CN105025929A - 环孢菌素a-类固醇缀合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述环孢菌素A/类固醇杂合类似物。这些单一药物实体是通过连接类固醇与环孢菌素A而形成的。在局部施加于眼睛后，所述缀合杂合物将会经历酶促和/或水解裂解，以释放所述个别药物。

Description

环孢菌素A-类固醇缀合物
相关申请
本申请要求2013年3月8日提交的美国临时专利申请序号61/775,216的权益，其公开内容在此以引用的方式整体并入。
发明领域
本发明描述环孢菌素A/类固醇杂合类似物。这些单一药物实体是通过连接类固醇与环孢菌素A而形成。在局部施加于眼睛后，缀合杂合物将经历酶促和/或水解裂解以释放个别药物。
发明简述
本文中所公开的化合物的类固醇部分和环孢菌素A各自经由共价键单独地连接于连接子，以便化合物在体内降解以产生相应的类固醇和环孢菌素A。每个键是酰胺键或酯键，这取决于化合物的本质。换句话说，单一药物实体具有一个与类固醇连接的酰胺键和/或一个与环孢菌素A连接的酯键。
杂合药物可并入至少两种药物，该药物由连接子部分连接在一起，连接子部分为诸如酯、羧酸酯、羰基、碳酸酯、酰氨基、氨基甲酸酯、酮、氨基、氧代、乙二醇、亚烷基、聚乙二醇，其在体内酶促或水解裂解以释放活性药物。
通过对这些连接子进行适当的结构设计，有可能控制各个别药物的释放。当该药物以化学方式组合时，所得杂合药物与个别母体药物相比通常将具有不同的物理化学性质，由此当与药物的物理混合物的递送相比时可以提供优越的递送性质。本文中所公开的化合物的环孢菌素A部分和类固醇部分各自经由共价键单独地连接于连接子，以便该化合物在体内降解以产生相应的环孢菌素A和类固醇。
酯或酰胺键的降解一般但未必通过水解或相关反应产生相应的酸或醇。在体内降解以产生类固醇和环孢菌素A的化合物在所要求的化合物的代谢过程中的某一点产生属于不同类别的活性药物。在许多情况下，第一酰胺或酯键的裂解将释放一种活性药物，而第二酰胺或酯键的裂解将释放第二活性药物。
发明详述
在一个方面，本发明涉及一种包含类固醇和一分子环孢菌素A的化合物，类固醇和一分子环孢菌素A各自经由共价键单独连接于连接子，以便化合物在体内降解以独立地产生相应的类固醇和相应的环孢菌素A药物，其中各键是酰胺键或酯键。
诸位申请人将本发明化合物称为杂合药物，该化合物具有消炎活性并且是能够产生消炎药物作用的非常有用的化合物。
在另一个方面，本发明涉及一种为活性药物的化合物，该化合物在体内降解成活性消炎药物。
本发明的杂合药物提供环孢菌素A和类固醇的独特递送来治疗眼部炎症。单一药物实体对各药物的单独给药是有利的，因为当单独施加各药物时能够同时给药和消除清除问题。
在眼睛发炎风险较高的情况下指示使用消炎杂合药物。该组合物的消炎组分可用于治疗与眼组织的物理外伤相关的炎症、与细菌感染相关的炎症和由手术程序引起的炎症。该组合物的消炎组分还可用于细菌感染的机会有所增加的手术后炎症。可用本发明组合物治疗的眼部病状的其它实例包括与炎症相关且可接受使用消炎药的传染性病状。病状可以包括但不限于眼睛感染，内眼炎，结膜炎，角膜炎，睑缘炎，泪囊炎，睑腺炎，角膜溃疡，前睑炎，后睑炎，睑板腺功能障碍，干眼病，干燥性角结膜炎，眼痛，眼部手术后眼痛和炎症，细菌性结膜炎，前葡萄膜炎，手术后炎症，眼睑的炎性病状、球结膜的炎性病状、角膜的炎性病状眼球前段的炎性病状，变应性结膜炎，眼红斑痤疮，浅层点状角膜炎，带状疱疹角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，传染性结膜炎，由化学辐射所致的角膜损伤，由热灼伤所致的角膜损伤，异物穿透，过敏和其组合。
此外，本文中所公开的化合物包含选自以下的类固醇药物：地塞米松、倍他米松、曲安奈德、泼尼松龙和氢化可的松。
此外，本文中所公开的化合物包含环孢菌素A。
本发明涉及包含环孢菌素A部分和一个类固醇部分的杂合药物或其药用盐，该部分经由共价键单独地连接于连接子，以便共价键在体内降解以独立地产生相应的环孢菌素A和类固醇。
在另一个方面，本发明涉及杂合药物，其在体内降解成环孢菌素A和类固醇药物。
在另一个方面，本发明涉及具有两个键的杂合药物，其中该键在体内不对称地降解以释放这两种独立的药物：环孢菌素A和类固醇药物。
在另一个方面，本发明提供一种方法，其包括向哺乳动物的眼睛施用包含治疗活性量的杂合药物的药物组合物，该杂合药物包含环孢菌素A部分和一个类固醇部分，环孢菌素A部分和一个类固醇部分经由两个单独的共价键连接于连接子，以便共价键在体内降解以产生环孢菌素A和类固醇，其中每个键是酯键或酰胺键，其中该方法在治疗影响眼睛的细菌感染或炎症方面是有效的。
在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含杂合药物，该杂合药物包含环孢菌素A部分和类固醇，环孢菌素A部分和类固醇经由两个单独的共价键连接于连接子，以便共价键在体内降解以产生环孢菌素A部分和类固醇部分，且其中每个键是酯键或酰胺键，且其中药物组合物经过配制以用于局部眼部施用。
取决于键形成部位，环孢菌素A部分可以经由酯键连接且类固醇部分可以经由酯键连接，如以下流程中所示：
流程1
在另一个方面，本发明提供化合物，该化合物可以包含选自但不限于酯、羧酸酯、羰基、碳酸酯、酰氨基、氨基甲酸酯、酮、氨基、氧代、乙二醇、聚乙二醇、亚乙基的连接子部分。
在另一个方面，本发明提供化合物，该化合物可以包含连接子部分，该连接子部分包括酯、羧酸酯、羰基、碳酸酯、酰氨基、氨基甲酸酯、酮、亚乙基、氨基、氧代、乙二醇和/或聚乙二醇的任何组合。表1中例示连接子部分和连接子结构。
连接子中所包含的酯部分的实例是：
连接子中所包含的羧酸酯部分的实例是：
连接子中所包含的羰基部分的实例是
连接子中所包含的碳酸酯部分的实例是：
连接子中所包含的酰氨基部分的实例是：
连接子中所包含的氨基甲酸酯部分的实例是：
连接子中所包含的酮部分的实例是：
连接子中所包含的氨基部分的实例是：
连接子中所包含的氧代部分的实例是：
连接子中所包含的乙二醇部分的实例是：
连接子中所包含的聚乙二醇部分的实例是：其中“m”是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包含地塞米松和环孢菌素A，诸如：
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-4，21-二氧代-5，8，11，14，17，20-六氧杂二十四烷-1，24-二酸酯；
{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基2-[(9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-丁二酸酯；
(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基2-[(9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-2，2′-氧二乙酸酯；
1-{(2R，4E)-1-[(2S，5R，11S，14S，17R，20S，23R，26R，29S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}14-{2-[(9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基}rel-3-甲基-4，7，11-三氧代-8，10-二氧杂-3，6-二氮杂十四烷-1，14-二酸酯；
{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基2-[(9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-4，15-二氧代-5，8，11，14-四氧杂十八烷-1，18-二酸酯。
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包含倍他米松和环孢菌素A，诸如：
{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基2-[(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-4，15-二氧代-5，8，11，14-四氧杂十八烷-1，18-二酸酯；
rel-(2R)-4-({[({(2S，4E)-1-[(11R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲氧基)-2-[(4-{2-[(9S，10R，11R，13R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}-4-氧代丁酰基)氨基]-4-氧代丁酸；
{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基2-[(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-丁二酸酯；
{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基2-[(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-4，18-二氧代-5，8，11，14，17-五氧杂二十一烷-1，21-二酸酯；
2-[(9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-(14R，16E)-13-[(2R，5R，11S，17R，29R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-14-甲基-4，7，11-三氧代-2-(丙烷-2-基)-8，10，12-三氧杂-3-氮杂十八碳-16-烯-1-酸酯。
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包含曲安奈德和环孢菌素A。
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包含泼尼松龙和环孢菌素A，诸如：
21-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基}1-({[({(2R，4E)-1-[(2S，11S，20S，26R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基)rel-(3R)-3-氨基-4，18-二氧代-5，8，11，14，17-五氧杂二十一烷-1，21-二酸酯；
6-[(6-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}-6-氧代己基)氧]-6-氧代己基{[({(2R，4E)-1-[(11S，17R，32R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基(2E，5R)-6-[(11S，17R，26R，32R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-5-甲基-8，12，19-三氧代-7，9，11，18-四氧杂二十四碳-2-烯-24-基rel-丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基6-({[({(2R，4E)-1-[(2S，11S，17R，23S，26R，32R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲氧基)-6-氧代己基rel-丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-(14R，16E)-13-[(2R，5R，11S，17R，29R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-14-甲基-4，7，11-三氧代-2-(丙烷-2-基)-8，10，12-三氧杂-3-氮杂十八碳-16-烯-1-酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-(10R，18R，20E)-10-氨基-17-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-18-甲基-4，11，15-三氧代-12，14，16-三氧杂-5-氮杂二十二碳-20-烯-1-酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-苯-1，4-二甲酸酯；
1-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基}4-({[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基)rel-(2R)-2-氨基丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-(2E)-丁-2-烯二酸酯；
4-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基}1-({[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基)rel-(2S)-2-氨基丁二酸酯；
(2R)-2-氨基-3-({[({(2R，4E)-1-[(5R，11S，26R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲氧基)-3-氧代丙基2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基1-{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}乙基rel-4，15-二氧代-5，8，11，14-四氧杂十八烷-1，18-二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙酯{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-戊二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基rel-2，2′-氧二乙酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-(12R，14E)-11-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-12-甲基-5，9-二氧代-3，6，8，10-四氧杂十六碳-14-烯-1-酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-4，15-二氧代-5，8，11，14-四氧杂十八烷-1，18-二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-4，18-二氧代-5，8，11，14，17-五氧杂二十一烷-1，21-二酸酯；
14-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基}1-{(2R，4E)-1-[(11S，23S，26S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}rel-3-甲基-4，7，11-三氧代-8，10-二氧杂-3，6-二氮杂十四烷-1，14-二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-4，21-二氧代-5，8，11，14，17，20-六氧杂二十四烷-1，24-二酸酯；
2-{2-[(4-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}-4-氧代丁酰基)氧]乙氧基}乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-丁二酸酯；
8-[(4-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}-4-氧代丁酰基)氧]辛基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-丁二酸酯。
在另一个实施方案中，本文中所公开的化合物包含氢化可的松和环孢菌素A。
此外，本文中所公开的化合物可以是前药，其在类固醇或在环孢菌素部位上包含前药基团。
此外，本文中所公开的化合物包含类固醇药物和环孢菌素A及选自但不限于表2的前药部分的任何可能的组合。
此外，本文中所公开的化合物包含连接子。连接子的实例示于表1中。
表1
此外，本文中所公开的化合物可以包含选自表2的前药部分：
表2
本发明的化合物示于表3中。
表3
本发明的一些化合物在其结构中具有至少一个立体异构中心。这个立体异构中心可以呈R或S构型存在，与PureAppli.Chem.(1976)，45，11-13中所描述的规则一致使用该R和S标志。
术语“药学上可接受的盐”是指保留以上鉴别的化合物的所需生物活性且展现极小或无不合需要的毒物学效应的盐或复合物。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括本发明化合物能够形成的治疗活性无毒碱性盐形式或酸性盐形式。
以游离碱形式存在的本发明化合物的酸加成盐形式可通过用适当的酸处理游离碱来获得，酸诸如无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有机酸，诸如例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、焦葡萄酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、丁二酸、苹果酸、抗坏血酸、安息香酸、丹宁酸、双羟萘酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.HeinrichStahl&Camille G.Wermuth(编)，Verlag Helvetica Chimica Acta-Zürich，2002，329-345)。
以酸形式存在的本发明化合物的碱加成盐形式可以通过用适当的碱处理酸来获得，碱诸如无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钙、氨等；或有机碱，诸如例如L-精氨酸、乙醇胺、甜菜碱、本乍生、吗啉等。(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.HeinrichStahl&Camille G.Wermuth(编)，Verlag Helvetica Chimica Acta-Zürich，2002，329-345)。
本发明化合物和其盐可呈溶剂合物形式，这包括在本发明的范围内。溶剂合物包括例如水合物、醇合物等。
在本发明的另一个实施方案中，提供了用于在患有眼部病状的患者中治疗或预防眼部病状的方法，该眼部病状诸如：结膜炎、角膜炎、睑缘炎、泪囊炎、睑腺炎、角膜溃疡、前睑炎、后睑炎、睑板腺功能障碍、干眼病(干燥性角结膜炎)性眼痛、眼部手术后眼痛和炎症、细菌性结膜炎、前葡萄膜炎。该方法可以例如通过向需要其的受试者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其任何组合或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、结晶形式来进行。
本发明有关于本发明化合物或其药学上可接受的盐用于制造用以治疗以下各项的药剂的用途：结膜炎、角膜炎、睑缘炎、泪囊炎、睑腺炎、角膜溃疡、前睑炎、后睑炎、睑板腺功能障碍、干眼病(干燥性角结膜炎)性眼痛、眼部手术后眼痛和炎症、细菌性结膜炎、前葡萄膜炎。
在任何指定情况下施用的化合物的实际量将由医师考虑相关情形来决定，诸如病状的严重程度、患者的年龄和体重、患者的总体身体状况、病状的病因和施用途径。
患者将被经口施用呈任何可接受形式的化合物，诸如片剂、液体、胶囊剂、粉剂等，或其他途径可能是理想或必需的，特别是如果患者患有恶心的话。其它途径可无一例外地包括以下：经皮、肠胃外、皮下、鼻内、经由植入物支架、鞘内、玻璃体内、对眼部局部、眼后部、肌肉内、静脉内和直肠内递送模式。另外，可设计制剂以延迟活性化合物在指定时间段内的释放或小心地控制在疗法过程中的指定时间所释放的药物的量。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含于其药学上可接受的载剂中的至少一种本发明化合物的药物组合物。短语“药学上可接受的”意指载剂、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容且对其接受者无害。
本发明的药物组合物可以呈固体、溶液、乳液、分散液、贴片、胶束、脂质体等形式使用，其中所得组合物含有与适合于经肠或经肠胃外施加的有机或无机载剂或赋形剂混合的作为活性成分的一种或多种本发明化合物。本发明化合物可例如与用于片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液和任何其它适用形式的平常的无毒的药学上可接受的载剂组合。可以使用的载剂包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素、中等链长甘油三酯、葡聚糖和适用于制造呈固体、半固体或或液体形式的制剂的其它载剂。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂和香料。本发明化合物是以足以对过程或疾病病状产生所要效应的量包括在药物组合物中。
含有本发明化合物的药物组合物可以呈适合于经口使用的形式，例如呈片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂形式。意在经口使用的组合物可以根据本领域中已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，且该组合物可以含有一种或多种选自由甜味剂(诸如蔗糖、乳糖或糖精)、调味剂(诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃油)、着色剂和防腐剂组成的组的药剂，以提供药学上美观且可口的制剂。还可以通过已知的方法来制造含有与药学上可接受的无毒赋形剂混合的本发明化合物的片剂。所使用的赋形剂可以是例如(1)惰性稀释剂，诸如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；(3)粘合剂，诸如黄蓍树胶、玉米淀粉、明胶或阿拉伯胶；和(4)润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可能未经涂覆或其可能通过已知的技术加以涂覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收且从而在较长周期内提供持续作用。举例来说，可采用诸如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯等时间延迟材料。
在一些情况下，用于经口使用的制剂可以呈硬明胶胶囊形式，其中本发明化合物与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。它们还可以呈软明胶胶囊形式，其中本发明化合物与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
药物组合物可以呈无菌可注射悬浮液形式。这种悬浮液可根据已知的方法使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌可注射制剂还可以是于肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1，3-丁二醇中的溶液形式。常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成的脂肪媒剂(如油酸乙酯等)。可以视需要并入缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明化合物还可以呈栓剂形式施用以便经直肠施用药物。这些组合物可以通过将本发明化合物与诸如可可脂、合成聚乙二醇甘油酯等合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该组合物在常温下是固体但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
本发明化合物还可以作为呈适合于局部使用的形式，例如呈油性悬浮液形式、呈于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液形式或呈水包油或油包水液体乳液形式的药物组合物施用。
药物组合物可以通过将治疗有效量的作为活性成分的至少一种根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐与常规眼用可接受的药物赋形剂组合和通过制备适合于局部眼用的单位剂量来制备。在液体制剂中，治疗有效量典型地介于约0.001％与约5％(w/v)之间，优选地为约0.001％至约2.0％(w/v)。
对于眼部施加，优选地使用生理盐水溶液作为主要媒剂来制备溶液。优选地应利用适当的缓冲系统(优选中性pH值但不必要)将眼用溶液的pH值维持在4.5与8.0之间。制剂还可以含有常规药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本发明的药物组合物中的优选防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯代丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。
优选的表面活性剂是例如吐温80。同样，各种优选的媒剂可用于本发明的眼用制剂中。这些媒剂包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素环糊精和经纯化的水。
可以在需要或方便时加入张力调节剂。其包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油，或任何其它合适的眼用可接受的张力调节剂。
各种缓冲液和pH值调节手段都可以使用，只要所得制剂是眼用可接受的即可。因此，缓冲液包括乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。需要时可以使用酸或碱来调节这些制剂的pH值。
以类似方式，用于本发明的眼用可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。
可以包括在眼用制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。优选的螯合剂是依地酸二钠，但也可以使用其它螯合剂代替它或与它联合使用。
成分通常按以下量使用：
本发明的活性化合物的实际剂量取决于特定化合物和欲治疗的病状；适当剂量的选择完全在技术人员的知识范围内。
本发明的眼用制剂被方便地包装呈适合于计量施加的形式，诸如在配备滴管的容器中，以便有助于向眼部施加。适合于逐滴施加的容器通常由合适的惰性无毒塑料材料制造，且一般含有介于约0.5与约15ml之间的溶液。一个包装可以含有一个或多个单位剂量。尤其是无防腐剂溶液通常配制在含有至多约十个，优选地至多约五个单位剂量的非可重封容器中，其中典型单位剂量是1至约8滴，优选地是1至约3滴。一滴的体积通常是约20至35μl。
因为个别受试者可能在症状的严重程度方面存在广泛变化，且各药物具有其独特的治疗特征，故针对各受试者所采用的准确施用模式和剂量由开业医师慎重决定。
本文中所描述的化合物和药物组合物可用作药剂在哺乳动物(包括人类)中用于治疗疾病和/或减轻病状，诸如结膜炎，角膜炎，睑缘炎，泪囊炎，睑腺炎，角膜溃疡，前睑炎，后睑炎，睑板腺功能障碍，干眼病(干燥性角结膜炎)性眼痛，眼部手术后眼痛和炎症，细菌性结膜炎，前葡萄膜炎，手术后炎症，眼睑和球结膜、角膜和眼球前段的炎性病状，诸如变应性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼、睑缘炎，睑板腺功能障碍，浅层点状角膜炎，带状疱疹角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选定的传染性结膜炎，由化学辐射或热灼伤所致的角膜损伤，异物穿透，过敏和其组合。
因而，在本发明的其它实施方案中，提供了用于治疗以下各项的方法：结膜炎，角膜炎，睑缘炎，泪囊炎，睑腺炎，角膜溃疡，前睑炎，后睑炎，睑板腺功能障碍，干眼病(干燥性角结膜炎)性眼痛，眼部手术后眼痛和炎症，细菌性结膜炎，前葡萄膜炎，手术后炎症，眼睑和球结膜、角膜和眼球前段的炎性病状，诸如变应性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼，睑缘炎，睑板腺功能障碍，浅层点状角膜炎，带状疱疹角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选定的传染性结膜炎，由化学辐射或热灼伤所致的角膜损伤，异物穿透，过敏和其组合。
该方法可以通过例如向需要其的受试者施用含有治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物来进行。如本文中所使用，术语“治疗有效量”意指将在需要其的受试者中引发研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学反应的药物组合物的量。在一些实施方案中，需要其的受试者是哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物是人类。
应理解，前述总体描述和以下详细描述仅是示例性的和说明性的且不限制所要求的本发明。如本文中所使用，除非另外明确阐述，否则单数的使用包括复数。
在一般流程和实施例中使用以下缩写：
Boc      叔丁氧基羰基
EDCI     1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
Boc2O    二碳酸二叔丁酯
THF      四氢呋喃
NaOH     氢氧化钠
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
CH2Cl2   二氯甲烷
HCl      盐酸
M        摩尔浓度
NaHCO3   碳酸氢钠
CHCl3    氯仿
EtOH     乙醇
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
MeOH     甲醇
NaOAc    乙酸钠
FA       富马酸
PG       保护基
一般合成
在流程1A中，杂合类似物的合成是以类固醇为起始物的。EDCI与连接子偶联得到类固醇连接子酯，用碳酸铯转化成铯盐。使这种盐与根据WO2008/069824 A2制备的碘代CyA反应且产生所需杂合化合物。应注意，各转化中对各箭头的简要描述仅仅是出于说明目的而添加，而不应被视为对于各个别步骤的顺序具有限制性。
流程1A
在一般流程1B中，制备根据本发明的另一种杂合化合物。这种杂合化合物具有聚乙烯/酮型连接子。
流程1B
本领域技术人员将显而易见，一些本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心，使得化合物可以呈对映异构以及非对映异构形式存在。除非另外明确指出，否则本发明的范围包括所有对映异构体、非对映异构体和外消旋混合物。一些本发明化合物可以与药学上可接受的酸或碱形成盐，且本文中所描述的化合物的此类药学上可接受的盐也在本发明的范围内。
本发明包括所有药学上可接受的经同位素增浓的化合物。任何本发明化合物都可以含有与天然比相比经增浓或不同的一种或多种同位素原子，诸如氘2H(或D)代替氢1H(或H)或使用经13C增浓的材料代替12C等等。类似的取代可以用于N、O和S。同位素的使用可能有助于本发明的分析以及治疗方面。举例来说，氘的使用可以通过改变本发明化合物的代谢(率)来增加体内半衰期。这些化合物可以根据通过所描述的制剂使用经同位素增浓的试剂来制备。
以下实施例仅用于说明目的，而不意在也不应该被视为以任何方式限制本发明。本领域技术人员应了解，可以对以下实施例进行变化和修改而不超出本发明的精神或范围。
如本领域技术人员显而易见，可以通过以常规方式分离其混合物来获得个别异构形式。举例来说，在非对映异构的异构体的情况下，可以采用色谱分离。
化合物名称是用ACDLabs 12.5版或ChemBioDraw Ultra 12.0.2版产生的。
一般来说，化合物的表征是根据以下方法来进行的。质子核磁共振(1H NMR)和碳核磁共振(13C NMR)光谱是在Varian 300或600MHz光谱仪上在氘化溶剂中记录的。化学位移报告为相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)(0.00ppm)的δ(delta)值(百万分率(ppm))，且多重性报告为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽。数据用以下格式报告：化学位移(多重性，偶联常数J(Hz)，积分强度)。质谱数据在Shimadzu LCMS-IT-TOF仪器上测定。
环孢菌素A分子还可以由任一结构表示：
通过1H-NMR检查杂合化合物的形成，从而比较来自以下所示的流程中所鉴别的CH2基团的质子的化学位移，且鉴别为“Ha”、“Hb”、“CH2 c”(对于起始材料)和“Ha＊”、“Hb＊”、“CH2 c＊”或“c＊”(对于新形成的杂合分子上的相应质子)，其中“*”指示杂合化合物。诸位申请人已经用箭头指出了这些质子的位置和前药部分可利用的反应位点。各流程示出了新杂合药物的形成。各表描述了新杂合药物的结果和连接子编号和前药编号(在存在的情况下)。连接子和前药部分编号分别如表1和表2中所描述。
本发明化合物的实施例
泼尼松龙与一分子的环孢菌素A反应形成以下杂合化合物，如流程2中所示，结果描述于表4中。
流程2
表4
倍他米松与一分子的环孢菌素A反应形成以下杂合化合物，如流程3中所示，结果描述于表5中。
流程3
表5
地塞米松与一分子的环孢菌素A反应形成以下杂合化合物，如流程4中所示，结果描述于表6中。
流程4
表6
在人类重组羧酸酯酶中的体外代谢稳定性
人类重组羧酸酯酶购自市面供应商(BD GentestTM，Bedford，Massachusettes)。所有代谢稳定性实验都是一式三份以96孔板格式进行。最终孵育混合物含有于最终体积为0.5mL 0.1M磷酸钾缓冲液(pH＝6.0)中的1μM测试化合物和0.1mg/mL人类重组羧酸酯酶混合物。在孵育中，溶剂的最终百分比小于1.0％以防止抑制酶活性。在37℃下预孵育之后，加入测试制品以起始反应。在指定时间点(典型地120分钟，以获得代谢物形成的线性范围)，使用干净的吸管尖从孵育混合物中取出0.05mL等分试样且立即放在有机溶剂中以停止任何酯酶活性。代谢物的水解被证实由于酯酶活性而非化学不稳定性。
通过液相色谱与质谱(LC-MS/MS)检测来分析样品，以确定由杂合化合物的代谢所致的代谢物浓度。使用内标物来补偿样品处理、色谱洗脱、质谱仪响应和由基质组分所致的离子抑制的可变性。
结果
表7列出了人类重组羧酸酯酶中的代谢物形成率。
表7
数据显示，呈单一杂合化合物形式的环孢菌素A和类固醇(例如地塞米松和泼尼松龙)的键联在人类重组羧酸酯酶中酶促水解成其相应的个别环孢菌素A和类固醇药物。

Claims (14)

1.一种包含一个环孢菌素A部分和一个类固醇部分的杂合药物或其药用盐，所述环孢菌素A部分和所述类固醇部分经由两个单独的共价键连接于连接子，以便所述共价键在体内降解以独立地产生所述环孢菌素A和所述类固醇。
2.根据权利要求1所述的杂合药物，其中所述类固醇部分选自：地塞米松、倍他米松、曲安奈德、泼尼松龙和氢化可的松。
3.根据权利要求1所述的杂合化合物，其中所述连接子包括酯、羧酸酯、羰基、碳酸酯、酰氨基、氨基甲酸酯、酮、氨基、氧代、乙二醇、聚乙二醇或亚烷基部分。
4.根据权利要求1所述的杂合化合物，其包含具有两个键的连接子，其中所述键在体内不对称降解以独立地释放所述环孢菌素A部分和所述类固醇部分。
5.根据权利要求1所述的杂合化合物，其包含氢化可的松部分和环孢菌素A部分。
6.根据权利要求1所述的杂合化合物，其包含泼尼松龙部分和环孢菌素A部分。
7.根据权利要求1所述的杂合化合物，其包含倍他米松部分和环孢菌素A部分。
8.根据权利要求1所述的杂合化合物，其包含地塞米松部分和环孢菌素A部分。
9.根据权利要求1所述的杂合化合物，其还在所述类固醇或在所述环孢菌素部位上包含前药部分。
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
21-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基}1-({[({(2R，4E)-1-[(2S，11S，20S，26R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基)rel-(3R)-3-氨基-4，18-二氧代-5，8，11，14，17-五氧杂二十一烷-1，21-二酸酯；
6-[(6-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}-6-氧代己基)氧]-6-氧代己基{[({(2R，4E)-1-[(11S，17R，32R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-丁二酸酯；
8-[(4-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}-4-氧代丁酰基)氧]辛基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基(2E，5R)-6-[(11S，17R，26R，32R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-5-甲基-8，12，19-三氧代-7，9，11，18-四氧杂二十四碳-2-烯-24-基rel-丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基6-({[({(2R，4E)-1-[(2S，11S，17R，23S，26R，32R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲氧基)-6-氧代己基rel-丁二酸酯；
2-[(9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-(14R，16E)-13-[(2R，5R，11S，17R，29R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-14-甲基-4，7，11-三氧代-2-(丙烷-2-基)-8，10，12-三氧杂-3-氮杂十八碳-16-烯-1-酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-(14R，16E)-13-[(2R，5R，11S，17R，29R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-14-甲基-4，7，11-三氧代-2-(丙烷-2-基)-8，10，12-三氧杂-3-氮杂十八碳-16-烯-1-酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-4，21-二氧代-5，8，11，14，17，20-六氧杂二十四烷-1，24-二酸酯；
2-{2-[(4-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}-4-氧代丁酰基)氧]乙氧基}乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-丁二酸酯；
{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基2-[(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-4，15-二氧代-5，8，11，14-四氧杂十八烷-1，18-二酸酯；
rel-(2R)-4-({[({(2S，4E)-1-[(11R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲氧基)-2-[(4-{2-[(9S，10R，11R，13R，16R，17S)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙氧基}-4-氧代丁酰基)胺基]-4-氧代丁酸；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-(10R，18R，20E)-10-氨基-17-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-18-甲基-4，11，15-三氧代-12，14，16-三氧杂-5-氮杂二十二碳-20-烯-1-酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-苯-1，4-二甲酸酯；
1-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基}4-({[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基)rel-(2R)-2-氨基丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-(2E)-丁-2-烯二酸酯；
{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基2-[(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-4，18-二氧代-5，8，11，14，17-五氧杂二十一烷-1，21-二酸酯；
{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基2-[(9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-4，18-二氧代-5，8，11，14，17-五氧杂二十一烷-1，21-二酸酯；
{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基2-[(9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-4，15-二氧代-5，8，11，14-四氧杂十八烷-1，18-二酸酯；
4-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基}1-({[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基)rel-(2S)-2-氨基丁二酸酯；
(2R)-2-氨基-3-({[({(2R，4E)-1-[(5R，11S，26R)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲氧基)-3-氧代丙基2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基1-{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}乙基rel-4，15-二氧代-5，8，11，14-四氧杂十八烷-1，18-二酸酯；
1-{(2R，4E)-1-[(2S，5R，11S，14S，17R，20S，23R，26R，29S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}14-{2-[(9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基}rel-3-甲基-4，7，11-三氧代-8，10-二氧杂-3，6-二氮杂十四烷-1，14-二酸酯；
14-{2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基}1-{(2R，4E)-1-[(11S，23S，26S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}rel-3-甲基-4，7，11-三氧代-8，10-二氧杂-3，6-二氮杂十四烷-1，14-二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-4，18-二氧代-5，8，11，14，17-五氧杂二十一烷-1，21-二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-4，15-二氧代-5，8，11，14-四氧杂十八烷-1，18-二酸酯；
(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基2-[(9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-2，2′-氧二乙酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-(12R，14E)-11-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-12-甲基-5，9-二氧代-3，6，8，10-四氧杂十六碳-14-烯-1-酸酯；
{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基2-[(9R，10S，11S，13S，16R，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-丁二酸酯；
{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基2-[(9R，10S，11S，13S，16S，17R)-9-氟-11，17-二羟基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基rel-丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-戊二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基{[({(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基}氧)羰基]氧}甲基rel-丁二酸酯；
2-[(10R，11S，13S，17R)-11，17-二羟基-10，13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊并[a]菲-17-基]-2-氧代乙基(2R，4E)-1-[(11S)-5-乙基-1，7，10，16，20，23，25，28，31-九甲基-11，17，26，29-四(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33-十一氧代-14，32-二(丙烷-2-基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十三烷-2-基]-2-甲基己-4-烯-1-基rel-2，2′-氧二乙酸酯。
11.一种药物组合物，其包含杂合药物，所述杂合药物包含环孢菌素A部分和类固醇部分，所述环孢菌素A部分和类固醇部分经由两个单独的共价键连接于连接子，其中所述共价键在体内降解以产生所述环孢菌素A部分和所述类固醇部分，且其中每个键为酯键或酰胺键，且其中所述药物组合物经过配制以用于局部眼部施用。
12.一种方法，其包括向哺乳动物的眼睛施用包含治疗活性量的杂合药物的药物组合物，所述杂合药物包含环孢菌素A部分和类固醇部分，所述部分经由两个单独的共价键连接于连接子，以便所述共价键在体内降解以产生所述环孢菌素A和所述类固醇，其中每个键是酯键或酰胺键，其中所述方法在治疗影响所述眼睛的细菌感染或炎症方面是有效的。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述细菌感染选自：结膜炎，角膜炎，睑缘炎，泪囊炎，睑腺炎，角膜溃疡，前睑炎，后睑炎，内眼炎，睑板腺功能障碍，干眼病(干燥性角结膜炎)性眼痛，眼部手术后眼痛和炎症，细菌性结膜炎，前葡萄膜炎，手术后炎症，眼睑和球结膜、角膜和眼球前段的炎性病状诸如变应性结膜炎，眼红斑痤疮，睑缘炎，睑板腺功能障碍，浅层点状角膜炎，带状疱疹角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选定的传染性结膜炎，由化学辐射或热灼伤所致的角膜损伤、异物穿透和过敏。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
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