TW201511758A - 抗生素結合物 - Google Patents

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Abstract

本發明闡述抗生素結合物。該等單一藥物實體係連結一種抗生素與另一抗生素而形成。在局部施加至眼睛時，該結合雜合物將經歷酶及/或水解裂解以釋放個別藥物。

Description

抗生素結合物 相關申請案
本申請案主張2013年3月8日提出申請之美國臨時專利申請案第61/775,216號之權利，該案之揭示內容之全部內容以引用方式併入本文中。
本發明闡述抗生素結合物。該等單一藥物實體係藉由經由連接體或並不經由連接體連結一種抗生素與另一抗生素來形成。在局部施加至眼睛時，該結合雜合物將經歷酶及/或水解裂解以釋放個別藥物。
因對抗生素之細菌抗性逐漸增加，故持續需要抗生素化合物。結合物藥物(亦稱為共藥物、前藥或雜合藥物)在一個單一化學實體內包括兩種或更多種不同或相同藥物，其中每一藥物含有適當化學官能基以使得其能夠直接或藉助可裂解且生物不穩定之共價連接體連結至一起。
雜合藥物可納入至少兩種藉由連接體部分連接至一起之藥物，該連接體部分係(例如)酯、羧酸酯、羰基、碳酸酯、醯胺基、胺基甲酸酯、酮、胺基、側氧基、乙二醇、伸烷基、聚乙二醇，其以酶方式或以水解方式在活體內裂解以釋放活性藥物。
藉由該等連接體之適當結構設計，可控制每一藥物之釋放。在 以化學方式組合藥物時，所得雜合藥物與個別母體藥物相比通常具有不同物理化學性質，其可提供優於遞送藥物之物理混合物之遞送性質。本文所揭示化合物之抗生素部分各自單獨經由共價鍵連結至連接體以便該化合物在活體內降解以得到個別抗生素。
該等共價鍵之降解通常藉由水解或藉由相關反應得到相應羧酸或醇或胺。在活體內降解以得到個別抗生素之化合物在所主張化合物之代謝過程之某一時間點時產生活性抗生素藥物。連接體結構可經設計以便在單一共價鍵處之裂解引發級聯反應，從而使得最終釋放抗生素藥物。
本發明之雜合藥物可獨特地遞送兩種抗生素以用於治療及預防眼科細菌感染。單一藥物實體有利於每一藥物之個別投藥，此乃因能夠同時投藥並消除在單獨施加每一藥物時之清洗問題。
本發明之雜合藥物具有抗細菌活性，且係能夠產生抗細菌藥物具有單一療法中之寬範圍活性之效應之極有用化合物。
在感染風險較高之情形下或在預計潛在有害數量之細菌存在於眼睛中之情形下，應指定使用抗生素雜合藥物。該組合物可用於治療與細菌感染有關之發炎及源自細菌感染風險較高之手術程序之發炎。該組合物亦可用於細菌感染之機會有所增加之手術後發炎。本發明組合物亦可以預防性方式與各種產生細菌感染風險之眼科手術程序結合使用。可使用本發明組合物治療之眼科病狀之其他實例包含與發炎有關且抗發炎性藥物之使用可接受之感染性病狀。該等病狀可包含但不限於結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼內炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結 膜炎)、眼部疼痛、紅眼、充血、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎、手術後發炎、眼瞼及眼球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀(例如過敏性結膜炎、眼睛玫瑰斑、眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、來自化學輻射之角膜損傷或熱燒傷)、異物穿透、過敏及其組合。
本發明係關於包括至少兩種抗生素之雜合藥物或其醫藥鹽，該等抗生素經由共價鍵單獨連結至連接體或直接彼此連結以便該等共價鍵在活體內降解以獨立地得到各別兩種抗生素。
在另一態樣中，本發明係關於包括至少兩種相同抗生素之雜合藥物，該等抗生素經由共價鍵單獨連結至連接體以便該等共價鍵在活體內降解以獨立地得到各別抗生素。
在另一態樣中，本發明係關於包括至少兩種相同抗生素之雜合藥物，該等抗生素經由兩個共價鍵直接彼此連結以便該等共價鍵在活體內降解以獨立地得到各別抗生素。
在另一態樣中，本發明係關於包括至少兩種不同抗生素之雜合藥物，該等抗生素經由兩個共價鍵連結至連接體以便該等共價鍵在活體內降解以獨立地得到各別抗生素。
在另一態樣中，本發明係關於包括至少兩種不同抗生素之雜合藥物，該等抗生素經由兩個共價鍵直接彼此連結以便該等共價鍵在活體內降解以獨立地得到各別抗生素。
端視鍵形成位點，抗生素可經由酯鍵或經由醯胺鍵連接，如下列反應圖中所展示：
本文所揭示之雜合藥物包括屬於以下不同種類之抗生素部分：氟喹諾酮(fluoroquinolone)、頭孢菌素(cephalosporin)、氯黴素(chloramphenicol)、胺基糖苷、青黴素(penicillin)、紅黴素(erythromycin)、大環內酯抗生素及噁唑啶酮。
氟喹諾酮包含但不限於：左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、曲 伐沙星(trovafloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、普盧利沙星(prulifloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加雷沙星(garenoxacin)及西他沙星(sitafloxacin)。
頭孢菌素包含但不限於：氯碳頭孢(loracarbef)、頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢泰新(ceftaxime)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢哌酮(cefoperaxone)、拉氧頭孢(moxalactam)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢賽曲(cephacetrile)及頭孢噻吩。
胺基糖苷包含但不限於：妥布黴素(tobramycin)、鏈黴素(streptomycin)、慶大黴素(gentamicin)、卡那黴素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)及奈替米星(netilmicin)。
青黴素包含但不限於：青黴素G、替卡西林(ticarcillin)、甲氧西林(methicillin)、非奈西林(phenethicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)。
大環內酯抗生素包含但不限於：紅黴素及阿奇黴素(azithromycin)。
噁唑啶酮包含但不限於：利奈唑胺(linezolid)。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括至少兩種選自以下 之抗生素藥物部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星、格帕沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、托氟沙星、普盧利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢胺苄、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢泰新、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢托侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢羥胺苄、頭孢克洛、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢噻吩、氯黴素、妥布黴素、鏈黴素、慶大黴素、卡那黴素、阿米卡星、奈替米星、青黴素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、苯唑西林、紅黴素及阿奇黴素。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括至少一種前藥部分及至少兩種選自以下之抗生素藥物部分：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星、格帕沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、托氟沙星、普盧利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢胺苄、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢泰新、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢托侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢羥胺苄、頭孢克洛、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢噻吩、氯黴素、妥布黴素、鏈黴素、慶大黴素、卡那黴素、阿米卡星、奈替米星、青黴素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林及苯唑西林。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括至少一種連接體及至少兩種選自以下之抗生素藥物：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙 星、克林黴素、吉米沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星、格帕沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、托氟沙星、普盧利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢胺苄、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢泰新、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢托侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢羥胺苄、頭孢克洛、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢噻吩、氯黴素、妥布黴素、鏈黴素、慶大黴素、卡那黴素、阿米卡星、奈替米星、青黴素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林及苯唑西林。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括一種連接體及前藥部分及至少兩種選自以下之抗生素藥物：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、司帕沙星、格帕沙星、諾氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、托氟沙星、普盧利沙星、帕珠沙星、克林沙星、加雷沙星、西他沙星、氯碳頭孢、頭孢胺苄、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢泰新、頭孢唑肟、頭孢布烯、頭孢他啶、頭孢丙烯、頭孢泊肟、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢托侖、頭孢地尼、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢羥胺苄、頭孢克洛、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢賽曲、頭孢噻吩、氯黴素、妥布黴素、鏈黴素、慶大黴素、卡那黴素、阿米卡星、奈替米星、青黴素g、替卡西林、甲氧西林、非奈西林、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林及苯唑西林。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括一種連接體及前藥部分及至少兩種選自以下之抗生素藥物：加替沙星、莫西沙星、妥布黴素、克林黴素(clindamycin)、氯黴素、利奈唑胺及阿米卡星。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括前藥部分及至少兩種選自以下之抗生素藥物：加替沙星、莫西沙星、妥布黴素、克林黴素、氯黴素、利奈唑胺及阿米卡星。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括一種連接體及至少兩種選自以下之抗生素藥物：加替沙星、莫西沙星、妥布黴素、克林黴素、氯黴素、利奈唑胺及阿米卡星。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括至少兩種抗生素藥物選自：加替沙星、莫西沙星、妥布黴素、克林黴素、氯黴素、利奈唑胺及阿米卡星。
在另一態樣中，本發明提供可包括連接體部分之化合物，連接體部分選自但不限於酯、羧酸酯、羰基、碳酸酯、醯胺基、胺基甲酸酯、酮、胺基、側氧基、乙二醇、聚乙二醇、伸乙基。
在另一態樣中，本發明提供可包括連接體部分之化合物，連接體部分包括酯、羧酸酯、羰基、碳酸酯、醯胺基、胺基甲酸酯、酮、伸乙基、胺基、側氧基、乙二醇及/或聚乙二醇之任一組合。該等連接體部分例示於下文中且連接體結構例示於表1中。
包括於連接體中之酯部分之實例為：
包括於連接體中之羧酸酯部分之實例為：。包括 於連接體中之羰基部分之實例為：
包括於連接體中之碳酸酯部分之實例為：
包括於連接體中之醯胺基部分之實例為：
包括於連接體中之胺基甲酸酯部分之實例為：
包括於連接體中之酮部分之實例為：
包括於連接體中之胺基部分之實例為：
包括於連接體中之側氧基部分之實例為：
包括於連接體中之乙二醇部分之實例為：
包括於連接體中之聚乙二醇部分之實例為：
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括加替沙星及莫西沙星，例如：1-環丙基-7-(4-{[({[1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基]羰基}氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括加替沙星及妥布黴素，例如：rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二胺基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-胺基-6-(胺基甲基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酯；rel-7-[4-({[(4-{[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二胺基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-胺基-6-(胺基甲基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲氧基}-4-側氧基丁醯基)氧基]甲氧基}羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸； rel-丁二酸[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二胺基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-胺基-6-(胺基甲基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酯({[1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基]羰基}氧基)甲酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括莫西沙星及妥布黴素，例如：rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二胺基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-胺基-6-(胺基甲基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酯；rel-7-[1-({[(4-{[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二胺基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-胺基-6-(胺基甲基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲氧基}-4-側氧基丁醯基)氧基]甲氧基}羰基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括莫西沙星及克林黴素，例如：1-環丙基-6-氟-7-(六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括氯黴素及克林黴素，例如：琥珀酸4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯 啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)-4-側氧基丁酯(2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙基)酯；2-胺基戊二酸1-((2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基)酯5-(3-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-羥基-2-(4-硝基苯基)丙基)酯；rel-丁二酸(2R,3R)-6-(2-氯-1-{[(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-基)羰基]胺基}丙基)-4,5-二羥基-2-(甲基硫基)四氫-2H-吡喃-3-基酯(3S)-2-[(二氯乙醯基)胺基]-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酯；對苯二甲酸(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基酯(2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙基)酯；琥珀酸2-胺基-3-(2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙氧基)-3-側氧基丙酯((2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基)酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括加替沙星及克林黴素，例如：7-(4-((((4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)-4-側氧基丁醯基)氧基)甲氧基)羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括氯黴素及加替沙星，例如： rel-1-環丙基-7-(4-{(11R)-14,14-二氯-11-[(R)-羥基(4-硝基苯基)甲基]-5,8,13-三側氧基-2,4,9-三氧雜-12-氮雜十四烷-1-醯基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸；rel-丁二酸({[1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基]羰基}氧基)甲酯(2R,3R)-2-[(二氯乙醯基)胺基]-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(2R,3R)-2-[(二氯乙醯基)胺基]-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括氯黴素及莫西沙星，例如：rel-1-環丙基-7-(1-{(11R)-14,14-二氯-11-[(R)-羥基(4-硝基苯基)甲基]-5,8,13-三側氧基-2,4,9-三氧雜-12-氮雜十四烷-1-醯基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(2R,3R)-2-[(二氯乙醯基)胺基]-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酯；rel-1-環丙基-7-(1-{(11R)-14,14-二氯-11-[(R)-羥基(4-硝基苯基)甲基]-5,8,13-三側氧基-2,4,9-三氧雜-12-氮雜十四烷-1-醯基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括氯黴素及利奈唑胺，例如：rel-丁二酸{[乙醯基({(5R)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-5-基}甲基)胺甲醯基]氧基}甲酯(2R,3R)-2-[(二氯乙醯基)胺 基]-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括莫西沙星及利奈唑胺，例如：1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸{[乙醯基({3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-5-基}甲基)胺甲醯基]氧基}甲酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括加替沙星及利奈唑胺，例如：1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸{[乙醯基({3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-5-基}甲基)胺甲醯基]氧基}甲酯。
在另一實施例中，本文所揭示之化合物包括加替沙星及阿米卡星，例如：rel-7-[4-({[(4-{[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-胺基-6-{[(2S)-4-胺基-2-羥基丁醯基]胺基}-3-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(胺基甲基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲氧基}-4-側氧基丁醯基)氧基]甲氧基}羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-胺基-6-{[(2S)-4-胺基-2-羥基丁醯基]胺基}-3-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(胺基甲基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酯。
另外，本文所揭示之化合物可包括選自表1之連接體：
另外，本發明之雜合藥物可包括如下文在表2中所闡述之前藥部分：
本發明化合物展示於表3中。
本發明之一些化合物在其結構中具有至少一個立體異構中心。此立體異構中心可以R或S組態存在，該R及S符號係根據闡述於Pure Appli.Chem.(1976),45,11-13中之規則來使用。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留上述化合物之期望生物活性且展現最小或並無不期望毒理學效應之鹽或複合物。本發明之「醫藥上可接受之鹽」包含本發明化合物能夠形成之治療活性、無毒鹼式或酸式鹽形式。
可藉由使用適當酸處理游離鹼來獲得以其游離形式作為鹼存在 之本發明化合物之酸加成鹽形式，該酸係(例如)無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、雙羥萘酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸及諸如此類(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth(編輯),Verlag Helvetica Chimica Acta- Zürich,2002,329-345)。
可藉由使用適當鹼處理酸來獲得以其酸形式存在的本發明化合物之鹼加成鹽形式，該鹼係(例如)無機鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨及諸如此類；或有機鹼，例如L-精胺酸、乙醇胺、甜菜鹼、苄星、嗎啉及諸如此類。(Handbook of Pharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahl & Camille G.Wermuth(編輯),Verlag Helvetica Chimica Acta- Zürich,2002,329-345)。
本發明化合物及其鹽可呈溶劑合物形式，其包含於本發明範圍內。該等溶劑合物包含(例如)水合物、醇鹽及諸如此類。
在本發明之再一實施例中，提供治療或預防患者之諸如以下等眼睛病狀之方法：結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、眼內炎、後眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎。
可(例如)藉由向有需要之個體投與治療有效量至少一種本發明化合物或其任一組合或其醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式來實施該等方法。
本發明係關於本發明之雜合藥物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製造用於治療以下疾病之醫藥：結膜炎、角膜炎、眼內炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、 瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎。
醫師應考慮諸如以下等相關情況來確定擬在任一給定情形下投與之雜合藥物之實際量：病狀嚴重程度、患者之年齡及體重、患者之總體身體狀況、病狀病因及投與途徑。
在本發明之另一實施例中，提供醫藥組合物，其包含至少一種存於醫藥上可接受之載劑中之本發明化合物。片語「醫藥上可接受」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成份相容且對其接受者無害。
本發明醫藥組合物可以固體、溶液、乳液、分散液、貼劑、膠束、脂質體及諸如此類之形式使用，其中所得組合物含有一或多種本發明化合物(作為活性成份)與適於經腸或非經腸應用之有機或無機載劑或賦形劑之混合物。本發明化合物可與(例如)用於錠劑、沈澱物、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任一其他適用形式之醫藥上可接受之常用無毒載劑進行組合。可使用之載劑包含葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露醇、澱粉膏、三矽酸鎂、滑石粉、玉米澱粉、角蛋白、膠質二氧化矽、馬鈴薯澱粉、尿素、中等鏈長甘油三酯、右旋糖酐及其他適用於製造固體、半固體或液體形式之製劑之載劑。此外，可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑及著色劑及香料。以足以對製程或疾病病狀產生期望效應之量將本發明化合物包含於醫藥組合物中。
本發明化合物可以呈適於局部使用之形式之醫藥組合物投與，例如以油性懸浮液形式、以存於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液之形式或以水包油或油包水型液體乳液之形式。可藉由以下方式來製備醫藥組合物：組合治療有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽(作為活性成份)與習用眼科上可接受之醫藥賦形劑並製備適於局部眼部使用之單位劑量。液體調配物之治療有效量通常介 於約0.001%(w/v)與約5%(w/v)之間，較佳地介於約0.001%(w/v)至約2.0%(w/v)之間。
對於眼科應用而言，較佳地，使用生理學鹽水溶液作為主要媒劑來製備溶液。較佳地，應使用適當緩衝系統將該等眼科溶液之pH維持於4.5與8.0之間，較佳係中性pH但非必需。調配物亦可含有習用醫藥上可接受之防腐劑、穩定劑及表面活性劑。
可用於本發明醫藥組合物中之較佳防腐劑包含但不限於苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞及硝酸苯汞。
較佳表面活性劑係(例如)Tween 80。同樣，可將各種較佳媒劑用於本發明之眼科製劑中。該等媒劑包含但不限於聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、環糊精及純化水。
可視需要或出於便利性添加張力調節劑。其包含但不限於鹽(尤其係氯化鈉、氯化鉀)、甘露醇及甘油或任一其他適宜眼科上可接受之張力調節劑。
可使用用於調節pH之各種緩衝劑及方式，只要所得製劑在眼科上可接受。因此，緩衝劑包含乙酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑及硼酸鹽緩衝劑。可視需要使用酸或鹼調節該等調配物之pH。
以類似方式，用於本發明之眼科上可接受之抗氧化劑包含但不限於偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯基半胱胺酸、丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯。
可包含於眼科製劑中之其他賦形劑組份係螯合劑。較佳螯合劑係乙二胺四乙酸二鈉，但亦可代替使用其他螯合劑或一起使用。
通常以下列量使用各成份：成份 量(w/v%)
本發明活性化合物之實際劑量取決於具體化合物及擬治療病狀；熟習此項技術者熟知適當劑量之選擇。可便利地將本發明眼科調配物包裝成適於計量施加之形式(例如呈配備有滴管之容器形式)以促進施加至眼睛。適於逐滴施加之容器通常由適宜惰性、無毒塑膠材料製得，且通常含有介於約0.5ml與約15ml之間之溶液。一個包裝可含有一或多個單位劑量。尤其而言，通常將無防腐劑溶液調配成含有至多約10個、較佳地至多約5個單位劑量之非可再密封容器，其中典型單位劑量為1滴至約8滴、較佳地1滴至約3滴。一滴之體積通常為約20-35μl。因個別個體之症狀嚴重程度可呈現較大變化且每一藥物具有其獨特治療特性，故用於每一個體之精確投與模式及劑量取決於醫師之判斷。
可以任一可接受之形式(例如錠劑、液體、膠囊、粉劑及諸如此類)將化合物經口投與患者，或可期望或需要其他途徑，尤其在患者患有噁心時。該等其他途徑可包含但不限於經皮、非經腸、皮下、鼻內、經由植入支架、鞘內、玻璃體內、眼睛局部、眼睛後部、肌內、靜脈內及直腸內遞送模式。另外，調配物可經設計以在給定時間段內延遲活性化合物之釋放，或嚴格控制在治療過程期間於給定時間時所 釋放之藥物量。
含有本發明化合物之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如錠劑、喉錠、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或粒子、乳液、硬質或軟質膠囊或糖漿或酏劑。意欲經口使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法製得，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑(例如蔗糖、乳糖或糖精)、矯味劑(例如薄荷、冬青油或櫻桃)、著色劑及防腐劑組成之群的試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。亦可藉由已知方法製造含有本發明化合物與醫藥上可接受之無毒賦形劑之混合物之錠劑。所用賦形劑可為(例如)(1)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；(2)造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或海藻酸；(3)黏合劑，例如黃蓍膠、玉米澱粉、明膠或阿拉伯膠，及(4)潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可無包衣或其可藉由已知技術包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並由此提供持續較長時間之作用。舉例而言，可採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延時材料。
在一些情形下，用於經口使用之調配物可呈硬質明膠膠囊形式，其中將本發明化合物與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合。其亦可呈軟質明膠膠囊形式，其中將本發明化合物與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
本文闡述之化合物及醫藥組合物可用作哺乳動物(包含人類)中之醫藥來治療諸如以下等疾病及/或緩解病狀：結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼內炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎、手術後發炎、眼瞼及眼球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀(例如過敏性結膜炎、眼睛玫瑰斑、眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性 角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、來自化學輻射之角膜損傷或熱燒傷)、異物穿透、過敏及其組合。
因此，在本發明之其他實施例中，提供治療以下疾病之方法：結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、乾眼疾病(乾性角膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎、手術後發炎、眼瞼及眼球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀(例如過敏性結膜炎、眼睛玫瑰斑、眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、來自化學輻射之角膜損傷或熱燒傷)、異物穿透、過敏及其組合。
可(例如)藉由向有需要之個體投與含有治療有效量之至少一種本發明化合物之醫藥組合物來實施該等方法。如本文中所使用，術語「治療有效量」意指會使有需要之個體誘發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師尋求之生物或醫學反應之醫藥組合物之量。在一些實施例中，有需要之個體係哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物係人類。
應理解，前述一般說明及下列詳細說明兩者皆僅為例示性及解釋性且並不限制所主張之本發明。如本文中所使用，除非另有明確說明，否則單數之使用包含複數。
本發明亦係關於製備本文所揭示雜合化合物之製程。可類似於如熟習合成有機化學技術者所理解之習用方法來製備本發明之雜合化合物。下文所陳述之合成反應圖圖解說明可製備本發明化合物之方式。彼等熟習此項技術者通常能夠修改及/或改編下列反應圖以合成任一本發明化合物。
彼等熟習此項技術者易於明瞭，一些本發明化合物可含有一或多個不對稱中心，從而化合物可以對映異構體以及非對映異構體形式存在。除非另外具體說明，否則本發明範圍包含所有對映異構體、非對映異構體及外消旋混合物。一些本發明化合物可與醫藥上可接受之酸或鹼形成鹽，且本文所闡述化合物之該等醫藥上可接受之鹽亦屬於本發明範圍內。
本發明包含所有醫藥上可接受之同位素富集化合物。任一本發明化合物可含有一或多個富集或不同於天然比率之同位素原子，例如使用氘2H(或D)代替氫1H(或H)或使用13C富集材料代替12C及諸如此 類。可採用N、O及S之類似代替。使用同位素可有助於本發明之分析以及治療態樣。舉例而言，使用氘可藉由改變本發明化合物之代謝(速率)來增加活體內半衰期。可根據所闡述製備藉由使用同位素富集試劑來製備該等化合物。
如彼等熟習此項技術者所明瞭，可藉由以習用方式分離混合物來獲得個別異構體形式。舉例而言，在非對映異構體之情形下，可採用層析分離。
使用ACDLabs 12.5版或ChemBioDraw Ultra 12.0.2版生成化合物名稱。
一般而言，根據下列方法來表徵化合物。在Varian 300或600MHz光譜儀上於氘化溶劑中記錄質子核磁共振(1H NMR)及碳核磁共振(13C NMR)光譜。以相對於四甲基矽烷(TMS)(作為內部標準(0.00ppm))之δ值(以百萬份數(ppm)表示)形式來報告化學位移且多重性報告如下：s，單重峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。以下列格式來報告數據：化學位移(多重性，偶合常數，J(以赫茲(Hz)表示)，積分強度)。在Shimadzu LCMS-IT-TOF儀器上測定質譜數據。
藉由1H-NMR檢查雜合化合物之形成，其中比較抗生素分子中質子Ha、Hb、Hc及/或Hd之化學位移與新形成雜合藥物上之該等相同質子(表示為Ha*、Hb*、Hc*及/或Hd*，其中「*」指示雜合藥物)之化學位移。申請人使用箭頭標誌該等質子之位置及前藥部分之反應位點(若可用)。每一反應圖展示新雜合藥物之形成。每一表闡述新雜合藥物及連接體編號(若存在)之結果。連接體及前藥部分之編號各別闡述於表1及2中。
下列實例僅係用於闡釋性目的且並不意欲或不應將其解釋為以任一方式限制本發明。彼等熟習此項技術者應瞭解，可對下列實例作 出改變及修改，此並不超出本發明之精神或範圍。
實例
兩個加替沙星分子反應形成如反應圖2(結果闡述於表4中)中所展示之下列雜合化合物。
加替沙星與一個莫西沙星分子反應形成如反應圖3(結果闡述於表5中)中所展示之下列雜合化合物。
妥布黴素與一個加替沙星分子反應形成如反應圖4中所展示(結果 闡述於表6中)及如反應圖5中所展示(結果闡述於表7中)及如反應圖6中所展示(結果闡述於表8中)之下列雜合化合物。
反應圖6
莫西沙星與一個妥布黴素分子反應形成如反應圖7中所展示(結果闡述於表9中)及如反應圖8中所展示(結果闡述於表10中)之下列雜合化合物。
反應圖7
莫西沙星與一個克林黴素分子反應形成如反應圖9(結果闡述於表11中)中所展示之下列雜合化合物。
加替沙星與一個克林黴素分子反應形成如反應圖10中所展示(結果闡述於表12中)及如反應圖11中所展示(結果闡述於表13中)之下列雜合化合物。
克林黴素與一個氯黴素分子反應形成如反應圖12(結果闡述於表14中)中所展示之下列雜合化合物。
兩個克林黴素分子與一個氯黴素分子反應形成如反應圖13(結果闡述於表15中)中所展示之下列雜合化合物。
加替沙星與一個氯黴素分子反應形成如反應圖14中所展示(結果闡述於表16中)及如反應圖15中所展示(結果闡述於表17中)及如反應圖16中所展示(結果闡述於表18中)之下列雜合化合物。
莫西沙星與一個氯黴素分子反應形成如反應圖17中所展示(結果闡述於表19中)及如反應圖18中所展示(結果闡述於表20中)及如反應圖19中所展示(結果闡述於表21中)之下列雜合化合物。
利奈唑胺與一個氯黴素分子反應形成如反應圖20(結果闡述於表22中)中所展示之下列雜合化合物。
利奈唑胺與一個莫西沙星分子反應形成如反應圖21(結果闡述於表22中)中所展示之下列雜合化合物。
利奈唑胺與一個加替沙星分子反應形成如反應圖22(結果闡述於表23中)中所展示之下列雜合化合物。
阿米卡星與一個莫西沙星分子反應形成如反應圖23中所展示(結果闡述於表25中)及如反應圖24中所展示(結果闡述於表26中)之下列雜合化合物。
人類重組羧酸酯酶中之活體外代謝穩定性
自商業供貨商(BD GentestTM,Bedford,Massachusettes)購買人類重組羧酸酯酶。一式三份以96孔板格式實施所有代謝穩定性實驗。最 終培育混合物含有存於0.1M磷酸鉀緩衝液(pH=6.0，最終體積為0.5mL)中之1μM測試化合物及0.1mg/mL人類重組羧酸酯酶混合物。培育物中之最終溶劑百分比小於1.0%以防止酶活性抑制。在37℃下預培育後，添加測試物品以引發反應。在指定時間點(通常120分鐘以捕獲線性範圍之代謝物形成)處，使用清潔吸管尖端自培育混合物取出0.05mL等分試樣並立即置於有機溶劑中以終止任一酯酶活性。經證實，代謝物水解係源於酯酶活性而非由化學不穩定性所致。
藉由液相層析與質譜(LC-MS/MS)檢測來分析試樣以測定源於雜合化合物代謝之代謝物濃度。使用內部標準補償來自試樣處理、層析洗脫、質譜儀反應及基質組份離子阻抑之變化。
結果
表27列示人類重組羧酸酯酶中之代謝物形成速率。
數據顯示，兩種抗生素(例如利奈唑胺、加替沙星及莫西沙星)之鏈接(呈單一雜合化合物)在人類重組羧酸酯酶中以酶方式水解成其各 別抗生素藥物。

Claims (13)

  1. 一種包括至少兩個抗生素部分之雜合藥物或其醫藥鹽，該等部分經由兩個共價鍵連結至連接體以便該等共價鍵在活體內降解以獨立地得到該等各別抗生素。
  2. 如請求項1之雜合藥物，其中該等抗生素部分係選自由以下組成之群：左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、托氟沙星(tosufloxacin)、普盧利沙星(prulifloxacin)、帕珠沙星(pazufloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、加雷沙星(garenoxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、氯碳頭孢(loracarbef)、頭孢胺苄(cephalexin)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢泰新(ceftaxime)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢哌酮(cefoperaxone)、拉氧頭孢(moxalactam)、頭孢唑林(cefazolin)、頭孢孟多(cefamandole)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢拉定(cephradine)、頭孢賽曲(cephacetrile)、頭孢噻吩、氯黴素(chloramphenicol)、妥布黴素(tobramycin)、鏈黴素 (streptomycin)、慶大黴素(gentamicin)、卡那黴素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、青黴素g(penicillin g)、替卡西林(ticarcillin)、甲氧西林(methicillin)、非奈西林(phenethicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、紅黴素(erythromycin)及阿奇黴素(azithromycin)。
  3. 如請求項1之雜合化合物，其中該連接體包括酯、羧酸酯、羰基、碳酸酯、醯胺基、胺基甲酸酯、酮、胺基、側氧基、乙二醇、聚乙二醇或伸烷基部分。
  4. 如請求項1之雜合化合物，其中該等抗生素不同。
  5. 如請求項1之雜合化合物，其包括具有兩個鍵之連接體，其中該等鍵在活體內以不對稱方式降解以釋放該兩個抗生素部分。
  6. 如請求項1之雜合化合物，其係選自：1-環丙基-7-(4-{[({[1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基]羰基}氧基)甲氧基]羰基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二胺基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-胺基-6-(胺基甲基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酯；rel-7-[4-({[(4-{[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二胺基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-胺基-6-(胺基甲基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲氧基}-4-側氧基丁醯基)氧基]甲氧基}羰基)-3-甲基六 氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸；rel-丁二酸[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二胺基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-胺基-6-(胺基甲基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酯({[1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基]羰基}氧基)甲酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二胺基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-胺基-6-(胺基甲基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酯；rel-7-[1-({[(4-{[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二胺基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-胺基-6-(胺基甲基)-5-羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲氧基}-4-側氧基丁醯基)氧基]甲氧基}羰基)八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-7-(六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基酯；琥珀酸4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)-4-側氧基丁酯(2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙基)酯； 2-胺基戊二酸1-((2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基)酯5-(3-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-羥基-2-(4-硝基苯基)丙基)酯；rel-丁二酸(2R,3R)-6-(2-氯-1-{[(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-基)羰基]胺基}丙基)-4,5-二羥基-2-(甲基硫基)四氫-2H-吡喃-3-基酯(3S)-2-[(二氯乙醯基)胺基]-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酯；對苯二甲酸(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基酯(2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙基)酯；琥珀酸2-胺基-3-(2-(2,2-二氯乙醯胺基)-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙氧基)-3-側氧基丙酯((2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基)酯；7-(4-((((4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)-4-側氧基丁醯基)氧基)甲氧基)羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸；1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(2R,3R,4S,5R,6R)-6-((1S)-2-氯-1-(1-甲基-4-丙基吡咯啶-2-甲醯胺基)丙基)-4,5-二羥基-2-(甲硫基)四氫-2H-吡喃-3-基酯；rel-1-環丙基-7-(4-{(11R)-14,14-二氯-11-[(R)-羥基(4-硝基苯基)甲基]-5,8,13-三側氧基-2,4,9-三氧雜-12-氮雜十四烷-1-醯基}-3-甲基六氫吡嗪-1-基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸； rel-丁二酸({[1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基]羰基}氧基)甲酯(2R,3R)-2-[(二氯乙醯基)胺基]-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酯；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(2R,3R)-2-[(二氯乙醯基)胺基]-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酯；rel-1-環丙基-7-(1-{(11R)-14,14-二氯-11-[(R)-羥基(4-硝基苯基)甲基]-5,8,13-三側氧基-2,4,9-三氧雜-12-氮雜十四烷-1-醯基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸；rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(2R,3R)-2-[(二氯乙醯基)胺基]-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酯；rel-1-環丙基-7-(1-{(11R)-14,14-二氯-11-[(R)-羥基(4-硝基苯基)甲基]-5,8,13-三側氧基-2,4,9-三氧雜-12-氮雜十四烷-1-醯基}八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸；rel-丁二酸{[乙醯基({(5R)-3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-5-基}甲基)胺甲醯基]氧基}甲酯(2R,3R)-2-[(二氯乙醯基)胺基]-3-羥基-3-(4-硝基苯基)丙酯；1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(八氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸{[乙醯基({3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-5-基}甲基)胺甲醯基]氧基}甲酯；1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸{[乙醯基({3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-側氧基-1,3-噁唑啶-5-基}甲基)胺甲醯基]氧基}甲酯； rel-7-[4-({[(4-{[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-胺基-6-{[(2S)-4-胺基-2-羥基丁醯基]胺基}-3-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(胺基甲基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲氧基}-4-側氧基丁醯基)氧基]甲氧基}羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-基]-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸；及rel-1-環丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸[(2R,3S,4S,5R,6S)-4-胺基-6-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-胺基-6-{[(2S)-4-胺基-2-羥基丁醯基]胺基}-3-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-6-(胺基甲基)-3,4,5-三羥基四氫-2H-吡喃-2-基]氧基}-2-羥基環己基]氧基}-3,5-二羥基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酯。
  7. 如請求項1之雜合化合物，其包括選自以下之抗生素部分：加替沙星、莫西沙星、妥布黴素、克林黴素(clindamycin)、氯黴素、利奈唑胺(linozolid)及阿米卡星。
  8. 一種方法，其包括向哺乳動物之眼睛投與包括治療活性量之雜合藥物之醫藥組合物，該雜合藥物包括至少兩個抗生素部分，該等部分經由兩個共價鍵連結至連接體以便該等共價鍵在活體內降解以得到該兩種抗生素，其中每一鍵係酯鍵或醯胺，其中該方法可有效治療影響該眼睛之細菌感染。
  9. 如請求項8之方法，其中該雜合藥物在眼睛表面上具有局部抗生素活性，且其中該雜合藥物在該表面上降解成能夠滲透越過該表面之組織之活性抗生素。
  10. 如請求項8之方法，其中該細菌感染係選自：結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、前眼瞼炎、後眼瞼炎、眼內炎、瞼板腺功能障礙、紅眼、充血、乾眼疾病(乾性角 膜結膜炎)、眼部疼痛、眼部手術後眼部疼痛及發炎、細菌性結膜炎、前葡萄膜炎、手術後發炎；眼瞼及眼球結膜、角膜及眼球前段之發炎性病狀；例如過敏性結膜炎、眼睛玫瑰斑、眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹性角膜炎、虹膜炎、睫狀體炎、選擇感染性結膜炎、來自化學輻射之角膜損傷或熱燒傷；異物穿透及過敏。
  11. 如請求項8之方法，其中該哺乳動物係人類。
  12. 一種包括雜合藥物之醫藥組合物，該雜合藥物包括至少兩個抗生素部分，該等部分經由兩個共價鍵連結至連接體以便該等共價鍵在活體內降解以得到該兩種抗生素，且其中每一鍵係酯鍵或醯胺鍵，且其中該醫藥組合物經調配用於局部眼科投與。
  13. 如請求項1之雜合藥物，其中該兩個抗生素部分係選自：加替沙星、莫西沙星、妥布黴素、克林黴素、氯黴素、利奈唑胺及阿米卡星。
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