KR20150128856A - 스테로이드 약물과 결합된 항생제 컨쥬게이트 - Google Patents

스테로이드 약물과 결합된 항생제 컨쥬게이트 Download PDF

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KR20150128856A
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산토시 씨. 신하
켄 차우
리밍 왕
스미타 에스. 바트
브랜든 디. 스위프트
메이사 아타
마이클 이. 가스트
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 링커를 통해서 스테로이드성 약물과 항생제의 결합에 의해 형성된 신규한 단일 약물체를 기재한다. 눈에의 국소 적용 시, 컨쥬게이트는 효소 및/또는 가수분해 절단이 실시되어 개개의 약물을 방출하게 된다.

Description

스테로이드 약물과 결합된 항생제 컨쥬게이트{ANTIBIOTIC CONJUGATES LINKED WITH STEROID DRUGS}
관련 출원
본 출원은 2013년 3월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 제61/775,121호의 유익을 주장하며, 이 기초출원의 개시내용은 본 명세서에 그의 전문이 참고로 편입된다.
발명의 기술분야
본 발명은 링커를 개재한 항생제와 스테로이드성 약물과의 결합에 의해 형성된 신규한 단일 약물체(drug entity)를 기술한다. 눈에의 국소 적용 시, 컨쥬게이트는 효소 및/또는 가수분해 절단이 실시되어 개개의 약물을 방출하게 된다.
항생제에 대한 세균 내성의 증가로 인해, 항생제 화합물에 대한 일정한 요구가 있다. 공동-약물(co-drug), 전구약물, 또는 혼성 약물(hybrid drug)이라고도 지칭되는 컨쥬게이트 약물은, 각 약물이 공유 링커에 의해서 함께 연결될 수 있는 적절한 화학적 작용기를 함유하여 절단 가능하고 생물학적으로 불안정하게 되는 하나의 단일 화학품 내에 둘 이상의 상이한 혹은 동일한 약물을 포함한다.
혼성 약물은, 생체내에서 효소로 혹은 가수분해로 절단되어 활성 약물을 방출하는, 에스터, 카복실레이트, 카보닐, 카보네이트, 아미도, 카바메이트, 케톤, 아미노, 옥소, 에틸렌 글라이콜, 알킬렌, 폴리에틸렌 글라이콜 등과 같은 링커 모이어티에 의해 함께 접합된 적어도 두 약물을 포함할 수 있다.
이들 링커의 적절한 구조적 설계에 의해서, 각 개개의 약물의 방출을 제어하는 것이 가능할 수 있다. 약물들이 화학적으로 조합될 때, 얻어지는 혼성 약물은 개별의 페어런트 약물에 비해서 통상 상이한 물리화학적 특성을 지닐 것이고, 이는 약물들의 물리적 혼합물의 전달과 비교할 때 우수한 전달 특성을 제공할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 항생제 모이어티와 스테로이드 모이어티는 링커에 공유 결합을 통해서 각각 개별적으로 연결되므로, 상기 화합물이 생체내에서 파괴되어 개별적인 항생제 및 스테로이드를 생성한다.
이들 공유 결합의 파괴는 일반적으로 가수분해에 의해 또는 관련된 반응에 의해 대응하는 카복실산 또는 알코올 또는 아민을 생성한다. 생체내에서 파괴되어 개별적인 항생제와 스테로이드를 생성하는 화합물은 청구된 화합물의 대사 과정의 소정 지점에서 활성 항생제 약물과 스테로이드 약물을 생성한다. 링커 구조는 단일 공유 결합에서의 절단이 활성 약물의 궁극적인 방출을 유발하는 일련의 반응을 개시시키도록 설계될 수 있다.
도 1은 인간 각막 상피세포를 이용한 2시간 인큐베이션 후의 에스터 연결된 혼성(페어런트(parent)) 화합물 및 가수분해된 대사산물(스테로이드 및 항생제)의 세포 내 흡수를 도시한 도면;
도 2는 토끼에 0.4%의 혼성 화합물의 단일 국소 안구 투약 후의 농도-시간 프로파일(AUC0-10시간) 하의 효소로 절단된 스테로이드 면적의 평균 ± 표준 오차를 나타낸 도면;
도 3은 토끼에 0.4%의 혼성 화합물의 단일 국소 안구 투약 후의 농도-시간 프로파일(AUC0-10시간) 하의 효소로 절단된 항생제 면적의 평균 ± 표준 오차를 나타낸 도면.
본 발명의 혼성 약물은 안과학적 세균 감염 및 항염증 병태의 치료 및 예방을 위한 항생제 및 스테로이드의 독특한 전달을 제공한다. 단일 약물체는 각 약물이 개별적으로 적용될 때 동시 투약 및 약효세척 문제의 제거를 위한 능력 때문에 각 약물의 개별의 투약에 유리하다.
본 발명의 혼성 약물은 항균 활성과 항염증 활성을 지니며, 단일 요법의 광범위한 활성을 지니는 항균성 약물 및 항염증 약물의 효과를 낼 수 있는 매우 유용한 화합물이다.
항생제/스테로이드 혼성 약물의 이용은 감염 위험이 높거나 잠재적으로 위험한 수의 세균이 눈에 존재할 것으로 예상될 경우 지시된다. 조성물의 항염증 성분은 안과학적 조직에 대한 물리적 외상과 관련된 염증, 세균 감염과 관련된 염증 및 수술 절차에 기인하는 염증을 치료하는데 유용하다. 항생제와 스테로이드의 병용은 또한 세균 감염의 증가된 기회가 있는 경우 수술후 염증에 유용하다. 본 발명의 조성물은 세균 감염의 위험을 형성하는 각종 안과 수술 절차와 연관하여 예방적으로 이용될 수도 있다. 본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 안과적 병태의 기타 예는 스테로이드의 사용이 허용 가능한 경우 및 관련된 염증을 가진 감염성 병태를 포함하고; 이러한 병태는 결막염, 각막염, 안검염, 내안구염, 누낭염(dacyrocystitis), 다래끼, 각막 궤양, 전방 안검염, 후방 안검염, 마이봄샘 기능부전, 안구건조증(건성 각결막염) 안구 통증, 안구 수술후 안구 통증 및 염증, 세균성 결막염, 전포도막염, 빨간눈(질환e), 충혈, 수술후 염증, 안검 및 안구 결막, 각막 그리고 안구의 전안부의 염증성 병태, 예컨대, 알러지성 결막염, 안구 주사(ocular rosacea), 안구 건조, 안검염, 내안구염, 마이봄샘 기능부전, 표층 점상 각막염, 대상포진성 각막염, 홍채염, 섬모체염, 선택된 전염성 결막염, 화학적 방사선, 또는 열성 화상으로부터의 각막 손상, 이물체의 침투, 알러지, 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은, 공유 결합이 생체내에서 파괴되어 각각의 항생제와 스테로이드를 독립적으로 생성하도록 이러한 공유 결합을 통해서 링커에 개별적으로 연결된 하나의 항생제 모이어티와 하나의 스테로이드 모이어티, 또는 그의 약제학적 염을 포함하는 혼성 약물에 관한 것이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 생체내에서 항생제와 스테로이드성 약물로 분해되는 혼성 약물에 관한 것이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 2개의 결합을 가진 혼성 약물에 관한 것으로, 여기서 상기 결합들은 생체내에서 비대칭으로 분해되어 2개의 독립적인 약물, 즉, 항성제와 스테로이드성 약물을 방출한다.
본 명세서에 개시된 혼성 약물은 구별되는 부류들에 속하는 항생제 모이어티: 플루오로퀴놀론, 세팔로스포린, 클로람페니콜, 아미노글라이코사이드, 페니실린, 에리트로마이신, 마크롤라이드 항생제 및 옥사졸리디논을 포함한다.
플루오로퀴놀론은 레보플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 트로바플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신, 그레파플록사신, 노폭사신(norfoxacin), 에녹사신, 로메플록사신, 플레록사신, 토수플록사신, 프룰리플록사신, 파주플록사신, 클리나플록사신, 가레녹사신 및 시타플록사신을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
세팔로스포린은 로라카베프, 세팔렉신, 세푸록심, 세프트리악손, 세프탁심, 세프티족심, 세프티부텐, 세프타지딤, 세프프로질, 세프포독심, 세폭시틴, 세포테탄, 세포탁심, 세포페라존, 세픽심, 세페핌, 세프디토렌, 세프디니어, 세포페락손, 목사락탐, 세파졸린, 세파만돌, 세파드록실, 세파클로, 세팔로틴, 세프라딘, 세파세트릴 및 세팔로틴을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
아미노글라이코사이드는 토브라마이신, 스트렙토마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신 및 네틸마이신을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
페니실린은 페니실린 G, 티카실린, 메티실린, 펜티실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
마크롤라이드 항생제는 에리트로마이신 및 아지트로마이신을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
옥사졸리디논은 리네졸리드를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은 레보플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 베시플록사신, 트로바플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신, 그레파플록사신, 노폭사신, 에녹사신, 로메플록사신, 플레록사신, 토수플록사신, 프룰리플록사신, 파주플록사신, 클리나플록사신, 가레녹사신, 시타플록사신, 로라카베프, 세팔렉신, 세푸록심, 세프트리악손, 세프탁심, 세프티족심, 세프티부텐, 세프타지딤, 세프프로질, 세프포독심, 세폭시틴, 세포테탄, 세포탁심, 세포페라존, 세픽심, 세페핌, 세프디토렌, 세프디니어, 세포페락손, 목사락탐, 세파졸린, 세파만돌, 세파드록실, 세파클로, 세팔로틴, 세프라딘, 세파세트릴, 세팔로틴, 클로람페니콜, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 네틸마이신, 페니실린 g, 티카실린, 메티실린, 펜티실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 에리트로마이신 및 아지트로마이신으로부터 선택된 하나의 항생제 모이어티를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 혼성 화합물은 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론 아세토나이드, 프레드니솔론 및 하이드로코르티손으로부터 선택된 스테로이드 모이어티를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 혼성 화합물은 목시플록사신, 베시플록사신, 가티플록사신, 아미카신 클로람페니콜, 토브라마이신 및 클린다마이신으로부터 선택된 항생제 모이어티를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 혼성 화합물은 가티플록사신 모이어티를 포함하고, 스테로이드 모이어티는 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론 아세토나이드, 프레드니솔론 및 하이드로코르티손으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 혼성 화합물은 목시플록사신 모이어티를 포함하고, 스테로이드 모이어티는 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론 아세토나이드, 프레드니솔론 및 하이드로코르티손으로부터 선택된다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은, 하나의 링커와, 레보플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 클린다마이신, 게미플록사신, 트로바플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신, 그레파플록사신, 노폭사신, 에녹사신, 로메플록사신, 플레록사신, 토수플록사신, 프룰리플록사신, 파주플록사신, 클리나플록사신, 가레녹사신, 시타플록사신, 로라카베프, 세팔렉신, 세푸록심, 세프트리악손, 세프탁심, 세프티족심, 세프티부텐, 세프타지딤, 세프프로질, 세프포독심, 세폭시틴, 세포테탄, 세포탁심, 세포페라존, 세픽심, 세페핌, 세프디토렌, 세프디니어, 세포페락손, 목사락탐, 세파졸린, 세파만돌, 세파드록실, 세파클로, 세팔로틴, 세프라딘, 세파세트릴, 세팔로틴, 클로람페니콜, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 네틸마이신, 페니실린 g, 티카실린, 메티실린, 펜티실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린 및 옥사실린으로부터 선택된 하나의 항생제 모이어티를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 혼성 화합물은, 하나의 링커 및 전구약물 모이어티, 그리고 레보플록사신, 클린다마이신, 베시플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 트로바플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신, 그레파플록사신, 노폭사신, 에녹사신, 로메플록사신, 플레록사신, 토수플록사신, 프룰리플록사신, 파주플록사신, 클리나플록사신, 가레녹사신, 시타플록사신, 로라카베프, 세팔렉신, 세푸록심, 세프트리악손, 세프탁심, 세프티족심, 세프티부텐, 세프타지딤, 세프프로질, 세프포독심, 세폭시틴, 세포테탄, 세포탁심, 세포페라존, 세픽심, 세페핌, 세프디토렌, 세프디니어, 세포페락손, 목사락탐, 세파졸린, 세파만돌, 세파드록실, 세파클로, 세팔로틴, 세프라딘, 세파세트릴, 세팔로틴, 클로람페니콜, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 네틸마이신, 페니실린 g, 티카실린, 메티실린, 펜티실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린 및 옥사실린으로부터 선택된 하나의 항생제 모이어티를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 혼성 화합물은 하나의 링커 및 전구약물 모이어티와, 레보플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 트로바플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신, 그레파플록사신, 노폭사신, 에녹사신, 로메플록사신, 플레록사신, 토수플록사신, 프룰리플록사신, 파주플록사신, 클리나플록사신, 가레녹사신, 시타플록사신, 로라카베프, 세팔렉신, 세푸록심, 세프트리악손, 세프탁심, 세프티족심, 세프티부텐, 세프타지딤, 세프프로질, 세프포독심, 세폭시틴, 세포테탄, 세포탁심, 세포페라존, 세픽심, 세페핌, 세프디토렌, 세프디니어, 세포페락손, 목사락탐, 세파졸린, 세파만돌, 세파드록실, 세파클로, 세팔로틴, 세프라딘, 세파세트릴, 세팔로틴, 클로람페니콜, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 네틸마이신, 페니실린 g, 티카실린, 메티실린, 펜티실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린 및 옥사실린으로부터 선택된 하나의 항생제 모이어티; 그리고 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론 아세토나이드, 프레드니솔론 및 하이드로코르티손으로부터 선택된 하나의 스테로이드 모이어티를 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나의 링커와, 레보플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 트로바플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신, 그레파플록사신, 노폭사신, 에녹사신, 로메플록사신, 플레록사신, 토수플록사신, 프룰리플록사신, 파주플록사신, 클리나플록사신, 가레녹사신, 시타플록사신, 로라카베프, 세팔렉신, 세푸록심, 세프트리악손, 세프탁심, 세프티족심, 세프티부텐, 세프타지딤, 세프프로질, 세프포독심, 세폭시틴, 세포테탄, 세포탁심, 세포페라존, 세픽심, 세페핌, 세프디토렌, 세프디니어, 세포페락손, 목사락탐, 세파졸린, 세파만돌, 세파드록실, 세파클로, 세팔로틴, 세프라딘, 세파세트릴, 세팔로틴, 클로람페니콜, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 네틸마이신, 페니실린 g, 티카실린, 메티실린, 펜티실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린 및 옥사실린으로부터 선택된 하나의 항생제 모이어티; 그리고 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론 아세토나이드, 프레드니솔론 및 하이드로코르티손으로부터 선택된 하나의 스테로이드 모이어티를 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 공유 결합이 생체내에서 파괴되어 각각의 항생제와 스테로이드를 독립적으로 생성하도록 2개의 개별적인 상기 공유 결합을 통해서 링커에 연결된 하나의 항생제 모이어티와 하나의 스테로이드 모이어티를 포함하는 혼성 약물의 치료적 활성량을 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물의 눈에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하되, 여기서 각 결합은 에스터 결합 또는 아마이드 결합이고, 상기 방법은 상기 눈에 걸린 세균 감염 또는 염증의 치료에 효과적이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 세균 감염이 결막염, 각막염, 안검염, 누낭염, 다래끼, 각막 궤양, 전방 안검염, 후방 안검염, 내안구염, 마이봄샘 기능부전, 안구건조증(건성 각결막염) 안구 통증, 안구 수술후 안구 통증 및 염증, 세균성 결막염, 전포도막염, 수술후 염증, 안검 및 안구 결막, 각막 그리고 안구의 전안부의 염증성 병태, 예컨대, 알러지성 결막염, 안구 주사, 안검염, 마이봄샘 기능부전, 표층 점상 각막염, 대상포진성 각막염, 홍채염, 섬모체염, 선택된 전염성 결막염, 화학적 방사선 또는 열성 화상, 이물체의 침투 및 알러지로부터의 각막 손상으로부터 선택되는 것인, 방법을 제공한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 공유 결합들이 생체내에서 파괴되어 항생제와 스테로이드를 생성하도록 하는 2개의 개별적인 상기 공유 결합을 통해서 링커에 연결된 적어도 하나의 항생제와 하나의 스테로이드 모이어티를 포함하는 혼성 약물의 치료적 활성량을 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물의 눈에 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 각 결합은 에스터 결합 또는 아마이드 결합이고, 상기 방법은 상기 눈에 걸린 세균 감염 또는 염증의 치료에 효과적이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 공유 결합이 생체내에서 파괴되어 항생제 모이어티와 스테로이드 모이어티를 생성하도록 2개의 개별적인 상기 공유 결합을 통해서 링커에 연결된 항생제 모이어티와 스테로이드를 포함하는 혼성 약물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되, 상기 결합은 에스터 결합 또는 아마이드 결합이고, 상기 약제학적 조성물은 국소 안구 투여를 위하여 제형화된다.
결합 형성 부위에 따라서, 항생제 모이어티는 이하의 반응식에 표시된 바와 같이 에스터 결합을 통해서 또는 아미도 결합을 통해서 결합될 수 있고, 스테로이드 모이어티는 에스터 결합을 통해서 결합될 수 있다:
반응식 1A
반응식 1B
Figure pct00002
반응식 1C
Figure pct00003
반응식 1D
Figure pct00004
다른 양상에 있어서, 본 발명은, 제한 없이, 에스터, 카복실레이트, 카보닐, 카보네이트, 아미도, 카바메이트, 케톤, 아미노, 옥소, 에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 에틸렌으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 에스터, 카복실레이트, 카보닐, 카보네이트, 아미도, 카바메이트, 케톤, 에틸렌, 아미노, 옥소, 에틸렌 글라이콜 및/또는 폴리에틸렌 글라이콜의 임의의 조합물을 포함하는 링커 모이어티를 포함할 수 있는 화합물을 제공한다. 이러한 링커 모이어티 및 링커 구조는 표 1에 예시되어 있다
링커에 포함되는 에스터 모이어티의 예는
Figure pct00005
이다.
링커에 포함되는 카복실레이트 모이어티의 예는
Figure pct00006
이다.
링커에 포함되는 카보닐 모이어티의 예는
Figure pct00007
이다.
링커에 포함되는 카보네이트 모이어티의 예는
Figure pct00008
이다.
링커에 포함되는 아미도 모이어티의 예는
Figure pct00009
이다.
링커에 포함되는 카바메이트 모이어티의 예는
Figure pct00010
이다.
링커에 포함되는 케톤 모이어티의 예는
Figure pct00011
이다.
링커에 포함되는 아미노 모이어티의 예는
Figure pct00012
이다.
링커에 포함되는 옥소 모이어티의 예는
Figure pct00013
이다.
링커에 포함되는 에틸렌 글라이콜 모이어티의 예는
Figure pct00014
이다.
링커에 포함되는 폴리에틸렌 글라이콜 모이어티의 예는
Figure pct00015
이다.
또 본 명세서에 개시된 화합물은 표 1로부터 선택된 링커를 포함한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
또한 본 발명의 혼성 약물은 이하의 표 2에 기재된 바와 같은 전구약물 모이어티를 포함한다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
본 발명의 화합물은 표 3에 표시되어 있다:
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
본 발명의 몇몇 화합물은 그들의 구조에 적어도 하나의 입체성 중심을 가진다. 이 입체성 중심은 R 또는 S 입체배치로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기는 문헌[Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13]에 기재된 법칙에 대응하여 이용된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 상기 확인된 화합물의 목적으로 하는 생물학적 활성을 유지하고 최소의 혹은 원치 않는 독성 효과를 나타내는 염 또는 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 "약제학적으로 허용가능한 염"은 치료적으로 활성이면서도 비독성인 염기 혹은 산 염 형태를 포함하며, 이때 본 발명의 화합물이 형성될 수 있다.
염기로서 그의 유리 형태로 발견되는 본 발명의 화합물의 선 부가염 형태는 적절한 산, 예컨대, 무기 산, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 또는 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 폼산 등으로 유리 염기를 처리함으로서 얻어질 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salt, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta-
Figure pct00056
, 2002, 329-345).
산 형태로 발견되는 본 발명의 화합물의 염기 부가염 형태는 적절한 염기, 예컨대, 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 암모니아 등; 또는 유기 염기, 예를 들어, L-아르기닌, 에탄올아민, 베타인, 벤자틴, 몰폴린 등으로 산을 처리함으로서 얻어질 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta-
Figure pct00057
, 2002, 329-345).
본 발명의 화합물들 및 그들의 염은 본 발명의 범위 내에 포함되는 용매화물의 형태로 있을 수 있다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 병태인 결막염, 각막염, 안검염, 누낭염, 다래끼, 각막 궤양, 전방 안검염, 후방 안검염, 마이봄샘 기능부전, 안구건조증(건성 각결막염) 안구 통증, 안구 수술후 안구 통증 및 염증, 세균성 결막염, 전포도막염을 치료 또는 예방하는데 이용하기 위하여 표시된다.
이들 화합물은 항생제 및 스테로이드 약물에 의해 경감되는 소정 범위의 병태 및 질환을 가진 인간을 비롯한 포유동물의 치료를 위하여 유용하다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서는, 결막염, 각막염, 내안구염, 안검염, 누낭염, 다래끼, 각막 궤양, 전방 안검염, 빨간눈, 충혈, 후방 안검염, 마이봄샘 기능부전, 안구건조증(건성 각결막염) 안구 통증, 안구 수술후 안구 통증 및 염증, 세균성 결막염, 전포도막염 등과 같은 안구 병태로 고통받는 환자에서 이들 안구 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은, 예를 들어, 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 그의 임의의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은, 결막염, 각막염, 안검염, 누낭염, 다래끼, 각막 궤양, 전방 안검염, 후방 안검염, 마이봄샘 기능부전, 안구건조증(건성 각결막염) 안구 통증, 안구 수술후 안구 통증 및 염증, 세균성 결막염, 전포도막염의 치료용의 약제의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
임의의 주어진 사례에서 투여될 화합물의 실제량은 관련된 환경, 예컨대, 병태의 중증도, 환자의 연령과 체중, 환자의 일반적인 신체 상태, 병태의 원인 및 투여 경로를 고려해서 전문의에 의해 결정될 것이다.
환자는 정제, 액체, 캡슐, 분말 등과 같은 임의의 허용 가능한 형태로 경구로 화합물이 투여될 것이거나, 또는 특히 환자가 구역질로 고통받을 경우 다른 경로가 요망되거나 필요할 수 있다. 이러한 다른 경로는, 예외 없이, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 임플란트 스텐트를 통하여, 지주막하, 유리체내, 눈을 통한 국소, 눈으로 배후로, 근육내, 정맥내, 및 직장내 전달 모드를 포함할 수 있다. 부가적으로, 제형은 주어진 시간 기간에 걸쳐서 활성 화합물의 방출을 지연시키거나 또는 치료 과정 동안 주어진 시간에 방출되는 약물의 양을 주의해서 제어하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 그의 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. "약제학적으로 허용가능한"이란 어구는 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이어야만 하고 그리고 그의 수용체에게 유해하지 않다는 것을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체, 용액, 에멀전, 분산제, 패치, 마이셀, 리포솜 등의 형태로 이용될 수 있고, 이때 얻어지는 조성물은, 활성 성분으로서, 본 발명의 1종 이상의 화합물을, 경장 혹은 비경구 용도에 적합한 유기 혹은 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 함유한다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀전, 현탁액, 또는 사용하기 적합한 임의의 기타 형태용의 통상의 비독성의 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 이용될 수 있는 담체는 글루코스, 락토스, 아카시아 검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 삼규산마그네슘, 탤크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 요소, 중간쇄 길이의 트라이글라이세라이드, 덱스트란, 및 고체, 반고체 혹은 액체 형태로 제제를 제조하기 위하여 이용하기에 적합한 기타 담체를 포함한다. 또한 조제, 안정제, 증점제 및 착색제 및 향료가 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 프로세스 혹은 질환 상태에 따라서 목적으로 하는 효과를 내는데 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 혹은 유성 현탁액, 분산 가능한 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 혹은 연질 캡슐, 또는 시럽 혹은 엘릭서로서, 경구 용도에 적합한 형태일 수 있다. 경구 용도를 위하여 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위하여 당해 분야에서 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있고, 이러한 조성물은, 약제학적으로 품격 있고 감칠맛 있는 제제를 제공하기 위하여, 수크로스, 락토스 혹은 사카린 등과 같은 감미제, 페퍼민트, 노루발풀 혹은 체리의 오일 등과 같은 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물을 함유하는 정제는 또한 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이용되는 부형제는, 예를 들어, (1) 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘 혹은 인산나트륨 등과 같은 비활성 희석제; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 혹은 알긴산 등과 같은 과립화제 및 붕해제; (3) 트래거캔트, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아 등과 같은 결합제, 및 (4) 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탤크 등과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐서 지속적인 작용을 제공하기 위하여 공지된 수법에 의해 코팅되어 있을 수 있다. 예를 들어, 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트 등과 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다.
몇몇 경우에, 경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있으며, 이때 본 발명의 화합물은 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 혹은 카올린과 혼합된다. 이들은 또한 연질 젤라틴 캡슐일 수도 있으며, 이때 본 발명의 화합물은 물 또는 오일 매체, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
약제학적 조성물은 멸균성의 주사 가능한 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적절한 분산 혹은 습윤제 및 현탁제를 이용해서 공지된 방법에 따라서 조제될 수 있다. 멸균성의 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-뷰탄다이올 중 용액으로서, 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 혹은 용제 중 멸균성의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 멸균성의 고정유는 용제 혹은 현탁 매질로서 통상 이용된다. 이 목적을 위하여 임의의 무자극성 고정유, 예를 들어, 합성 모노- 혹은 다이글라이세라이드, 지방산(올레산을 포함), 천연 유래 식물성 오일, 예컨대, 참깨유, 코코넛유, 땅콩유, 면실유 등, 또는 합성 지방 비히클, 예컨대, 올레산에틸 등이 이용될 수 있다. 완충제, 방부제, 항산화제 등이 필요에 따라서 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서 고체이지만 직장 공동에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출하는 적절한 비자극 부형제, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜의 합성 글라이세라이드 에스터와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 국소 용도를 위하여 적합한 형태의 약제학적 조성물로서, 예를 들어, 유성 현탁액으로서, 수성 액체 혹은 비수계 액체 중의 용액 혹은 현탁액으로서, 또는 수중유 혹은 유중수형 액체 에멀전으로서 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 통상의 안과학적으로 허용 가능한 약제학적 부형제와 함께 그리고 국소 안구 용도에 적합한 단위 투약 제제로 배합함으로써 제조될 수 있다. 치료적 유효량은 전형적으로 약 0.001 내지 약 5% (w/v), 바람직하게는 약 0.001 내지 약 2.0% (w/v)이다.
안과적 적용을 위하여, 바람직하게는 용액은 주된 비히클로서 생리 식염 용액을 이용해서 제조된다. 이러한 안과적 용액의 pH는 적절한 완충계를 이용해서 4.5 내지 8.0을 유지하는 것이 바람직하며, 중성 pH가 바람직하지만 필수는 아니다. 제형은 또한 통상의 약제학적으로 허용가능한 방부제, 안정제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 이용될 수 있는 바람직한 방부제는 염화벤잘코늄, 아세트산페닐수은 및 질산페닐수은을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
바람직한 계면활성제는, 예를 들어, 트윈(Tween) 80이다. 마찬가지로, 각종 바람직한 비히클이 본 발명의 안과학적 제제에 이용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 사이클로덱스트린 및 정제수를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
긴장성 조정제(tonicity adjustor)는 필요에 따라 혹은 편의에 따라 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글라이세린, 또는 임의의 기타 적절한 안과학적으로 허용 가능한 긴장성 조정제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
얻어지는 제제가 안과학적으로 허용 가능한 한 각종 완충제 및 pH 조절용 수단이 이용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세트산염 완충제, 시트르산염 완충제, 인산염 완충제 및 붕산염 완충제를 포함한다. 산 혹은 염기가 필요에 따라 이들 제형의 pH를 조절하기 위하여 이용될 수 있다.
유사한 방식에서, 본 발명에 이용하기 위한 안과학적으로 허용 가능한 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
안과학적 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트제이다. 바람직한 킬레이트제는 에덴트산이나트륨이지만, 기타 킬레이트제가 또한 이것 대신에 혹은 이와 함께 이용될 수 있다.
성분들은 통상 이하의 양으로 이용된다:
성분 　　　　　　　　　　　　　　　　　　 양(% w/v)
활성 성분 　　　　　　　　 약 0.001-5
방부제 　　　　　　　　　　　　　　 0-0.10
비히클　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 0-40
긴장성 조정제 　　　　　　　　　 0-10
완충제　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 0.01-10
pH 조정제 　　　　　　　　　　　　　　　　 충분량 pH 4.5-7.8
항산화제 　　　　　　　　　　　　　　　　　 필요에 따라
계면활성제 　　　　　　　　　　　　　　　　　 필요에 따라
정제수 　　　　　　　　　　　 100%를 만들기 위하여
본 발명의 활성 화합물의 실제 용량은 구체적인 화합물, 그리고 치료될 병태에 따라 좌우되며, 적절한 용량의 선택은 상당히 당업자의 기술 범위 내이다.
본 발명의 안과학적 제형은, 눈에의 적용을 용이하게 하기 위하여, 점적기가 장착된 용기 내 등과 같이 계량 용도에 적합한 형태로 편리하게 포장된다. 점적 용도에 적합한 용기는 통상 적절한 비활성의 비독성 플라스틱 소재로 만들어지고, 일반적으로 약 0.5 내지 약 15㎖ 용액을 함유한다. 하나의 패키지는 하나 이상의 단위 용량을 함유할 수 있다. 특히 방부제-무함유 용액은 흔히 약 10 단위 용량까지, 바람직하게는 약 5 단위 용량까지 함유하는 비개봉 가능한 용기에 제형화되며, 이때 전형적인 단위 용량은 1 내지 약 8 점적, 바람직하게는 1 내지 약 3 점적이다. 1점적의 부피는 통상 약 20 내지 35㎕이다.
개별의 대상체는 증상의 중증도의 넓은 변동을 제시할 수 있고 각 약물이 그의 독특한 치료적 특성을 가질 수 있으므로, 각 대상체의 정확한 투여 모드 및 이용되는 용량은 전문의의 재량에 맡긴다.
환자는 정제, 액체, 캡슐, 분말 등과 같은 임의의 허용 가능한 형태로 경루로 화합물이 투여될 것이거나, 또는 특히 환자가 구역질로 고통받을 경우 다른 경로가 바람직하거나 필요할 수 있다. 이러한 다른 경로는, 예외 없이, 비경구, 피하, 비강내, 임플란트 스텐트를 통하여, 지주막하, 유리체내, 눈을 통한 국소, 눈으로 배후로, 근육내, 정맥내, 및 직장내 전달 모드를 포함할 수 있다. 부가적으로, 제형은 주어진 시간 기간에 걸쳐서 활성 화합물의 방출을 지연시키거나 또는 치료 과정 동안 주어진 시간에 방출되는 약물의 양을 주의해서 제어하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 혹은 유성 현탁액, 분산 가능한 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 혹은 연질 캡슐, 또는 시럽 혹은 엘릭서로서, 경구 용도에 적합한 형태일 수 있다. 경구 용도를 위하여 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위하여 당해 분야에서 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있고, 이러한 조성물은, 약제학적으로 품격 있고 감칠맛 있는 제제를 제공하기 위하여, 수크로스, 락토스 혹은 사카린 등과 같은 감미제, 페퍼민트, 노루발풀 혹은 체리의 오일 등과 같은 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물을 함유하는 정제는 또한 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이용되는 부형제는, 예를 들어, (1) 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘 혹은 인산나트륨 등과 같은 비활성 희석제; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 혹은 알긴산 등과 같은 과립화제 및 붕해제; (3) 트래거캔트, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아 등과 같은 결합제, 및 (4) 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탤크 등과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐서 지속적인 작용을 제공하기 위하여 공지된 수법에 의해 코팅되어 있을 수 있다. 예를 들어, 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트 등과 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다.
몇몇 경우에, 경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있으며, 이때 본 발명의 화합물은 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 혹은 카올린과 혼합된다. 이들은 또한 연질 젤라틴 캡슐일 수도 있으며, 이때 본 발명의 화합물은 물 또는 오일 매체, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은, 결막염, 각막염, 안검염, 내안구염, 누낭염, 다래끼, 각막 궤양, 전방 안검염, 빨간눈, 후방 안검염, 마이봄샘 기능부전, 안구건조증(건성 각결막염) 안구 통증, 안구 수술후 안구 통증 및 염증, 세균성 결막염, 전포도막염, 수술후 염증, 안검 및 안구 결막, 각막 그리고 안구의 전안부의 염증성 병태, 예컨대,알러지성 결막염, 안구 주사, 안구 건조, 안검염, 마이봄샘 기능부전, 표층 점상 각막염, 대상포진성 각막염, 홍채염, 섬모체염, 선택된 전염성 결막염, 화학적 방사선, 또는 열성 화상으로부터의 각막 손상, 이물체의 침투, 알러지, 및 이들의 조합 등과 같은 질환의 치료 및/또는 병태의 경감을 위하여, 인간을 비롯한 포유동물에서 약제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 추가의 실시형태에 있어서는, 결막염, 각막염, 안검염, 내안구염, 누낭염, 다래끼, 각막 궤양, 전방 안검염, 후방 안검염, 마이봄샘 기능부전, 안구건조증(건성 각결막염) 안구 통증, 안구 수술후 안구 통증 및 염증, 세균성 결막염, 전포도막염, 수술후 염증, 안검 및 안구 결막, 각막 그리고 안구의 전안부의 염증성 병태, 예컨대, 알러지성 결막염, 안구 주사, 안구 건조, 안검염, 내안구염, 마이봄샘 기능부전, 표층 점상 각막염, 대상포진성 각막염, 홍채염, 섬모체염, 선택된 전염성 결막염, 화학적 방사선, 또는 열성 화상으로부터의 각막 손상, 이물체의 침투, 알러지, 및 이들의 조합을 치료하는 방법이 제공된다.
이러한 방법은, 예를 들어, 치료적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 수행된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"이란 연구자, 수의사, 의사 혹은 기타 임상의에 의해 추구되는 이를 필요로 하는 대상체의 생물학적 혹은 의학적 반응을 나타낼 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이를 필요로 하는 대상체는 포유동물이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 포유동물은 인간이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 본에 따른 방법은 합성 유기 화학에서 당업자가 이해하는 바와 같은 통상의 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 이하에 제시된 반응식들은 본 발명에 따른 화합물이 어떻게 만들어질 수 있는지를 예시한다. 각 전환을 위한 화살표의 각각에 대한 간단한 설명은 단지 예시 목적을 위하여 부가되었고 각 개별적인 단계의 수순에 관하여 제한으로서 간주되어서는 안 되는 점에 유의해야 한다.
상기 일반적인 설명 및 이하의 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적이며 설명을 위한 것이고, 청구된 청구범위를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단수 형태의 이용은 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 복수 형태를 포함한다.
이하의 약어가 일반적 반응식 및 실시예에서 이용된다:
Boc tert-부틸옥시카보닐
EDCI 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
Boc2O 다이-tert-부틸 다이카보네이트
THF 테트라하이드로퓨란
NaOH 수산화나트륨
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
CH2Cl2 다이클로로메탄
HCl 염산
M 몰 농도
NaHCO3 중탄산나트륨
CHCl3 클로로폼
EtOH 에탄올
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
MeOH 메탄올
NaOAc 아세트산나트륨
FA 푸마르산
PG 보호기
반응식 1에서, 혼성 화합물들의 합성은 플루오로퀴놀론(가티플록사신)에서 시작되었다. Boc 보호된 가티플록사신이 EDCI의 존재 하에 링커에 결합되었다. 탈보호 후, 제2 EDCI를 덱사메타손과 결합하고 나서, BOC기의 제거, 그리고 푸마르산 처리에 의해 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.
반응식 1
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
이하의 예에서, 합성은 스테로이드에 링커를 결합시킴으로써 시작되었다.
반응식 2
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
이하의 예는 화합물 44의 합성을 기술한다.
반응식 3
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
화합물 44
반응식 4
화합물 25의 합성은 반응식 1D의 일례를 반영한다.
Figure pct00067
Figure pct00068
화합물 25
상기 일반적인 설명 및 이하의 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적이며 설명을 위한 것이고, 청구된 청구범위를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 단수 형태의 이용은 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 복수 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물 중 일부는, 해당 화합물이 거울상이성질체뿐만 아니라 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있도록, 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있음이 당업자에게 쉽게 자명할 것이다. 구체적으로 달리 표시되지 않는 한, 본 발명의 범위는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 본 명세서에 기재된 화합물의 그러한 약제학적으로 허용가능한 염 역시 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소 풍부 화합물을 포함한다. 본 발명의 임의의 화합물은 수소 1H(또는 H) 대신에 중수소 2H(또는 D) 또는 12C 등 대신에 13C 풍부한 물질을 사용하는 것과 같은 천연비율보다 풍부하거나 상이한 1개 이상의 동위원소 원자를 함유할 수 있다. N, O 및 S에 대해 마찬가지의 치환이 이용될 수 있다. 동위원소의 사용은 분석뿐만 아니라 본 발명의 치료 측면을 도울 수 있다. 예를 들어, 중수소의 사용은 본 발명의 화합물의 대사(속도)를 변화시킴으로써 생체내 반감기를 증가시킬 수 있다. 이들 화합물은 동위원소가 풍부한 시약의 사용에 의해 기재된 제제와 조화되어 제조될 수 있다.
이하의 실시예들은 단지 설명을 위한 것이고 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되어서도 해석되어서도 안 된다. 당업자라면 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어나는 일 없이 이하의 실시예의 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.
당업자에게 명백하게 되는 바와 같이, 개별의 이성질체 형태가 종래의 방식으로 그의 혼합물의 분리에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 형태의 경우에, 크로마토그래피 분리가 이용될 수 있다.
화합물 명칭은 ACDLabs 버전 12.5 또는 켐바이오드로 울트라 버전 12.0.2(ChemBioDraw Ultra version 12.0.2)로 생성되었다.
일반적으로, 화합물의 특성규명은 이하의 방법에 따라 수행된다. 양성자 핵자기 공명(1H NMR) 스펙트럼 및 탄소 핵자기 공명(13C NMR) 스펙트럼은 중수소화 용제 중 바리안(Varian) 300 또는 600 MHz 분광계 상에 기록되었다. 화학적 이동은 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)(0.00 ppm(백만분율))에 대해서 δ(델타)값(ppm)으로서 보고되었고, 다중도는 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 브로드로서 보고되었다. 데이터는 이하의 형태로 보고되었다: 화학적 이동(다중도, 결합 상수(들) J(헤르츠(Hz) 단위), 적분 강도). 질량 분광분석 데이터는 시마즈(Shimadzu) LCMS-IT-TOF 기기 상에서 결정되었다.
혼성 화합물의 형성은 항생제 분자로부터의 양성자 Ha, Hb의 그리고 스테로이드 분자의 양성자 Hc 및/또는 Hd의 화학적 이동을 Ha*, Hb*, Hc* 및/또는 Hd*(여기서 "*"는 혼성 화합물을 나타냄)로 표기되는 새롭게 형성된 혼성 분자 상의 이들 동일한 양성자의 화학적 이동과 비교함으로써 1H-NMR에 의해 확인하였다. 출원인은, 이용 가능한 경우, 이들 양성자의 위치 및 전구약물 모이어티의 반응 부위를 화살표로 표시하였다. 각 반응식은 새로운 혼성 약물의 형성을 나타낸다. 각 표는, 존재할 경우, 새로운 혼성 약물 및 링커 번호에 대한 결과를 기재한다. 링커 및 전구약물 모이어티 번호는 표 1 및 표 2에 각각 기재된 바와 같다.
이하의 실시예들은 단지 설명을 위한 것이고 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되어서도 해석되어서도 안 된다. 당업자라면 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어나는 일 없이 이하의 실시예의 변화 및 변형이 이뤄질 수 있음을 인식할 것이다.
실시예
가티플록사신은 베타메타손과 반응하여 표 4에 나타낸 결과를 가진 반응식 5에 그리고 표 5에 나타낸 결과를 가진 반응식 6에 그리고 표 34에 나타낸 결과를 가진 반응식 33에 그리고 표 38에 나타낸 결과를 가진 반응식 37에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물들을 형성하였다.
반응식 5
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
반응식 6
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
반응식 33
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
반응식 37
Figure pct00078
Figure pct00079
[표 36]
Figure pct00080
가티플록사신은 덱사메타손과 반응하여 표 6에 나타낸 결과를 가진 반응식 7에 그리고 표 7에 나타낸 결과를 가진 반응식 8에 그리고 표 36에 나타낸 결과를 가진 반응식 35에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물들을 형성하였다.
반응식 7
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
반응식 8
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
반응식 35
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
가티플록사신은 프레디솔론과 반응하여 표 8에 나타낸 결과를 가진 반응식 9에 그리고 표 9에 나타낸 결과를 가진 반응식 10에 그리고 표 35에 나타낸 결과를 가진 반응식 34에 그리고 표 36에 나타낸 결과를 가진 반응식 37에; 그리고 표 39에 나타낸 결과를 가진 반응식 39에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물들을 형성하였다.
반응식 9
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
반응식 10
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
반응식 39
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
반응식 34
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
반응식 36
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
가티플록사신은 하이드로코르티손과 반응하여 표 10에 나타낸 결과를 가진 반응식 11에 그리고 표 11에 나타낸 결과를 가진 반응식 12에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물들을 형성하였다.
반응식 11
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
반응식 12
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
목시플록사신은 베타메타손과 반응하여 표 12에 나타낸 결과를 가진 반응식 13에 그리고 표 13에 나타낸 결과를 가진 반응식 14에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물들을 형성하였다.
반응식 13
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
반응식 14
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
목시플록사신은 덱사메타손과 반응하여 표 14에 나타낸 결과를 가진 반응식 15에 그리고 표 15에 나타낸 결과를 가진 반응식 16에 표시된 바와 같은 혼성 화합물들을 형성하였다.
반응식 15
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
반응식 16
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
목시플록사신은 프레드니솔론과 반응하여 표 16에 나타낸 결과를 가진 반응식 17에 그리고 표 17에 나타낸 결과를 가진 반응식 18에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물들을 형성하였다.
반응식 17
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
반응식 18
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
목시플록사신은 하이드로코르티손과 반응하여 표 18에 나타낸 결과를 가진 반응식 19에 그리고 표 19에 나타낸 결과를 가진 반응식 20에 그리고 표 34에 나타낸 결과를 가진 반응식 38에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물들을 형성하였다.
반응식 19
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
반응식 20
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
반응식 38
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
덱사메타손은 베시플록사신과 반응하여 표 20에 나타낸 결과를 가진 반응식 21에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물을 형성하였다.
반응식 21
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
베시플록사신은 프레드니솔론과 반응하여 표 21에 나타낸 결과를 가진 반응식 22에 그리고 표 33에 나타낸 결과를 가진 반응식 32에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물들을 형성하였다.
반응식 22
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
반응식 32
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
하이드로코르티손은 베시플록사신과 반응하여 표 22에 나타낸 결과를 가진 반응식 23에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물을 형성하였다.
반응식 23
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
클로람페니콜은 베타메타손과 반응하여 표 23에 나타낸 결과를 가진 반응식 24에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물을 형성하였다.
반응식 24
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
클로람페니콜은 덱사메타손과 반응하여 표 24에 나타낸 결과를 가진 반응식 25에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물을 형성하였다.
반응식 25
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
클로람페니콜은 프레드니솔론과 반응하여 표 25에 나타낸 결과를 가진 반응식 26에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물을 형성하였다.
반응식 26
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
토브라마이신은 베타메타손과 반응하여 표 26에 나타낸 결과를 가진 반응식 27에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물을 형성하였다.
반응식 27
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
토브라마이신은 덱사메타손과 반응하여 표 27에 나타낸 결과를 가진 반응식 28에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물을 형성하였다.
반응식 28
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
토브라마이신은 프레드니솔론과 반응하여 표 28에 나타낸 결과를 가진 반응식 29에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물을 형성하였다.
반응식 29
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
아미카신은 프레드니솔론과 반응하여 표 29에 나타낸 결과를 가진 반응식 30에 그리고 표 30에 나타낸 결과를 가진 반응식 31에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물들을 형성하였다.
반응식 30
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
반응식 31
Figure pct00172
Figure pct00173
[표 30]
Figure pct00174
클린다마이신은 프레드니솔론과 반응하여 표 30에 나타낸 결과를 가진 반응식 32에 표시된 바와 같은 이하의 혼성 화합물을 형성하였다.
반응식 32
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
생물학적 실시예
실시예 1
토끼 각막 균질액 및 인간 재조합 카복실에스터라제 중 시험관내 대사 안정성
더치 벨티드종(Dutch Belted) 토끼를 과량의 펜토바비탈나트륨으로 안락사시켰다. 각막을 수거하고 빙랭 염화칼륨 용액(pH=7.4) 중에서 균질화하였다. 이 균질액을 4℃에서 30분 동안 755　x　g에서 원심분리하고, 상청액의 분액들을 대사 실험이 행해질 때까지 -70℃에서 혹은 그 이하에서 보관하였다. 이 균질액을 보관하기 전에, 분광광도계를 이용해서 260㎚ 흡광도를 계산함으로써 단백질 농도의 결정을 위하여 분액을 제거하였다. 인간 재조합 카복실에스터라제는 상업적 공급사(BD 젠테스트(BD Gentest)(상표명), 매사추세츠주 베드포드시에 소재)로부터 구입하였다.
모든 대사 안정성 실험은 96-웰 플레이트 포맷에서 세 벌로 수행하였다. 최종 인큐베이션 혼합물은 0.1M 인산칼륨 완충제(pH=6.0) 0.5㎖의 최종 부피 중에 1㎕의 시험 화합물, 0.3　㎎/㎖의 각막 단백질 균질액 또는 0.1 ㎎/㎖의 인간 재조합 카복실에스터라제 혼합물을 함유하였다. 인큐베이션 중 용제의 최종 퍼센트는 효소 활성의 저지를 방지하기 위하여 1.0% 미만이었다. 37℃에서 사전-인큐베이션 후, 시험 제품(즉, 에스터 결합된 혼성체)을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 지정된 시점(선형 범위의 대사물 형성을 포획하기 위하여 전형적으로 60분 미만)에서, 깨끗한 피펫 팁을 이용해서 인큐베이션 혼합물로부터 0.05㎖ 분액을 제거하고, 어떠한 에스터라제 활성도 중지시키기 위하여 그 직후 유기 용제 중에 배치하였다.
대사산물의 가수분해는 화학적 불안정성이 아니라 에스터라제 활성으로 인한 것으로 확인되었다. 샘플은, 에스터 결합된 혼성체의 대사에 기인하는 대사산물 농도를 구하기 위하여 질량 분광분석과 함께 액체 크로마토그래피(LC-MS/MS) 검출에 의해 분석하였다. 내부 표준은 샘플 처리, 크로마토그래피 용리, 질량 분광분석 반응 및 기질 성분에 의한 이온 억제로부터의 다양성을 보상하기 위하여 이용되었다.
결과
표 31은 토끼 각막 균질액 중 대사산물 형성 속도를 나타낸다.
Figure pct00178
표 32는 인간 재조합 카복실에스터라제 중 대사산물 형성 속도를 나타낸다.
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
데이터는 단일 혼성 화합물로서의 항생제(예컨대, 클로람페니콜, 가티플록사신 및 목시플록사신)과 스테로이드(예컨대, 베타메타손, 덱사메타손 및 프레드니솔론)의 결합이 토끼 각막 균질액 및 인간 재조합 카복실에스터라제 중에서 그들 각각의 개별적인 항생제 및 스테로이드 약물로 효소로 가수분해된 것을 입증한다. 이 데이터는 이들 혼성 화합물이 인간에서 활성 화합물들로 절단되어 그들 각각의 약리학적 효과를 내는 것을 시사한다.
실시예 2
인간 각막 상피세포 중 시험관내 각막 침투성 및 대사 안정성
클로네틱스(Clonetics)(등록상표) 인간 각막 상피세포(HCEC)는 24-웰 플레이트 중 코스타 트린스웰(Costar Transwell)(상표명) 필터 상에 사전 파종된 론자 발커스빌사(Lonza Walkersville, Inc.)(매릴린드주의 발커스빌에 소재)로부터 구입하였다. 입수 시 HCEC 세포는 공급사에 의해 제공된 배지 중 37℃ 인큐베이터(95% O2, 5% CO2)에서 하룻밤 배양하였다. 침투성 연구는 입수 24시간 이내에 수행되었다. 투약 용액인 100μM 시험 제품(즉, 에스터 결합된 혼성체)은 다이메틸 설폭사이드 중 시험 제품의 50mM 스톡 용액을 희석시킴으로써 론자 소유 배지 중에서 제조하였다. 인큐베이션 중 용제의 최종 퍼센트는 효소 활성의 저해 또는 세포막에 대한 효과를 방지하기 위하여 1.0% 미만이었다. TEER(transepithelial electrical resistance)은 정점 구획(apical compartment)에 100㎕의 사전 가온된(37℃) 배지를 첨가한 후 STX-2 전극(월드 프레시전 인스트루먼츠사(World Precision Instruments Inc.), 플로리다주의 사라소타시에 소재)을 구비한 볼트옴미터(voltohmmeter)를 이용해서 모든 웰에 대해서 측정하였다. 모든 침투성 시험은 각 웰(최종 인큐베이션 농도 50μM)의 정점 구획에 100μM 투약 용액 100㎕를 첨가함으로써 세 벌로 수행하였다. 인큐베이션 2시간 후, 침투성 평가를 위하여 각 웰의 기저측 구획으로부터 배지의 분액을 제거하였다. 각 웰의 정점 구획으로부터 투약 용액의 분액을 질량 밸런스를 평가하기 위하여 인큐베이션의 말기에 수거하였다. 최종 TEER값을 각 웰에 대해서 측정하고 기록하였다.
인간 각막 상피세포 무결성을 평가하기 위하여, 인큐베이션은 기저측 구획으로부터 취한 분액으로 동일 2시간 인큐베이션 기간 동안 2 μCi/㎖ 3H-만니톨을 이용해서 행하였다. 3H-만니톨 샘플은 액체 섬광 계수를 이용해서 분석하였다. 모든 에스터 결합 혼성체 샘플은 질량 분광분석과 함께 액체 크로마토그래피(LC-MS/MS) 검출에 의해 분석하여 에스터 결합된 혼성체의 대사에 기인하는 페어런트(즉, 에스터 결합된 혼성체) 및 대사산물(즉, 스테로이드 및 항생제) 농도를 구하였다. 내부 표준은 샘플 처리, 크로마토그래피 용리, 질량 분광기 반응 및 기질 성분에 의한 이온 억제로부터의 변동을 보상하기 위하여 사용하였다.
결과
도 1은 인간 각막 상피세포를 이용한 2시간 인큐베이션 후의 에스터 연결된 혼성(페어런트) 화합물 및 가수분해된 대사산물(스테로이드 및 항생제)의 세포 내 흡수를 도시한다. 데이터는 단일 혼성 화합물로서의 항생제(예컨대, 클로람페니콜, 가티플록사신 및 목시플록사신)와 스테로이드(예컨대, 베타메타손, 덱사메타손 및 프레드니솔론)의 결합이 인간 각막 상피세포 내에서 취해져서 개별의 항생제 및 스테로이드로 효소로 가수분해된 것을 입증한다.
실시예 3
뉴질랜드 백색 토끼에서 단일 국소 안구 투여 후의 화합물 11, 25, 44 및 66의 안구 약동학
토끼는 0.4% (w/v) 용액 중에 조제된 각 화합물로 양쪽 눈에 안구 점적에 의해 1회 투여하였다. 투약 후 0.25, 0.5, 1, 2, 6 및 10시간째에, 각막, 방수(aqueous humor), 결막 및 눈꺼풀테를 수거하고 생분석할 때까지 대략 -70℃에서 보관하였다. 안구 조직 샘플은 질량 분광분석과 함께 액체 크로마토그래피(LC-MS/MS) 검출에 의해 분석하여, 혼성체의 대사에 기인하는 에스터 결합된 페어런트(즉, 에스터 결합 혼성체) 및 대사산물(즉, 스테로이드 및 항생제) 농도를 구하였다. 내부 표준은 샘플 처리, 크로마토그래피 용리, 질량 분광기 반응 및 기질 성분에 의한 이온 억제로부터의 변동을 보상하기 위하여 사용하였다.
결과
도 2는 토끼에 0.4%의 혼성 화합물의 단일 국소 안구 투약 후의 농도-시간 프로파일(AUC0-10시간) 하의 효소로 절단된 스테로이드 면적의 평균 ± 표준 오차를 나타낸다.
도 3은 토끼에 0.4%의 혼성 화합물의 단일 국소 안구 투약 후의 농도-시간 프로파일(AUC0-10시간) 하의 효소로 절단된 항생제 면적의 평균 ± 표준 오차를 나타낸다.
데이터는 단일 혼성 화합물로서의 항생제(예컨대, 가티플록사신 및 목시플록사신)와 스테로이드(예컨대, 덱사메타손 및 프레드니솔론)의 결합이 토끼 안구 조직 내에 취해져서 개별의 항생제 및 스테로이드로 효소로 가수분해된 것을 입증한다. 이 동물 연구는 이들 혼성 화합물이 안구 조직을 침투하는 능력을 갖고 그리고 염증 및 감염 질환을 치료함에 있어서 임상적으로 유효하게 되는 활성 대사산물로 절단된 것을 나타내고 있다.

Claims (13)

  1. 공유 결합이 생체내에서 파괴되어 각각의 항생제를 독립적으로 생성하도록 2개의 개별적인 상기 공유 결합을 통해서 링커에 연결된 하나의 항생제 모이어티 및 하나의 스테로이드 모이어티, 또는 그의 약제학적 염을 포함하는, 혼성 약물(hybrid drug).
  2. 제1항에 있어서, 상기 항생제 모이어티는 레보플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 클린다마이신, 베시플록사신, 게미플록사신, 트로바플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파플록사신, 그레파플록사신, 노폭사신(norfoxacin), 에녹사신, 로메플록사신, 플레록사신, 토수플록사신, 프룰리플록사신, 파주플록사신, 클리나플록사신, 가레녹사신, 시타플록사신, 로라카베프, 세팔렉신, 세푸록심, 세프트리악손, 세프탁심, 세프티족심, 세프티부텐, 세프타지딤, 세프프로질, 세프포독심, 세폭시틴, 세포테탄, 세포탁심, 세포페라존, 세픽심, 세페핌, 세프디토렌, 세프디니어, 세포페락손, 목사락탐, 세파졸린, 세파만돌, 세파드록실, 세파클로, 세팔로틴, 세프라딘, 세파세트릴, 세팔로틴, 클로람페니콜, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 네틸마이신, 페니실린 g, 티카실린, 메티실린, 펜티실린, 클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 에리트로마이신 및 아지트로마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 혼성 약물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 스테로이드 모이어티는 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론 아세토나이드, 프레드니솔론 및 하이드로코르티손으로부터 선택되는, 혼성 약물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항생제 모이어티는 목시플록사신, 베시플록사신, 가티플록사신, 아미카신 클로람페니콜, 토브라마이신 및 클린다마이신으로부터 선택되는, 혼성 약물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항생제 모이어티는 가티플록사신이고, 상기 스테로이드 모이어티는 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론 아세토나이드, 프레드니솔론 및 하이드로코르티손으로부터 선택되는, 혼성 약물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 항생제 모이어티는 목시플록사신이고, 상기 스테로이드 모이어티는 덱사메타손, 베타메타손, 트라이암시놀론 아세토나이드, 프레드니솔론 및 하이드로코르티손으로부터 선택되는, 혼성 약물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 링커는 에스터, 카복실레이트, 카보닐, 카보네이트, 아미도, 카바메이트, 케톤, 아미노, 옥소, 에틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 알킬렌 모이어티를 포함하는, 혼성 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 2개의 결합을 가진 링커를 포함하되, 상기 결합들은 생체내에서 비대칭으로 분해되어 상기 항생제 모이어티와 상기 스테로이드 모이어티를 독립적으로 유리시키는, 혼성 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화합물:
    rel-1-사이클로프로필-7-[4-(5-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-5-옥소펜타노일)-3-메틸피페라진-1-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-[4-({[(4-아미노-5-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-5-옥소펜타노일)옥시]메톡시}카보닐)-3-메틸피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-{4-[(4R)-4-아미노-5-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-5-옥소펜타노일]-3-메틸피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-{4-[(2R)-2-아미노-4-{2-[(10S,11R,13R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일]-3-메틸피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-{4-[({[(3R)-3-아미노-5-{2-[(10S,11R,13R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-5-옥소펜타노일]옥시}메톡시)카보닐]-3-메틸피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-펜탄다이오에이트;
    rel-7-(4-{7-카복시-15-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,9,12,15-테트라옥소-2,4,13-트라이옥사-8-아자펜타데칸-1-오일}-3-메틸피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-(4-{2-아미노-3-[(4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]프로파노일}-3-메틸피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-7-[4-({[(5-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-5-옥소펜타노일)옥시]메톡시}카보닐)-3-메틸피페라진-1-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-[4-({[(3-아미노-4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메톡시}카보닐)-3-메틸피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-(4-{6-아미노-15-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,9,12,15-테트라옥소-2,4,8,13-테트라옥사펜타데칸-1-오일}-3-메틸피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-(4-{7-카복시-15-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,9,12,15-테트라옥소-2,4,13-트라이옥사-8-아자펜타데칸-1-오일}-3-메틸피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-{1-[(10R)-14-[(9S,10R,11R,13R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,8,11,14-테트라옥소-10-(프로판-2-일)-2,4,12-트라이옥사-9-아자테트라데칸-1-오일]옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-{4-[(10R)-14-[(9S,10R,11R,13R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,8,11,14-테트라옥소-10-(프로판-2-일)-2,4,12-트라이옥사-9-아자테트라데칸-1-오일]-3-메틸피페라진-1-일}-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-7-{1-[(10R)-14-[(10S,11R,13R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,8,11,14-테트라옥소-10-(프로판-2-일)-2,4,12-트라이옥사-9-아자테트라데칸-1-오일]옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-7-{4-[(10R)-14-[(10S,11R,13R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,8,11,14-테트라옥소-10-(프로판-2-일)-2,4,12-트라이옥사-9-아자테트라데칸-1-오일]-3-메틸피페라진-1-일}-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-[4-({[(2-아미노-4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메톡시}카보닐)-3-메틸피페라진-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    [({[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-다이아미노-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-아미노-6-(아미노메틸)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-3,5-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]메톡시}카보닐)옥시]메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    [({7-[(3R)-3-아미노아제판-1-일]-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일}카보닐)옥시]메틸 2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    [({7-[(3R)-3-아미노아제판-1-일]-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일}카보닐)옥시]메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
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    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-벤젠-1,4-다이카복실레이트;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[1-({[(4-{2-[(9R,10S,11S,13S,16S,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메톡시}카보닐)옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-7-[1-({[(4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메톡시}카보닐)옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    [(2R,3S,4S,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-다이아미노-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-아미노-6-(아미노메틸)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-3,5-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    [(2R,3S,4S,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-다이아미노-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-아미노-6-(아미노메틸)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-3,5-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 2-[(9R,10S,11S,13S,16S,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    rel-1-사이클로프로필-7-(1-{[({[4-({2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)페닐]카보닐}옥시)메톡시]카보닐}옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-7-(4-{[({[4-({2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)페닐]카보닐}옥시)메톡시]카보닐}-3-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(1-{[({[4-({2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)페닐]카보닐}옥시)메톡시]카보닐}옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-{[({[4-({2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)페닐]카보닐}옥시)메톡시]카보닐}-3-메틸피페라진-1-일)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    [(2R,3S,4S,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-다이아미노-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-아미노-6-(아미노메틸)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-3,5-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    rel-1-사이클로프로필-7-[4-({[(4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메톡시}카보닐)-3-메틸피페라진-1-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[1-({[(4-{2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메톡시}카보닐)옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-({[(4-{2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메톡시}카보닐)-3-메틸피페라진-1-일]-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-7-[4-({1-[(4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]에톡시}카보닐)-3-메틸피페라진-1-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    rel-1-사이클로프로필-7-[1-({[(4-{2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메톡시}카보닐)옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    rel-1-사이클로프로필-7-[4-({[(4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메톡시}카보닐)-3-메틸피페라진-1-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    1-[({2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)옥시]에틸rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    [({2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)옥시]메틸렐-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    1-[({2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)옥시]에틸rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-[(4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    [({2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)옥시]메틸렐-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-[(4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    (2R,3R)-2-[(다이클로로아세틸)아미노]-3-하이드록시-3-(4-나이트로페닐)프로필 2-[(8S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-({[(4-{2-[(9R,10S,11S,13S,16S,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메톡시}카보닐)-3-메틸피페라진-1-일]-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    4-{[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-다이아미노-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-아미노-6-(아미노메틸)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-3,5-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]메톡시}-4-옥소부틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    4-{[(2R,3S,4R,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-아미노-6-{[(2S)-4-아미노-2-하이드록시부타노일]아미노}-3-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(아미노메틸)-3,4,5-tri하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-5-하이드록시-2-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]옥시}-4-옥소부틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    4-{[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-아미노-6-{[(2S)-4-아미노-2-하이드록시부타노일]아미노}-3-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(아미노메틸)-3,4,5-tri하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-3,5-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]메톡시}-4-옥소부틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    2-{2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}에틸rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-{[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-다이아미노-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-아미노-6-(아미노메틸)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-3,5-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]메톡시}-4-옥소부틸 2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    4-{2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-{2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-[(4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-{2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-{2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-[(4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-{2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-4-[({1-사이클로프로필-7-[(4aS,7aS)-4a,7a-다이메틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일}카보닐)아미노]부타노에이트;
    2-{2-[2-({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)에톡시]에톡시}에틸 2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    3-[({1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일}카보닐)옥시]프로필 2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    3-[({1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일}카보닐)옥시]프로필 2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-(2E)-뷰트-2-엔 다이오에이트;
    3-[({1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-[(4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일}카보닐)옥시]프로필 2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-벤젠-1,4-다이카복실레이트;
    4-({2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)벤질 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    (2R,3R)-2-[(다이클로로아세틸)아미노]-3-하이드록시-3-(4-나이트로페닐)프로필 2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-벤젠-1,4-다이카복실레이트;
    2-({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)에틸 2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-(2E)-뷰트-2-엔 다이오에이트;
    2-({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)에틸 2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-벤젠-1,4-다이카복실레이트;
    4-({2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)벤질 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    2-{2-[2-({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)에톡시]에톡시}에틸 2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-4-({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}아미노)부타노에이트;
    3-({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)프로필 2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    (2R,3R)-2-[(다이클로로아세틸)아미노]-3-하이드록시-3-(4-나이트로페닐)프로필 2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    3-({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)프로필 2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-3-({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}아미노)프로파노에이트;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(4-{2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)-3-메틸피페라진-1-일]-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(2-{2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일]-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    2-{2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-2-옥소에틸rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[4-(4-{2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)-3-메틸피페라진-1-일]-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    [({7-[(3R)-3-아미노아제판-1-일]-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일}카보닐)옥시]메틸 2-[(8S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    [(2R,3S,4S,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-다이아미노-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-아미노-6-(아미노메틸)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-3,5-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-4,18-다이옥소-5,8,11,14,17-펜타옥사헨아이코산-1,21-다이오에이트;
    [(2R,3S,4S,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-다이아미노-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-아미노-6-(아미노메틸)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-3,5-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-4,15-다이옥소-5,8,11,14-테트라옥사옥타데칸-1,18-다이오에이트;
    1-{[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-다이아미노-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-아미노-6-(아미노메틸)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-3,5-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]메틸} 4'-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸} 1',4-메탄다이일 rel다이-부탄다이오에이트;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(1-{12-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,9,12-트라이옥소-2,4,7,10-테트라옥사도데칸-1-오일}옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-{12-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,9,12-트라이옥소-2,4,7,10-테트라옥사도데칸-1-오일}-3-메틸피페라진-1-일)-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-(1-{7-카복시-15-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,9,12,15-테트라옥소-2,4,13-트라이옥사-8-아자펜타데칸-1-오일}옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-벤젠-1,4-다이카복실레이트;
    rel-1-사이클로프로필-7-(1-{12-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,9,12-트라이옥소-2,4,7,10-테트라옥사도데칸-1-오일}옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-7-(4-{12-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,9,12-트라이옥소-2,4,7,10-테트라옥사도데칸-1-오일}-3-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    1-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸} 4-{[({2-[(9R,10S,11S,13S,16S,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)옥시]메틸} rel-(2R)-2-아미노부탄다이오에이트;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-3-하이드록시펜탄다이오에이트;
    rel-1-사이클로프로필-7-[1-({[(5-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-3-하이드록시-5-옥소펜타노일)옥시]메톡시}카보닐)옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-7-[4-({[(5-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-3-하이드록시-5-옥소펜타노일)옥시]메톡시}카보닐)-3-메틸피페라진-1-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-{4-[(2R)-2-아미노-5-{2-[(10S,11R,13R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-5-옥소펜타노일]-3-메틸피페라진-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    ({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-3-아미노펜탄다이오에이트;
    rel-1-사이클로프로필-7-{4-[(7R)-7-(2-{2-[(10S,11R,13R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-2-옥소에틸)-11,11-다이메틸-5,9-다이옥소-2,4,10-트라이옥사-8-아자도데칸-1-오일]-3-메틸피페라진-1-일}-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-7-(4-{2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-3-[(4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]프로파노일}-3-메틸피페라진-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-7-{4-[7-({2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)-11,11-다이메틸-5,9-다이옥소-2,4,10-트라이옥사-8-아자도데칸-1-오일]-3-메틸피페라진-1-일}-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-7-[4-(6-{[(4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메틸}-10,10-다이메틸-5,8-다이옥소-2,4,9-트라이옥사-7-아자운데칸-1-오일)-3-메틸피페라진-1-일]-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-7-{1-[(10R)-14-[(9S,10R,11R,13R,16S,17S)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-5,8,11,14-테트라옥소-10-(프로판-2-일)-2,4,12-트라이옥사-9-아자테트라데칸-1-오일]옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    rel-1-사이클로프로필-7-{4-[6-(2-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-2-옥소에틸)-10,10-다이메틸-5,8-다이옥소-2,4,9-트라이옥사-7-아자운데칸-1-오일]-3-메틸피페라진-1-일}-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    [({[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-아미노-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-다이아미노-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-아미노-6-(아미노메틸)-5-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]옥시}-2-하이드록시사이클로헥실]옥시}-3,5-다이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]메톡시}카보닐)옥시]메틸 2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    {[(1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-{1-[(5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸]옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)카보닐]옥시}메틸 2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    {[(1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-{3-메틸-4-[(5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸]피페라진-1-일}-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)카보닐]옥시}메틸 2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    2-[2-(2-{[(1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-{3-메틸-4-[(5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸]피페라진-1-일}-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)카보닐]옥시}에톡시)에톡시]에틸 2-[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트;
    1-사이클로프로필-7-(4-{[({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}옥시)메톡시]카보닐}-3-메틸피페라진-1-일)-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    8-클로로-1-사이클로프로필-7-{3-[({[(4-{2-[(10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부타노일)옥시]메톡시}카보닐)아미노]아제판-1-일}-6-플루오로-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실산;
    4-{2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-(부타노일옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-{[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-{[(2,2-다이메틸프로파노일)옥시]아세틸}-9-플루오로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-{[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-9-플루오로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-17-{[(2-메틸프로파노일)옥시]아세틸}-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-{2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-17-(부타노일옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-[(4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-{[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-{[(2,2-다이메틸프로파노일)옥시]아세틸}-11-하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-({(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-[(아세틸옥시)아세틸]-11-하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}옥시)-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-({(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)-17-[(아세틸옥시)아세틸]-9-플루오로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}옥시)-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-(2-{(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11-하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-17-[(페닐카보닐)옥시]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}-2-옥소에톡시)-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-{2-[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-17-(부타노일옥시)-11-하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-({2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-(아세틸옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)벤질 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-({2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-(아세틸옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)벤질 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-({2-[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-(아세틸옥시)-9-플루오로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에톡시}카보닐)벤질 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    4-{[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)-11-하이드록시-10,13-다이메틸-17-{[(2-메틸프로파노일)옥시]아세틸}-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥시}-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    (9R,10S,11S,13S,16S,17R)-17-[(아세틸옥시)아세틸]-9-플루오로-17-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-11-일 rel-3-({[1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일]카보닐}아미노)프로파노에이트;
    4-({(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)-17-[(아세틸옥시)아세틸]-9-플루오로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}옥시)-4-옥소부틸 rel-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트;
    (2R,3R)-2-[(다이클로로아세틸)아미노]-3-하이드록시-3-(4-나이트로페닐)프로필 2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-플루오로-11,17-다이하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-옥소에틸rel-부탄다이오에이트; 및
    (2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-클로로-1-(1-메틸-4-프로필피롤리딘-2-카복스아미도)프로필)-4,5-다이하이드록시-2-(메틸티오)테트라하이드로-2H-피란-3-일 (2-((10R,11S,13S,17R)-11,17-다이하이드록시-10,13-다이메틸-3-옥소-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸) 숙시네이트.
  10. 공유 결합들이 생체내에서 파괴되어 항생제와 스테로이드를 생성하도록 2개의 개별적인 상기 공유 결합을 통해서 링커에 연결된 항생제 모이어티와 스테로이드 모이어티를 포함하는 혼성 약물의 치료적 활성량을 포함하는 약제학적 조성물을 포유동물의 눈에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 결합은 에스터 결합 또는 아마이드 결합이고, 상기 방법은 상기 눈에 걸린 세균 감염 또는 염증의 치료에 효과적인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 세균 감염은 결막염, 각막염, 안검염, 누낭염, 다래끼, 각막 궤양, 전방 안검염, 후방 안검염, 내안구염, 마이봄샘 기능부전, 안구건조증(건성 각결막염) 안구 통증, 안구 수술후 안구 통증 및 염증, 세균성 결막염, 전포도막염, 수술후 염증, 안검 및 안구 결막, 각막 그리고 안구의 전안부의 염증성 병태, 예컨대, 알러지성 결막염, 안구 주사, 안검염, 마이봄샘 기능부전, 표층 점상 각막염, 대상포진성 각막염, 홍채염, 섬모체염, 선택된 전염성 결막염, 화학적 방사선 또는 열성 화상, 이물체의 침투 및 알러지로부터의 각막 손상으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인, 방법.
  13. 약제학적 조성물로서, 2개의 개별의 공유 결합을 통해서 링커에 연결된 항생제 모이어티와 스테로이드 모이어티를 포함하는 혼성 약물을 포함하되, 상기 공유 결합은 생체내에서 파괴되어 항생제 모이어티와 스테로이드 모이어티를 생성하고, 각 결합은 에스터 결합 또는 아마이드 결합이며, 상기 약제학적 조성물은 국소 안구 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
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