JP2016510753A - ステロイド薬と結合した抗生物質共役体 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、リンカーを介したステロイド薬との抗生物質の結合によって形成された新規の単一薬実体を説明する。【解決手段】眼への局所適用の際に、前記共役体は、個々の薬剤を放出するために酵素開裂および/または加水分解開裂を受ける。【選択図】図1
Description
(関連出願)
本出願は、その開示が全体として参照により本明細書により組み込まれる2013年3月8日に出願の米国仮特許出願シリアル番号第61/775,121号の利益を請求する。
本出願は、その開示が全体として参照により本明細書により組み込まれる2013年3月8日に出願の米国仮特許出願シリアル番号第61/775,121号の利益を請求する。
(本発明の分野)
本発明は、リンカーを介したステロイド薬との抗生物質の結合によって形成される新規の単一薬実体を説明する。眼への局所的適用の際に、この共役体は、個々の薬剤を放出するための酵素開裂および/または加水分解開裂を受ける。
本発明は、リンカーを介したステロイド薬との抗生物質の結合によって形成される新規の単一薬実体を説明する。眼への局所的適用の際に、この共役体は、個々の薬剤を放出するための酵素開裂および/または加水分解開裂を受ける。
抗生物質に対する細菌耐性を高めることに起因して、抗生物質化合物についての定常的な需要がある。コドラッグ、プロドラッグ、または複合薬とも呼ばれる共役体薬は、1つの単一の化学実体内に2つ以上の異なるまたは同じ薬剤を含み、この中で各薬剤は、前記薬剤が共有結合リンカーによって互いに結合できる、開裂可能かつ生物学的に不安定な適切な化学的官能性を含有する。
複合薬は、前記活性のある薬剤を放出するためにインビボで酵素開裂または加水分解開裂する、エステル、カルボキシラート、カルボニル、カルボネート、アミド、カルバメート、ケトン、アミノ、オキソ、エチレングリコール、アルキレン、ポリエチレングリコールなどのリンカー部分によって互いに結合した少なくとも2つの薬剤を組み込んでもよい。
これらのリンカーの適切な構造設計によって、各個々の薬剤の放出を制御することは可能であることがある。前記薬剤が化学的に結合している場合、結果として生じる複合薬は通常、個々の親薬剤と比較して異なる物理化学的特性を有し、このことは、前記薬剤の物理的混合物の送達と比較した場合、送達について優れた特性を提供することがある。本明細書に開示される化合物の抗生物質部分およびステロイド部分は、共有結合を介して各々個別にリンカーへ結合しており、それにより前記化合物は、インビボで分解して、個々の抗生物質およびステロイドを生じる。
これらの共有結合の分解は一般的に、加水分解によってまたは関連反応によって対応するカルボン酸またはアルコール、またはアミンを生じる。個々の抗生物質およびステロイドを生じるためにインビボで分解する化合物は、請求した化合物の代謝過程におけるいくつかの地点で活性のある抗生物質薬およびステロイド薬を生じる。リンカー構造は、単一の共有結合での開裂が前記活性のある薬剤の究極的な放出を結果的に生じる反応のカスケードを開始するよう設計されてもよい。
本発明の複合薬は、眼の細菌感染および抗炎症性容態の治療および予防のための坑井物質およびステロイドの独特な送達を提供する。単一薬実体は、各薬剤を個別に適用した場合の同時投薬についての能力および洗浄関係の排除のため、各薬剤の個々の投薬に対して有利である。
本発明の複合薬は、抗菌活性および抗炎症性活性を有し、かつ単一療法における広範な範囲の活性で抗菌薬および抗炎症性薬の効果を生じることのできる非常に有用な化合物を有する。
抗生物質/ステロイド複合薬の使用は、感染の危険性が高い場合または潜在的に危険な数の細菌が眼に存在する予想がある場合に必要とされる。前記組成物の抗炎症性成分は、眼組織に対する身体的外傷と関連した炎症、細菌感染と関連した炎症および外科手術手技から結果的に生じる炎症を治療する上で有用である。抗生物質およびステロイドの組み合わせはまた、細菌感染の高い機会がある術後炎症においても有用である。本発明の組成物はまた、細菌感染の危険性を作る種々の眼科外科手術手技と関連して、予防的に使用することもある。本発明の組成物を用いて治療してもよい眼の容態の他の例には、関連する炎症を有する感染性容態を含み、ここではステロイドの使用は許容され得、このような容態には、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病(乾性角結膜炎)眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、赤目、充血、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症性容態、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、眼内炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、アレルギー、ならびにこれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない。
本発明は、個々の抗生物質およびステロイドを独立して生じるよう共有結合がインビボで分解するようにリンカーへ前記共有結合を介して個別に結合した1つの抗生物質部分および1つのステロイド部分を含む複合薬に関する。
別の態様において、本発明は、インビボで抗生物質およびステロイド薬へと分解する複合薬に関する。
別の態様において、本発明は、2つの独立した薬剤、すなわち抗生物質およびステロイド薬を放出するようインビボで非対称的に分解する2つの結合を有する複合薬に関する。
本明細書に開示される複合薬は、異なるクラスに属する抗生物質部分、すなわちフルオロキノロン、セファロスポリン、クロラムフェニコール、アミノグリコシド、ペニシリン、エリスロマイシン、マクロライド系抗生物質およびオキサゾリジオノンを含む。
フルオロキノロンには、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、およびシタフロキサシンを含むが、これらに限定されない。
セファロスポリンには、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、およびセファロチンを含むが、これらに限定されない。
アミノグリコシドには、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシンおよびネチルマイシンを含むが、これらに限定されない。
ペニシリンには、ペニシリンG、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリンを含むが、これらに限定されない。
マクロライド系抗生物質には、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンを含むが、これらに限定されない。
オキサゾリジノンにはリネゾリドを含むが、これに限定されない。
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ベシフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンG、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンから選択される1つの抗生物質薬部分を含む。
別の実施形態において、本明細書に開示される複合化合物は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、アセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択されるステロイド部分を含む。
別の実施形態において、本明細書に開示される複合化合物は、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、ガチフロキサシン、アミカシン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、およびクリンダマイシンから選択される抗生物質部分を含む。
別の実施形態において、本明細書に開示される複合化合物は、ガチフロキサシン部分を含み、かつ前記ステロイド部分は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される。
別の実施形態において、本明細書に開示される複合化合物は、モキシフロキサシン部分を含み、かつ前記ステロイド部分は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される。
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、1つのリンカーならびにレボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、クリンダマイシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンG、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンから選択される1つの抗生物質部分を含む。
別の実施形態において、本明細書に開示されるハイブリッド化合物は、1つのリンカーならびにプロドラッグ部分、ならびにレボフロキサシン、クリンダマイシン、ベシフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンG、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンから選択される1つの抗生物質部分を含む。
別の実施形態において、本明細書に開示されるハイブリッド化合物は、1つのリンカーならびにプロドラッグ部分ならびにレボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンG、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンから選択される1つの抗生物質部分ならびにデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される1つのステロイド部分を含む。
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、1つのリンカーならびにレボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンG、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンから選択される1つの抗生物質部分ならびにならびにデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される1つのステロイド部分を含む。
別の態様において、本発明は、2つの別個の共有結合を介してリンカーへ結合する1つの抗生物質部分および1つのステロイド部分を含む治療有効量のハイブリッド薬剤を含む医薬組成物を哺乳類動物の眼へ投与することからなる方法を提供し、それにより前記共有結合は抗生物質およびステロイドを生じるためにインビボで切断され、この中で各結合はエステル結合またはアミド結合であり、この中で前記方法は、前記眼に影響する細菌感染または炎症の治療に有効である。
別の態様において、本発明は、細菌感染が結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病(乾性角結膜炎)眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、ならびにアレルギーから選択される方法を提供する。
別の態様において、本発明は、2つの別個の共有結合を介してリンカーへ結合する1つの抗生物質部分および1つのステロイド部分を含む治療有効量のハイブリッド薬剤を含む医薬組成物をヒトの眼へ投与することからなる方法を提供し、この中で前記共有結合は抗生物質およびステロイドを生じるためにインビボで切断され、この中で各結合はエステル結合またはアミド結合であり、この中で前記方法は、前記眼に影響する細菌感染または炎症の治療に有効である。
別の態様において、本発明は、共有結合が抗生物質部分およびステロイド部分を生じるようインビボで切断される2つの別個の前記共有結合を介してリンカーへ結合しかつ、この中で各結合がエステル結合またはアミド結合である抗生物質部分およびステロイドを含むハイブリッド薬剤を含む医薬組成物を提供し、この中で前記医薬組成物は、局所的点眼投与のために製剤化される。
結合形成部位に応じて、抗生物質部分は、以下のスキーム
スキーム1A
スキーム1B
スキーム1C
スキーム1D
に示すように、抗生物質部分はエステル結合を介してまたはアミド結合を介して結合することができ、かつステロイド部分はエステル結合を介して結合することができる。
スキーム1A
スキーム1B
スキーム1C
スキーム1D
に示すように、抗生物質部分はエステル結合を介してまたはアミド結合を介して結合することができ、かつステロイド部分はエステル結合を介して結合することができる。
別の態様において、本発明は、エステル、カルボキシラート、カルボニル、カルボネート、アミド、カルバメート、ケトン、アミノ、オキソ、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレンを含んでもよい化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、エステル、カルボキシラート、カルボニル、カルボネート、アミド、カルバメート、ケトン、エチレン、アミノ、オキソ、エチレングリコールおよび/またはポリエチレングリコールのうちの何らかの組み合わせを含むリンカー部分を含んでもよい化合物を提供する。このようなリンカー部分およびリンカー構造を表1において例示する。
リンカーにおいて含まれるエステル部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるカルボキシラート部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるカルボニル部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるカルボネート部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるアミド部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるカルバメート部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるケトン部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるアミノ部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるオキソ部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるエチレングリコール部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるポリエチレングリコール部分の例は、
である。
である。リンカーにおいて含まれるカルボキシラート部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるカルボニル部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるカルボネート部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるアミド部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるカルバメート部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるケトン部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるアミノ部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるオキソ部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるエチレングリコール部分の例は、
である。リンカーにおいて含まれるポリエチレングリコール部分の例は、
である。
本発明のいくつかの化合物は、前記化合物の構造において少なくとも1つの不斉中心を有する。この不斉中心は、R配置またはS配置で存在してもよく、前記RおよびSの表記は、Pure Appli.Chem.(1976),45,11〜13に記載されている規則に対応して使用する。
用語「医薬として許容し得る塩」は、先の同定した化合物の所望の生物活性を保持しかつ最低限の毒物学的効果を呈しまたは望ましくない毒物学的効果を呈さない塩または錯体を指す。本発明による「医薬として許容し得る塩」には、本発明の化合物が形成可能な治療に有効で毒性のない塩基または酸の塩の形態が含まれる。
塩基として遊離形態で生じる本発明の化合物の酸付加塩の形態は、遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸およびこれらに類するものなどの適切な酸、または例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸およびこれらに類するものなどの有機酸で処理することによって得られる(医薬の塩のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Salts),P.Heinrich StahlおよびCamille G.Wermuth(編),Verlag Helvetica Chimica Acta−チューリッヒ,2002,329〜345)。
酸の形態で生じる本発明の化合物の塩基付加塩の形態は、酸を無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアおよびこれらに類するものなど、または例えばL−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリンおよびこれらに類するものなどの有機塩基のように適切な塩基で処理することによって得られる(医薬の塩のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Salts),P.Heinrich StahlおよびCamille G.Wermuth(編),Verlag Helvetica Chimica Acta−チューリッヒ,2002,329〜345)。
本発明の化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和化合物の形態であることができる。このような溶媒和化合物には例えば、水和物、アルコラートおよびこれらに類するものが含まれる。
本発明の化合物は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病(乾性角結膜炎)眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎の容態を治療または予防することにおける使用について示される。
これらの化合物は、抗生物質およびステロイド薬によって緩和される様々な容態および疾患を有するヒトを含む哺乳類動物の治療に有用である。
本発明のなおも別の実施形態において、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、赤目、充血、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病(乾性角結膜炎)眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎などの眼病に苦しんでいる患者において前記眼病を治療または予防するための方法が提供される。このような方法は、例えば、前記眼病を治療または予防する必要のある対象へ、治療有効量の本発明の少なくとも1つの化合物またはそれらの何らかの組み合わせまたはその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態を投与することによって実施することができる。
本発明は、本発明の化合物またはその医薬として許容し得る塩の、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病(乾性角結膜炎)眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎の治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
どの場合においても投与される化合物の実際の量は、眼病の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身健康状態、眼病の原因、および投与経路などの関連する状況を考慮する医師によって決定される。
前記患者は、前記化合物を錠剤、液剤、カプセル剤、散剤およびこれらに類するものなどの何らかの許容し得る形態で経口投与され、または特に患者が吐き気に苦しんでいる場合、他の経路が望ましくまたは必要であり得る。このような他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、インプラントステントを介して、髄腔内、硝子体内、眼へ局所的に、眼に戻して、筋肉内、静脈内、および直腸内の様式での送達が含まれてもよい。追加的に、製剤は、一定期間にわたって活性のある化合物の放出を遅らせるよう、または治療過程の間の一定期間で放出される薬剤の量を注意深く制御するよう、設計されてもよい。
本発明の別の実施形態において、本発明の少なくとも1つの化合物の医薬として許容し得る担体に前記化合物を含む医薬組成物が提供される。句「医薬として許容し得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分との適合性がなければならずかつその患者に対して有害であってはならないことを意味する。
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、エマルション、分散液、パッチ、ミセル、リポソーム、およびこれらに類するものの形態で使用することができ、この中で結果として前記組成物は、腸内適用または非経口適用に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合中に有効成分として本発明の1つ以上の化合物を含有する。本発明の化合物は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶剤、エマルション剤、懸濁剤、および使用に適したその他の形態のための常用で毒性のない医薬として許容し得る担体と組み合わせてもよい。使用することのできる担体には、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖トリグリセリド、デキストラン、および調製物を製造する上で、固体、半固体、もしくは液体の形態で使用するのに適した他の担体を含む。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤および着色剤および香料を使用してもよい。本発明の化合物は、前記過程または疾患について所望の効果を生じるのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適切な形態で、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として存在してもよい。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知のどの方法に従って調製してもよく、このような組成物は、医薬品として優れ、かつ口に合う調製物を提供するために、スクロース、ラクトース、もしくはサッカリンなどの甘味料、ペパーミント、ウィンターグリーンもしくはサクランボの油などの風味料、着色料、および保存料からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含有してもよい。毒性のない医薬として許容し得る賦形剤との混合物中にある本発明の化合物を含有する錠剤はまた、公知の方法によって製造してもよい。使用される賦形剤は例えば、(1)炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、(2)トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、(3)トラガカントゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤、ならびに(4)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または錠剤は胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長い時間にわたる持続した作用を提供するための公知の技術によって被覆されてもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの徐放性材料を採用してもよい。
いくつかの場合、経口使用のための製剤は、本発明の化合物が不活性な固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルの形態にあってもよい。前記製剤はまた、本発明の化合物が水媒体もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
医薬組成物は、殺菌した注射用懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の方法に従って製剤化してもよい。殺菌した注射用調製物はまた、毒性のない非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶剤中の、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液としての殺菌した注射用溶剤または懸濁剤であってもよい。殺菌した不揮発油は、従来通り、溶剤または懸濁媒体として採用される。この目的のために、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリド、脂肪酸(オレイン酸を含む)、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、綿実油などの天然の植物油、またはオレイン酸エステルのような合成脂質の賦形剤、あるいはこれらに類するものを含む何らかの無菌の不揮発油を採用してもよい。緩衝液、保存料、抗酸化物質、およびこれらに類するものは必要に応じて組み込むことができる。
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、通常の温度では固体だが、薬剤を放出するために直腸腔内で液化および/または溶解するカカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製してもよい。
本発明の化合物はまた、局所的使用に適した形態における医薬組成物として、例えば油性懸濁剤として、水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油もしくは油中水の液状エマルションとして投与してもよい。
医薬組成物は、治療有効量の本発明による少なくとも1つの化合物またはその医薬として許容し得る塩を有効成分として、従来の眼科的に許容し得る塩と組み合わせることによって、および局所的眼科使用に適した単位剤形の調製によって調製してもよい。治療有効量は典型的には、液体製剤における約0.001%(w/v)と約5%(w/v)の間、好ましくは約0.001%(w/v)と約2.0%(w/v)の間である。
眼科用途のために、好ましくは液剤には生理学的塩類溶液を主要な希釈液として用いて調製する。このような眼科的液剤のpHは好ましくは、適切な緩衝液系を用いて4.5と8.0の間に維持されるべきであり、中性pHが好ましいが必須ではない。前記製剤はまた、従来の医薬として許容し得る保存料、安定化剤および界面活性剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物において使用してもよい好ましい保存料には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を含むが、これらに限定されない。
好ましい界面活性剤は例えば、Tween80である。同様に、種々の好ましい希釈液は、本発明の眼科的調製物に使用してもよい。これらの希釈液には、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリンおよび精製水を含むが、これらに限定されない。
浸透圧調整剤は、必要に応じてまたは便宜的に添加してもよい。前記浸透圧調整剤には、塩類、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、またはその他の適切な眼科用に許容し得る浸透圧調整剤を含むが、これらに限定されない。
pHを調整するための種々の緩衝液および手段は、結果として生じる調製物が眼科用に許容し得る限り、使用してもよい。したがって、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液を含む。酸または塩基は、これらの製剤のpHを必要に応じて調整するのに使用してもよい。
類似の様式で、本発明における使用のための眼科用に許容し得る抗酸化物質には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを含むが、これらに限定されない。
眼科的調製物に含んでもよい他の賦形剤成分は、キレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もその代わりにまたはそれとともに使用してもよい。
眼科的調製物に含んでもよい他の賦形剤成分は、キレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もその代わりにまたはそれとともに使用してもよい。
前記成分は通常、以下の量で使用される。
成分 量(%(w/v))
有効成分 約0.001〜5
保存料 0〜0.10
希釈液 0〜40
浸透圧調整剤 0〜10
緩衝液 0.01〜10
pH調整剤 pH4.5〜7.8にするのに十分な量
抗酸化物質 必要に応じた量
界面活性剤 必要に応じた量
精製水 100%にする量
成分 量(%(w/v))
有効成分 約0.001〜5
保存料 0〜0.10
希釈液 0〜40
浸透圧調整剤 0〜10
緩衝液 0.01〜10
pH調整剤 pH4.5〜7.8にするのに十分な量
抗酸化物質 必要に応じた量
界面活性剤 必要に応じた量
精製水 100%にする量
本発明の活性のある化合物の実際の投与量は、固有の化合物に、および治療される眼病に依存し、適切な用量の選択は、十分に当業者の知識内である。
本発明の眼科用製剤は、ノズルを装備した容器など、計量された適用に適した形態で適宜包装されて眼への適用を容易にする。点眼適用に適した容器は通常、適切な不活性な毒性のないプラスチック材料でできており、一般的には約0.5mlと15mlの間の溶液を含有する。1つの包装は1つ以上の単位用量を含有してもよい。特に防腐剤無添加の目薬はしばしば、約10単位用量以内を、好ましくは約5単位用量以内を含有する再密封不可能な容器中に製剤化され、このなかで典型的な単位用量は、1〜約8滴、好ましくは1〜約3滴である。1滴の容積は通常約20〜35μlである。
個々の対象は、症状の重症度において広範な変化を呈するかもしれずかつ各薬剤は特有の治療特徴を有しているので、各対象に採用される的確な投与方法および投与量は、医師の裁量に留まる。
前記患者は、前記化合物を錠剤、液剤、カプセル剤、散剤およびこれらに類するものなどの何らかの許容し得る形態で経口投与されてもよく、または特に患者が吐き気に苦しんでいる場合、他の経路が望ましくまたは必要であり得る。このような他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、インプラントステントを介して、髄腔内、硝子体内、眼へ局所的に、眼に戻す、筋肉内、静脈内、および直腸内の様式での送達が含まれてもよい。追加的に、製剤は、一定期間にわたって活性のある化合物の放出を遅らせるよう、または治療過程の間の一定期間で放出される薬剤の量を注意深く制御するよう、設計されてもよい。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適切な形態で、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として存在してもよい。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知のどの方法に従って調製してもよく、このような組成物は、医薬品として優れ、かつ口に合う調製物を提供するために、スクロース、ラクトース、もしくはサッカリンなどの甘味料、ペパーミント、ウィンターグリーンもしくはサクランボの油などの風味料、着色料、および保存料からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含有してもよい。毒性のない医薬として許容し得る賦形剤との混合物中にある本発明の化合物を含有する錠剤はまた、公知の方法によって製造してもよい。使用される賦形剤は例えば、(1)炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、(2)トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、(3)トラガカントゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤、ならびに(4)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または錠剤は胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長い時間にわたる持続した作用を提供するための公知の技術によって被覆されてもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの徐放性材料を採用してもよい。
いくつかの場合、経口使用のための製剤は、本発明の化合物が不活性な固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルの形態にあってもよい。前記製剤はまた、本発明の化合物が水媒体もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
本明細書に説明される化合物および医薬組成物は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、赤目、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病(乾性角結膜炎)眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、アレルギー、ならびにこれらの組み合わせなどの疾患の治療および/または容態の緩和のための、ヒトを含む哺乳類動物における薬剤として有用である。
したがって、本発明のさらなる実施形態において、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病(乾性角結膜炎)眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、眼内炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、アレルギー、ならびにこれらの組み合わせを治療するための方法が提供される。
このような方法は、例えば、このような方法を必要とする対象へ、治療有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによって実施することができる。本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」とは、前記医薬組成物を必要とする対象の、生物学的応答または医学的応答を誘発する医薬組成物の量を意味し、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物を必要とする対象は哺乳類動物である。いくつかの実施形態において、前記哺乳類動物はヒトである。
本発明はまた、本発明の化合物を調製するための過程に関する。本発明による化合物は、合成有機化学の当業者によって理解されるような従来法と同様に調製することができる。以下に示すスキームは、本発明による化合物をどのように作ることができるかを示す。各変換についての各矢印に関する簡単な説明は、説明目的のために加えられたのであって、各個々のステップの順序に関して限定するものとしてみなされるべきではないことは特筆されるべきである。
先の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は例示的かつ説明的であるに過ぎず、請求される本発明を限定するものではないことは理解されるべきである。本明細書で使用する場合、別段の具体的な記載がない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。
一般的なスキームにおいておよび実施例において、以下の略語を使用する。
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
EDCl 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Boc2O ジ−tert−ブチルジカルボネート
THF テトラヒドロフラン
NaOH 水酸化ナトリウム
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
CH2Cl2 ジクロロメタン
HCl 塩酸
M モル濃度
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
CHCl3 クロロホルム
EtOH エタノール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
MeOH メタノール
NaOAc 酢酸ナトリウム
FA フマル酸
PG 保護基
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
EDCl 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Boc2O ジ−tert−ブチルジカルボネート
THF テトラヒドロフラン
NaOH 水酸化ナトリウム
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
CH2Cl2 ジクロロメタン
HCl 塩酸
M モル濃度
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
CHCl3 クロロホルム
EtOH エタノール
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
MeOH メタノール
NaOAc 酢酸ナトリウム
FA フマル酸
PG 保護基
スキーム1において、ハイブリッド化合物の合成をフルオロキノロン(ガチフロキサシン)で出発した。Boc保護したガチフロキサシンをEDCIの存在下でリンカーとカップリングした。脱保護の後、適切なデキサメタゾンとの第二のEDCIカップリング後のBoc基の除去およびフマル酸の処理により所望の生成物を生じた。
スキーム1
スキーム1
先の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は例示的かつ説明的であるに過ぎず、請求される本発明を限定するものではないことは理解されるべきである。本明細書で使用する場合、別段の具体的な記載がない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。
本発明の化合物のうちのいくつかが1つ以上の不斉中心を含有してもよく、それにより前記化合物が鏡像異性体形態でおよびジアステレオマー形態で存在してもよいことは当業者に容易に明らかである。別段の具体的な記載がない限り、本発明の範囲には、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物をすべて含む。本発明の化合物のうちのいくつかは、医薬として許容し得る酸または塩基を有する塩を形成してもよく、本明細書に説明される化合物のこのような医薬として許容し得る塩も本発明の範囲内である。
本発明には、医薬として許容し得る同位体の濃度の高い化合物をすべて含む。本発明の何らかの化合物は、水素1H(またはH)の代わりに重水素2H(またはD)などが高濃度のまたは天然の比とは異なる1つ以上の同位体原子を、または12Cおよびこれに類するものの代わりの13Cの濃度の高い材料の使用を含有してもよい。類似の置換は、N、OおよびSについて採用することができる。同位体の使用は、本発明の分析的な態様および治療的な態様を支援してもよい。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝(速度)を変化させることによってインビボでの半減期を延長してもよい。これらの化合物は、同位体濃縮された試薬を使用して記載されている調製法に従って調製することができる。
以下の実施例は、説明目的に過ぎず、本発明をいずれかの様式で限定するものとして意図するものでも、そのように解釈されるべきものでもない。当業者は、以下の実施例の変法および改変が、本発明の精神または範囲を超過することなくなされることができることを認識する。
当業者に明白なように、個々の異性体形態は、従来の様式でその混合物を分離することによって得られる。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフィー分離を採用してもよい。
化合物名をACDLabs第12.5版またはChemBioDraw Ultra第12.0.2版で生成した。
一般に、化合物の特徴づけを以下の方法に従って実施した。プロトン核磁気共鳴(1H NMR)および炭素核磁気共鳴(13C NMR)のスペクトルを重水素化した溶媒中でVarian300または600MHz分光計で記録した。化学シフトを内部標準物質(0.00ppm)としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)におけるδ(デルタ)値として報告し、多重度をs(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、br(ブロード)として報告した。データを以下のフォーマット、すなわち化学シフト(多重度、ヘルツ(Hz)におけるカップリング定数J、統合した強度)で報告した。質量分析データを島津製LCMS−IT−TOF機器で測定した。
ハイブリッド化合物の形成を、抗生物質分子由来のプロトンHa、Hbの化学シフトならびにステロイド分子のプロトンHcおよび/またはHdの化学シフトを、「*」がハイブリッド化合物を示すHa*、Hb*、Hc*および/またはHd*と記される、新たに形成される複合分子上のこれらの同じプロトンの化学シフトと比較することによって、1H−NMRによって確認した。本発明者らは利用可能な場合、これらのプロトンの位置およびプロドラッグ部分の反応部位を矢印で示した。各スキームは、新たなハイブリッド薬剤の形成を示す。各表は、存在する場合、新たなハイブリッド薬剤およびリンカー番号についての結果を説明する。リンカーおよびプロドラッグ部分番号は、それぞれ表1および表2に説明する通りである。
以下の実施例は、説明目的のためにあるに過ぎず、本発明をいずれかの様式で限定するものとして意図するものでもないし、そのように解釈されるべきものでもない。当業者は、以下の実施例の変法および改変が、本発明の精神または範囲を超過することなくなされることができることを認識する。
ガチフロキサシンは、ベタメタゾンと反応して、スキーム5に示すとおり、表4に説明される結果とともに、ならびにスキーム6に示すとおり、表5において示される結果とともに、ならびにスキーム33に示すとおり、表34において示される結果とともに、ならびにスキーム37に示すとおり、表38に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム5
表4
スキーム6
表5
スキーム33
表38
スキーム37
表36
スキーム5
表4
スキーム6
表5
スキーム33
表38
スキーム37
表36
ガチフロキサシンは、デキサメタゾンと反応して、スキーム7に示すとおり、表6に説明される結果とともに、ならびにスキーム8に示すとおり、表7に示される結果とともに、ならびにスキーム35に示すとおり、表36に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム7
表6
スキーム8
表7
スキーム35
表36
スキーム7
表6
スキーム8
表7
スキーム35
表36
ガチフロキサシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム9に示すとおり、表8に説明される結果とともに、ならびにスキーム10に示すとおり、表9に示される結果とともに、ならびにスキーム34に示すとおり、表35の結果ととともに、ならびにスキーム37に示すとおり、表36の結果とともに、ならびにスキーム39に示すとおり、表39の結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム9
表8
スキーム10
表9
スキーム39
表39
スキーム34
表35
スキーム36
表37
スキーム9
表8
スキーム10
表9
スキーム39
表39
スキーム34
表35
スキーム36
表37
ガチフロキサシンは、ヒドロコルチゾンと反応して、スキーム11に示すとおり、表10に説明される結果とともに、ならびにスキーム12に示すとおり、表11に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム11
表10
スキーム12
表11
スキーム11
表10
スキーム12
表11
モキシフロキサシンは、ベタメタゾンと反応して、スキーム13に示すとおり、表12に説明される結果とともに、ならびにスキーム14に示すとおり、表13に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム13
表12
スキーム14
表13
スキーム13
表12
スキーム14
表13
モキシフロキサシンは、デキサメタゾンと反応して、スキーム15に示すとおり、表14に示される結果とともに、ならびにスキーム16に示すとおり、表15に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム15
表14
スキーム16
表15
スキーム15
表14
スキーム16
表15
モキシフロキサシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム17に示すとおり、表16に説明される結果とともに、ならびにスキーム18に示すとおり、表17に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム17
表16
スキーム18
表17
スキーム17
表16
スキーム18
表17
モキシフロキサシンは、ヒドロコルチゾンと反応して、スキーム19に示すとおり、表18に説明される結果とともに、ならびにスキーム20に示すとおり、表19に示される結果とともに、スキーム38に示すとおり、表34に呈される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム19
表18
スキーム20
表19
スキーム38
表34
スキーム19
表18
スキーム20
表19
スキーム38
表34
ベシフロキサシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム22に示すとおり、表21に説明される結果とともに、ならびにスキーム32に示すとおり、表33に説明される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム22
表21
スキーム32
表33
スキーム22
表21
スキーム32
表33
アミカシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム30に示すとおり、表29に示される結果とともに、ならびにスキーム31に示すとおり、表30に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム30
表29
スキーム31
表30
スキーム30
表29
スキーム31
表30
(生物学的実施例)
(実施例1)
(ウサギ角膜均質液およびヒト組換えカルボキシルエステラーゼにおけるインビトロでの代謝安定性)
ダッチベルテッド種ウサギを過剰量のペントバルビタールナトリウムで安楽死させた。角膜を回収し、氷冷しておいた塩化カリウム溶液(pH=7.4)中で均質化した。均質液を4℃、755×gで30分間遠心分離し、代謝実験を実施するまで、上清の一定分量を−70℃以下で保存した。均質液を保存する前に、2分光光度計を用いて260nmでの吸光度を算出することによってタンパク質濃度を測定するために、一定分量を取り出した。ヒト組換えカルボキシルエステラーゼを商業的売主(BD Gentest(商標)、マサチューセッツ州ベッドフォード市)から購入した。
(実施例1)
(ウサギ角膜均質液およびヒト組換えカルボキシルエステラーゼにおけるインビトロでの代謝安定性)
ダッチベルテッド種ウサギを過剰量のペントバルビタールナトリウムで安楽死させた。角膜を回収し、氷冷しておいた塩化カリウム溶液(pH=7.4)中で均質化した。均質液を4℃、755×gで30分間遠心分離し、代謝実験を実施するまで、上清の一定分量を−70℃以下で保存した。均質液を保存する前に、2分光光度計を用いて260nmでの吸光度を算出することによってタンパク質濃度を測定するために、一定分量を取り出した。ヒト組換えカルボキシルエステラーゼを商業的売主(BD Gentest(商標)、マサチューセッツ州ベッドフォード市)から購入した。
代謝安定性実験はすべて、3連で96穴プレートフォーマットにおいて実施した。最終的なインキュベーション混合物は、1μMの検査化合物、0.5mlの最終容積の0.1Mリン酸カリウム緩衝液(pH=6.0)中の0.3mg/mlの角膜タンパク質均質液または0.1mg/mlのヒト組換えカルボキシルエステラーゼ混合物を含有していた。インキュベーション物中の溶媒の最終百分率は、酵素活性の阻害を防止するために1.0%未満であった。37℃でのプレインキュベーション後、検査品(すなわち、エステル結合した複合体)を加えて反応を開始した。指定した時点で(典型的には代謝産物形成の線形範囲を捕捉するための60分未満)、0.05mlの一定分量をインキュベーション混合物から、清潔なピペットチップを用いて取り出してすぐに有機溶媒中に入れて、いかなるエステラーゼ活性も停止させた。
代謝産物の加水分解は、エステラーゼ活性によるものでありかつ化学的不安定性によるものではないことが確認された。試料を液体クロマトグラフ質量分析(LC−MS/MS)検出によって分析して、エステル結合した複合体の代謝から結果として生じる代謝産物濃度を測定した。内部標準物質を用いて、試料加工、クロマトグラフィー溶出、質量分析応答およびマトリックス成分によるイオン抑制からの変動性を補正した。
本データは、単一のハイブリッド化合物としての抗生物質(例えば、クロラムフェニコール、ガチフロキサシン、およびモキシフロキサシン)およびステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびプレドニゾロン)の結合が、ウサギ角膜均質液およびヒト組換えカルボキシルエステラーゼにおいてそれらの各個々の抗生物質およびステロイド薬へと酵素で加水分解されたことを示す。本データは、これらのハイブリッド化合物が、それらの個々の薬理学的効果を生じるために、ヒトにおいて活性のある代謝産物へと開裂することを示唆する。
(実施例2)
(ヒト角膜上皮細胞におけるインビトロでの角膜透過性および代謝安定性)
24穴プレートにおいてCostar Transwell(商標)フィルター上に事前に播種されているClonetics(登録商標)ヒト角膜上皮細胞(HCEC)を、Lonza Walkersville,Inc(メリーランド州ウォーカーズビル町)から購入した。受理後直ちに、HCEC細胞を37℃インキュベータ(95%O2、5%CO2)で業者より提供された培地中で一晩培養した。透過試験を受理してから24時間以内に実施した。投与溶液の100μMの被検物質(すなわち、エステル結合したハイブリッド体)は、ジメチルスルホキシド中に被検物質の50mMストック溶液を希釈することによってロンザ社独自の培地中で調製した。インキュベーション中の溶媒の最終百分率は、細胞膜に及ぼす酵素活性または効果の阻害を防止するために1.0%未満であった。経上皮電気抵抗(TEER)をすべてのウェルについて、事前に加温しておいた(37℃)100μlの培地を頂点区画へ添加した後にSTX−2電極を備えたボルト−オームメーター(World Precision Instruments Inc.,フロリダ州サラソータ市)を用いて測定した。透過実験はすべて、100μMの投与溶液100μlを各ウェルの頂端区画へ添加することによって、三連で実施した(最終インキュベーション濃度50μM)。2時間のインキュベーション後、各ウェルの基底側区画から一定分量の培地を取り出し、透過性を評価した。各ウェルの頂端区画から一定分量の投与溶液をインキュベーション終了時に回収し、マスバランスを評価した。最終的なTEER値をすべてのウェルについて測定および記録した。
(ヒト角膜上皮細胞におけるインビトロでの角膜透過性および代謝安定性)
24穴プレートにおいてCostar Transwell(商標)フィルター上に事前に播種されているClonetics(登録商標)ヒト角膜上皮細胞(HCEC)を、Lonza Walkersville,Inc(メリーランド州ウォーカーズビル町)から購入した。受理後直ちに、HCEC細胞を37℃インキュベータ(95%O2、5%CO2)で業者より提供された培地中で一晩培養した。透過試験を受理してから24時間以内に実施した。投与溶液の100μMの被検物質(すなわち、エステル結合したハイブリッド体)は、ジメチルスルホキシド中に被検物質の50mMストック溶液を希釈することによってロンザ社独自の培地中で調製した。インキュベーション中の溶媒の最終百分率は、細胞膜に及ぼす酵素活性または効果の阻害を防止するために1.0%未満であった。経上皮電気抵抗(TEER)をすべてのウェルについて、事前に加温しておいた(37℃)100μlの培地を頂点区画へ添加した後にSTX−2電極を備えたボルト−オームメーター(World Precision Instruments Inc.,フロリダ州サラソータ市)を用いて測定した。透過実験はすべて、100μMの投与溶液100μlを各ウェルの頂端区画へ添加することによって、三連で実施した(最終インキュベーション濃度50μM)。2時間のインキュベーション後、各ウェルの基底側区画から一定分量の培地を取り出し、透過性を評価した。各ウェルの頂端区画から一定分量の投与溶液をインキュベーション終了時に回収し、マスバランスを評価した。最終的なTEER値をすべてのウェルについて測定および記録した。
ヒト角膜上皮細胞の完全性を評価するために、基底側区画から採取した一定分量を用いた同じ2時間のインキュベーション時間に、2μCi/mlの3H−マンニトールを用いて、インキュベーションを実施した。3H−マンニトールを、液体シンチレーションカウンターを用いて分析した。エステル結合した複合体試料はすべて、液体クロマトグラフ質量分析(LC−MS/MS)検出によって分析して、親(すなわち、エステル結合したハイブリッド体)およびエステル結合したハイブリッド体の代謝から結果として生じる代謝産物(すなわち、ステロイドおよび抗生物質)の濃度を測定した。内部標準物質を用いて試料処理、クロマトグラフィー溶出、質量分析計応答およびマトリックス成分によるイオン抑制に由来する変動を補正した。
(結果)
図1は、ヒト角膜上皮細胞を用いた2時間のインキュベーション後のエステル結合したハイブリッド体(親)化合物および加水分解した代謝産物(ステロイドおよび抗生物質)の細胞内取り込みを示す。本データは、単一のハイブリッド化合物としての抗生物質(例えば、クロラムフェニコール、ガチフロキサシン、およびモキシフロキサシン)およびステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびプレドニゾロン)の結合が、ヒト角膜上皮細胞へと取り込まれ、個々の抗生物質およびステロイドへと酵素で加水分解されることを示す。
図1は、ヒト角膜上皮細胞を用いた2時間のインキュベーション後のエステル結合したハイブリッド体(親)化合物および加水分解した代謝産物(ステロイドおよび抗生物質)の細胞内取り込みを示す。本データは、単一のハイブリッド化合物としての抗生物質(例えば、クロラムフェニコール、ガチフロキサシン、およびモキシフロキサシン)およびステロイド(例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびプレドニゾロン)の結合が、ヒト角膜上皮細胞へと取り込まれ、個々の抗生物質およびステロイドへと酵素で加水分解されることを示す。
(実施例3)
(ニュージーランドシロウサギにおける単回局所点眼投与後の化合物11、25、44、および66の眼内薬物動態)
ウサギに0.4%(w/v)溶液中に製剤化した各化合物を両眼への点眼により単回投与した。投与0.25、0.5、1、2、6および10時間後に角膜、房水、結膜および眼瞼縁を回収し、およそ−70℃で生体分析時まで保存した。眼の組織試料を液体クロマトグラフ質量分析(LC−MS/MS)検出によって分析して、親(すなわち、エステル結合したハイブリッド体)およびエステル結合した複合体の代謝から結果として生じる代謝産物(すなわち、ステロイドおよび抗生物質)の濃度を測定した。内部標準物質を用いて試料処理、クロマトグラフィー溶出、質量分析計応答およびマトリックス成分によるイオン抑制に由来する変動を補正した。
(ニュージーランドシロウサギにおける単回局所点眼投与後の化合物11、25、44、および66の眼内薬物動態)
ウサギに0.4%(w/v)溶液中に製剤化した各化合物を両眼への点眼により単回投与した。投与0.25、0.5、1、2、6および10時間後に角膜、房水、結膜および眼瞼縁を回収し、およそ−70℃で生体分析時まで保存した。眼の組織試料を液体クロマトグラフ質量分析(LC−MS/MS)検出によって分析して、親(すなわち、エステル結合したハイブリッド体)およびエステル結合した複合体の代謝から結果として生じる代謝産物(すなわち、ステロイドおよび抗生物質)の濃度を測定した。内部標準物質を用いて試料処理、クロマトグラフィー溶出、質量分析計応答およびマトリックス成分によるイオン抑制に由来する変動を補正した。
(結果)
図2は、ウサギにおけるハイブリッド化合物の0.4%の単回局所点眼投与後の濃度−時間座標図をもとにした酵素開裂したステロイドの面積(曲線下面積0~10時間)の平均±標準誤差を示す。
図2は、ウサギにおけるハイブリッド化合物の0.4%の単回局所点眼投与後の濃度−時間座標図をもとにした酵素開裂したステロイドの面積(曲線下面積0~10時間)の平均±標準誤差を示す。
図3は、ウサギにおけるハイブリッド化合物の0.4%の単回局所点眼投与後の濃度−時間座標図をもとにした酵素開裂した抗生物質の面積(曲線下面積0~10時間)の平均±標準誤差を示す。
本データは、単一のハイブリッド化合物としての抗生物質(例えば、ガチフロキサシンおよびモキシフロキサシン)およびステロイド(例えば、デキサメタゾンおよびプレドニゾロン)の結合がウサギ眼組織へと取り込まれ、個々の抗生物質およびステロイドへと酵素で加水分解されることを示す。この動物試験は、これらのハイブリッド化合物が、眼の組織へ浸透して、活性のある代謝産物へと開裂して炎症疾患および感染性疾患を治療する上で臨床的に有効である能力を有することを示す。
Claims (13)
- 2つの別個の共有結合を介してリンカーへ結合し、それにより前記共有結合は、個々の抗生物質を独立して生じるようインビボで分解するようになっている、1つの抗生物質部分および1つのステロイド部分からなるハイブリッド薬剤、またはその医薬として許容し得る塩。
- 前記抗生物質部分は、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、クリンダマイシン、ベシフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンG、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群から選択される、請求項1に記載のハイブリッド薬剤。
- 前記ステロイド部分は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される、請求項1に記載のハイブリッド薬剤。
- 前記抗生物質部分は、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、ガチフロキサシン、アミカシン、クロラムフェニコール、トブラマイシンおよびクリンダマイシンから選択される、請求項1に記載のハイブリッド薬剤。
- 前記抗生物質部分は、ガチフロキサシンであり、かつ前記ステロイド部分は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される、請求項1に記載のハイブリッド薬剤。
- 前記抗生物質部分は、モキシフロキサシンであり、かつ前記ステロイド部分は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される、請求項1に記載のハイブリッド薬剤。
- 前記リンカーは、エステル、カルボキシラート、カルボニル、カルボネート、アミド、カルバメート、ケトン、アミノ、オキソ、エチレングリコール、ポリエチレングリコールまたはアルキレン部分を含む、請求項1に記載のハイブリッド化合物。
- 2つの結合を有するリンカーを含む請求項1に記載のハイブリッド化合物であって、前記結合は、前記抗生物質部分および前記ステロイド部分を独立して放出するよう、インビボで非対称的に分解される、前記ハイブリッド化合物。
- rel−1−シクロプロピル−7−[4−(5−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−5−オキソペンタノイル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ-8-メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−7−[4−({[(4−アミノ−5−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−5−オキソペンタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3-カルボン酸、
rel−7−{4−[(4R)−4−アミノ−5−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−5−オキソペンタノイル]−3−メチルピペラジン−1−イル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−7−{4−[(2R)−2−アミノ−4−{2−[(10S,11R,13R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル]−3−メチルピペラジン−1−イル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−7−{4−[({[(3R)−3−アミノ−5−{2−[(10S,11R,13R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−5−オキソペンタノイル]オキシ}メトキシ)カルボニル]−3−メチルピペラジン−1−イル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ペンタンジオアート、
rel−7−(4−{7−カルボキシ−15−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,9,12,15−テトラオキソ−2,4,13−トリオキサ−8−アザペンタデカン−1−オイル}−3−メチルピペラジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−7−(4−{2−アミノ−3−[(4−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]プロパノイル}−3−メチルピペラジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−7−[4−({[(5−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−5−オキソペンタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−7−[4−({[(3−アミノ−4−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−7−(4−{6−アミノ−15−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,9,12,15−テトラオキソ−2,4,8,13−テトラオキサペンタデカン−1−オイル}−3−メチルピペラジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−7−(4−{7−カルボキシ−15−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,9,12,15−テトラオキソ−2,4,13−トリオキサ−8−アザペンタデカン−1−オイル}−3−メチルピペラジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{1−[(10R)−14−[(9S,10R,11R,13R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,8,11,14−テトラオキソ−10−(プロパン−2−イル)−2,4,12−トリオキサ−9−アザテトラデカン−1−オイル]オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{4−[(10R)−14−[(9S,10R,11R,13R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,8,11,14−テトラオキソ−10−(プロパン−2−イル)−2,4,12−トリオキサ−9−アザテトラデカン−1−オイル]−3−メチルピペラジン−1−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−7−{1−[(10R)−14−[(10S,11R,13R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,8,11,14−テトラオキソ−10−(プロパン−2−イル)−2,4,12−トリオキサ−9−アザテトラデカン−1−オイル]オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−7−{4−[(10R)−14−[(10S,11R,13R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,8,11,14−テトラオキソ−10−(プロパン−2−イル)−2,4,12−トリオキサ−9−アザテトラデカン−1−オイル]−3−メチルピペラジン−1−イル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン-3-カルボン酸、
rel−7−[4−({[(2−アミノ−4−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
[({[(2R,3S,4S,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4,6−ジアミノ−3−{[(2R,3R,5S,6R)−3−アミノ−6−(アミノメチル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−3,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メトキシ}カルボニル)オキシ]メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
[({7−[(3R)−3−アミノアゼパン−1−イル]−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル}カルボニル)オキシ]メチル2−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel-ブタンジオアート、
[({7−[(3R)−3−アミノアゼパン−1−イル]−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル}カルボニル)オキシ]メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ベンゼン−1,4−ジカルボキシラート、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ベンゼン−1,4−ジカルボキシラート、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[1−({[(4−{2−[(9R,10S,11S,13S,16S,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−7−[1−({[(4−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
[(2R,3S,4S,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4,6−ジアミノ−3−{[(2R,3R,5S,6R)−3−アミノ−6−(アミノメチル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−3,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メチル2−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
[(2R,3S,4S,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4,6−ジアミノ−3−{[(2R,3R,5S,6R)−3−アミノ−6−(アミノメチル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−3,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メチル2−[(9R,10S,11S,13S,16S,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−1−シクロプロピル−7−(1−{[({[4−({2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)フェニル]カルボニル}オキシ)メトキシ]カルボニル}オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−7−(4−{[({[4−({2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)フェニル]カルボニル}オキシ)メトキシ]カルボニル}−3−メチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(1−{[({[4−({2−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)フェニル]カルボニル}オキシ)メトキシ]カルボニル}オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(4−{[({[4−({2−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)フェニル]カルボニル}オキシ)メトキシ]カルボニル}−3−メチルピペラジン−1−イル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
[(2R,3S,4S,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4,6−ジアミノ−3−{[(2R,3R,5S,6R)−3−アミノ−6−(アミノメチル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−3,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−1−シクロプロピル−7−[4−({[(4−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[1−({[(4−{2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[4−({[(4−{2−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−7−[4−({1−[(4−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−1−シクロプロピル−7−[1−({[(4−{2−[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−1−シクロプロピル−7−[4−({[(4−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
1−[({2−[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]エチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート、
[({2−[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
1−[({2−[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]エチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
[({2−[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
(2R,3R)−2−[(ジクロロアセチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル2−[(8S,10R,11S,13S,14S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[4−({[(4−{2−[(9R,10S,11S,13S,16S,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
4−{[(2R,3S,4S,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4,6−ジアミノ−3−{[(2R,3R,5S,6R)−3−アミノ−6−(アミノメチル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−3,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メトキシ}−4−オキソブチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
4−{[(2R,3S,4R,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4−アミノ−6−{[(2S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブタノイル]アミノ}−3−{[(2R,3R,4S,5S,6R)−6−(アミノメチル)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−5−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]オキシ}−4−オキソブチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
4−{[(2R,3S,4S,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4−アミノ−6−{[(2S)−4−アミノ−2−ヒドロキシブタノイル]アミノ}−3−{[(2R,3R,4S,5S,6R)−6−(アミノメチル)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−3,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メトキシ}−4−オキソブチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
2−{2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}エチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−{[(2R,3S,4S,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4,6−ジアミノ−3−{[(2R,3R,5S,6R)−3−アミノ−6−(アミノメチル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−3,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メトキシ}−4−オキソブチル2−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
4−{2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−{2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−{2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−{2−[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−{2−[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
2−[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−4−[({1−シクロプロピル−7−[(4aS,7aS)−4a,7a−ジメチルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル}カルボニル)アミノ]ブタノアート、
2−{2−[2−({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エチル2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
3−[({1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル}カルボニル)オキシ]プロピル2−[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
3−[({1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル}カルボニル)オキシ]プロピル2−[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−(2E)−ブタ−2−エンジオアート、
3−[({1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−[(4aR,7aR)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル}カルボニル)オキシ]プロピル2−[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ベンゼン−1,4−ジカルボキシラート、
4−({2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)ベンジルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
(2R,3R)−2−[(ジクロロアセチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル2−[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ベンゼン−1,4−ジカルボキシラート、
2−({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)エチル2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−(2E)−ブタ−2−エンジオアート、
2−({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)エチル2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ベンゼン−1,4−ジカルボキシラート、
4−({2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)ベンジルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
2−{2−[2−({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エチル2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
2−[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−4−({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}アミノ)ブタノアート、
3−({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)プロピル2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
(2R,3R)−2−[(ジクロロアセチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル2−[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
3−({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)プロピル2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−3−({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}アミノ)プロパノアート、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[4−(4−{2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[4−(2−{2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−2−オキソエチル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
2−{2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−2−オキソエチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−[4−(4−{2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
[({7−[(3R)−3−アミノアゼパン−1−イル]−8−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル}カルボニル)オキシ]メチル2−[(8S,10R,11S,13S,14S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
[(2R,3S,4S,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4,6−ジアミノ−3−{[(2R,3R,5S,6R)−3−アミノ−6−(アミノメチル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−3,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−4,18−ジオキソ−5,8,11,14,17−ペンタオキサヘニコサン−1,21−ジオアート、
[(2R,3S,4S,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4,6−ジアミノ−3−{[(2R,3R,5S,6R)−3−アミノ−6−(アミノメチル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−3,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−4,15−ジオキソ−5,8,11,14−テトラオキサオクタデカン−1,18−ジオアート、
1−{[(2R,3S,4S,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4,6−ジアミノ−3−{[(2R,3R,5S,6R)−3−アミノ−6−(アミノメチル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−3,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メチル}4’−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチル}1’,4−メタンジイルレルジ(reldi)-ブタンジオアート、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(1−{12−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,9,12−トリオキソ−2,4,7,10−テトラオキサドデカン−1−オイル}オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(4−{12−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,9,12−トリオキソ−2,4,7,10−テトラオキサドデカン−1−オイル}−3−メチルピペラジン−1−イル)−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−7−(1−{7−カルボキシ−15−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,9,12,15−テトラオキソ−2,4,13−トリオキサ−8−アザペンタデカン−1−オイル}オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(9R,10S,11S,13S,16R,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ベンゼン−1,4−ジカルボキシラート、
rel−1−シクロプロピル−7−(1−{12−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,9,12−トリオキソ−2,4,7,10−テトラオキサドデカン−1−オイル}オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−7−(4−{12−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,9,12−トリオキソ−2,4,7,10−テトラオキサドデカン−1−オイル}−3−メチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
1−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチル}4−{[({2−[(9R,10S,11S,13S,16S,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)オキシ]メチル}rel−(2R)−2−アミノブタンジオアート、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−3−ヒドロキシペンタンジオアート、
rel−1−シクロプロピル−7−[1−({[(5−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−3−ヒドロキシ−5−オキソペンタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−7−[4−({[(5−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−3−ヒドロキシ−5−オキソペンタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−7−{4−[(2R)−2−アミノ−5−{2−[(10S,11R,13R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−5−オキソペンタノイル]−3−メチルピペラジン−1−イル}−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−3−アミノペンタンジオアート、
rel−1−シクロプロピル−7−{4−[(7R)−7−(2−{2−[(10S,11R,13R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−2−オキソエチル)−11,11−ジメチル−5,9−ジオキソ−2,4,10−トリオキサ−8−アザドデカン−1−オイル]−3−メチルピペラジン−1−イル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−7−(4−{2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−[(4−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]プロパノイル}−3−メチルピペラジン−1−イル)−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−7−{4−[7−({2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)−11,11−ジメチル−5,9−ジオキソ−2,4,10−トリオキサ−8−アザドデカン−1−オイル]−3−メチルピペラジン−1−イル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−7−[4−(6−{[(4−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メチル}−10,10−ジメチル−5,8−ジオキソ−2,4,9−トリオキサ−7−アザウンデカン−1−オイル)−3−メチルピペラジン−1−イル]−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−7−{1−[(10R)−14−[(9S,10R,11R,13R,16S,17S)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−5,8,11,14−テトラオキソ−10−(プロパン−2−イル)−2,4,12−トリオキサ−9−アザテトラデカン−1−オイル]オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
rel−1−シクロプロピル−7−{4−[6−(2−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−2−オキソエチル)−10,10−ジメチル−5,8−ジオキソ−2,4,9−トリオキサ−7−アザウンデカン−1−オイル]−3−メチルピペラジン−1−イル}−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
[({[(2R,3S,4S,5R,6S)−4−アミノ−6−{[(1S,2S,3R,4S,6R)−4,6−ジアミノ−3−{[(2R,3R,5S,6R)−3−アミノ−6−(アミノメチル)−5−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}−2−ヒドロキシシクロヘキシル]オキシ}−3,5−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]メトキシ}カルボニル)オキシ]メチル2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
{[(1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−{1−[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル]オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)カルボニル]オキシ}メチル2−[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−テトラデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
{[(1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−{3−メチル−4−[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)カルボニル]オキシ}メチル2−[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
2−[2−(2−{[(1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−{3−メチル−4−[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル)カルボニル]オキシ}エトキシ)エトキシ]エチル2−[(8R,9R,10S,11R,13R,14R,17S)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
1−シクロプロピル−7−(4−{[({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}オキシ)メトキシ]カルボニル}−3−メチルピペラジン−1−イル)−6−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
8−クロロ−1−シクロプロピル−7−{3−[({[(4−{2−[(10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブタノイル)オキシ]メトキシ}カルボニル)アミノ]アゼパン−1−イル}−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸、
4−{2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−17−(ブタノイルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−{[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−17−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]アセチル}−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]オキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−{[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−17−{[(2−メチルプロパノイル)オキシ]アセチル}−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]オキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−{2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−17−(ブタノイルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−[(4aS,7aS)−オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−{[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−17−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]アセチル}−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]オキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−({(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−17−[(アセチルオキシ)アセチル]−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル}オキシ)−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−({(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16S,17S)−17−[(アセチルオキシ)アセチル]−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン-17−イル}オキシ)−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−(2−{(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−17−[(フェニルカルボニル)オキシ]−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル}−2−オキソエトキシ)−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−{2−[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−17−(ブタノイルオキシ)−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−({2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−17−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)ベンジルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−({2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−17−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)ベンジルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−({2−[(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−17−(アセチルオキシ)−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエトキシ}カルボニル)ベンジルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
4−{[(8R,10S,11R,13R,14R,17S)−11−ヒドロキシ−10,13−ジメチル−17−{[(2−メチルプロパノイル)オキシ]アセチル}−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]オキシ}−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
(9R,10S,11S,13S,16S,17R)−17−[(アセチルオキシ)アセチル]−9−フルオロ−17−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−11−イルrel−3−({[1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−イル]カルボニル}アミノ)プロパノアート、
4−({(8R,9S,10R,11R,13R,14R,16R,17S)−17−[(アセチルオキシ)アセチル]−9−フルオロ−11−ヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル}オキシ)−4−オキソブチルrel−1−シクロプロピル−6−フルオロ−8−メトキシ−7−(3−メチルピペラジン−1−イル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキシラート、
(2R,3R)−2−[(ジクロロアセチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−3−(4−ニトロフェニル)プロピル2−[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)−9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−10,13,16−トリメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル]−2−オキソエチルrel−ブタンジオアート、および
(2R,3R,4S,5R,6R)−6−((1S)−2−クロロ−1−(1−メチル−4−プロピルピロリジン−2−カルボキサミド)プロピル)−4,5−ジヒドロキシ−2−(メチルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル(2−((10R,11S,13S,17R)−11,17−ジヒドロキシ−10,13−ジメチル−3−オキソ−6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17−ドデカヒドロ−3H−シクロペンタ[a]フェナントレン−17−イル)−2−オキソエチル)スクシナート
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 2つの別個の共有結合を介してリンカーへ結合する抗生物質部分およびステロイド部分を含む治療有効量のハイブリッド薬剤を含む医薬組成物を哺乳類動物の眼へ投与して、それにより前記共有結合は前記抗生物質および前記ステロイドを生じるためにインビボで分解し、かつこの中で各結合はエステル結合またはアミド結合であることを含む方法であって、前記眼に影響する細菌感染または炎症の治療に有効である、前記方法。
- 前記細菌感染は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病(乾性角結膜炎)眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症、酒さ、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、ならびにアレルギーから選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記哺乳類動物はヒトである、請求項10に記載の方法。
- 抗生物質部分およびステロイド部分を生じるようインビボで分解する、エステル結合またはアミド結合である、2つの共有結合を介してリンカーへ結合する前記抗生物質部分および前記ステロイド部分を含むハイブリッド薬剤を含む医薬組成物であって、局所点眼投与のために製剤化される、前記医薬組成物。
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