPH11503167A - タキキニン受容体拮抗物質としての２−アシルアミノプロパンアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一連の新規な置換プロパンアミド類であって、過剰のタキキニンが関与する生理的障害の予防又は治療に有用な化合物を提供する。本発明はまた、そのような生理的異常の予防又は治療に有用な、該新規な化合物を含有する医薬製剤をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 タキキニン受容体拮抗物質としての２−アシルアミノプロパンアミド類 タキキニンは、共通のアミド化カルボキシ末端配列を共有する１つのペプチド のファミーである。サブスタンスＰは、このファミリーで単離された最初のペプ チドであったが、その精製と一次配列の決定は、１９７０年代初期まで行われて いなかった。 １９８３年〜１９８４年の間に、幾つかのグループが新たに２つの哺乳類タキ キニンを単離したことを報告したが、これらは現在、ニューロキニンＡ(サブス タンスＫ、ニューロメジンＬ、及びニューロキニンαとしてもまた知られている )、及びニューロキニンＢ(ニューロメジンＫ及びニューロキニンβとしてもまた 知られている)と呼ばれている［これらの発見の総説は、J.E.Maggio,Peptides, ６(増刊３号)：237-243(1985)を参照］。 タキキニンは、中枢神経系と末梢神経系との両方に広く分布しており、神経か ら放出されて、大抵の場合、標的細胞膜上に発現される特異的受容体の活性化に より、種々の生物学的作用を発揮する。タキキニンはまた、多くの非神経組織に よっても産生される。 哺乳類タキキニンであるサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、及びニューロキ ニンＢは、各々ＮＫ−１、ＮＫ−２、及びＮＫ−３として示される、３つの主要 な受容体サブタイプを介して作用する。これらの受容体は、種々の臓器に存在す る。 サブスタンスＰは特に、片頭痛や関節炎に伴う痛みを含め、痛覚の神経伝達に 関与すると考えられている。これらのペプチドはまた、炎症性腸疾患のような胃 腸管の胃腸障害及び疾患にも関係している。タキキニンはまた、以下に論じるよ うに、他の多くの疾患においても役割を担うものとして関係している。 タキキニンは、痛み又は侵害受容の痛覚、特に偏頭痛の伝達に主要な役割を果 している。例えば、S.L.Shepheard，et al.，British Jounal of Pharmacology, 108: 11-20(1993)；S.M.Moussaoui，et al.，European Journal of Pharmacolog y，238: 421-424(1993); 及び W.S.Lee，et al.，British Jounal of Pharmacol ogy，112: 920-924(1994)参照。 過剰のタキキニンが関与する莫大な数の臨床疾患から考えて、タキキニン受容 体拮抗物質の開発は、これらの臨床病態を抑制するのに役立つであろう。一番最 初に開発されたタキキニン受容体拮抗物質はペプチド誘導体であった。それらの 代謝不安定性から、これらの拮抗物質は医薬的有用性が限定されたものであるこ とが証明されている。 最近の刊行物には、新たに非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質類が記載さ れており、これらは一般に、以前のタキキニン受容体拮抗物質類より優れた経口 バイオアベイラビリティと代謝安定性を有する。そのような新規非ペプチド性タ キキニン受容体拮抗物質の例は、米国特許５,４９１,１４０（１９９６年２月１ ３日発効）、米国特許５,３２８,９２７（１９９４年７月１２日発効）、米国特 許５,３６０,８２０（１９９４年１１月１日発効）、米国特許５,３４４,８３０ （１９９４年９月６日発効）、、米国特許５,３３１,０８９（１９９４年７月１ ９日発効）、欧州特許公開第５９１,０４０Ａ１号［１９９４年４月６日公開］ 、特許協力条約公開 ＷＯ ９４／０１４０２号［１９９４年１月２０日公開］、 特許協力条約公開 ＷＯ ９４／０４４９４号［１９９４年３月３日公開］、及び 特許協力条約公開 ＷＯ ９３／０１１６０９号［１９９３年１月２１日公開］、 カナダ特許出願２１５４１１６（１９９６年１月２３日公開）、欧州特許公開６ ９３,４８９（１９９６年１月２４日公開）、及びカナダ特許出願２１５１１１ ６（１９９５年１２月１１日公開）に見い出される。 本質的には、本発明は、一連の有効な非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質 を提供する。それらの非ペプチド性により、本発明の化合物には、代謝不安定性 の面において、ペプチドに基づく既知のタキキニン受容体拮抗物質が有するよう な欠点がない。 特許協力条約公開ＷＯ９３／０１１６９（１９９３年１月２１日公開）に記載 のごとく、本発明の化合物に類似の化合物は様々な出典に記載されている。 ベンジル（３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオナートによるインビ トロでのベンゾジアゼピン受容体結合阻害は、Biochemical Pharmacology，30: 3016-3019(1981)に開示されている。Arzneim-Forsch，32(I): 684-685(1982)は 、ベンジル（２−（３−インドリル）−２−アミノプロピオナートが、インビト ロで、抗鎌状細胞生成剤であり、ヒト赤血球へのグルコース輸送の阻害物質であ ることを報告している。ベンジル（３−（３−インドリル）−２−アミノプロピ オナートによるインビトロでのラットアルファ−フェトプロテインへのエストロ ゲン結合の弱い阻害がJounal of Steroid Biochemistry，16: 503-507(1982)に 開示されている。 Australian Jounal of Chemistry，28:2065-2068は、４−ニトロベンジル３− （３−インドリル）−２−アミノプロピオナート、４−ニトロベンジル ２−（ １，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル）プロピ オナート、及びベンジル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）− ３−（３−インドリル）プロピオナートを開示している。この記事には、開示さ れた化合物の医薬における有用性は示唆されていない。 Journal of Organic Chemistry，42:1286-1290(1977)は、４−メトキシベンジ ル２−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ）−３−（３−インドリル ）プロピオナートを開示している。医薬用途は示唆されていない。 Australian Journal of Chemistry，31:1865-1868(1978)は、２,４,６−トリ メチルベンジル３−（３−インドリル）−２−アミノプロピオナート及び４−ニ トロベンジル ３−フェニル−２−アミノプロピオナートを開示している。医薬 における用途は示唆されていない。 これらの参考文献のいずれにも、本発明の化合物はおろか、そのタキキニンの 過剰に伴う症状の治療又は予防における有用性は示唆されていない。現在市販さ れているタキキニンの過剰に伴う症状の治療薬に対して感染者間では不満があり 、それ故、より効果的で安全な治療の必要性が存在している。 本発明は、過剰のタキキニンが関与する生理的障害を治療する、又は予防する ための方法であって、式Ｉ： （式中、 Ｒ¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₂−Ｃ₆アルカノイル； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶は独立して、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、アミノ 、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され； Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ水素であるか又は一緒になってオキソ基を形成し； Ｒ^c及びＲ^dはそれぞれ水素であるか又は一緒になってオキソ基を形成し； Ｚは単結合又はＣ₁−Ｃ₆アルキレニル；そして Ｘは Ｎ−Ｒ⁷、ＣＨ−ＮＲ⁸Ｒ⁹、又はＣＨ−Ｒ¹⁰； ここに、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は、独立して水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルか らなる群から選択される。） で示される化合物又はその製剤的に許容され得る塩又はその溶媒和物の有効量を 、 該治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法を包含する。 別の態様において、本発明は、式Ｉで示される新規化合物及びその製剤的に許 容され得る塩又は溶媒和物、並びに式Ｉで示される化合物を活性成分として、製 剤的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤と共に含んでなる医薬製剤を包含す る。 本実施例中で用いる略語は、特記しない限り、その通常の意味を有する。例え ば、「℃」は、摂氏度(℃)、「Ｎ」は規定又は規定度、「mmol」はミリモル、「 ｇ」はグラム、「mｌ」はミリリットル、「Ｍ」はモルの、又はモル濃度、「Ｍ Ｓ」はマススペクトロメトリー、「ＦＤＭＳ」はフィールドデソープションマス スペクトロメトリー、「ＵＶ」は紫外分光法、「ＩＲ」は赤外分光法、「ＮＭＲ 」は核磁気共鳴分光学を意味する。 本明細書で使用する「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖状又は分枝鎖状の一価の飽和脂肪族鎖を示し、これらに制限される ものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシルが含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル」という用語には、その定義範囲内に、「Ｃ₁−Ｃ4アルキル」という用 語が含まれる。 「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを示す。 「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ」は、硫黄原子に結合した、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキルチオ基 には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ 等が含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ」という用語には、その定義範囲内に、 「Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ」という用語が含まれる。 「Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ」は、アミノ基に結合した、１〜６個の炭素原子を 有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキルアミノ鎖を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルキ ルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピル アミノ、ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ等が含まれる。 「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」は、酸素原子に結合した、１〜６個の炭素原子を有す る直鎖状又は分枝鎖状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基には 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ 、ペントキシ等が含まれる。「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ」という用語には、その定義 範囲内に、「Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ」という用語が含まれる。 「Ｃ₂−Ｃ₆アルカノイル」は、カルボニル部分を通して結合した、１〜５個の 炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル鎖を示す。典型的なＣ₂−Ｃ₆ア ルカノイル基には、エタノイル（アセチルともいう）、プロパノイル、イソプロ パノイル、ブタノイル、t−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が含ま れる。 「Ｃ₁−Ｃ₆アルキレニル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖 状の、二価の飽和脂肪族鎖を示し、メチレニル、エチレニル、プロピレニル、イ ソプロピレニル、ブチレニル、イソブチレニル、ｔ−ブチレニル、ペンチレニル 、イソペンチレニル、ヘキシレニル等が含まれるが、これらに限定されない。 「複素環」という用語は、置換されていない、もしくは置換されている、安定 な５〜７員の単環式複素環又は７〜１０員の二環式複素環を示し、該環は飽和又 は不飽和であり、炭素原子と、窒素、酸素又は硫黄より成る群から選択される１ 〜３個のヘテロ原子とから成るが、ここでヘテロ原子である窒素及び硫黄は場合 により酸化されていてもよく、ヘテロ原子である窒素は場合により四級化されて いてもよく、また先に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式 基をも含む。複素環は、いずれかのヘテロ原子又は炭素原子で結合して、安定な 構造を与えることができる。 本明細書中で使用する「アミノ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基 を反応させる間、アミノ官能性を遮断する、又は保護するために一般に使用され るアミノ基の置換基を示す。そのようなアミノ保護基の例には、ホルミル、トリ チル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、 ヨードアセチル、並びにベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキ シカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオ キシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジル オキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジル オキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベ ンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ ンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシ カルボニル、１,１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１,１−ジフ ェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキ シカルボニル、２−(p−トルイル)プロパ−２−イルオキシカルボニル、シクロ ペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、 シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボ ニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−(４−トルイルスル ホニル)エトキシカルボニル、２−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、２ −(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボ ニル(「ＦＭＯＣ」)、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキ シカルボニル、１−(トリメチルシリルメチル)プロパ−１−エニルオキシカルボ ニル、５−ベンゾイソオキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジル オキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル− ２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−(デシル オキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペ リジルオキシカルボニル等といったようなウレタン型保護基、ベンゾイルメチル スルホニル基、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシ ド及び類似のアミノ保護基が含まれる。誘導化アミノ基が中間体分子の他の位置 での後の反応条件に安定であり、また他のアミノ保護基をも含む分子の残り部分 の分解なしに、適当な時点で選択的に取り除くことができる限り、使用するアミ ノ保護基の種類は、通常、重要ではない。好ましいアミノ保護基は、トリチル、 t−ブトキシカルボニル(t−ＢＯＣ)、アリルオキシカルボニル及びベンジルオキ シカルボニルである。先の用語により称される基のさらなる例は、E.Haslam,「Pr otective Groups in Organic Chemistry」,(J.G.W.McOmie編,1973),第２章；及び T.W.Greene並びにP.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」(1991 )，第 ７章に記載されている。 本明細書中で使用する「脱離基」という用語は、求核置換反応における求核試 薬の攻撃により炭素原子から排除される原子の基を示す。本文中で使用する「脱 離基」という用語は、これに制限されるものではないが、活性化基を包含する。 本明細書中で使用する「活性化基」という用語は、それが結合しているカルボ ニル(−Ｃ＝Ｏ)基と一緒になったとき、遊離酸でのように、その基が存在しない 場合よりも、アシル化反応により関係しやすくなる脱離基を示す。そのような活 性化基は当業者に周知であって、例えば、スクシンイミドキシ、フタルイミドキ シ、ベンゾトリアゾリルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニル オキシ、トルエンスルホニルオキシ、アジド、又は−Ｏ−ＣＯ−(Ｃ₄−Ｃ₇アル キル)であり得る。 本明細書中で使用する「ハロホルマート」という用語は、ハロギ酸のエステル であって、式： （式中、Ｘはハロ、そしてＲ^eはＣ₁−Ｃ₆アルキルを表す） で示される。好ましいハロホルマートは、ブロモホルマート及びクロロホルマー トである。特に好ましいのは、クロロホルマートである。Ｒ³がＣ₃−Ｃ₆アルキ ルであるハロホルマートが好ましい。クロロギ酸イソブチルが最も好ましい。 本発明の方法で使用する化合物は、１又はそれ以上の不斉中心を有する。これ らのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、エナンチオマーの 混合物として、また個々のエナンチオマーとして、さらにはまたジアステレオマ ー及びジアステレオマーの混合物として存在する。不斉型、個々の異性体及びそ れらの組合せは全て、本発明の範囲内である。 「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、有機化学において一般に使用されるように、 キラル中心の特異的立体配置を示すために本明細書中で使用する。「Ｒ」(rectu s )という用語は、優先順位が最も低い基に向かう結合に沿って見た場合、基の優 先順位(最も高い基から２番目に低い基への)が時計回りの関係にあるキラル中心 の立体配置を示す。「Ｓ」(sinister)という用語は、優先順位が最も低い基に向 かう結合に沿って見た場合、基の優先順位(最も高い基から２番目に低い基への) が反時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を示す。基の優先順位は、それ らの原子番号(原子番号が減少する順)に基づく。一部の優先順位表及び立体化学 の議論は、「Nomenclature of Organic Compounds:Principles and Practice」, (J.H.Fletcherら編,1974)，103-120頁に含まれている。 (Ｒ)−(Ｓ)システムの他に、古典的なＤ−Ｌシステムをまた、特にアミノ酸に 関する絶対配置を示すために本明細書中で使用することもできる。このシステム において、フィッシャーの投影式は、主鎖の第１番の炭素が最も上となるよう配 向する。接頭辞「Ｄ」は、官能(決定)基がキラル中心である炭素原子の右側にあ る異性体の絶対配置を示すために使用し、また「Ｌ」は、官能(決定)基が左側に ある異性体の絶対配置を示すために使用する。 ある光学異性体をそのエナンチオマーより優先的に製造するために、当業者は 、２つの経路のうちの１つにより進めることができる。当業者は、最初にエナン チオマーの混合物を製造した後、２つのエナンチオマーを分離することができる 。ラセミ混合物(又はエナンチオマーの混合物)を個々のエナンチオマーへ分割す るために一般に使用される方法は、光学的に活性な塩又は塩基との塩を形成する ことにより、最初にエナンチオマーをジアステレオマーに転換することである。 次いで、これらのジアステレオマーを、溶解度の差、分別結晶、クロマトグラフ ィー、又は類似の方法を用いて分離することができる。エナンチオ混合物の分割 に関する、さらなる詳細は、J.Jacquesら，「ENANTIOMERS,RACEMATES，AND RESO LUTION，(1991)に見い出すことができる。 上記反応式の他に、本発明の実施者はまた、式Ｉで示される化合物の製造にエ ナンチオ特異的プロトコルを選択することもできる。そのようなプロトコルでは 、出発物質中に存在するキラル中心を所望の配向で保持する合成反応計画を採用 する。これらの反応式は、通常、標記生成物の９５％以上が所望のエナンチオマ ーである化合物を製造する。 上述のように、本発明は、式Ｉにより定義される化合物の製剤的に許容され得 る塩を包含する。本発明の化合物は、一般に中性であるが、十分に酸性の官能基 、十分に塩基性の官能基、又は両方の官能基を有し得、従って、多くの無機塩基 、及び無機酸並びに有機酸のうちのいずれとも反応して、製剤的に許容され得る 塩を形成する。 本明細書中で使用する「製剤的に許容され得る塩」という用語は、生体系に対 して実質的には全く毒性のない、先の式で示される化合物の塩を示す。典型的な 製剤的に許容され得る塩には、本発明の化合物を製剤的に許容され得る鉱酸もし くは有機酸、又は無機塩基と反応させることにより製造される塩が含まれる。そ のような塩は、酸付加塩及び塩基付加塩として知られている。 酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化 水素酸、硫酸、リン酸等といったような無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸 、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったような有機酸である。そのような製剤的 に許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸 塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩 、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル 酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロ ピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン 酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６− 二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香 酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩 、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩 、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい製剤的に許 容され得る酸付加塩は、塩酸並びに臭化水素酸といったような無機酸と形成され る酸付加塩、及びマレイン酸並びにメタンスルホン酸といったような有機酸と形 成される酸付加塩である。 アミン基の塩も４級アンモニウム塩を含み、ここでは、アミノ窒素原子に、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、アラルリル部分等の適当な有機基が結合して いる。 塩基付加塩には、アンモニウム又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸 化物、炭酸塩、重炭酸塩等といったような無機塩基から誘導される塩基付加塩が 含まれる。従って、本発明の塩を製造する際に有用な塩基には、水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重 炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が含ま れる。カリウム塩及びナトリウム塩の形が特に好ましい。 塩全体が薬理学的に許容され得る限り、また対イオンが塩全体に望ましくない 特性を与えない限り、本発明のあらゆる塩の一部を形成する個々の対イオンは、 通常、重要ではないということを認識すべきである。 本発明はさらに、式Ｉで示される化合物の製剤的に許容され得る溶媒和物を包 含する。式Ｉの化合物の多くは、水、メタノール、エタノール及びアセトニトリ ルといったような溶媒と結合して、対応する水和物、メタノレート、エタノレー ト及びアセトニトリレートといったような製剤的に許容され得る溶媒和物を形成 することができる。 本発明はまた、式Ｉの化合物の製剤的に許容されるプロドラッグを包含する。 プロドラッグは化学的に修飾された薬物であって、その作用部位は生物学的に不 活性であるかもしれないが、１又はそれ以上の酵素的又は他のインビボ工程によ って分解又は修飾され、生物学的に活性な親薬物の形になる薬物である。このプ ロドラッグは、親薬物よりも多様な薬物動態的なプロフィル、即ち、粘膜上皮を 通過して容易に吸収される、より良好な塩形成又は溶解性、又は改善された全身 性安定性（例えば、血漿半減期の増大）などを有するはずである。 一般に、そのような化学修飾は、以下のものを含む。 １）エステラーゼ又はリパーゼで分解され得るエステル又はアミド誘導体； ２）特異的又は非特異的プロテアーゼによって認識されるペプチド類； ３）プロドラッグ型又は改良プロドラッグ型の膜選択を介して作用部位に蓄積さ れる誘導体；又は上記１〜３の任意の組合せ。適当なプロドラッグ誘導体の選択 及び調製の常法は、例えば、H.Bundgaard，DESIGN OF PRODRUGS，(1985)に記載 されている。 本発明の好ましい方法では、本発明の好ましい化合物を用いる。本発明の好ま しい化合物は、以下の化合物である。 (ｉ) Ｚが単結合、メチレニル、又はエチレニル； (ii) Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の少なくとも１つ、但し、３より多くはな い、が独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メ トキシ、エトキシ、メチルアミン、エチルアミン、アミノ、メチルチオ及びエチ ルチオからなる群から選択される； (iii) Ｒ¹が水素、メチル又はアセチル；そして (iv) Ｘが、その結合している複素環基と一緒になって、４−シクロヘキシル ピペラジニル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−フェ ニルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−ジメチル アミノピペリジン−１−イル、４−ジエチルアミノピペリジン−１−イル、４− ベンジルピペリジン−１−イル、（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン −１−イル、（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル、（４ −ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イルを形成する；又はそれら 化合物のいずれかの製剤的に許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。 特に好ましい化合物は次のものを含む。Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３− （１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イ ル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３− （１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イ ル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル ）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペリン−１−イル）ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）− ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１ − イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−３− （１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イ ル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル） −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン− １−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジ ン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシ ベンジル）ｂ［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プ ロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］ア ミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル） −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン− １−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメトキ シベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル ピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５ −トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（ ４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （３，４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリクロベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル ］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベ ンジル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペ ラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メトキシベ ンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピ ペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エトキシ ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキ シルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メ チルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロ ヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２ −クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シ クロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）− ２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロ パンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチ ル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ −インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イ ル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル） −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラ ジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチル ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキ シルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４ −ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４− シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ−インドール −３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル ］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３− （１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチル ベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピ ペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３、４、５− トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−（３、４、５−トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−（３、４、５−トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，４，５−トリ（トリフルオロメチ ル）ベンジル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロ ヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２ −メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［（ピ ペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミ ド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［［（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−［［［（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル ］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１− イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベン ジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン− １−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（ ２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４− （ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリ ジン−１ −イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１ −イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３ ，４−ジエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［ ４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロ パンアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル） ベンジル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジ ン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ −（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル ］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル）−３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペ リジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−ト リエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４− （ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−（２−３，４，５−トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ ル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１ −イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３ ，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−アセ チル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（フェニルピペラジ ン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エトキシベンジ ル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（フ ェニル ピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メチル ベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４ −（フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （２−クロロベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［４−（フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ −インドール−３−イル）−２−［［４−（フェニルピペラジン−１−イル）ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−Ｎ−アセチル −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（フェニルピペラジン− １−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベン ジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（ フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３ ，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［４−（フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［４−（フェニルピペラジン−１−イル）アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−Ｎ−アセ チル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（フェニルピペラジ ン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベ ンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４− （フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［ ３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［４−（フェニルピペラジン−１−イル）アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）− Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（フェニル ピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンァミド、Ｎ−（３，４，５ −トリメトキシベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［４−（フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパ ンアミ ド、Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［４−（フェニルピペラジン−１−イル）アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンジル）− Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（フェニル ピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５ −トリクロロベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［４−（フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−［３、４、５−トリ（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−アセ チル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（フェニルピペラジ ン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メトキシベンジ ル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（シ クロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （２−エトキシベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［４−（シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−（２−メチルベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［４−（シクロヘキシルピペラジン−１−イル） アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−アセチ ル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（シクロヘキシルピペ ラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−トリフルオ ロメチルベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［４−（シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（シクロヘキシルピペ ラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメト キシベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［４−（シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［４−（シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセ チル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−アセチル −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（シクロヘキシルピペラ ジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチル ベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４ −（シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド 、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール −３−イル）−２−［［４−（シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル ］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ ル］−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（シ クロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （３，４，５−トリメトキシベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［４−（シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチ ル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ− アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（シクロヘキシ ルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４， ５−トリエトキシベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［［４−（シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−Ｎ−アセチル− ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（シクロヘキシルピペラジ ン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリク ロロベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［４−（シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−［３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−アセチ ル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［４−（シクロヘキシルピペ ラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メトキシベ ンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４ −（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インド ール−３−イ ル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチ ル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メトキシベンジル）Ｎ−（２−トリフ ルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４ −（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ ル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジ ル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ −アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジ ン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ −（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−Ｎ− アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン −１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （３，４−ジエチルベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−アセ チル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１ −イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン− １−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメトキ シベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［ ［４−（ピペ リジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド 、Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１ −イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエトキシ ベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［ ４−（ピペリジン−１−イル）［［［４−（ピペリジン−１−イル）アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−Ｎ−アセ チル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１ −イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３ ，４，５−トリクロロベンジル）−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，４，５−トリ（トリフルオロメチ ル）ベンジル］−Ｎ−アセチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］ アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペ ラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メチルベン ジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２， ５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロ パンアミド、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１− イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−３− （１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソ ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジ メチルベンジル） −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジ オキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３， ４−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロ パンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル ］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキ ソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４− ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メ チル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメ トキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチ ル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］ アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５− ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３ ，４，５−トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、及びＮ−［３，４，５−ト リ（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）− ２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］ アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル ］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジ オキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２− メチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シク ロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プ ロパンアミド、Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イ ル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル） −２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド 、Ｎ−（２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル ］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ −インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキ ソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４− ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シ クロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチルベ ンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシ ル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル ］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ ル）ベンジル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロ ヘキシル）−２， ５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］ アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル） −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２ ，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ −（３，４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル ］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）− ２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル ］アセチル］アミノ］プロパンアミド、及びＮ−［３，４，５−トリ（トリフル オロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール −３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１− イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオ キソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メ チルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジ ル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピ ペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベ ンジル） −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５− ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３ ，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［ （４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１ −イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２， ５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （３，４−ジエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン− １−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プ ロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン −１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチ ルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル ）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミ ド、Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル ］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５ −ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（ ３，４，５−トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］ アミノ］プ ロパンアミド、及びＮ−［３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベンジル］ −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５− ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２ −メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４− フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロ パンアミド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラ ジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−クロロベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２， ５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）− ２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル ］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン− １−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベン ジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２ ，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ −（２−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［ （４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン− １−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチルベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２， ５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （３，４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミ ノ］プ ロパンアミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソ ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５ −トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（ ４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン −１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３、４、５−トリエト キシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニ ル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル ］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５ −ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、及びＮ −［３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン− １−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メトキシベンジル） −Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル ピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エトキ シベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（ ４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （２−メチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）− ２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−３− （１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イ ル）アセチル］ア ミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ −インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ− メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル［［（ ４−フェニルアセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベン ジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フ ェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３， ４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１− イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロ メチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド 、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル ］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メ チル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジ ン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエ トキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル）−Ｎ−メチ ル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン −１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，４，５−トリ（ト リ フルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチ ル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン −１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メチルベンジル） −Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘ キシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２− クロロベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル） アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−Ｎ−メチル −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラ ジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキ シベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（ ４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド 、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−メチル− ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジ ン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチルベ ンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４− シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ −（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］− Ｎ−メチ ル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペ ラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−ト リメトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ −インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イ ル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベン ジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シ クロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− （３，４，５−トリエチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル）−Ｎ−メチ ル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペ ラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，４，５−ト リ（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペ リジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エトキシベ ンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４− （ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−（２−メチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチル −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イ ル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−ト リフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル ］ア ミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ −インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジ ン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシ ベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４ −（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１ −イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジ ル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピ ペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミ ド、Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール −３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル ］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ −メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン −１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン −１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメト キシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［ ［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プ ロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル）−Ｎ−メチル−３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペ リジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−ト リエトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−Ｎ−メチル− ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル ）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４， ５− トリクロロベンジル）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベンジル ）−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペ リジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド 、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシベンジル） −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジ オキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル −Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン −１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリ フルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（ ４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プ ロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１ −イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメ トキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチ ル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１− イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジエト キシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル ）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミ ド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール −３−イ ル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５− ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３ ，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキ シベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル） −２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド 、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１ −イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５− トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロ パンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペ ラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３ ，４，５−トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、及びＮ−［３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベン ジル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２， ５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］ アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）− ２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２ −［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロベンジル）−３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５ −ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メ チル−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１ −イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルベ ンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシ ル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラ ジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３， ４−ヂメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−３− （１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５− ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチ ル−Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］ アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベン ジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル ）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミ ド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペ ラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３ ，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピベラジン−１−イル］アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメチルベ ンジル） −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２ ，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ −メチル−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４ ，５−トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［ （４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）− ２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、 及びＮ−［３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル）−２，５−ジオキソ ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ− （２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（ ４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メ チルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジ ル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル ］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメ チルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジ ル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル ］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメチルベ ンジル）−３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオ キソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル− Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）− ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジ オキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル −Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）− ２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル ］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）− ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジ オキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３， ５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキ シベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル ）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミ ド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン −１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４， ５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［ （４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオ キソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル− Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセ チル］アミノ］プロパンアミド、及びＮ−［３，４，５−トリ（トリフルオロメ チル）ベ ンジル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）− ２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシベンジル） −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５− ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチ ル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］ア ミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ −インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペ ラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２ −トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］ア ミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ −インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペ ラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３ ，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［ （４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピ ペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（ ３，４−ジエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソ ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ− （３，４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４ −フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プ ロパンアミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソ ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ− （３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチ ル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメチルベン ジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２ ，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ −メチル−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１ −イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５− トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４− フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロ パンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピ ペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、及びＮ−［３，４， ５−トリ（トリフルオロメチル）ベンジル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［[(４−フェニル)−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル]アセチ ル］アミノ］プロパンアミド、並びにそれらの塩類、溶媒和物およびプロドラッ グである。 式Ｉの化合物の好ましい製法は、式ＩＩの化合物 又はその塩もしくは溶媒和物の１級アミンのアシル化によるものである。 この１級アミンのアシル化は、多くの公知の方法で行うことができる。そのよ うな反応方法の一つは、無水酢酸のような無水物またはカルボン酸ハライドのよ うな他の活性カルボン酸化合物を用いる置換反応である。 １級アミンをアシル化するためによく用いられる他の好ましい反応方法は式Ｉ ＩＩのカルボン酸 またはその塩類や溶媒和物を、好ましくは１，１−カルボニルジイミダゾール、 ジシクロヘキシルカルボジイミド、アゾジカルボン酸ジエチル、１−ヒドロキシ ベンゾトリアゾール、アルキルクロロホルメートやトリエチルアミン、フェニル ジクロロホスフェート及びクロロスルホニルイソシアネートのような活性化剤と 一緒に用いることである。 アミノ−脱アルコキシルのタイプの反応は、１級アミンのアシル化手段として エステル類を用いる。高い選択性を示すように加減された活性エステル類はアシ ル化剤として極めて有用である。 特に好ましい実施態様においては、式ＩＩＩの化合物またはその塩をまず適当 なハロホルメートと反応させて、式ＩＩＩａの混合無水物とする。 ついでこの中間体を式ＩＩの化合物またはその塩と、必要に応じ塩基の存在下で 反応させる。 一般に式ＩＩの中間体は、当業者によく知られている方法で製造される。１９ ９３年１月２１日発行のＰＣＴ出願公報ＷＯ９３／０１１６９を参照のこと。標 準的な技術を用いたそのような合成方法を下の図１に示す。 別の実施態様において、式Ｉの化合物は式ＩＶの化合物の中間体 を式ＶＩａの化合物と反応させて得られる。 この反応は好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリン グ剤の存在下で行われる。 式ＩＶの中間体は商業的に入手可能であり、また標準的なアミノ酸合成法で製 造することもできる。そのような合成法は当業者によく知られており、たとえば Chemistry and Biochemistry of Amino Acids，（G．C．Chapmaned.，1985に記 載されている。 上の合成経路のいずれの時点でも、関連する分子における敏感な又は反応性の 基を保護することは必要または望ましいであろう。これは上記のような通常の保 護基によって達成できる。 以下の「実施例」や「製造例」は、本発明の化合物の合成に用いる方法を説明 したものである。当業者によって理解されるように、本発明の化合物を製造する にはこれ以外の合成方法もまた用いることができる。 製造例１ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミドの製造 ジオキサン５００ｍｌ中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）トリプトファン（ ４６．４ｇ，１５２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルボニルジイミダゾール（２５ ．４ｇ，１５６ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた。得られた混合物を室温で約２．５ 時間撹拌し、ついで４５℃で３０分撹拌した。次に２−メトキシベンジルアミン （２０．７ｍｌ，１５８．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹 拌した。 ジオキサンを減圧で除去した。生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、１Ｎ塩 酸、重炭酸ソーダの飽和溶液、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸ソーダで乾燥 し、そして溶媒を除いた。メタノールからの最終的結晶化により、黄色結晶とし て５２．２ｇの均一生成物を得た。収率８０．８％、融点１５７〜１６０℃。 製造例２ ２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メ トキシベンジル）プロパンアミドの合成 上で製造した２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）プロパンアミド（２５．１ｇ，５９ ．２ｍｍｏｌ）とアニソール（１２ｍｌ，１１０．５ｍｍｏｌ）の０℃の混合物 へ、水５０ｍｌ中のトリフルオロ酢酸（１１８ｍｌ，１．５３ｍｍｏｌ）の水溶 液を滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で約２．５時間撹 拌し た。この混合物を約１６時間冷蔵した。 揮発分を減圧で除去した。生成物を酢酸エチルと飽和重炭酸ソーダ溶液の間で 分配し、水洗し、ついで食塩水で洗い、硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を減圧で除 去した。１：１のジエチルエーテル：シクロヘキサン溶液から再結晶して、灰白 色の粉末として１８．０ｇ（９４．２％）の均一な生成物を得た。融点１０４〜 １０８℃。 製造例３ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（Ｎ−トリフェニルメ チルアミノ）プロパン酸［Ｎ−トリチルトリプトファン］の製造 温和な条件においてクロロトリメチルシラン（７０．０ｍｌ，０．５２７ｍｍ ｏｌ）を窒素雰囲気下で、無水メチレンクロリド（８００ｍｌ）中のトリプトフ ァン（１００．０ｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）の撹拌中のスラリーへ加えた。混合 物を４．２５時間継続的に撹拌した。トリエチルアミン（１４７．０ｍｌ，１． ０５５ｍｍｏｌ）を加え、次いで添加ロートを用いてメチレンクロリド（４００ ｍｌ）中のトリフェニルメチルクロリド（１４７．０ｇ，０．５５２ｍｍｏｌ） の溶液を加えた。混合物を室温で、少なくとも２０時間窒素雰囲気で撹拌した。 メタノール（５００ｍｌ）を加えて反応をクエンチした。 溶液を回転蒸発装置で濃縮してほとんど乾燥させ、その混合物をメチレンクロ リドと酢酸エチルに再溶解した。次いで５％クエン酸溶液（２ｘ）と食塩水（２ ｘ）を用いる水性後処理を行った。有機層を無水硫酸ソーダで乾燥し、濾過し、 回転蒸発装置で濃縮乾燥した。固形物を熱ジエチルエーテルに溶解し、ヘキサン を加えて結晶化を促進した。この方法で、１７３．６ｇ（０．３８９ｍｏｌ）の 分析的に純粋な３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（Ｎ−トリフェニル メチルアミノ）プロパン酸が、淡い褐色の固体として全体で７９％の収率で２つ のクロップとして単離された。 製造例４ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシベン ジル）−２−（Ｎ−トリフェニルメチルアミノ）プロパンアミドの製造 無水テトラヒドロフラン（１．７Ｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （５００ｍｌ）中の３−（１−インドール−３−イル）−２−（Ｎ−トリフェニ ルメチルアミノ）プロパン酸（１７９．８ｇ，０．４０３ｍｏｌ）、２−メトキ シベンジルアミン（５６．０ｍｌ，０．４２９ｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾト リアゾールハイドレート（５７．９７ｇ，０．４２９ｍｏｌ）の撹拌溶液中へ、 窒素雰囲気下に０℃で、トリエチルアミン（６０．０ｍｌ，０．４３０ｍｏｌ） 及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エトキシカルボジイミド塩酸塩 （８２．２５ｇ，０．４２９ｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で少なく とも２０時間室温に加温した。この混合物を回転蒸発装置で濃縮し、メチレンク ロリドに再溶解し、５％クエン酸（２ｘ）、飽和重炭酸ソーダ溶液（２ｘ）およ び食塩水（２ｘ）で水性後処理を行った。有機層を無水硫酸ソーダで乾燥し、濾 過し、回転蒸発装置で濃縮乾燥した。次いで標記の生成物を濾過し、２つのロッ トとしてピンク色の固形物を得た。分析的に純粋の物質２１５．８ｇ（０．３８ １ｍｏｌ）（収率９５％）を単離した。Ｃ₃₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂としての分析値。理論値 ：Ｃ８０．６８，Ｈ６．２４，Ｎ７．４３；実験値：Ｃ８．５８，Ｈ６．４２， Ｎ７．４５。 製造例５ ２−アミノ−３−（１Ｈ−インドリル−３−イル）−Ｎ−（２−メト キシベンジル）プロパンアミドの製造 ギ酸（９．０ｍｌ，２３８．５４０ｍｍｏｌ）を、０℃で窒素雰囲気下３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−（Ｎ−ト リフェニルメチルアミノ）プロパンアミド（１４．１１ｇ，２３．７６３ｍｍｏ ｌ）の無水メチレンクロリド溶液へ撹拌下に加えた。４時間後に反応混合物を回 転蒸発装置で油状に濃縮し、ジエチルエーテルと１．０Ｎ塩酸に再溶解した。水 層をジエチルエーテルで２回洗浄し、水酸化ナトリウムで１２を越えるｐＨ値ま で塩基化した。生成物をメチレンクロリドで４回抽出した。有機抽出物を合併し 、無水硫酸ソーダで乾燥し、濾過し、そして回転蒸発装置で濃縮して白色泡状と した。３−（１Ｈ−１−インドール−３−イル）−２−アミノ−Ｎ−（２−メト キシベンジル）プロパンアミド化合物（７．５２ｇ，２１．３９７ｍｍｏｌｓ） を単離した。収率９０％。これ以上の精製は不要であった。Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂とし ての分析値。理論値：Ｃ７３．７６，Ｈ７．４９，Ｎ１３．５８；実測値：Ｃ７ ２．１５，Ｈ７．７８，Ｎ１２．７７。 製造例６ ２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−ク ロロベンジル）プロパンアミドの製造。 ２−メトキシベンジルアミンの代わりに２−クロロベンジルアミンを用いるこ と以外は本質的に上述の製造４及び５のようにして標記化合物を製造した。 製造例７ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３ −）−Ｎ−（２−クロロベンジル）プロパンアミドの製造 １４０ｍｌのアセトン中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）トリプトファン（ ２１．２８ｇ，７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（９．７６ｍ１，７ ．０８ｇ，７０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で約３５分撹拌し 、次いで窒素下に３０分４５℃で撹拌した。得られた混合物にエチルクロロホル メート（７．３５ｍｌ，８．３６ｇ，７７ｍｍｏｌ）を絶えず冷却しながら加え 、そして反応混合物を約１時間撹拌した。次に２−クロロベンジルアミン（９． ３０ｍｌ，１０．９ｇ，７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで白色の沈澱が形成される まで反応混合物を撹拌した。氷浴を取り除き、さらにアセトンを加えた。この反 応混合物を一晩中撹拌した。 アセトンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルにとり（全部は溶解しない） 、希酢酸、次いで水酸化ソーダ及び水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。エ ーテルを添加してから反応生成物を濾過しエーテルで洗浄した。エーテル濾液を 蒸発して更に生成物を得た。収率＞９９％。ＮＭＲは目的の標記化合物と一致し た。 製造例８ ２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−ク ロロベンジル）プロパンアミドの製造 ７０％水性トリフルオロ酢酸（トリフルオロ酢酸２１ｍｌ及び水９ｍｌ）３０ ｍ中の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−Ｎ−（２−クロロベンジル）プロパンアミド（６．００ｇ，１４ｍｍｏｌ） の 撹拌溶液を、室温で一晩中室温で撹拌した。この脱保護反応の進行を薄層クロマ トグラフィーでモニターした。 溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリルにとり、次いでアセトニトリル を減圧で除去した。この残渣をエーテルと１Ｎ水酸化ナトリウムの間で分配した 。有機溶媒を減圧で除去し、残渣をメチレンクロリドにとった。残渣を濾過して 除き、更にメチレンクロリドで洗浄した。 濾液と塩基性洗浄液を合併し、メチレンクロリドで抽出し、硫酸ソーダで乾燥 した。溶媒を減圧で除去した。収量は４．３ｇ（９３％）であった。ＮＭＲは目 的の標記中間体と一致した。 製造例９ ２−ブロモアセトアミド−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）− Ｎ−（２−クロロベンジル）プロパンアミドの製造 乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール −３−イル）−Ｎ−（２−クロロベンジル）プロパンアミド（４．３９ｇ，１３ ．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ソーダ（２．７３ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ 、ブロモアセチルブロミド（２．３２ｍｇ，５．３７ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）を 加えた。得られた混合物を室温で約１時間撹拌した。反応の進行を薄層クロマト グラフィーでモニターした。 反応混合物に更にブロモアセチルブロミド（約０．５ｍｌ）を加えてから、室 温で一晩中撹拌した。この一晩中の撹拌後に、さらに炭酸ソーダ（２．７６ｇ） 及びブロモアセチルブロミド（０．５ｍｌ）を加え、そして反応物を更に５分間 撹拌した。 反応混合物を６００ｍｌの酢酸エチルに注ぎ、水で３回洗浄し、次いで希塩酸 、 水および食塩水で洗浄した。有機分画を硫酸ソーダで乾燥させ、溶媒を減圧で除 去した。収量５．２４ｇ（８８％）。融点１８２〜１８４℃。ＮＭＲは目的の標 記化合物と一致した。 製造例１０ ２−クロロアセタミド−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）− Ｎ−（２−クロロベンジル）プロパンアミドの製造 ブロモアセチルブロミドの代わりにクロロアセチルクロリドを用いること以外 は本質的に上記の製造例９に記載のようにして標記中間体を製造した。融点１７ ５〜１７７℃。Ｃ₂₀Ｈ₁₉Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂としての分析値。理論値：Ｃ５９．４２， Ｈ４．７４，Ｎ１０．３９；実験値：Ｃ５９．２１Ｈ４．６０，Ｎ１０．１２。 製造例１１ ２，５−ジオキソ−１，４−ピペラジンジ酢酸ビス（１，１−ジ メチルエチル）エステル及び２，５−ジオキソ−１−ピペラジン酢酸１，１−ジ メチルエチルエステルの製造 ２リットルの丸底フラスコの中で、水酸化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液 、２４ｇ，０．１ｍｏｌ）を、１０００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中 のグリシン無水物（１１．４ｇ，０．１ｍｏｌ）のスラリーへ添加した。反応は 約 ６時間撹拌して行った。 得られた混合物へｔ−ブチルブロモアセテートを３回に分けて加えた。得た混 合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させて除去し、残渣を酢酸エチルにと り、セライト（登録商標）で濾過した。次いで溶媒を蒸発させて除去し、残渣を ヘキサンで数回抽出して残りの鉱油を除去した。 残渣をエーテルで抽出し、メチレンクロリドに再溶解した。目的化合物を高速 液体クロマトグラフィーで各々に分離精製した。融点１５２〜１５３℃。 Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄［２，５−ジオキソ−１，４−ピペラジンジ酢酸ビス（１，１ −ジメチルエチル）エステル］としての分析値。理論値：Ｃ５６．１３，Ｈ７． ６５，Ｎ８．１８；実験値：Ｃ５６．３４，Ｈ７．４６，Ｎ８．１８。 Ｃ₁₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄［２，５−ジオキソ−１−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエ チルエステル］としての分析値。理論値：Ｃ５２．６２，Ｈ７．０７，Ｎ１２． ２７；実験値：Ｃ５２．８３，Ｈ７．０５，Ｎ１２．２０。 製造例１２ ２，５−ジオキソ−１−ピペラジン酢酸の製造 ５０ｍｌの丸底フラスコの中で、１ｍｌのアニソールに溶解した２，５−ジオ キソ−１−ピペラジン酢酸１，１−ジメチルエーテルエステル（１．０ｇ）へ、 ５．０ｍｌの７０％トリフルオロ酢酸を加えた。反応は室温に撹拌して行った。 反応の進行は薄層クロマトグラフィーでモニターした。脱保護反応は１時間後に 充分に完結した。 溶媒を蒸発によって除去した。残渣にアセトニトリルを２回加え、そして蒸発 によって除去した。残渣をアセトニトリルにとり、濾過し、アセトニトリルで洗 浄した。溶媒を減圧で除去し目的の標記生成物を得た。収量０．５７７ｇ。融点 １６０℃。ＩＲは予想された構造と一致した。Ｃ₆Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₄としての分析値。理 論値：Ｃ４１．８６，Ｈ４．６８，Ｎ１６．２７；実験値：Ｃ４１．３７，Ｈ４ ． ５３，Ｎ１５．９５。 製造例１３ エチル３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベ ンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］アミ ノ］プロピオネートの製造 カルボニルジイミダゾール（７３．８ｇ，４５５ｍｍｏｌ）を１．５リットル の乾燥アセトニトリルに溶解した。これにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリ シン（８０．０ｇ，４５５ｍｍｏｌ）を加え、得た混合物を約３０分加熱還流し た。得られた混合物にＮ−ベンジルグリシンエチルエステル（８５ｍｌ，４５ｍ ｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩中加熱還流した。反応の進行は薄層クロ マトグラフィーでモニターした。 次いで反応混合物をさらに２４時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、残 渣をエチルエーテルと０．５Ｎ塩酸の間で分配した。有機分画を０．５Ｎ塩酸で （洗液が酸性になるまで３回）洗浄した。次に有機分画を飽和炭酸ソーダ溶液で ２回、ついで食塩水で２回洗浄した。有機分画を硫酸ソーダで乾燥させ、溶媒を 減圧で除去し、暗色の油として１３０ｇのＮ−ベンジル−１−［（ｔ−ブトキシ カルボニル）アミノ］−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アセタミドを得た。 水４０ｍｌにトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。得ら れた溶液を純粋のＮ−ベンジル−１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］− Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アセタミド（１３０ｇ，０．３７０ｍｏｌ） に加え、室温で一晩中撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーでモニタ ーした。 ７０％トリフルオロ酢酸を更に４０ｍｌ加え、その溶液を一晩中窒素雰囲気下 に室温で撹拌した。つぎに溶媒を減圧で除去した。残渣を１００ｍｌのアセトニ トリルにとった。溶媒を再び減圧で除去した。 残渣をエーテルと１Ｎ塩酸の間で分配した。エーテル分画を１Ｎ塩酸で充分に 抽出した。水性分画を５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１２に塩基化して白色沈澱を 生成させた。この沈澱を濾過除去し、次いで水洗して１−ベンジル−２，５−ジ オキソピペラジン（１７．１４ｇ，２３％）を得た。 乾燥テトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）へ１−ベンジル−２，５−ジオキソピ ペラジン（１６．９８ｇ，８３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをア セトン／乾燥氷浴の中で冷却した。窒素雰囲気下で撹拌しながらｎ−ブチルリチ ウム（５７ｍｌ，９１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５分撹拌した 。次いでこの混合物を氷浴中で加温し、ｔ−ブチルブロモアセテート（１４．７ ｍｌ，９１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得た混合物を室温まで加温し、４時間加熱 還流した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーでモニターした。 溶媒を減圧で除去した。白色の残渣を１Ｎ塩酸と酢酸エチルの間で分配した。 水性分画を酢酸エチルで２回洗浄した。有機分画を合併し、炭酸ソーダで２回、 食塩水で２回洗浄し、硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を減圧で除去した（分画Ｉ） 。 上記の水性分画をエチレンクロリドで２回抽出した。エチレンクロリド抽出液 を炭酸ソーダで２回、食塩水で２回洗浄し、硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を減圧 で除去した。残渣をエーテルで粉砕して分画ＩＩを得た。 分画Ｉと分画ＩＩを合併して８．７ｇ（３３％）の１−ベンジル−４−（ｔ− ブトキシカルボニルメチル）−２，５−ジオキソピペラジンを得た。 トリフルオロ酢酸（７０％溶液の１００ｍｌ）を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し 次いで１−ベンジル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−２，５−ジオキ ソピペラジン（８．７ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温 に放置し、その温度で４時間撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーで モニターした。 溶媒を減圧で除去した。残渣をアセトニトリルに溶解した。次いでアセトニト リルを減圧で除去した。脱保護された中間体の１−［４−ベンジル−２，５−ジ オキソピペラジン−１−イル］酢酸（５．５４ｇ，７７％）をアセトニトリルか ら再結晶した。 １−［４−ベンジル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］酢酸（５．３ ２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で３５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解 した。この溶液にＤＬ−トリプトファンエチルエステル（５．３８ｇ，２０ｍｍ ｏｌ）を加え、次いでヒドロキシベンズトリアゾールハイドレート（２．９７ｇ ，２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６７ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を加え た。得られた混合物を０℃に冷却し、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノ） プロピル］カルボジイミド塩酸塩（４．３ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加えると沈澱が 生じた。テトラヒドロフランを更に３５０ｍｌ加えてこの沈澱を再溶解させた。 反応混合物を、氷浴が融けるように室温までゆっくりと加温し、反応混合物を 一晩中撹拌した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーでモニターした。トリプ トファンエチルエステルを更に１．４ｇ加え、得られた反応混合物を室温で一晩 中撹拌させた。 反応混合物を減圧で濃縮し、飽和炭酸ソーダ溶液で２回、食塩水で２回洗浄し 、硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を減圧で除去した。目的の生成物を液体クロマト グラフィーで更に精製した。若干の分画はエチレンクロリドに溶解し、１Ｎ塩酸 で２回、食塩水で２回洗浄して精製し、そして硫酸ソーダで乾燥させた。溶媒を 減圧で除去し目的とする標記の化合物（エチル３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メ チル］カルボニル］アミノ］プロピオネート）４．６８ｇ（９８％）を得た。融 点８７．８〜８９．０℃。ＮＭＲは目的の標記化合物と一致した。ＦＤＭＳ４７ ６（Ｍ＋）。Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₅としての分析値。理論値：Ｃ６５．５３，Ｈ５．９ ２，Ｎ１１．７６；実験値：Ｃ６５．８３，Ｈ６．００，Ｎ１１．９４。 製造例１４ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）２−［（４−フェニルピペ ラジン−１−イル）アセタミド］プロパン酸の製造 窒素雰囲気下に１リットルの丸底フラスコ中で、ＤＬ−トリプトファン（２０ ．４ｇ，０．１０ｍｏｌ）と炭酸カリ（１３．８ｇ，０．１０ｍｏｌ）を乾燥テ トラヒドロフラン５００ｍｌ中で混合した。氷浴中で冷却した上記のスラリーへ 、ブロモアセチルブロミド（８．７２ｍｌ，２０．２ｍｇ，０．１０ｍｏｌ）を 約１５分にわたって滴下した。得られた混合物を、継続して撹拌しながら室温に 加温した。この反応の進行は薄層クロマトグラフィーでモニターした。 溶媒を減圧で除去した。残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。水性分画に５ Ｎ塩酸を加えて中和した。次いで水性分画を酢酸エチルで３回抽出した。有機分 画を合併し、食塩水で洗い、硫酸ソーダで乾燥した。溶媒を減圧で除去して油を 得た。これをクロロホルムから再結晶して所望の中間体である（＋）−α−（ブ ロモアセチル）トリプトファンを得た。融点１３５〜１３６℃。Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＢｒＮ₂ Ｏ₃としての分析値。理論値：Ｃ４８．０２，Ｈ４．０３，Ｎ８．６１；実験値 ：Ｃ４７．８２，Ｈ４．０５，Ｎ８．４０。 窒素雰囲気下に５００ｍｌの丸底フラスコ中の２００ｍｌのテトラヒドロフラ ンへ（＋）−α−（ブロモアセチル）トリプトファン（３．２５ｇ，０．０１ｍ ｏｌ）を加え、次いで４−フェニルピペラジン（３．２４ｇ，３．１ｍｌ，０． ０２ｍｏｌ）を５分にわたって滴下した。４−フェニルピペラジン添加３分後に 沈澱が生じた。反応混合物を約１８時間室温で撹拌した。 沈澱を濾過して除きエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させた。蒸発させた濾液 に水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液の１２．６ｍｌ）を加えた。得られた混合物をエ ーテルで２回抽出した。水性分画に１３．６ｍｌの１Ｎ塩酸を加えて酸性とした 。 ついでこの水性分画をエタノールで３回抽出した。有機分画を合併し食塩水で抽 出した。目的とする標記中間体をクロロホルムから再結晶した。融点１９３〜１ ９４℃。ＦＤＭＳ４０６，４０７，４０８。Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃としての分析値。理 論値：Ｃ６７．９６，Ｈ６．４５，Ｎ１３．７８；実験値：Ｃ６６．８６，Ｈ６ ．３４，Ｎ１３．４６。 製造例１５ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（４−シクロヘキ シルピペラジン−１−イル）アセタミド］プロパン酸の製造 ４−フェニルピペラジンの代わりに４−シクロヘキシルピペラジンの対応量を 用いること以外は本質的に上記の製造１４に記載のようにして標記化合物を製造 した。 製造例１６ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ピペリジ ン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセタミド］プロパン酸の製造 ４−フェニルピペラジンの代わりに４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン の対応量を用いること以外は本質的に上記の製造１４に記載のようにして標記化 合物を製造した。 製造例１７ ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル ） −２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］アミノ］プロ パン酸の製造 １００ｍｌの丸底フラスコの中で３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カル ボニル］アミノ］プロパノエート（８．６３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）をメタノー ル３００ｍｌに溶解した。水性の水酸化ナトリウム（５Ｎ溶液１８ｍｌ、９０ｍ ｍｏｌ）を加え、その溶液を約３時間窒素雰囲気下で撹拌した。反応の進行は薄 層クロマトグラフィーでモニターした。 この溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ１．０に酸性化し、ついでクロロホルムで完全に抽 出した。溶媒を減圧で除去し、標記の目的中間体７．１８ｇ（８９％）を得た。 ＦＤＭＳ４４８（Ｍ＋）。融点２１９〜２２０℃。¹Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯδ２ ．９７（ｄｄ，Ｊ＝８，１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．８５−４．０１（ｍ，４Ｈ）、４．４０ −４．６０（ｍ，３Ｈ）、６．８０−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．４ ５（ｍ，６Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．８３（ｓ，１Ｈ）、１２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）。Ｃ₂₄ Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₅としての分析値。理論値：Ｃ６４．２８，Ｈ５．３９，Ｎ１２．４９ ；実験値：Ｃ６４．５０，Ｈ５．３７，Ｎ１２．７４。 実施例１ Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ） −２−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンア ミド塩酸塩の製造 テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の２−ブロモアセタミド−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−Ｎ−（２−クロロベンジル）プロパンアミド（０．８９７ｇ ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、４−ベンジルピペリジン（０．７０ｍｌ，０．７ ０ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。得た混合物を室温で撹拌し、反応の進行を薄層ク ロマトグラフィーでモニターした。約１．７５時間後、エーテルを反応混合物に 加え、有機分画を水、希炭酸ソーダ、水および食塩水で順次洗浄した。 有機分画を硫酸ソーダで乾燥し、溶媒を減圧で除去して、泡状物１．１７ｇを 得た。この泡状物にエタノール及び１Ｎ塩酸４ｍｌを加えた。得られた混合物を 濾過しエーテルで洗浄した。残渣にメチレンクロリドを加えた。得た結晶を濾過 して除きメチレンクロリドで洗浄して目的の標記生成物０．９２ｇ（７９％）を 得た。融点１８９〜１９０℃。ＦＤＭＳ５４３，５４５，５４６，５４７。ＮＭ Ｒは目的の標記生成物と一致した。Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＣｌＮ₄Ｏ₂．ＨＣｌとしての分析値 。理論値：Ｃ６６．３２，Ｈ６．２６，Ｎ９．６７；実験値：Ｃ６６．５４，Ｈ ６．３３，Ｎ９．３５。 実施例２ Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［（２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）メチル］カルボニル］ア ミノ］プロパンアミドの製造 製造例１２で得た酸（９６ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ ０ｍｌ）とジオキサン（１０ｍｌ）の存在下にカルボニルジイミダゾール（９１ ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ）と混合した。得た混合物を約３０分撹拌した。この混 合物に２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−クロロベ ンジル）プロパンアミド（０．１８３ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得た混 合物を加熱還流し、一晩中還流させた。 次いで溶媒を減圧で除去した。酢酸エチルを加え、混合物を濾過した。濾液を 水、希塩酸、水、濃炭酸ソーダ溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機 分画を硫酸ソーダで乾燥し濾過した。溶媒を減圧で除去し所望の標記生成物を得 た。ＩＲ、ＮＭＲ及びＵＶスペクトルは標記生成物に一致した。Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₅Ｏ₄ Ｃｌとしての分析値。理論値：Ｃ５９．８１，Ｈ５．０２，Ｎ１４．５３；実験 値：Ｃ５９．８４，Ｈ５．０３，Ｎ１４．４９。 実施例３ Ｎ−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（ ４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル ］アミノ］プロパンアミドの製造 １００ｍｌの丸底フラスコ中で３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（３−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボ ニル］アミノ］プロパン酸（０．３００ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ フラン１２ｍｌに溶解した。窒素雰囲気下で撹拌しながらこの混合物へベンジル アミン（０．０８８ｍｌ，０．８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ールハイドレート（０．１２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０ ．１２ｍｌ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、１ −エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（０ ．１７ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。 得た混合物を室温まで加温し、ついで一晩中撹拌した。残渣をクロロホルムに 溶かし、５％クエン酸水溶液で２回洗い、次いで飽和炭酸ソーダ溶液で２回洗っ た。有機分画を減圧で濃縮し、所望の生成物をクロマトグラフィーでさらに精製 した。収量（２９０ｍｇ，８０％）。ＮＭＲは予測の構造と一致した。ＦＤＭＳ （Ｍ＋）５３７。ＣＤＣｌ₃δ３．１７（ｄｄ，Ｊ＝８，１５Ｈｚ，１Ｈ）、３ ．３３（ｄｄ，Ｊ＝８，１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６−３．７０（ｍ，２Ｈ）、 ３．７６−４．００（ｍ，４Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ，１Ｈ） 、４．３３（ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０−４．５６（ｍ，２Ｈ ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８３−６．９６（ ｍ，２Ｈ）、６．９６−７．４０（ｍ，１３Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ， １Ｈ）、８． ２７（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₃₁Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₄としての分析値。理論値：Ｃ６９．２６，Ｈ ５．８１，Ｎ１３．０３；実験値：Ｃ６９．２３，Ｈ５．９１，Ｎ１２．７９。 実施例４ Ｎ−フェニル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）２−［［（４ −ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］ アミノ］プロパンアミドの製造 ベンジルアミンの代わりにアニリンの対応量を用いること以外は、本質的に上 記の実施例３に記載のようにして標記化合物を製造した。収量（２５０ｍｇ，７ １％）。ＮＭＲは予測の構造と一致した。融点１５８．５〜１６０℃。ＦＤＭＳ （Ｍ＋）５２３。ＤＭＳＯδ３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３ ．８０−４．１０（ｍ，６Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ） 、６．９０−７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．４ ０（ｍ，７Ｈ）、７．５０−７．７０（ｍ，３Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．８２（ｓ，１Ｈ）。Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₄ としての分析値。理論値：Ｃ６８．８２，Ｈ５．５８，Ｎ１３．３８；実験値： Ｃ６９．０４，Ｈ５．３９，Ｎ１３．１８。 実施例５ Ｎ−フェニルエチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カル ボニル］アミノ］プロパンアミドの製造 ベンジルアミンの代わりに２−フェニルエチルアミンの対応量を用いること以 外は、本質的に上記の実施例３に記載のようにして標記化合物を製造した。収量 （２００ｍｇ，５２％）。ＮＭＲは予測の構造と一致した。ＦＤＭＳ（Ｍ＋）５ ５１。，Ｃ₃₂Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄としての分析値。理論値：Ｃ６９．６７，Ｈ６．０３， Ｎ１２．６９；実験値：Ｃ６９．５６，Ｈ６．１１，Ｎ１２．７９。 実施例６ Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチ ル］カルボニル］アミノ］プロパンアミドの製造 ベンジルアミンの代わりに２−クロロベンジルアミンの対応量を用いること以 外は、本質的に上記の実施例３に記載のようにして標記化合物を製造した。ＮＭ Ｒは予測の構造と一致した。融点２１４〜２１５℃。ＦＤＭＳ（Ｍ＋）５７１。 Ｃ₃₁Ｈ₃₀Ｎ₅Ｏ₄としての分析値。理論値：Ｃ６５．０９，Ｈ５．２９，Ｎ１２． ２４；実験値：Ｃ６５．６５，Ｈ５．２９，Ｎ１２．０８。 実施例７ Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［（ピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミドの製造 テトラヒドロフラン４０ｍｌ中の２−ブロモアセタミド−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−Ｎ−（２−クロロベンジル）プロパンアミド（０．８９７ｇ ，２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ピペリジン塩酸塩（０．４８６ｇ，４ｍｍｏｌ） と炭酸カリ（０．５５ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。得た混合物を室温で撹拌し、 反応の進行をクロマトグラフィーでモニターした。約２時間後、さらに炭酸カリ （０．５５ｇ）とピペリジン塩酸塩（０．４９ｇ）を加え、得られた溶液を加熱 還流し、そしてその温度で約５．５時間保った。反応混合物を冷却し、そのとき にピペリジン（遊離塩基）（２．０ｍｌ）を加え、その後に反応混合物をさらに ４０分撹拌した。 次いでエーテルを反応混合物に加え、有機分画を水、希炭酸ソーダ、水および 食塩水で順次洗浄した。 有機分画を硫酸ソーダで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して泡状物１．２０ｇを 得た。所望の生成物はさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ＮＭＲ は所望の標記生成物と一致した。 実施例８ Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ） −２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミ ドの製造 ピペリジン塩酸塩の代わりにＮ−メチルピペラジンの対応量を用いること以外 は、本質的に上記の実施例７に記載のようにして標記化合物を製造した。融点１ ８６〜１８７℃。収量０．７２ｇ（７７％）。ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶは予測の標 記構造と一致した。ＦＤＭＳ４６６，４６８，４６９。Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＣｌＮ₅Ｏ₂とし ての分析値。理論値：Ｃ６４．１６，Ｈ６．４６，Ｎ１４．９６；実験値：Ｃ６ ３．８６，Ｈ６．４６，Ｎ１４．６６。 実施例９ Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパン アミドの製造 ピペリジン塩酸塩の代わりにＮ−フェニルピペラジンの対応量を用いること以 外は、本質的に上記の実施例７に記載のようにして標記化合物を製造した。融点 １５０〜１５５℃。収量０．６８ｇ（６３％）。ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶは予測の 標記構造と一致した。ＦＤＭＳ５２９，５３１。Ｃ₃₀Ｈ₃₂ＣｌＮ₅Ｏ₂としての分 析値。理論値：Ｃ６７．９８，Ｈ６．０７，Ｎ１３．２１；実験値：Ｃ６７．７ ７，Ｈ６．０８，Ｎ１２．９６。 実施例１０ Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパ ンアミドの製造 ピペリジン塩酸塩の代わりにＮ−フェニルピペリジンの対応量を用いること以 外は、本質的に上記の実施例７に記載のようにして標記化合物を製造した。融点 １３４〜１３５℃。収量０．８３ｇ（８６％）。ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶは予測の 標記構造と一致した。ＦＤＭＳ５２８。Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＣｌＮ₄Ｏ₂としての分析値。理 論値：Ｃ７０．３７，Ｈ６．２９，Ｎ１０．５９；実験値：Ｃ７０．０７，Ｈ６ ．４４，Ｎ１０．６０。 実施例１１ Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］ プロパンアミドの製造 ピペリジン塩酸塩の代わりにＮ−シクロヘキシルピペラジンの対応量を用いる こと以外は、本質的に上記の実施例７に記載のようにして標記化合物を製造した 。融点１５０〜１５５℃。収量０．６８ｇ（６３％）。ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶは 予測の標記構造と一致した。ＦＤＭＳ５２９，５３１。Ｃ₃₀Ｈ₃₂ＣｌＮ₅Ｏ₂とし ての分析値。理論値：Ｃ６７．９８，Ｈ６．０７，Ｎ１３．２１；実験値：Ｃ６ ７．７７，Ｈ６．０８，Ｎ１２．９６。 実施例１２ Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル ］アミノ］プロパンアミドの製造 ピペリジン塩酸塩の代わりに４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジンの対応 量を用いること以外は、本質的に上記の実施例７に記載のようにして標記化合物 を製造した。融点１３４〜１３５℃。収量０．８３ｇ（８６％）。ＮＭＲ、ＩＲ 及びＵＶは予測の標記構造と一致した。ＦＤＭＳ５２８。 実施例１３ Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパ ンアミド塩酸塩の製造 乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中の２−クロロアセタミド−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−Ｎ−（２−クロロベンジル）プロパンアミド（０．６１ ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、１−ベンジルピペラジン（０．５２２ｇ ，３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。反 応の進行を薄層クロマトグラフィーでモニターした。 反応混合物を１時間加温し、ついで加熱還流し、反応混合物をその温度に３． ５時間保った。溶媒を減圧で除去し、残渣をエーテルと酢酸エチルの１：１混合 物にとり、それを希塩酸で洗った。これらの酸抽出物を合併し、炭酸ソーダで塩 基化した。これを酢酸エチルで４回抽出した。これらの有機分画を合併し、食塩 水で洗い、硫酸ソーダで乾燥した。 エタノール中の遊離塩基へ、さらに希塩酸（５ｍｌ）を加えてジ塩酸塩を作っ た。溶媒を減圧で除去し、結晶を濾過して集め、エタノールで洗った。収量０． ８５ｇ。融点２０５〜２１０℃。ＮＭＲとＩＲは予測の標記化合物と一致した。 Ｃ₃₁Ｈ₃₄ＣｌＮ₅Ｏ₂．２ＨＣｌとしての分析値。理論値：Ｃ６０．３５，Ｈ５． ８８，Ｎ１１．３５；実験値：Ｃ６０．４５，Ｈ６．１０，Ｎ１１．５８。 実施例１４ Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロ パンアミドの製造 ジオキサン２５ｍｌ中の、既述の製造１４に記載のようにして得た３−（１Ｈ −インドール−３−イル）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセ タミド］プロパン酸（０．４１ｇ，１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を加熱し、そしてカ ルボニルジイミダゾール（０．１６ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。得た混合物を、 すべての原料が溶解するまで加熱した。その時に２−メトキシベンジルアミン（ ０．１０８ｍｌ，０．１４ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間 加熱した。反応の進行は薄層クロマトグラフィーでモニターした。 反応が実質的に完了後、溶媒を減圧で除去した。残渣を酢酸エチルと水の間で 分配した。有機分画を水、炭酸ソーダ溶液、水（２回）および食塩水で順次洗浄 した。次いで有機分画を硫酸ソーダで乾燥し、溶媒を減圧で除去した。 所望の標記生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して０．１２ ４ｇを得た。融点１７２〜１７４℃。ＦＤＭＳ５２５。ＩＲ及びＵＶは所望の標 記生産物と一致した。Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃としての分析値。理論値：Ｃ７０．８３， Ｈ６.７１，Ｎ１３.３２；実験値：Ｃ７１.０９，Ｈ６.８９，Ｎ１３.０４。 実施例１５ Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパン アミドの製造 ２−メトキシベンジルアミンの代わりにＮ−ベンジルメチルアミンの対応量を 用いること以外は、本質的に上記の実施例１４に記載のようにして所望の標記生 成物を製造した。ＦＤＭＳ５０９。ＮＭＲ及びＵＶは上記の構造と一致した。Ｃ₃₁ Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂としての分析値。理論値：Ｃ７３．０６，Ｈ６．９２，Ｎ１３．７ ４；実験値：Ｃ７２．７８，Ｈ６．９５，Ｎ１３．３８。 実施例１６ Ｎ−ベンジル−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（ ４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミドの製造 ２−メトキシベンジルアミンの代わりにベンジルアミンの対応量を用いること 以外は、本質的に上記の実施例１４に記載のようにして所望の標記生成物を製造 した。ＦＤＭＳ４９５。融点１５４〜１５６℃。ＮＭＲ、ＵＶ及びＩＲは上記の 構造と一致した。Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂としての分析値。理論値：Ｃ７２．２０，Ｈ６ ．７１，Ｎ１４．３１；実験値：Ｃ７２．５２，Ｈ６．６０，Ｎ１３．９３。 実施例１７ Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパ ンアミドの製造 ２−メトキシベンジルアミンの代わりに４−クロロベンジルアミンの対応量を 用いること以外は、本質的に上記の実施例１４に記載のようにして所望の標記生 成物を製造した。ＦＤＭＳ５２９。融点２０４〜２０５℃。ＮＭＲ、ＵＶ及びＩ Ｒは上記の構造と一致した。Ｃ₃₀Ｈ₃₅ＣｌＮ₅Ｏ₂としての分析値。理論値：Ｃ６ ７．９８，Ｈ６．０９，Ｎ１３．２１；実験値：Ｃ６８．０５，Ｈ６．２２，Ｎ １３．０６。 実施例１８ Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチ ル］カルボニル］アミノ］プロパンアミドの製造 ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（４−ベンジル−２，５−ジオ キソピペラジン−１−イル）メチル］カルボニル］アミノ］プロパン酸の代わり に３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（４−メチル−２，５−ジオキ ソピペラジン−１−イル）メチル］カルボニル］アミノ］プロパン酸の対応量を 用いること以外は、本質的に実施例６に記載のようにして所望の標記生成物を製 造した。ＮＭＲは予測の構造と一致した。融点１９７〜１９８℃。ＦＤＭＳ（Ｍ ＋）４９５，４９７，４９８。Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＣｌＮ₅Ｏ₄としての分析値。理論値：Ｃ ６０．５４，Ｈ５．２８，Ｎ１４．１２；実験値：Ｃ６０．８３，Ｈ５．４３， Ｎ１４．２９。 本発明の化合物の生物学的活性は、既知のＮＫ−１及びＮＫ−２受容体部位に 対する試験化合物の結合を迅速かつ正確に測定する初期スクリーニングアッセイ を利用して評価した。タキキニン受容体拮抗物質（アンタゴニスト）を評価する のに有用なアッセイは、当業界において周知である［例えば、J.Jukicら，Life Sciences ,49:1463-1469(1991);N.Kucharczykら，Journal of Medicinal Chemist ry ，36:1654-1661(1993);N.Rouissiら，Biochemical and Biophysical Research Communications ，176:894-901(1991)を参照］。ＮＫ−１受容体結合アッセイ 放射線受容体結合アッセイは、既に公表されているプロトコル［D.G.Payanら ，Journal of Immunology,133:3260-3265(1984)］の誘導方法を利用して行った 。このアッセイでは、高濃度の競合物質の存在下、ＩＭ９細胞のアリコート(１ ×１０⁶細胞／チューブ：このチューブは１０％のウシ胎児血清を添加したＲＰ ＭＩ １６０４培地を含む)を２０pＭの¹²⁵Ｉ−標識化サブスタンスＰと共に４℃ で４５分間インキュベートした。 ＩＭ９セルラインは、十分に特徴付けられ、また容易に入手できるヒトセルラ インである［例えば、Annals of the New York Academy of Science,190:221-23 4(1972)；Nature( ロンドン)，251:443-444(1974);Proceedings of the National Academy of Sciences( 米国) ，71:84-88(1974)］。これらの細胞は、５０μg／m lの硫酸ゲンタマイシンと１０％のウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ １６４０で 慣例的に培養した。 あらかじめ０.１％のポリエチレンイミンに２０分間浸しておいたフィルター を使用するガラスファイバーフィルター採取システム(glass fiber filter harv esting system)を通して濾過することにより、反応を終結した。２０nＭの標識 していないリガンドの存在下、標識化サブスタンスＰの特異的結合を測定した。 本発明に用いた多くの化合物はＮＫ−２受容体に対しても有効なアンタゴニス トである。ＮＫ−２受容体結合アッセイ ＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒ細胞、すなわち１細胞につき受容体を約400,000個発現 するヒトＮＫ−２受容体で形質転換したＣＨＯ−由来のセルラインを、１０％の ウシ胎児血清を添加した最少必須培地(α改変)を含む７５cm²のフラスコ又は回 転瓶中で増殖させた。ヒトＮＫ−２受容体の遺伝子配列は、N.P.Gerardら，Jour nal of Biological Chemistry ,265:20455-20462(1990)に示されている。 膜を調製するために、各回転瓶を、カルシウムとマグネシウムを含んでいない ダルベッコのリン酸緩衝溶液(ＰＢＳ)１０mlで洗浄した後、酵素を含んでいない 細胞解離溶液［ＰＢＳをベースとする、Ｓpecialty Ｍedia,Ｉnc.製］１０mlを 加えることにより、３０個の全面成長回転瓶培養物を解離した。さらに１５分後 、解離した細胞をプールして、臨床用遠心分離機中、１,０００ＲＰＭで１０分 間遠心分離した。Ｔekmar(商標)のホモジナイザーを用い、その細胞ペレットを ５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.４)３００mlに１０−１５秒間ホモジナイズした 後、Ｂeckman ＪＡ−１４(商標)のローターを用い、１２,０００ＲＰＭ(２０,０ ００×ｇ)で３０分間遠心分離することにより、膜を調製した。そのペレットを 、先の手順を用いて一回洗浄し、最終的に得られたペレットを、５０mＭのトリ ス緩衝液(pＨ７.４)１００−１２０ml、及び−７０℃で凍結保存しておいたアリ コート４mlに再び懸濁させた。この調製物のタンパク濃度は２mg／mlである。 受容体結合アッセイを行うために、ＣＨＯ−ｈＮＫ−２Ｒの膜調製物の１つの アリコート４mlを、５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.４)、３mＭの塩化マンガン、 ０.０２％のウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)及び４μg／mlのキモスタチンを含むア ッ セイ用緩衝液４０mlに懸濁させた。１試料につき２００μl量(タンパク４０μg) のホモジネートを使用した。放射性リガンドは、［¹²⁵Ｉ］ヨードヒスチジル− ニューロキニンＡ［Ｎew Ｅngland Ｎuclear，ＮＥＸ−２５２，２２００Ｃi／m mol］であった。アッセイ用緩衝液中、１００μlにつき２０nＣiの割合でリガン ドを調製すると、アッセイで最終的に得られる濃度は２０pＭであった。非特異 的結合は、１μＭのエレドイシンを用いて測定した。０.１〜１０００nＭまで、 １０段階濃度のエレドイシンを標準濃度−応答曲線に使用した。 インキュベーションするために、全ての試料及び標準品をスクリーニングの場 合にはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)１０μl(１回量)、もしくはＩＣ₅₀測定 の場合にはＤＭＳＯ５μl中でインキュベーションに加えた。インキュベーショ ンを行うための添加順序は、アッセイ用緩衝液１９０又は１９５μl、ホモジネ ート２００μl、試料を含むＤＭＳＯ１０又は５μl、放射性リガンド１００μl であった。試料を室温で１時間インキュベートした後、０.５％のＢＳＡを含む ５０mＭのトリス緩衝液(pＨ７.７)にあらかじめ２時間浸しておいたフィルター を通して、細胞採取機(cell harvester)で濾過した。そのフィルターを５０mＭ の冷トリス緩衝液(pＨ７.７)約３mlで３回洗浄した。次いで、１２×７５mmのポ リスチレンチューブにフィルター環をあけ、γ−カウンターで計数した。 以下の表Ｉに、そのような幾つかのニューロキニン結合アッセイの結果を示す 。１欄には、上で詳述した被検アンタゴニスト化合物の実施例番号が記載されて いる。次の欄には、欄の見出しに記載したような、適当なニューロキニンの結合 を５０％阻害する被検化合物の濃度(ナノモル量で)が記載されている。ある値は 、１回以上の実験平均値を示す。 式Ｉで示される化合物は有効なタキキニン受容体拮抗物質であることから、こ れらの化合物は、過剰のタキキニンの存在により特徴付けられる、広範囲にわた る種々の臨床的病態を治療する際に重要な化合物である。従って、本発明は、過 剰のタキキニンが関与する生理的障害を治療する、又は予防するための方法であ って、式Ｉで示される化合物又は製剤的に許容され得るそれらの塩、溶媒和物又 はプロドラッグの有効量を、該治療を必要とする哺乳動物に投与することからな る方法を提供する。「過剰のタキキニンが関与する生理的障害」という用語には 、 局部に存在する実際のタキキニン量には関係なく、タキキニン受容体の不適当な 刺激が関与する障害が包含される。 これらの生理的障害には、不安、うつ病、精神病、及び精神分裂病といったよ うな中枢神経系障害；アルツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー病、エイ ズ(ＡＩＤＳ)関連痴呆、及びダウン症候群を含む痴呆といったような神経変性障 害；多発性硬化症並びに筋萎縮性側索硬化症といったような脱髄疾患及び末梢神 経障害、糖尿病並びに化学療法により誘発される神経障害、及び疱疹後神経病並 びに他の神経病といったような他の神経病理学的障害；成人呼吸障害症候群、気 管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーカフ(drivercough)、並びに 喘息といったような急性及び慢性の閉塞性気道疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合 組織炎、変形性関節症及び慢性関節リウマチといったような炎症性疾患；骨粗鬆 症といったような筋骨格系障害；湿疹及び鼻炎といったようなアレルギー；毒ヅ タといったような過敏症障害；結膜炎、春季カタル等といったような眼疾患；接 触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、及び他の湿疹様皮膚炎といったような 皮膚疾患；アルコール中毒症といったような嗜癖障害；ストレスが関係する身体 障害；肩手症候群といったような交感神経反射性異常行動；気分変調障害；移植 組織の拒絶反応といったような免疫学的有害反応及び全身性エリテマトーデスと いったような免疫増強又は抑制が関与する障害；潰瘍性大腸炎、クローン病及び 過敏腸症候群といったような臓器神経細胞調節が関与する胃腸障害又は疾患；膀 胱排尿筋反射亢進及び失禁といったような膀胱機能障害；動脈硬化症；強皮症及 び好酸性肝蛭症といったような繊維化並びに膠原疾患；良性前立腺肥大の刺激性 症状；アンギナ、片頭痛、並びにレイノー病といったような血管拡張及び血管痙 攣疾患が原因で起こる血流障害；また例えば、前述の病態のいずれか、特に片頭 痛における痛みの伝播が原因となる、もしくは関与する痛み又は痛覚が含まれ得 る。例えば、式Ｉで示される化合物は、不安、精神病、及び精神分裂病といった ような中枢神経系障害；アルツハイマー病及びダウン症候群といったような神経 変性障害；気管支痙攣及び喘息といったような呼吸性疾患；炎症性腸疾患、変形 性関節症及び慢性関節リウマチといったような炎症性疾患；移植組織の拒絶反応 といったような有害な免疫学的障害；潰瘍性大腸炎、クローン病並びに過敏腸症 候群といったような臓器神経細胞調節が関与する胃腸障害及び疾患；失禁；血管 拡張が原因で起こる血流障害；また例えば、前述の病態のいずれか、又は片頭痛 における痛みの伝播が原因となる、もしくは関与する痛み又は痛覚を治療する際 に使用するのが適当であろう。 式Ｉで示される化合物の多くは選択的タキキニン受容体拮抗物質である。これ らの化合物は、他のそのような受容体に比べて、１つのタキキニン受容体サブタ イプを優先的に結合する。そのような化合物が特に好ましい。 例えば、ＮＫ−１拮抗物質は、痛み、特に神経障害痛、術後痛、及び片頭痛と いったような慢性痛、関節痛に伴う痛み、癌関連痛、慢性下部背痛、群発頭痛、 ヘルペス性神経痛、幻想肢痛、中枢性疼痛、歯痛、神経障害痛、オピオイド耐性 痛、内臓痛、外科手術痛、骨損傷痛、分娩時並びに出産時の痛み、火傷によって 起こる痛み、分娩後の痛み、アンギナ痛、及び膀胱炎を含む尿生殖路が関係する 痛みを治療する際、特に最も好ましい。 痛みの他に、ＮＫ−１拮抗物質は、尿失禁；良性前立腺肥大の刺激性症状；過 敏腸症候群といったような胃腸管運動性障害；気管支痙攣、気管支肺炎、喘息、 並びに成人呼吸障害症候群といったような急性及び慢性の閉塞性気道疾患；動脈 硬化症；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性関節リウマチ、変形性 関節症、神経性炎症、アレルギー、鼻炎、咳、皮膚炎、じんま疹、乾癬、結膜炎 、刺激誘発性縮瞳といったような炎症性病態；移植組織拒絶反応；サイトカイニ ン化学療法等によって起こる血漿の血管外遊出；脊髄外傷；発作；脳卒中(虚血) ；アルツハイマー病；パーキンソン病；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；精 神分裂病；不安；及びうつ病を治療する、また予防する際、特に好ましい。 ＮＫ−２拮抗物質は、尿失禁、気管支痙攣、喘息、成人呼吸障害症候群、過敏 腸症候群といったような胃腸管運動性障害、及び痛みを治療する際、特に好まし い。 最近の報告では、ＮＫ−１アンタゴニスト及びＮＫ−２アンタゴニストの併用 投与が、いずれか一方の単独投与に比較して相乗効果を示すことが証明された。 英国特許出願GB 2,274,777A、1994年8月10日公開。従って、その理由付けは、Ｎ Ｋ−１及びＮＫ−２受容体の両方にアンタゴニスト活性を有する式Ｉの化合物は 、他の式Ｉの化合物と比較したときには、そのような活性が最適でないとしても 、１つの又は他の受容体に最適な活性を有する化合物よりも好ましいかもしれな い。 式Ｉで示される化合物は、通常、医薬組成物の形で投与する。これらの化合物 は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含め、種々の経路 により投与することができる。これらの化合物は、注射用組成物としても、また 経口用組成物としても有効である。そのような組成物は、製薬業界において周知 の方法で製造され、また少なくとも一つの活性化合物を含んでなる。 本発明にはまた、製剤的に許容され得る担体と共に、活性成分として、式Iで 示される化合物を含む医薬組成物も含まれる。本発明の組成物を製造する際は、 通常、活性成分を賦形剤と混合して、賦形剤により希釈するか、又はカプセル、 サシェ、紙又は他の容器の形態であり得る担体内に充填する。賦形剤が希釈剤と して働く場合、賦形剤は、固体、半固体、又は液体の物質であってよく、これは 活性成分に対してビヒクル、担体又は媒質として働く。従って、組成物は、錠剤 、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳 剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体として、又は液体媒質中に)、例え ば、活性化合物を１０重量％まで含む軟膏剤、軟カプセル剤及び硬カプセル剤、 坐剤、滅菌注射用溶液剤、及び滅菌密封粉末剤の形にすることができる。 製剤を製造する際は、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適 当な粒子径とすることが必要である。活性成分が実質的には不溶性であるならば 、通常、粒子径が２００メッシュ未満となるまで粉砕する。活性成分が実質的に は水溶性であるならば、通常、粉砕することにより調節して、実質的には、製剤 中での分布が均一(例えば、約４０メッシュ)となるようにする。 適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、 ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア ルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポ リビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースが含まれ る。製剤には、さらに以下のものが含まれ得る：タルク、ステアリン酸マグネシ ウム及び鉱油といったような潤滑剤；湿潤剤；乳化剤並びに懸濁剤；メチル及び プロピルヒドロキシ安息香酸塩といったような保存剤；甘味料；及び香料。当業 界で既知の製法を利用することにより、患者に投与した後、活性成分を即座に、 持続的に、又は遅延して放出するよう、本発明の組成物を製剤化することができ る。 組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量に、活性成分 を約０.０５〜約１００mg、さらに通常は約１.０〜約３０mg含む。「単位用量形 態」という用語は、対象となるヒトや他の哺乳動物に対する単位的用量として適 当な、物理的に独立した単位を示し、各々の単位は、所望の治療効果が得られる よう、適当な医薬品賦形剤と共に、あらかじめ決定された量の活性物質を含む。 活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日の用量は、 通常、約０.０１〜約３０mg／kg(体重)の範囲内である。ヒト成人を治療する際 は、１回の服用量又は分割する服用量が、約０.１〜約１５mg／kg／日の範囲で あるのが特に好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療すべき病 態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年令、体重及 び反応、並びに患者の症状の重篤度を含め、関連事情を考慮した上で、医者によ り決定されるであろうから、上記用量範囲は、本発明の範囲を何ら制限するもの ではないということが分かるであろう。ある場合には、前記範囲の下限より低い 用量レベルがもっと適していることがある一方で、他の場合には、有害な副作用 を何ら起こすことなく、もっと多い用量を使用することがある(ただし、そのよ うな多い用量は、１日かけて投与するため、最初に幾つかの少ない用量に分ける )。 製剤例 １ 以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 成 分 量（mg／カプセル剤） 活性成分 ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上記成分を混合して、硬ゼラチンカプセルに３４０mg量を充填する。 製剤例 ２ 以下の成分を用いて、錠剤を製造する。 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ２５.０ セルロース，微晶質 ２００.０ コロイド二酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が２４０mgである錠剤を成形する。 製剤例 ３ 以下の成分を含む乾燥粉末吸入剤を製造する。 成 分 重 量 ％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性混合物をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器に入れた。 製剤例 ４ 活性成分を各々３０mg含む錠剤を以下のようにして製造する。 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ３０.０mg デンプン ４５.０mg 微晶質セルロース ３５.０mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４.０mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １.０mg 合 計 １２０ mg 活性成分、デンプン及びセルロースを米国Ｎo.２０メッシュの篩にかけて、完全 に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後 、これを米国Ｎo.１６メッシュの篩にかける。このようにして製造した顆粒を５ ０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１６メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ 米国Ｎo.３０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム 、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打 錠機で圧縮して、各々の重量が１２０mgの錠剤を得る。 製剤例 ５ 薬物を各々４０mg含むカプセル剤を以下のようにして製造する。 成 分 量（mg／カプセル剤） 活性成分 ４０.０mg デンプン １０９.０mg ステアリン酸マグネシウム １.０mg 合 計 １５０.０mg 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを混合し、米国 Ｎo.２０メッシュの篩にかけて、硬ゼラチンカプセルに１５０mg量を充填する。 製剤例 ６ 活性成分を各々２５mg含む坐薬を以下のようにして製造する。 成 分 量 活性成分 ２５mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２,０００mgとする。 活性成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、必要最小限の熱を用い、あらかじ め溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を公 称容量２.０ｇの坐薬型に注入して放冷した。 製剤例 ７ ５ml用量につき、薬物を各々５０mg含む懸濁液剤を以下のようにして製造する 。 成 分 量 活性成分 ５０.０ mg キサンテンゴム ４.０ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微晶質セルロース（８９％） ５０.０ mg スクロース １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０mg 香料及び着色料 適量 精製水を加えて５.０mlとする 薬物、スクロース及びキサンテンゴムを混合して、米国Ｎo.１０メッシュの篩に かけた後、あらかじめ製造しておいた、微晶質セルロース及びカルボキシメチル セルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料及び着色 料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、水を加え、所望の容量 とする。 製剤例 ８ 薬物を各々１５mg含むカプセル剤を以下のようにして製造する。 成 分 量（mg／カプセル剤） 活性成分 １５.０mg デンプン ４０７.０mg ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 合 計 ４２５.０mg 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグネシウムを混合し、米国 Ｎo.２０メッシュの篩にかけて、硬ゼラチンカプセルに４２５mg量を充填する。 製剤例 ９ 静脈注射用製剤を以下のようにして製造する。 成 分 量 活性成分 ２５０.０mg 等張食塩水 １０００ ml 製剤例 １０ 局所製剤を以下のようにして製造する。 成 分 量 活性成分 １−１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色ソフトパラフィンを加えて１００ｇとする。 白色ソフトパラフィンが溶融するまで加熱する。その液体パラフィンと乳化ワッ クスとを組み合わせて、溶解するまで撹拌する。実施例６７の化合物を添加して 、分散するまで撹拌し続ける。次いで、その混合物が固体となるまで冷却する。 実施例 １１ 活性成分を各々約１０mg含む舌下錠又はバッカル錠は以下のようにして製造す ることができる。 成 分 一錠中の量 活性成分 １０.０mg グリセロール ２１０.５mg 水 １４３.０mg クエン酸ナトリウム ４.５mg ポリビニルアルコール ２６.５mg ポリビニルピロリドン １５.５mg 合 計 ４１０.０mg 温度を約９０℃で維持して連続撹拌することにより、グリセロール、水、クエ ン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンを一緒に混合 する。ポリマーが溶液となったら、その溶液を約５０−５５℃まで冷却して、薬 物を少しずつ添加する。その均質な混合物を不活性材料で作られた型へ流し込ん で、厚さ約２〜４mmの薬物含有拡散マトリックスを製造する。次いで、この拡散 マトリックスを切断して、各々適当な大きさの錠剤を成形する。 本発明の方法で使用する別の好ましい製剤は、経皮吸収形態(「パッチ」)を利 用する。調節された量の本発明の化合物が連続的に、又は不連続的に浸出される よう、そのような経皮パッチを使用することができる。薬剤吸収のための経皮パ ッチの構成と使用法は、当業界において周知である［米国特許第5,023,252号、1 99 1年6月11日発行を参照］［この米国特許に記載された内容は本明細書の一部を成 す］。そのようなパッチは、薬剤が連続的に、一定に、又は要求あり次第吸収さ れるよう構成することができる。 医薬組成物を脳へ直接、又は間接的に取り入れることが望ましく、又は必要で あることが多い。直接法では、通常、血液脳関門を迂回させるために、薬物導入 カテーテルを患者の脳室系へ配置する必要がある。身体の特異的解剖部位へ生理 学的因子を輸送するのに利用される、そのような移植可能な導入系の１つは、米 国特許第5,011,472号,1991年4月30日発行に記載されている［この米国特許に記 載された内容は本明細書の一部を成す］。 一般に好ましいとされる間接法では、通常、親水性薬物を脂溶性薬物又はプロ ドラッグへと転換することで薬物潜在性が得られるように、組成物を製剤化する 必要がある。一般に潜在性は、薬物上に存在するヒドロキシ、カルボニル、スル フェート、及び第一アミン基を遮断し、薬物をより脂溶性として、血液脳関門を 介して輸送しやすいようにすることにより得られる。あるいはまた、血液脳関門 を一時的に開放することのできる高張溶液の動脈内潅流により、親水性薬物の導 入を高めることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハウバート，ジェイムズ・ジェフリー アメリカ合衆国98005ワシントン州 ベル ビュー ノースイースト・サーティース・ ストリート 12740番 (72)発明者 ミュール，ブライアン・エス アメリカ合衆国46217インディアナ州 イ ンディアナポリス、カントリー・レイン 940番 (72)発明者 ニクソン，ジェイムズ・エイ アメリカ合衆国46219インディアナ州 イ ンディアナポリス、タオス・トレイル 7375番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、 Ｒ¹は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又はＣ₂−Ｃ₆アルカノイル； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶は独立して、水素、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、 Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、アミノ 、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され； Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ水素であるか又は一緒になってオキソ基を形成し； Ｒ^c及びＲ^dはそれぞれ水素であるか又は一緒になってオキソ基を形成し； Ｚは単結合又はＣ₁−Ｃ₆アルキレニル； ｎは０−６；そして Ｘは Ｎ−Ｒ⁷、ＣＨ−ＮＲ⁸Ｒ⁹、又はＣＨ−Ｒ¹⁰； ここに、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は、独立して水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルか らなる群から選択される。） で示される化合物又はその塩又はその溶媒和物。 ２．Ｘが、その結合している複素環基と一緒になって、４−（ピペリジン−１− イル）ピペリジン−１−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、４− フェニルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル、又は４−(Ｎ，Ｎ−ジエチルア ミノ)ピペリジン−１−イルである請求項１の化合物、又はその塩又はその溶媒 和物。 ３．Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の少なくとも１つ、但し３よりも多くはない、 が独立して、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキ シ、エトキシ、メチルアミン、エチルアミン、アミノ、メチルチオ及びエチルチ オからなる群から選択される請求項２の化合物、又はその塩又はその溶媒和物。 ４．Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミ ド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミ ド、Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド 、Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プ ロ パンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］ア ミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル ］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ ンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペ ラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−ト リメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４− フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３ ，４，５−トリメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド 、Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プ ロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル） アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリ（トリフルオロメ チル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェ ニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メ トキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シク ロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（ ２−エトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−（２− メチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シク ロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（ ２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４− シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ −（２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プ ロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イ ル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１− イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペ ラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチ ルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘ キシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３， ４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチ ル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン −１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチ ルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘ キシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３， ４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパン アミド、 Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリ（トリフルオロメチ ル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロ ヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２ −メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４− （ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ ル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペ リジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（２−トリフルオ ロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１ −イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１− イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３， ４−ジエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［ ４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロ パンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル） −２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−イ ンドール-３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン− １−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４ −（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イ ル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１ −イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３ ，４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン −１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリクロ ロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリ ジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−（３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１ −イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピ ペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（ ２−エトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メ チル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミ ド、Ｎ−メチル-Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３− イル） −２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルベンジル）−３ −（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１− イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメト キシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニ ルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ −（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド 、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール −３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミ ノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−３−（ １Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル ）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベ ンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペ ラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，５−ビス（ トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド 、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル ］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジ ン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４ ，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］ア ミノ］ プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル）−３− （１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニルピペラジン−１−イ ル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，４，５−トリ（トリフルオ ロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４− フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチ ル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチ ル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）−３− （１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン− １−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロ ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキ シルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル− Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］ プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ア セチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシベン ジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル ピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ− （３，４−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセ チル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペ ラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３ ，４− ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シ クロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピ ペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（ ３，４，５−トリメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１− イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−ト リエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シ クロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− メチル−Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）アセチル］ アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベン ジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−シクロヘキシル ピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ− （２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［ ４−ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドー ル−３−イル）−２−［［［４−ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル ］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−ピペリジン−１−イ ル］ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル− Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［ ［４−ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロ パン アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［［４−ピペリジン−１−イル］ピペリジン− １−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチル ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−ピペリジン −１−イル］ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ− メチル−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３− イル）−２−［［［４−ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］アセチ ル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル） −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−ピペリジン−１−イル ］ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ −（３，４−ジエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［［４−ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４−ジエチルベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−ピペリジン−１−イル］ピペリジ ン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４ −ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４− ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンア ミド、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［［４−ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１ −イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５− トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４ −ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジル）−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［［４−ピペリジン−１−イル］ピペリジン− １−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５ −トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［ ４−ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパ ンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−３−（１Ｈ − インドール−３−イル）−２−［［［４−ピペリジン−１−イル］ピペリジン− １−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５ −トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４ −ピペリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパン アミド、Ｎ−［３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［［４−ピペリジン−１−イル］ピペリジ ン−１−イル］アセチル］アミノ］プロパンアミドからなる群から選択される請 求項３の化合物、又はその塩又はその溶媒和物。 ５．Ｒ^a及びＲ^bが一緒になってカルボニル基である請求項１の化合物、又はその 塩又はその溶媒和物。 ６．Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カ ルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン −１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（２−メチルベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５ −ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ− （２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］ プロパンアミド、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン −１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５ −ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ− （３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カル ボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジ ン−１− イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２， ５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ −（３，４−ジエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カル ボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，５−ビス（ト リフルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボ ニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピ ペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５ −トリメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４ −フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］ プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリ エチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−フェ ニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパ ンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール −３−イル）−２−［［（４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１− イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリ（トリフ ルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（ ４−フェニル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル ］プロパンアミド、Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール− ３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル ］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３− （１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペ ラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（２−メチルベ ンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２ ，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、 Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［ （４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル ］プロパンアミド、Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン −１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５− ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（ ３，４−ジメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［ ［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニ ル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インド ール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１ −イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベン ジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２， ５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ −（３，４−ジエチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボ ニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン− １−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（ ４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］ プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン −１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメ チルベンジル） −３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジ オキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３ ，４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２ −［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カル ボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）−３−（１ Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソピペ ラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５− トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４− メチル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロ パンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベンジル）−３− （１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−メチル）−２，５−ジオキソ ピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（２−メト キシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジ ル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパン アミド、Ｎ−（２−エトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル ］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（２−クロロベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２， ５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ −（２−トリフルオロメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル） −２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル ］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（２−エチルベンジル）−３−（１Ｈ−イ ンドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジ ン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジメトキ シベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル ）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンア ミド、Ｎ −（３，４−ジメチルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カル ボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエトキシベンジル）−３−（１Ｈ− インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラ ジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４−ジエチ ルベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル ）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンア ミド、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）一２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチ ル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル） ベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル） −２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミ ド、Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３ −イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル ］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリメチルベンジ ル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２， ５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ −（３，４，５−トリエトキシベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル ）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチ ル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリエチルベンジル）− ３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２，５−ジ オキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３ ，４，５−トリクロロベンジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２− ［［（４−ベンジル）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カル ボニル］プロパンアミド、Ｎ−（３，４，５−トリ（トリフルオロメチル）ベン ジル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［［（４−ベンジル）−２ ，５−ジオキソピペラジン−１−イル］メチル］カルボニル］プロパンアミドか らなる群から選択される請求項５の化合物、又はその塩又はその溶媒和物。 ７．製剤的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に、活性成分として、請 求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬製剤。 ８．過剰のタキキニンに関連する症状の治療又は予防のために用いられる請求項 １〜６のいずれか１項に記載の化合物。 ９．式： で示される化合物を、式： で示される化合物によって処理し、次いで、所望によりソルボリシス又はサリネ ーション工程に供することからなる請求項１〜６項のいずれか１項に記載の化合 物の製造方法。