JP5805773B2 - シクロスポリンアナログ - Google Patents
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Description
本出願は、2010年10月12日に出願された、米国特許仮出願第61/392,451号の利益を主張し、その開示内容全体が参照として本明細書に組み込まれる。
(a)―CH=CHR、
(b)―CH=CH―CH=CHR又は
(c)―CH2CH2Rを表し、
式中、Rは
(a)―CH3、
(b)―CH2SH、
(c)―CH2S―Cn、式中n=1〜6、
(d)―CH2―カルボキシル、
又は
(g)―CH2―アルコキシカルボニル、
を表す;
Bは、
(a)−CH2CH3、
(b)1―ヒドロキシエチル、
(d)n―プロピル、
Cは、
(a)イソブチル、
(c)1―メチプロピル、
Dは、
(a)―CH3
又は
(b)―CH2OHを表す。
式中、R1及びR2は、同一又は異なって、独立に
(a)C1−C6アルキル
若しくは
(b)モノ、ジ、又はトリフッ化アルキル、
を表し、
(c)R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と共に、
酸素;
S(O)n(式中、nが0、1、2である);及び
窒素、から選択されるもう一つのヘテロ原子を含む飽和又は部分的に不飽和の3から7員ヘテロシクロアルキル(所望によりC1−C6アルキル及びフッ化アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)を形成してもよい。
式(I)の実施形態としては、以下の式(I)の化合物(位置3のアミノ酸のα炭素の部分のみが示される。波線は式(I)のCs化合物の残りを表す)が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」とは、1から6個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。例としては、メチル、エチル、プロピル(例えば、1―プロピル、イソプロピル)、ブチル(例えば、1―ブチル、イソブチル、sec―ブチル、tert−ブチル)、ペンチル(例えば、1―ペンチル、ネオペンチル)及びヘキシル(例えば、3―ヘキシル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明を、以下の非限定的な合成実施例により説明する。
Ac:アセトン
DCM:ジクロロメタン
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
Me:メチル
THF:テトラヒドロフラン
[(R)−(3−モルホリン−4−イル−プロピルチオ)−Sar]3シクロスポリンA
ステップ1:トルエン−4−チオスルホン酸S−(3−クロプロピル)エステルの合成:
1H NMR(CDCL3、ppm)δ7.84(d、J=8.4Hz、2H)、7.37(d、J=8.2Hz、2H)、3.59(t、J=6.1Hz、2H)、3.15(t、J=7.0Hz、2H)、2.48(s、3H)、2.14(m、J=7.0Hz、2H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3、ppm)δ7.83(d、J=8.4Hz、2H)、7.36(d、J=8.2Hz、2H)、3.68(t、J=4.8Hz、4H)、3.07(t、J=7.0Hz、2H)、2.47(s、3H)、2.39−2.33(m、6H)、1.84(m.6.7Hz、2H)。
ESMSMH+1361.9.
1H NMR(CDCl3、ppm、診断用プロトン)δ7.95(d、J=10Hz、1H、アミド NH)、7.69(d、J=8Hz、1H、アミド NH)、7.35(d、J=8Hz、1H、アミド NH)、7.17(d、J=8Hz、1H、アミド NH)、5.97(s、1H、サルコシン H)。
[(R)−(3−エチルイソプロピルアミノ−プロピルチオ)−Sar]3シクロスポリンA
ステップ1:トルエン−4−チオスルホン酸S−[3(エチルイソプロピルアミノ)−プロピル]エステルの合成
1H NMR(CDCl3、ppm)δ7.83(d、J=8Hz、2H)、7.35(d、J=8Hz、2H)、3.08(t、J=7Hz、2H)、2.88(m、J=7Hz、1H)、2.48(s、3H)、2.39(m、4H)、1.75(m、J=7Hz、2H)、0.95(t、7Hz、2H)、0.90(d.7Hz、6H)。
ESMS MH+1362.1
1H NMR(500MHz、CDCl3、ppm、診断用プロトン)δ7.95(d、J=10Hz、1H、アミド NH)、7.68(d、J=8Hz、1H、アミド NH)、7.32(d、J=8Hz、1H、アミド NH)、7.18(d、J=8Hz、1H、アミド NH)、5.87(s、1H、サルコシン H)。
[(R)−(3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルチオ)−Sar]3シクロスポリンA
ステップ1:トルエン−4−チオスルホン酸S−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]エステルの合成
1H NMR(CDCl3、ppm)δ7.83(d、J=8Hz、2H)、7.35(d、J=8Hz、2H)、3.05(t、J=7Hz、2H)、2.47(s、3H)、2.41(広い、4H)、2.35(t、J=7Hz、2H)、2.29(s、3H)、2.47(s、3H)、2.39−2.33(m、6H)、1.82(m、7Hz、2H)。
ESMS MH+1374.89.
1H NMR(500MHz、CDCl3、ppm、診断用プロトン)δ7.92(d、J=10Hz、1H、アミド NH)、7.67(d、J=8Hz、1H、アミド NH)、7.30(d、J=8Hz、1H、アミド NH)、)、7.18(d、J=8Hz、1H、アミド NH)、5.86(s、1H、サルコシン H)。
安定性データ
式(I)の化合物は、メタノール性溶液中で安定を維持するという優位性を示す。これは、式(I)の化合物を含む製剤が、望ましい保存可能期間を有することを示し、これは、このような薬剤が、通常、液剤、ゲル剤等として製剤されるため、眼用薬剤にとって重要である。本発明の化合物の実施例1〜3の安定性を示すために、それらのMeOH中でのエピマー化のデータを、以下の表1の[(R)−(3−ジエチルアミノエチルチオ−Sar]3シクロスポリンAのデータと比較した。
*メタノール中、50℃にて実施した。変換率は500MHz NMRにより測定した。
**プロテアーゼ不含PPlaseアッセイ
プロテアーゼ不含PPlaseアッセイは、酵素シクロフィリンAによって触媒されたペプチド基質のシスからトランスへの変換率を測定する。阻害剤の添加が触媒される速度を遅らせ、Ki値が獲得される。
アッセイ緩衝液:0.2μmフィルタで濾過した、pH7.8の35mM HEPES。50μMのDTTを毎日使用前に加えて、緩衝液を氷蔵した。
酵素:ヒト組換えCypA(Sigma社 C3805)酵素を、酵素希釈緩衝液(pH7.8のHEPES 20mM、40%のグリセロール、50μMのDTT及び1μMのBSA)で1Mに希釈して、−20℃で保存した。
基質:SUC―AAPF―pNA(Bachem AG社、L―1400)20mg/mlを、0.5MのLiClのトリフルオロエタノール溶液で調製した。
攪拌されるキュベットの温度を10.0±0.1℃に維持するために、キュベットホルダ、攪拌機及びチラーからなるAgilent 8453 Spectrophotometerによって、すべての測定値を獲得した。温度は、温度プローブを用いてモニターされる。検査化合物のUV劣化を防止するために、光路にガラススライドを使用して、290nm未満の光を遮断した。1.5mlのアッセイ緩衝液を3ml石英キュベットに入れ、攪拌(活発だが、キャビテーションを生成するほど高速ではない)しながら10.0の±0.1℃に冷却した。阻害剤を、100%のDMSOで希釈し、続いて、DMSOの最大最終濃度が分析物中0.5%となるまで、分析物に添加した。空試験のスペクトルを獲得し、続いて、3μLの酵素を添加(2nMの最終濃度)してから、3μLの基質を添加(60μMの最終濃度)した。空試験用に、300s又は500sの間、330nmで吸光度が測定された(注:混合誤差を最小にするため、1回の素早い注入で基質を添加し、直ちに測定が開始されなければならない)。
カルシニューリンは、活性化すると活性化T細胞の核因子(NFAT)を脱リン酸化する、セリン―スレオニンタンパク質ホスファターゼであり、Tリンパ球の活性化において重要である。シクロフィリンA(「CypA」)に結合したCsAは、カルシニューリン活性を阻害し、結果として免疫抑制効果をもたらす。CypAに結合した場合にCsAがカルシニューリンを阻害するだけでなく、いくつかのCsAアナログは、CypAの不在下でカルシニューリンを結合する。シクロスポリンアナログである、式(I)の例示的な化合物の免疫抑制可能性を調べるために、カルシニューリンの活性を阻害する能力を、CypAの存在下及び不在下で測定した。
Enzo Life Science社、CaNアッセイキット:BML―AK804
2Xアッセイ緩衝液:pH7.5のトリス100mM、200mMのNaCl、12mMのMgCl2、1mMのDTT、0.05%のNP―40、1mMのCaCl2)
マラカイトグリーン:BIOMOL Green(商標)試薬
カルモジュリン(ヒト、組換え体):氷上で解凍して、2Xアッセイ緩衝液と1:50で希釈してから、氷蔵した。
カルシニューリン:素早く解凍し、直ちに氷蔵してから、1Xアッセイ緩衝液と1:12.5で希釈し、続いて氷蔵した。
RII基質:915μLの超純水(UPW)を、0.75mMの最終濃度まで、1.5mgのバイアル基質に添加した。
阻害剤:100%のDMSO中に2.5mMの阻害剤。
CypA:組換え体ヒトCyp A(Sigma社 C3805)、1mg/ml
阻害剤希釈;阻害剤化合物を、ポリプロピレン低結合性96穴プレートで、UPWによって、最終アッセイ濃度5xで希釈した。『CypAなし』試料用に、10、1、0.1及び0.01μMの最終アッセイ濃度を得るために、阻害剤の4点希釈列を2連で調整した。『CypAあり』試料用に、CypAと1:1の阻害剤の複合体を得るために、7点希釈列、つまり、10、3.33、1.11、0.37、0.12、0.04、0.014μMの阻害剤とCypAの最終アッセイ濃度を調整した。CsA阻害剤コントロールも、10μMのCypAありとなしで、10μMのCsAの最終濃度を得るために、調整した。
MLRアッセイは、検査化合物の免疫抑制可能性を推定する別の手段である。生後6週間から8週間目のC57BL/6及びBALB/c雌マウスを、国立癌研究所のFrederick Cancer Research and Development(フレデリック、メリーランド州)から入手した。脾臓をすべてのマウスから無菌で採取して、すりガラススライドを用いて細胞を分解し、破片を沈殿させて、完全培地を用いて細胞を2回洗浄することによって、単個細胞浮遊液を調製した。完全培地は、10%の熱不活化ウシ胎児血清(FBS;Atlanta Biologicals社、ローレンスヴィル、ジョージア州)、100μg/mLストレプトマイシン、100U/mLペニシリンG、0.25μg/mLアンフォテリシンB(HyClone社)、2mMのLグルタミンジペプチド(HyClone社)及び2×10-5Mの2―メルカプトエタノール(シグマ社)を添加した25mMのHEPES緩衝液(HyClone社、ローガン、ユタ州)を含有しているRPMI1640培地からなる。細胞を2回洗浄し、完全培地で再懸濁した。細胞数は、Beckman Coulter Zー1粒子計数器(フラートン、カリフォルニア州)を使用して、計測された。細胞生存度は、AccuriC6フローサイトメーター(アナーバー、ミシガン州)を使用したヨウ化プロピジウム(PI)染色によって、決定した。
本発明の組成物は、ドライアイに苦しんでいる患者を治療するため、眼瞼炎及びマイボーム腺疾患を処置するため、角膜又は眼の他の表面の手術により損なわれた角膜感度を復元するため、アレルギー結膜炎並びにアトピー性角結膜炎及び春季カタルを処置するため、翼状片、対宿主性移植片病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、スティーブンスジョンソン症候群、眼類天疱瘡、ウイルス感染によって引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ、結膜脂肪斑を処置するため、および角膜移植拒絶反応を防止するために用いられてもよい。
酒さの発生は、複数の要因があると考えられる。可能性のある要因としては、ニキビダニとの接触、胃腸疾患又は血管拡張疾患、及び、食餌又は日光などの他のトリガが挙げられる。患者は、炎症性丘疹、浮腫、毛細血管拡張、鼻瘤及び眼の症状といった、さまざまな症状を呈する。酒さの眼の兆候としては、前部眼瞼炎といった眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、虹彩毛様体炎、角膜炎、マイボーム腺機能不全、毛細血管拡張、紅斑、霰粒腫、麦粒腫、眼瞼間充血、結膜充血、毛様体充血、眼球充血、痂皮、スリーブ及び表面的で断続的な角膜症が挙げられる。眼の症状は非特異的で、灼熱感、流涙、涙液分泌の低下、発赤、及び、異物感又はざらつき感又は乾燥感、刺激、痒み、霧視、光線過敏、涙目、充血した眼、灼熱感、毛細血管拡張、眼瞼縁の不規則性並びにマイボーム腺機能不全が挙げられる。
本発明は、また、少なくとも1つの一般式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。この化合物は、単独、又は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて存在する。「薬学的に許容される賦形剤」は、組成物の有効成分と両立し、医薬組成物を投与される人に有害でないものである。このような適した賦形剤が2つ以上の混合物が、使用されてもよい。
Claims (13)
- 式(I)の化合物:
[式中、
Aは、―CH=CHR、―CH=CH―CH=CHR又は―CH2CH2Rを表し、
ここで、
Rは、―CH3、―CH2SH、―CH2―カルボキシル、カルボキシル、
又は、
Bは、−CH2CH3、1―ヒドロキシエチル、イソプロピル又はn―プロピルを表し;
Cは、イソブチル、2―ヒドロキシイソブチル又は1―メチルプロピルを表し;
Dは、―CH3又は―CH2OHを表し;
R1及びR2は、同一若しくは異なるものであり、独立してC1−C6アルキル又はモノ、ジ、又はトリフッ化アルキルを表すか、
R1及びR2は、これらが結合している窒素原子と共に、
酸素、
S(O)n(式中、nが0、1、2である)、及び
窒素、から選択されるもう一つのヘテロ原子を含む飽和又は部分的に不飽和の3から7員ヘテロシクロアルキル(所望によりC1−C6アルキル及びフッ化アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル)を形成してもよい]。 - [(R)―(3―モルホリン―4―イル―プロピルチオ)―Sar]3シクロスポリンA;
[(R)―(3―エチルイソプロピルアミノ―プロピルチオ)―Sar]3シクロスポリンA;
[(R)―(3―(4―メチル―ピペラジン―1―イル)―プロピルチオ)―Sar]3シクロスポリンA;及び、前記のあらゆる化合物の薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - Aは―CH=CHCH3であり、Bは―CH2CH3であり、Cはイソブチルであり、及び、Dは―CH3である、請求項1に記載の化合物。
- Aは―CH=CHCH3であり、Bは1―ヒドロキシエチルであり、Cはイソブチルであり、及び、Dは―CH3である、請求項1に記載の化合物。
- Aは―CH=CHCH3であり、Bはイソプロピルであり、Cはイソブチルであり、及び、Dは―CH3である、請求項1に記載の化合物。
- Aは―CH=CHCH3であり、Bはn―プロピルであり、Cはイソブチルであり、及び、Dは―CH3である、請求項1に記載の化合物。
- Aは―CH=CHCH3であり、Bは―CH2CH3であり、Cは1―メチルプロピルであり、及び、Dは―CH3である、請求項1に記載の化合物。
- Aは―CH=CHCH3であり、Bは―CH2CH3であり、Cはイソブチルであり、及び、Dは―CH2OHである、請求項1に記載の化合物。
- Aは―CH=CHCH3であり、Bは―CH2CH3であり、Cは2―ヒドロキシイソブチルであり、及び、Dは―CH3である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、単独、又は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて存在する、請求項1から9のうちいずれか一項に記載の化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物。
- 化合物が、単独、又は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて存在する、請求項1から9のうちいずれか一項に記載の化合物の少なくとも1つを含む医薬組成物であって、前記組成物中の前記化合物の濃度が、0.01から0.05重量%である、医薬組成物。
- 投与対象において、ドライアイ、眼瞼炎、マイボーム腺疾患、アレルギー結膜炎、アトピー性角結膜炎及び春季カタル、翼状片、対宿主性移植片病の眼の症状、眼アレルギー、アトピー性角結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、ベーチェット病、スティーブンスジョンソン症候群、眼類天疱瘡、ウイルス感染によって引き起こされる慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、眼酒さ及び結膜脂肪斑から選択される状況を処置するため、角膜移植拒絶反応を防止するため、および角膜又は眼の他の表面の手術により損なわれた角膜感度を回復するための、請求項10または11に記載の医薬組成物。
- 投与対象がヒトである、請求項12に記載の医薬組成物。
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