JP5805774B2 - シクロスポリンアナログ - Google Patents
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Description
本出願は、2010年10月12日に出願された、米国特許仮出願第61/392,449号の利益を主張し、その開示内容全体が参照として本明細書に組み込まれる。
Aは、―CH=CHR、―CH=CH―CH=CHR又は―CH2CH2Rを表し、式中、Rは
(a)―CH3、
(b)―CH2SH、
(c)―CH2S―Cn、式中n=1-6、
(d)―CH2―カルボキシル、すなわち、
(g)―CH2―アルコキシカルボニル、すなわち、
Bは、−CH2CH3、又は、
1―ヒドロキシエチル、すなわち、
イソブチル、すなわち、
この修飾は、式(I)の一部の、位置3のアミノ酸のα炭素での、水素原子の置換を一般に含み、
式中、R1及びR2は、同一若しくは異なる、水素若しくはC1―C4アルキルをそれぞれ表し、又は、合わせてC3―C7シクロアルキルを表す;
Xは、硫黄、又は、―S(O)nを表し、ここでnは1若しくは2である;
R3は、水素、直鎖又は分枝のC1―C6アルキル、直鎖又は分枝のC2―C6アルケニル、直鎖又は分枝のC2―C6アルキニル、C3―C7シクロアルキル、窒素、酸素及び硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有するC4―C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、
-(CHR’)m―NH―CNH2NH、
-(CHR’)m―COOH、
-(CHR’)m―NHR''、
-(CHR’)m―NHCOR''を表し、
式中、mは、1、2、3、4、5又は6であり、
それぞれのR’は、独立に、H、直鎖若しくは分枝のC1―C6アルキル、直鎖若しくは分枝のC2―C6アルケニル、直鎖若しくは分枝のC2―C6アルキニル、C3―C7シクロアルキル、窒素、酸素及び硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を有するC4―C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は、不在(このような場合、−(CHR’)mは―CH―CHなどの不飽和部分を表すことができる)であり;
R''は、pが0、1、2、3、4、5又は6の、−(CHR’)pN(CH3)2、−(CHR’)pNHCOC、−(CHR’)pNHCOOHであり;
R3は、C1―C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、飽和又は部分的に不飽和の、窒素、酸素及び硫黄から選択された1から3個のヘテロ原子を有する5から6員ヘテロシクリルの、同一又は異なる1つ以上の基によって置換されていてもよく、このヘテロシクリルは、C1―C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミジノ、グアニジン又はウレアの1つ以上の基によって、置換されていてもよい。
式(I)の実施形態としては、以下の式(I)の化合物(位置3のアミノ酸のα炭素の部分のみが示される;波線は式(I)のCs化合物の残りを表す)が挙げられるが、これらに限定されない。
(式中のA、B、C及びDは、上記の通り、定義される。)
ESMS MH+1214.8、MNa+1236.8
すべてのNMRデータは、選択された診断用のプロトンを示す。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ4.98(d、1H、オレフィン CH2)、5.25(d、1H、オレフィン CH2)、7.17(d、1H、アミドNH)、7.52(d、1H、アミド NH)、7.59(d、1H、アミド NH)、7.85(d、1H、アミド NH)。
13 C NMR(CDCl3、ppm)δ143.96(オレフィン C)、108.09(オレフィン CH2)。
式(II)の化合物を、
(式中、A、B、C及びDは、上で定義した通りである)、
強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド又は他の強塩基)と、―78℃から―70℃の範囲の温度で反応させて、続いて―70℃と15℃の間で二酸化炭素ガス流下で処理し、―50℃と室温の間で過剰クロロぎ酸クロロメチルによって処理してから、0℃から室温で酢酸によって反応混合物を急冷することにより、式(III)の化合物を生成するステップが含まれる。
「アルキル」とは、1から6個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル(例えば、1―プロピル、イソプロピル)、ブチル(例えば、1―ブチル、イソブチル、sec―ブチル、tert−ブチル)、ペンチル(例えば、1―ペンチル、ネオペンチル)及びヘキシル(例えば、3―ヘキシル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明を以下の非限定的な合成実施例によって説明する。
DMF:ジメチルホルムアミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
Me:メチル
THF:テトラヒドロフラン
i―Pr:イソプロピル
n―Bu:n―ブチル
ESMS MH+1214.8、MNa+1236.8
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ4.98(d、1H、オレフィン CH2)、5.25(d、1H、オレフィン CH2)、7.17(d、1H、アミドNH)、7.52(d、1H、アミド NH)、7.59(d、1H、アミド NH)、7.85(d、1H、アミド NH)。
13 C NMR(CDCl3、ppm)δ143.96(オレフィン C)、108.09(オレフィン CH2)。
同様の手段で、以下の化合物が調製された。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.18(d、1H、アミドNH)、7.52(d、1H、アミドNH)、7.57(d、1H、アミドNH)、7.75(d、1H、アミドNH)[メチレン―Sar]3シクロスポリンD。
1 H NMR(CDCl3、ppm)7.17(d、1H、アミドNH)、7.59(d、1H、アミドNH)、7.63(d、1H、アミドNH)、7.89(d、1H、アミドNH)。
ESMS MH+1347.9
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ0.69(3H、d)(0.77―1.07)(43H、m)1.09(3H、d)、1.18―1.41(10H、m)、1.41―1.82(10H、m)、1.93―2.18(5H、m)、2.33―2.46(2H、m)、2.53(4H、q)、2.60―2.72(6H、m)、2.99(2H、br d)、3.10(3H、s)、3.18(3H、s)、3.27(6H、s)、3.50(3H、s、NMe)、3.58(1H、br d)、3.67(1H、q)、4.52(1H、m)、4.60(1H、t)、4.82(1H、m)、4.93―5.08(4H、m)、5.10(1H、d)、5.26―5.39(3H、m)、5.51(1H、dd)、5.69(1H、dd)、7.16(1H、d、アミドNH)、7.36(1H、d、アミドNH)、7.68(1H、d、アミドNH)、8.13(1H、d、アミドNH)。
同様の手段で、以下の化合物が調製された。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.17(1H、d、アミドNH)、7.37(1H、d、アミドNH)、7.71(1H、d、アミドNH)、8.10(1H、d、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.16(1H、d、アミドNH)、7.49(1H、d、アミドNH)、7.72(1H、d、アミドNH)、8.16(1H、d、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.14(d、2H、ピリジン)、7.18(d、1H、アミドNH)、7.31(d、1H、アミドNH)、7.70(d、1H、アミドNH)、8.17(d、1H、アミドNH)、8.54(d、2H、ピリジン)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ2.20(s、3H、SMe)、7.18(d、1H、アミドNH)、7.36(d、1H、アミドNH)、7.70(d、1H、アミドNH)、8.15(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.15(d、1H、アミドNH)、7.37(d、1H、アミドNH)、7.67(d、1H、アミドNH)、8.15(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.18(d、1H、アミドNH)、7.35(d、1H、アミドNH)、7.67(d、1H、アミドNH)、8.15(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ3.78(s、3H、COOMe)、7.15(d、1H、アミドNH)、7.33(d、1H、アミドNH)、7.69(d、1H、アミドNH)、8.15(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ2.25(s、6H、NMe2)、7.17(d、1H、アミドNH)、7.35(d、1H、アミドNH)、7.68(d、1H、アミドNH)、8.15(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ2.29(s、3H、NMe)、7.17(d、1H、アミドNH)、7.33(d、1H、アミドNH)、7.69(d、1H、アミドNH)、8.17(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)7.17(d、1H、アミドNH)、7.35(d、1H、アミドNH)、7.69(d、1H、アミドNH)、8.19(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ3.78(s、3H、COOMe)、7.17(d、1H、アミドNH)、7.32(d、1H、アミドNH)、7.69(d、1H、アミドNH)、8.15(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ3.71(s、3H、COOMe)、7.17(d、1H、アミドNH)、7.34(d、1H、アミドNH)、7.69(d、1H、アミドNH)、8.15(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ3.70(s、3H、COOMe)、7.15(d、1H、アミドNH)、7.33(d、1H、アミドNH)、7.68(d、1H、アミドNH)、8.08(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ6.89(s,1H、イミダゾール)、7.00(s,1H、イミダゾール)、7.10(d、1H、アミドNH)、7.24(d、1H、アミドNH)、7.48の(s,1H、イミダゾール)、7.60(d、1H、アミドNH)、8.11(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ6.26(dd、1H、ピラゾール)、7.17(d、1H、アミドNH)、7.31(d、1H、アミドNH)、7.46(d、1H、ピラゾール)、7.51(d、1H、ピラゾール)、7.70(d、1H、アミドNH)、8.11(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.16(1H、d、アミドNH)、7.39(1H、d、アミドNH)、7.68(1H、d、アミドNH)、8.11(1H、d、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)7.18(d、1H、アミドNH)、7.38(d、1H、アミドNH)、7.69(d、1H、アミドNH)、8.14(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.19(1H、d、アミドNH)、7.37(1H、d、アミドNH)、7.68(1H、d、アミドNH)、8.13(1H、d、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.18(1H、d、アミドNH)、7.33(1H、d、アミドNH)、7.70(1H、d、アミドNH)、8.16(1H、d、アミドNH)。
ESMS MH+1247.9
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.20(d、1H、アミドNH)、7.26(d、1H、アミドNH)、7.70(d、1H、アミドNH)、8.24(d、1H、アミドNH)。
ESMS MH+1288.6
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.18(d、1H、アミドNH)、7.35(d、1H、アミドNH)、7.70(d、1H、アミドNH)、8.13(d、1H、アミドNH)。
ESMS MH+1335.7
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.19(d、1H、アミドNH)、7.32(d、1H、アミドNH)、7.69(d、1H、アミドNH)、8.2(d、1H、アミドNH)。
同様の手段で、以下の化合物が調製された。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.18(d、1H、アミドNH)、7.35(d、1H、アミドNH)、7.70(d、1H、アミドNH)、8.17(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.17(d、1H、アミドNH)、7.30(d、1H、アミドNH)、7.68(d、1H、アミドNH)、8.18(d、1H、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.20(d、1H、アミドNH)、7.36(d、1H、アミドNH)、7.70(d、1H、アミドNH)、8.18(d、1H、アミドNH)。
100%ジエチルエーテル→95%ジエチルエーテル/5%メタノール、それから100%ジエチルエーテルの溶媒勾配、続いて、100%ジエチルエーテル→96%ジエチルエーテル/10%の水性のアンモニア(0.88)を含有した4%メタノールの第2溶媒勾配を使用したMPLCクロマトグラフィによる精製により、[(S)―2―イソプロピルアミノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンAを得た。
ESMS MH+1333.0
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ1.05(d、6H、2XCH3)、2.84(m、1H、CH)、7.18(d、1H、アミドNH)、7.38(d、1H、アミドNH)、7.72(d、1H、アミドNH)、8.19(d、1H、アミドNH)。
ESMS MH+1334.5
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.12(d、1H、アミドNH)、7.43(d、1H、アミドNH)、7.67(d、1H、アミドNH)、8.31(d、1H、アミドNH)。
ESMS MH+1363.8
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.19(1H、d、アミドNH)、7.38(1H、d、アミドNH)、7.69(1H、d、アミドNH)、8.28(1H、d、アミドNH)。
同様の手段で、以下の化合物が調製された。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.20(1H、d、アミドNH)、7.40(1H、d、アミドNH)、7.71(1H、d、アミドNH)、8.30(1H、d、アミドNH)。
ESMS MH+1393.9
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.15(1H、d、アミドNH)、7.20(1H、d、アミドNH)、7.65(1H、d、アミドNH)、8.29(1H、d、アミドNH)。
同様の手段で、以下の化合物が調製された。
1H NMR(CDCl 3 、ppm)δ7.22(1H、d、アミドNH)、7.27(1H、d、アミドNH)、7.75(1H、d、アミドNH)、8.41(1H、d、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.22(1H、d、アミドNH)、7.29(1H、d、アミドNH)、7.74(1H、d、アミドNH)、8.40(1H、d、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.19(1H、d、アミドNH)、7.37(1H、d、アミドNH)、7.72(1H、d、アミドNH)、8.30(1H、d、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.21(1H、d、アミドNH)、7.31(1H、d、アミドNH)、7.75(1H、d、アミドNH)、8.42(1H、d、アミドNH)。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.21(1H、d、アミドNH)、7.25(1H、d、アミドNH)、7.73(1H、d、アミドNH)、8.35(1H、d、アミドNH)。
ESMS MH+1391.8
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.19(1H、d、アミドNH)、7.35(1H、d、アミドNH)、7.71(1H、d、アミドNH)、8.21(1H、d、アミドNH)。
同様の手段で、以下の化合物が調製された。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.18(1H、d、アミドNH)、7.35(1H、d、アミドNH)、7.69(1H、d、アミドNH)、8.21(1H、d、アミドNH)。
ESMS MH+1390.82
1 H NMR(CDCl3、ppm)7.20(1H、d、アミドNH)、7.35(1H、d、アミドNH)、7.71(1H、d、アミドNH)、8.21(1H、d、アミドNH)。
同様の手段で、以下の化合物が調製された。
1 H NMR(CDCl3、ppm)δ7.19(d、1H、アミドNH)、7.36(d、1H、アミドNH)、7.71(d、1H、アミドNH)、8.18(d、1H、アミドNH)。
* プロテアーゼ不含PPlaseアッセイ
プロテアーゼ不含PPIaseアッセイは、酵素シクロフィリンAによって触媒されたペプチド基質のシスからトランスへの変換率を測定する。阻害剤の添加が触媒される速度を遅らせ、Ki値が獲得される。
アッセイ緩衝液:0.2μmフィルタで濾過した、pH7.8のHEPES、35mM。50MのDTTを毎日使用前に加え、緩衝液を氷蔵した。
酵素:ヒト組換えCypA(Sigma社 C3805)酵素を、酵素希釈緩衝液(pH7.8のHEPES 20mM、40%のグリセロール、50MのDTT及び1μMのBSA)を用いて1Mに希釈し、―20℃で保存した。
基質:0.5Mのトリフルオロエタノール中のLiClで調製したSUC―AAPF―pNA(Bachem AG社、L―1400)20mg/ml。
攪拌されるキュベットの温度を10.0±0.1℃に維持するために、キュベットホルダ、攪拌機及びチラーからなるAgilent 8453 Spectrophotometerを用いて、すべての測定値を獲得した。温度は、温度プローブを用いてモニターされる。検査化合物のUV劣化を防止するために、光路にガラススライドを使用して、290nm未満の光を遮断した。1.5mlのアッセイ緩衝液を3ml石英キュベットに入れ、攪拌(活発だが、キャビテーションを生成するほど高速ではない)しながら10.0の±0.1℃に冷却した。阻害剤を、100%のDMSOで希釈して、続いて、DMSOの最大最終濃度が分析物中0.5%となるまで、分析物に添加した。空試験のスペクトルを獲得し、その後3μLの酵素を添加(2nMの最終濃度)してから、3μLの基質を添加(60μMの最終濃度)した。空試験用に、300s又は500sの間、330nmで吸光度を測定した(注:混合誤差を最小にするため、1回の素早い注入で基質を添加し、直ちに測定が開始されなければならない)。
カルシニューリンは、活性化すると活性化T細胞の核因子(NFAT)を脱リン酸化する、セリン―スレオニンタンパク質ホスファターゼであり、Tリンパ球の活性化において重要である。シクロフィリンA(「CypA」)に結合したCsAは、カルシニューリン活性を阻害し、結果として免疫抑制効果をもたらす。CypAに結合した場合にCsAがカルシニューリンを阻害するだけでなく、いくつかのCsAアナログは、CypAの不在下でカルシニューリンを結合する。シクロスポリンアナログである、式(I)の例示的な化合物の免疫抑制可能性を調べるために、カルシニューリンの活性を阻害する能力を、CypAの存在下及び不在下で測定した。
Enzo Life Science社、CaNアッセイキット:BML―AK804
2Xアッセイ緩衝液:pH7.5のトリス100mM、200mMのNaCl、12mMのMgCl2、1mMのDTT、0.05%のNP―40、1mMのCaCl2)
マラカイトグリーン:BIOMOL Green(商標)試薬
カルモジュリン(ヒト、組換え体):氷上で解凍して、2Xアッセイ緩衝液と1:50で希釈してから、氷蔵した。
カルシニューリン:素早く解凍し、直ちに氷蔵してから、1Xアッセイ緩衝液と1:12.5で希釈し、続いて氷蔵した。
RII基質:915μLの超純水(UPW)を、1.5mgのバイアル基質に添加して、0.75mMの最終濃度とした。
阻害剤:100%のDMSO中に2.5mMの阻害剤。
CypA:組換え体ヒトCypA(Sigma社 C3805)、1mg/ml。
阻害剤希釈:阻害剤化合物を、ポリプロピレン低結合性96穴プレートにおいて、UPWによって、最終アッセイ濃度5xで希釈した。『CypAなし』試料用として、10、1、0.1及び0.01μMの最終アッセイ濃度を得るために、阻害剤の4点希釈列を2連で調整した。『CypAあり』試料用として、CypAと1:1の阻害剤の複合体を得るために、7点希釈列、つまり、10、3.33、1.11、0.37、0.12、0.04、0.014μMの阻害剤とCypAの最終アッセイ濃度を調整した。また、CsA阻害剤コントロールを、10μMのCypAありとなしで、10μMのCsAの最終濃度を得るために調整した。
MLRアッセイは、検査化合物の免疫抑制可能性を推定する別の手段である。生後6週間から8週間目のC57BL/6及びBALB/c雌マウスを、国立癌研究所のFrederick Cancer Research and Development(フレデリック、メリーランド州)から手に入れた。脾臓をすべてのマウスから無菌で採取して、すりガラススライドを用いて細胞を分解し、破片を沈殿させて、完全培地を用いて細胞を2回洗浄することによって、単個細胞浮遊液を調製した。完全培地は、10%の熱不活化ウシ胎児血清(FBS;Atlanta Biologicals社、ローレンスヴィル、ジョージア州)、100μg/mLストレプトマイシン、100U/mLペニシリンG、0.25μg/mLアンフォテリシンB(HyClone社)、2mMのLグルタミンジペプチド(HyClone社)及び2×10-5Mの2―メルカプトエタノール(シグマ社)を添加した25mMのHEPES緩衝液(HyClone社、ローガン、ユタ州)を含有しているRPMI1640培地からなる。細胞を2回洗浄し、完全培地で再懸濁した。Beckman Coulter Zー1粒子計数器(フラートン、カリフォルニア州)を使用して、細胞数を計測した。細胞生存度は、AccuriC6フローサイトメーター(アナーバー、ミシガン州)を使用したヨウ化プロピジウム(PI)染色によって、決定した。
本発明の組成物は、ドライアイに苦しんでいる患者を治療するため、眼瞼炎及びマイボーム腺疾患を治療するため、角膜又は眼の他の表面の手術により損なわれた角膜感度を回復するため、アレルギー結膜炎並びにアトピー性角結膜炎及び春季カタルを治療するため、翼状片、対宿主性移植片病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、スティーブンスジョンソン症候群、眼類天疱瘡、ウイルス感染によって引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ及び結膜脂肪斑を治療するため、および角膜移植拒絶反応を防止するために用いられてもよい。
酒さの発生は、複数の要因があると考えられる。可能性のある要因としては、ニキビダニとの接触、胃腸疾患又は血管拡張疾患、及び、食餌又は日光などの他のトリガが挙げられる。患者は、炎症性丘疹、浮腫、毛細血管拡張、鼻瘤及び眼の症状といった、さまざまな症状を呈する。酒さの眼の兆候としては、前部眼瞼炎といった眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、角膜炎、マイボーム腺機能不全、毛細血管拡張、紅斑、霰粒腫、麦粒腫、眼瞼間充血、結膜充血、毛様体充血、眼球充血、痂皮、スリーブ及び表面的で断続的な角膜症が挙げられる。眼の症状は非特異的で、灼熱感、流涙、涙液分泌の低下、発赤、及び、異物感又はざらつき感又は乾燥感、刺激、痒み、霧視、光線過敏、涙目、充血した眼、灼熱感、毛細血管拡張、眼瞼縁の不規則性並びにマイボーム腺機能不全が挙げられる。
本発明は、また、少なくとも1つの一般式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。この化合物は、単独、又は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と混合して存在する。「薬学的に許容される賦形剤」は、組成物の有効成分と両立し、医薬組成物を投与される人に有害でないものである。このような好適な賦形剤が2つ以上の混合物が、使用されてもよい。
Claims (8)
- [(S)―2―ジエチルアミノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―(4―ピリジル)エチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―メチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―ペンチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―アミノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―{(R)―2―アミノ―2―カルボメトキシ―エチル}チオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―ジメチルアミノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―(4―メチルピペリジニル)チオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―(モルホリノ)エチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―カルボメトキシメチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―カルボメトキシエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―{(S)―2―アミノ―2―カルボメトキシ―1,1―ジメチル―エチル}チオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―{(R)―2―アミノ―2―カルボヒドロキシ―エチル}チオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―カルボヒドロキシメチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―{(S)―2―アミノ―2―カルボヒドロキシ―1,1―ジメチル―エチル}チオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―カルボヒドロキシエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―イソプロピルアミノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―グアニジノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[メチレン―Sar]3シクロスポリンA、
[ジヒドロ―MeBmt]1[メチレン―Sar]3シクロスポリンA、
[メチレン―Sar]3シクロスポリンD、
[(S)―2―ジエチルアミノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[ジヒドロ―MeBmt]1[(S)―2―ジエチルアミノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―ジエチルアミノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンD、
[(S)―2―(4―ピリジル)エチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―メチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―ペンチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―アミノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―{(R)―2―アミノ―2―カルボメトキシ―エチル}チオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―ジメチルアミノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2−(4―メチルピペリジニル)チオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―(モルホリノ)エチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―カルボメトキシメチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―{(S)―2―アミノ―2―カルボメトキシ―1,1―ジメチル―エチル}チオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―(N―イミダゾリル)エチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―(N―ピラゾリル)エチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―ジエチルアミノ―1,1―ジメチル―エチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―モルホリノ―1,1―ジメチル―エチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―3―ジエチルアミノプロピルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―3―(モルホリノ)―プロピルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―メルカプトメチル ―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―アリルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―{(R)―2―アミノ―2―カルボヒドロキシ―エチル}チオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―カルボヒドロキシメチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―{(S)―2―アミノ―2―カルボヒドロキシ―1,1―ジメチル―エチル}チオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―カルボヒドロキシエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―イソプロピルアミノエチルチオメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―グアニジノエチル―1―スルファニルメチル―Sar]3シクロスポリンAヒドロクロリド、
[(S)―2―ジエチルアミノエチル―1―スルフィニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[ジヒドロ―MeBmt]1[(S)―2―ジエチルアミノエチル―1―スルフィニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―3―ジエチルアミノプロピル―1―スルフォニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―3―(モルホリノ)プロピル―1―スルフォニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―(4―メチルピペリジニル)―スルフォニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―(2―ジエチルアミノ―1,1―ジメチル)―エチル―1―スルフォニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―(2―モルホリノ―1,1―ジメチル)―エチル―1―スルフォニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―3―(4―オキシ―モルホリン―4―イル)―プロピル―1―スルフォニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―(3―カルボキシプロピオニルアミノ)エチル―1―スルファニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―(4―カルボキシブチリルアミノ)エチル―1―スルファニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―(アセチルアミノ―アセチルアミノ)エチル―1―スルファニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
[(S)―2―(ジメチルアミノ―アセチルアミノ)エチル―1―スルファニルメチル―Sar]3シクロスポリンA、
及び、任意の前記化合物の薬学的に許容しうる塩
からなる群から選択される化合物。 - 化合物が、単独、又は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて存在する、請求項1に記載の化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物。
- 化合物が、単独、又は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて存在する、請求項1に記載の化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物であって、前記組成物中の前記化合物の濃度が、0.01から0.05重量%である、医薬組成物。
- ドライアイ、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、アレルギー結膜炎、アトピー性角結膜炎及び春季カタル、翼状片、対宿主性移植片病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、スティーブンスジョンソン症候群、眼部瘢痕性類天疱瘡、ウイルス感染によって引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ及び結膜脂肪斑から選択される症状を治療するため、角膜移植拒絶反応を防止するため、および角膜又は眼の他の表面の手術により損なわれた角膜感度を回復するための、請求項2又は3に記載の医薬組成物。
- 式(III)の化合物、あるいは薬学的に許容可能なその塩:
[式中、Aは、―CH=CHR、又は―CH2CH2Rを表し;
ここで、Rは、―CH3 、―CH2SH、―CH2―カルボキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル又は―CH2―アルコキシカルボニルを表し;
Bは、−CH2CH3、1―ヒドロキシエチル、イソプロピル又はn―プロピルを表し;
Cは、イソブチル、2―ヒドロキシイソブチル又は1―メチルプロピルを表し;
Dは、―CH3又は―CH2OHを表す]。 - Aは、―CH=CHCH3であり、Bは―CH2CH3であり、Cはイソブチルであり、及び、Dは―CH3である、請求項5に記載の化合物。
- 式(III)の化合物の製造方法であって、
[式中、Aは、―CH=CHRまたは―CH2CH2Rを表し、
ここで、Rは、―CH3、―CH2SH、―CH2―カルボキシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル又は―CH2―アルコキシカルボニルを表し;
Bは、−CH2CH3、1―ヒドロキシエチル、イソプロピル又はn―プロピルを表し;
Cは、イソブチル、2―ヒドロキシイソブチル又は1―メチルプロピルを表し;
Dは、―CH3又は―CH2OHを表す]、
前記方法が、式IIの化合物:
(式中、A、B、C及びDは、上で定義した通りである)を、
―78℃から―70℃の範囲の温度で、強塩基と反応させ、続いて―70℃から15℃の間で二酸化炭素ガス流下で処理し、―50℃から室温の間で過剰クロロぎ酸クロロメチルによって処理し、その後0℃から室温で該反応混合物を酢酸により反応停止させて、式(III)の化合物を生成することを含む、
製造方法。 - 前記強塩基が、リチウムジイソプロピルアミドである、請求項7に記載の方法。
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