CN103261212A - 环孢菌素类似物 - Google Patents

环孢菌素类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN103261212A
CN103261212A CN201180059696XA CN201180059696A CN103261212A CN 103261212 A CN103261212 A CN 103261212A CN 201180059696X A CN201180059696X A CN 201180059696XA CN 201180059696 A CN201180059696 A CN 201180059696A CN 103261212 A CN103261212 A CN 103261212A
Authority
CN
China
Prior art keywords
shi
propyl
compound according
isobutyl
chch
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201180059696XA
Other languages
English (en)
Inventor
W·R·卡林
D·A·斯科恩
M·E·贾斯特
M·E·斯特恩
C·S·绍姆博格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of CN103261212A publication Critical patent/CN103261212A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本文所公开了新型环孢菌素类似物、含有它们的药物组合物以及其用于治疗干眼和其他病症的方法。

Description

环孢菌素类似物
交叉参考
本申请要求保护于2010年10月12日提交的美国临时专利申请序列号61/392,451的权益，其全部公开内容通过此特定参考并入本文。
本文公开了新型环孢菌素类似物、含有它们的药物组合物以及其用于治疗干眼和其他病症的方法。
背景
环孢菌素是一类聚-N-甲基化环状十一肽。有天然存在的环孢菌素(“Cs”)(诸如Cs A)和非天然环孢菌素衍生物。
环孢菌素A(例如)具有以下结构：
Figure BDA00003332349900021
以下结构显示环孢菌素A的11个氨基酸残基：
Figure BDA00003332349900022
详述：
要求保护的本发明涉及下式(I)的新型化合物或其药学上可接受的盐：
                                        (I)
Figure BDA00003332349900031
要求保护的式(I)的新型化合物由在“Cs骨架”的3-位氨基酸(肌氨酸)的α-碳处的修饰产生，本文所用的“Cs骨架”是指取代基A、B、C和D中的一个或多个的特性彼此不同的不同环孢菌素(例如，CsA、CsC、CsD等)。换句话说，“Cs骨架”是指减去在3-位氨基酸的α-碳处的部分的式(I)的新型化合物。
A表示
(a)–CH=CHR，
(b)–CH=CH–CH=CHR，
或
(c)–CH2CH2R，
其中R表示
(a)–CH3，
(b)–CH2SH，
(c)–CH2S–Cn，其中n=1-6，(d)–CH2–羧基，
Figure BDA00003332349900041
(e)羧基，
Figure BDA00003332349900042
(f)烷氧基羰基，
Figure BDA00003332349900043
其中R=C1–C6烷基，
或
(g)–CH2–烷氧基羰基，
Figure BDA00003332349900044
其中R=C1-C6烷基。
B表示
(a)–CH2CH3，
(b)1-羟基乙基，
Figure BDA00003332349900051
(c)异丙基
Figure BDA00003332349900052
或
(d)正丙基；
Figure BDA00003332349900053
C表示
(a)异丁基，
Figure BDA00003332349900054
(b)2-羟基异丁基
或
(c)1-甲基丙基
Figure BDA00003332349900061
D表示
(a)–CH3
或
(b)–CH2OH。
在本发明的一个实施方案中，A是-CH=CHCH3，B是–CH2CH3，C是异丁基，且D是–CH3，如下面式(IA)中所示：
Figure BDA00003332349900062
在一个实施方案中，A是-CH=CHCH3，B是1-羟基乙基，C是异丁基，且D是–CH3，如下面式(IB)中所示：
                                           (IB)
Figure BDA00003332349900071
在一个实施方案中，A是-CH=CHCH3，B是异丙基，C是异丁基，且D是–CH3，如下面式(IC)中所示：
                                           (IC)
Figure BDA00003332349900081
在一个实施方案中，A是-CH=CHCH3，B是正丙基，C是异丁基，且D是–CH3，如下面式(ID)中所示：
                                           (ID)
在一个实施方案中，A是-CH=CHCH3，B是–CH2CH3，C是1-甲基丙基，且D是–CH3，如下面式(IE)中所示：
                                           (IE)
在一个实施方案中，A是-CH=CHCH3，B是–CH2CH3，C是异丁基，且D是–CH2OH，如下面式(IF)中所示：
                                           (IF)
在一个实施方案中，A是-CH=CHCH3，B是–CH2CH3，C是2-羟基异丁基，且D是–CH3，如下面式(IG)中所示：
                                           (IG)
Figure BDA00003332349900111
在式(I)中，在数字上从1至11标记各种类型的环孢菌素骨架的氨基酸。所述修饰出现在Cs骨架的3-位氨基酸(在3-位处的肌氨酸)的α-碳处。该修饰通常包括用式(I)中的部分替换在3-位氨基酸的α-碳处的氢原子，其中：
相同或不同的R1和R2独立地表示
(a)C1-C6烷基
或
(b)单氟化、二氟化、或三氟化烷基，
(c)R1和R2与它们连接的氮原子一起可形成含有一个选自氧的其他杂原子的饱和或部分不饱和的3-7元杂环烷基；
S(O)n，其中n=0、1、2；
和氮，其任选地被C1-C6烷基或氟代烷基取代。
化合物实施例
式(I)的实施方案包括但不限于以下式(I)化合物(仅显示3-位氨基酸的α-碳处的部分；波浪线表示式(I)的Cs化合物的剩余部分)：
化合物实施例1
Figure BDA00003332349900121
化合物实施例2
Figure BDA00003332349900131
化合物实施例3
Figure BDA00003332349900132
定义
“烷基”是指具有1至6个碳原子的单价直链或支链烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(例如，1-丙基、异丙基)、丁基(例如，1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如，1-戊基、新戊基)和己基(例如，3-己基)。
“氟代烷基或氟化烷基”是指被一个或多个氟基团取代的如本文定义的烷基。
“烯基”是指具有2至6个碳原子和一个或多个双键的单价直链或支链烃基。实例包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
“炔基”是指具有2至6个碳原子和一个或多个三键的单价直链或支链烃基。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
“环烷基”是指具有3至6个碳原子的单价饱和或部分饱和的环状烃基。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“杂环基”是指具有3至6个碳原子的单价、饱和或部分饱和的环状烃基，其至少一个为选自氮、氧和硫的杂原子。该基团可以在碳或杂原子上。实例包括但不限于吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、吡喃基和吡唑啉基。
“杂芳基”是指具有一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子的单价5-7元芳族烃基。实例包括但不限于咪唑基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基和吡嗪基。
上述的烷基、环烷基和杂环基可独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。
“氨基”是指–NH2或氨基(amidogen)。
“单烷基氨基”是指–NHR'基团，其中R'表示本文所定义的烷基。
“二烷基氨基”是指–NRR'基团，其中R和R'独立地表示本文所定义的烷基。
“羟基”是指–OH基团。
“羧基”是指基团：
Figure BDA00003332349900141
“烷氧基羰基”是指基团：
Figure BDA00003332349900151
其中R表示本文所定义的烷基。
“药学上可接受的盐”是指在本申请所要求保护的化合物的任何盐，其拥有对该化合物的生物有效性并且对药学用途无毒或不以其他方式对药学用途有害；这些盐可衍生自本领域熟知的有机和无机反离子。
合成实施例
本发明通过以下非限定性合成实施例来举例说明。
除非另有指示，否则以下化学缩写用于合成实施例中：
Ac：丙酮
DCM：二氯甲烷
LDA：二异丙基酰胺锂
Me：甲基
THF：四氢呋喃
Cs骨架，所要求保护的式(I)化合物的起始材料，可使用本领域可用的合成流程和试剂来制备，并且可通过商业供应商获得。可用于合成本发明的新型化合物的试剂也可通过商业供应商获得。
合成实施例1：
[(R)-(3-吗啉-4-基-丙基硫基)-Sar]3环孢菌素A
步骤1：合成甲苯-4-硫代硫酸S-(3-氯代丙基)酯：
Figure BDA00003332349900161
在室温下将硫氰酸钾(50.0g,221mmol,1.0当量)和1-溴代-3-氯代丙烷(38.0g,241mmol,1.09当量)在丙酮(1L)中一起搅拌72小时。然后浓缩混合物。接下来，将混合物在二氯甲烷与水之间分配。将有机溶液用盐水洗涤(2×)，使用MgSO4干燥，浓缩，并与甲苯共沸以产生浅黄色油状物，称重为54g(92%)。
1H NMR(CDCL3,ppm)δ7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.37(d,J=8.2Hz,2H),3.59(t,J=6.1Hz,2H),3.15(t,J=7.0Hz,2H),2.48(s,3H),2.14(m,J=7.0Hz,2H)。
步骤2：合成甲苯-4-硫代硫酸S-(3-吗啉-4-基-丙基)酯
Figure BDA00003332349900162
在50℃下将甲苯-4-硫代硫酸S-(3-氯代-丙基)酯(61.7g,233mmol,1.00当量)、吗啉(22.2g,255mmol,1.09当量)和碳酸钾(33.8g,240mmol,1.06当量)在乙腈(1L)中一起搅拌64小时。浓缩混合物，然后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机溶液用水洗涤(2×)，用MgSO4干燥，并浓缩以产生淡黄色油状物，称重为61.5g(84%)
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.2Hz,2H),3.68(t,J=4.8Hz,4H),3.07(t,J=7.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.39-2.33(m,6H),1.84(m.6.7Hz,2H)。
步骤3：合成[(R)-(3-吗啉-4-基-丙基硫基)-Sar]3环孢菌素A
Figure BDA00003332349900171
首先，在氮气氛下于-78℃将二异丙胺(13.3ml,95mmol,10当量)加至正丁基锂(2.5M于己烷中，38ml,95mmol,10当量)在THF(238ml)中的溶液；将所得混合物搅拌90分钟。接下来，将环孢菌素A(11.4g,9.5mmol,1.0当量；在使用前不久与甲苯共沸干燥)在THF(38ml)中的溶液加至混合物，其然后在相同条件下(-78℃，在氮气氛下)搅拌2.5小时。然后，加入在THF(5ml)中的甲苯-4-硫代硫酸S-(3-吗啉-4-基-丙基)酯(13.5g,42.8mmol,4.5当量)；将所得混合物升温至室温，同时搅拌2小时。随后，将混合物冷却至-20℃并加入乙酸(6.0ml,105mmol,11当量)。将混合物升温至室温过夜。从混合物蒸发溶剂后，将所得混合物在乙酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。首先将有机相用氯化铵溶液、然后盐水洗涤；使用MgSO4干燥，并浓缩。将粗产物通过MPLC(SiO2，二乙醚接着5%甲醇/95%乙醚然后5%(10%氨水/90%甲醇)/95%二乙醚纯化。将所得物质通过HPLC(SiO2,4.5%MeOH/95.5%二氯甲烷)进一步纯化以得到800mg(6%)白色无定型固体。
ESMS MH+1361.9.
1H NMR(CDCl3,ppm,诊断性质子)δ7.95(d,J=10Hz,1H,酰胺NH),7.69(d,J=8Hz,1H,酰胺NH),7.35(d,J=8Hz,1H,酰胺NH),7.17(d,J=8Hz,1H,酰胺NH),5.97(s,1H,肌氨酸H)。
合成实施例2
[(R)-(3-乙基异丙基氨基-丙基硫基)-Sar]3环孢菌素A
步骤1：合成甲苯-4-硫代硫酸S-[3(乙基异丙基氨基)-丙基]酯
Figure BDA00003332349900181
在60℃下将甲苯-4-硫代硫酸S-(3-氯代-丙基)酯(12.0g,45.3mol,1.00当量)、N-乙基异丙胺(4.2g,48.0mmol,1.05当量)和碳酸钾(6.9g,49.9mmol,1.10当量)在乙腈(160mL)中一起搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩并且将残余物在乙酸乙酯(500mL)与水(250mL)之间分配。将有机溶液用盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且将所得油状物通过MPLC色谱法纯化以得到油状物，称重为2.98g(21%)。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ7.83(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),3.08(t,J=7Hz,2H),2.88(m,J=7Hz,1H),2.48(s,3H),2.39(m,4H),1.75(m,J=7Hz,2H),0.95(t,7Hz,2H),0.90(d.7Hz,6H)。
步骤2：[(R)-(3-乙基异丙基氨基-丙基硫基)-Sar]3环孢菌素A
Figure BDA00003332349900182
首先，在0℃将正丁基锂(1.6M于己烷中，17.5ml,28mmol,10当量)逐滴加(在氮气氛下)至二异丙胺(3.92ml,28mmol,10当量)在THF(70ml)中的溶液。将混合物在-10℃下搅拌30分钟并且在氮气氛下冷却至–78℃。
接下来，加入环孢菌素A(3.35g,2.8mmol,1.0当量；在使用之前不久与甲苯共沸干燥)在THF(10ml)中的溶液并且将反应混合物在相同条件下搅拌2.5小时。然后加入在THF(10ml)中的甲苯-4-硫代硫酸S-[3-(乙基异丙基氨基)-丙基]酯(4.4g,13.9mmol,5.0当量)并且将所得混合物升温至室温，并搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃，然后向其加入乙酸(1.8ml,31mmol,11当量)；将混合物升温至室温过夜。蒸发溶剂并且将所得混合物在乙酸乙酯(600mL)与饱和氯化铵溶液(300ml)之间分配。首先将有机相用氯化铵溶液(2×200ml)、然后用水(200ml)洗涤；使用MgSO4干燥，并且真空浓缩以得到粘稠的油状物。
通过MPLC(SiO2，乙酸乙酯，接着10%甲醇/90%乙酸乙酯，然后10%(7M氨于甲醇中)/90%乙酸乙酯)、通过用己烷研碎(除去过量试剂)，通过使用SCX柱(除去剩余的CsA)以及最后HPLC(SiO2,4.5%MeOH/95.5%二氯甲烷)纯化粗产物，以得到385mg(10%)白色无定形固体。
ESMS MH+1362.1
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm,诊断性质子)δ7.95(d,J=10Hz,1H,酰胺NH),7.68(d,J=8Hz,1H,酰胺NH),7.32(d,J=8Hz,1H,酰胺NH),7.18(d,J=8Hz,1H,酰胺NH),5.87(s,1H,肌氨酸H)。
合成实施例3
[(R)-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基硫基)-Sar]3环孢菌素A
步骤1：合成甲苯-4-硫代硫酸S-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]酯
Figure BDA00003332349900201
在室温下将甲苯-4-硫代硫酸S-(3-氯代-丙基)酯(4.9g,18.4mol,1.00当量)、N-甲基哌嗪(1.9g,19.3mmol,1.05当量)和碳酸钾(2.7g,19.4mmol,1.05当量)在乙腈(100mL)中一起搅拌64小时。浓缩混合物并且将残余物在乙酸乙酯(500ml)与水(250ml)之间分配。将有机溶液用水洗涤(2×200mL)，使用MgSO4干燥，浓缩，并通过MPLC纯化以得到淡黄色油状物，称重为2.1g(36%)。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ7.83(d,J=8Hz,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),3.05(t,J=7Hz,2H),2.47(s,3H),2.41(宽峰，4H),2.35(t,J=7Hz,2H),2.29(s,3H),2.47(s,3H),2.39-2.33(m,6H),1.82(m,7Hz,2H)。
步骤2：合成[(R)-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基硫基)-Sar]3环孢菌素A
首先，在–78℃将正丁基锂(2.5M于己烷中，10.5ml,26mmol,10当量)逐滴加(在氮气氛下)入二异丙胺(3.7ml,26mmol,10当量)在THF(70ml)中的溶液。将混合物在这些相同条件下搅拌1小时。
将环孢菌素A(3.2g,2.6mmol,1.0当量；在使用之前不久与甲苯共沸干燥)在THF(15ml)中的溶液加至混合物并且将混合物在相同条件下搅拌2小时。然后加入在THF(15ml)中的甲苯-4-硫代硫酸S-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]酯(4.3g,13mmol,5当量)并且将所得混合物升温至室温，搅拌90分钟。将混合物冷却至-70℃，然后加入乙酸(1.66ml,30mmol,11当量)。将混合物升温至室温过夜。接下来，从混合物蒸发溶剂并且将所得混合物在乙酸乙酯(500mL)与饱和氯化铵溶液(250mL)之间分配。首先将有机相用氯化铵溶液(200mL)、然后用盐水(200mL)洗涤，使用MgSO4干燥并且真空浓缩。
通过MPLC(SiO2，二乙醚，接着10%甲醇/90%二乙醚，然后10%(10%氨水/90%甲醇)/90%乙醚)，通过用己烷研碎(去除过量试剂)，通过使用SCX柱(去除剩余的CsA)以及最终HPLC(SiO2,6%MeOH/94%二氯甲烷)以得到白色无定形固体。
ESMS MH+1374.89.
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm,诊断性质子)δ7.92(d,J=10Hz,1H,酰胺NH),7.67(d,J=8Hz,1H,酰胺NH),7.30(d,J=8Hz,1H,酰胺NH),),7.18(d,J=8Hz,1H,酰胺NH),5.86(s,1H,肌氨酸H)。
测试数据
稳定性数据
式(I)化合物展示出在甲醇溶液中保持稳定的优势。这指示含有式(I)化合物的制剂将具有所需的保存期，这对于眼用药物很重要，因为这些药物通常配制成溶液剂、凝胶剂等。为了证明本发明化合物的实施例1-3的稳定性，在MeOH中的差向异构化的数据与下表1中的[(R)-(3-二乙基氨基乙基硫基-Sar]3环孢菌素A的数据相比较。
表1
于50℃在MeOH中的差向异构化
Figure BDA00003332349900221
即使[(R)-(3-二乙基氨基乙基硫基-Sar]3环孢菌素A具有与本发明的实施例1-3类似的生物活性(参见下表2)，此处所呈示的数据显示实施例1-3的化合物在溶液中明显更稳定。发现，[(R)-(3-二乙基氨基乙基硫基)-Sar]3环孢菌素A在水溶液和甲醇溶液中均不稳定并且快速差向异构化，以得到R-和S-异构体的混合物。在甲醇溶液中，平衡比率为～4:1R/S。通过比较500MHz nmr光谱进行差向异构化的相对比率的分析。连接至肌氨酸中心的质子(与硫原子相邻)在R-异构体中出现在～δ5.9，而在S-异构体中其向低磁场移动至～δ6.5。
表2
显示式(I)化合物的Cyp A抑制活性和免疫抑制潜力以及溶液稳定性的数据
Figure BDA00003332349900231
Figure BDA00003332349900241
在获得数据中所遵照的一般程序：
*于50℃在甲醇中进行。通过500MHz NMR测量转化率。
**不含蛋白酶的PPlase测定
不含蛋白酶的PPlase测定测量由酶亲环蛋白A催化的肽底物的顺式至反式转化的速率。添加抑制剂减缓催化的速率并且获得Ki值。
材料
测定缓冲液：35mM HEPES pH7.8，通过0.2μm过滤器过滤，在每天使用之前加入50μM DTT，然后在冰上贮存缓冲液。
酶：用酶稀释缓冲液(20mM HEPES pH7.8,40%甘油,50μMDTT和1μM BSA)将人重组Cyp A(Sigma C3805)酶稀释至1μM并且在–20℃下贮存。
底物：SUC-AAPF-pNA(来自Bachem AG,L-1400)，20mg/ml制备在三氟乙醇中的0.5M LiCl。
方法
用由试管支架、搅拌器和冷却器组成以维持搅拌的10.0±0.1℃的试管温度的Agilent8453分光光度计读取所有读数。通过使用温度探针监控温度。为了防止测试化合物UV降解，在光路中使用载玻片来阻断290nm以下的光。将1.5ml测定缓冲液放入3ml石英试管并且在搅拌的同时冷却至10.0±0.1℃(剧烈但没快到产生空化作用)。将抑制剂在100%DMSO中稀释，然后加至测定，以在测定中达到0.5%DMSO的最大最终浓度。获得空白光谱，然后加入3μL酶(2nM最终浓度)，然后加入3μL底物(60μM最终浓度)。对于空白运行，在330nm测量吸光度300秒或500秒(注释：底物必须以一次快速注射加入并且立即开始测量以使混合误差最小化)。
对于抑制剂的每个浓度，将一级速率方程与吸收数据拟合，以获得速率常数(排除前10至15秒，因为混合导致在曲线这部分中存在误差)。通过酶速率常数减去背景速率常数来计算催化速率。使用催化速率常数对抑制剂浓度产生指数曲线以获得抑制剂的Ki值。
**钙神经素磷酸酶(CaN)测定
钙神经素是在活化时使活化T细胞核因子(NFAT)成员脱磷酸化的丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶，而NFAT成员在T淋巴细胞活化中起重要作用。与亲环蛋白A(“Cyp A”)结合的Cs A抑制钙神经素活性，因此导致免疫抑制性效应。尽管Cs A当与Cyp A结合时仅抑制钙神经素，但是一些Cs A类似物也将在不存在Cyp A下结合钙神经素。为了研究式(I)的示例性化合物即环孢菌素类似物的免疫抑制性潜力，在存在和不存在Cyp A下测量它们抑制钙神经素活性的能力。
所用的CaN测定试剂盒是基于用于测量钙神经素磷酸酶活性的比色测定，并且其是商购可得的(Enzo Life Sciences and Calbiochem)。钙调蛋白对于钙神经素活性也是必需的并且RII磷肽用作钙神经素的有效肽底物。我们已改进方法以通过与抑制剂以1:1复合物添加CypA实现钙神经素的Cyp A依赖性和非Cyp A依赖性抑制的测量。对所释放的游离磷酸的检测是基于经典的孔雀绿(Malachite green)测定。
所用的材料
Enzo Life Sciences CaN测定试剂盒：BML-AK804
2X测定缓冲液：100mM Tris,pH7.5,200mM NaCl,12mM MgCl2,1mM DTT,0.05%NP-40,1mM CaCl2)
孔雀绿：BIOMOL GreenTM试剂
钙调蛋白(人，重组)：将其在冰上解冻，用2X测定缓冲液以1:50稀释，然后贮存于冰上。
钙神经素：将其快速解冻，立即贮存于冰上，用1X测定缓冲液以1:12.5稀释，然后贮存于冰上。
R-II底物：将915μL超纯水(UPW)加至1.5mg小瓶底物以得到0.75mM的最终浓度。
抑制剂：2.5mM在100%DMSO中的抑制剂
Cyp A：重组人CypA(Sigma C3805),1mg/ml
方法
抑制剂稀释：将抑制剂化合物在聚丙烯低-结合96孔板中以5x的最终测定浓度稀释于UPW中。对于‘没有Cyp A’的样品，一式两份地制备4点稀释系列的抑制剂以获得10μM、1μM、0.1μM和0.01μM的最终测定浓度。对于‘有Cyp A’的样品，制备7点稀释系列的抑制剂以获得抑制剂与CypA的1:1复合物；制备最终测定浓度为10、3.33、1.11、0.37、0.12、0.04、0.014μM的抑制剂和Cyp A。还在有和没有10μM Cyp A下制备Cs A抑制剂对照以获得10μM Cs A的最终浓度。
测定准备：使用与试剂盒一起供应的96孔板的一半面积，将10μl UPW加至平行孔以提供非抑制的对照。将10μl抑制剂或抑制剂/Cyp A复合物加至适当的样品孔。将25μl含有CaM的2x测定缓冲液加至所有孔中，然后将5μl CaN加至所有孔中(每孔最终浓度为40U)，除‘无钙神经素空白’平行孔之外，向其加入5μL1x测定缓冲液。将测定板在30℃的烘箱中放置15分钟以平衡至反应温度。通过添加10μl RII-肽(0.15mM最终浓度)开始反应。使反应在30℃下继续进行一段时间，这段时间内反应为线性持续约60分钟。然后通过添加100μl孔雀绿试剂终止反应。在室温下使颜色显现15-30分钟，然后使用板读取器(Molecular Devices-SpectraMax M5)测量在620nm的吸光度。通过从所有吸光度读数减去‘无钙神经素空白’并且将背景校正的吸光度对Log10抑制剂浓度作图来分析数据。使用GraphPad Prism软件将S形-剂量响应曲线与数据拟合。
***混合淋巴细胞反应(“MLR”)测定
MLR测定是评估测试化合物的免疫抑制性潜力的另一种方法。6-8周龄雌性C57BL/6和BALB/c小鼠从弗雷德里克癌症研究中心(Frederick Cancer Research)和美国国家癌症研究所发展中心(Development Center of the National Cancer Institute)(Frederick,MD)获得。用无菌方式收集所有小鼠的脾脏并且通过用磨砂玻璃片分离细胞、使残渣沉降、并用完全培养基洗涤细胞两次来制备单细胞悬浮液。完全培养基由含有25mM HEPES缓冲液(HyClone,Logan,UT)的RPMI1640培养基组成，所述缓冲液补充有10%热灭活的胎牛血清(FBS；Atlanta Biologicals,Lawrenceville,GA)、100μg/mL链霉素、100U/mL青霉素G、0.25μg/mL两性霉素B(HyClone)、2mM L-谷氨酰胺二肽(HyClone)和2×10-5M2-巯基乙醇(Sigma)。将细胞洗涤两次并重新悬浮于完全培养基中。使用Beckman Coulter Z-1粒子计数器(Fullerton,CA)进行细胞计数。通过碘化丙啶(PI)染色使用Accuri C6流式细胞仪(Ann Arbor,MI)确定细胞活力。
来自C57BL/6(H-2b)和BALB/c(H-2d)的脾脏细胞分别用作应答(R)细胞和刺激(S)细胞。一式三份地将细胞接种于96孔微量滴定平板(Costar,Cambridge,MA)中以使每孔含有2×105个R细胞和8×105个S细胞。在37℃和加湿的5%CO2下，在不存在或存在不同浓度的Cs A、测试化合物或培养基的情况下孵育培养物5天，在孵育的最终16小时内用3H-胸苷(3H-TdR)脉冲，并且使用Brandel96孔细胞收集器(Gaithersburg,MD)收集。通过在Wallac1450Microbeta TriLux闪烁计数器(Turku,Finland)中对过滤棉上的放射性进行计数来测量增殖。通过用5μg/mL PHA以2x105个细胞/孔孵育S细胞来实施对照以证明通过x线辐射产生有效失活。在与MLR所述条件相同的条件下孵育这些对照培养物3天；用与上述相同的方式确定淋巴细胞增殖。
治疗方法
本发明的组合物可用于治疗患有干眼病的患者，治疗睑缘炎和睑板腺疾病，恢复由于对角膜或眼睛其他表面的手术而受到损害的角膜敏感性，治疗变应性结膜炎与特异性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎，以及治疗翼状胬肉（ptyregia）、移植物抗宿主病的眼症状、眼变应性、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、白塞病、史蒂芬强森综合征、眼瘢痕性类天疱疮、由病毒感染引起的慢性眼表面炎症、单纯疱疹性角膜炎、眼红斑痤疮、结膜黄斑，以及预防角膜移植排斥。
国际干眼病工作室(International Dry Eye Workshop)(DEWS)将干眼病定义为“泪液和眼睛表面的一种多因子疾病，其产生以下症状：不适、视觉障碍和可能对眼睛表面产生损害的泪液膜不稳定性，伴有增加的泪膜的渗透压以及眼睛表面的炎症”。其包括由泪液不足或泪液过度蒸发而导致的那些病症，诸如干燥性角膜结膜炎。
睑缘炎是一种产生前和后睑缘的炎症的慢性病症，累及皮肤及其相关结构(毛发和皮脂腺)、粘膜皮肤连接和睑板腺。其在晚期也可影响节间膜、泪膜和角膜表面并且可与干眼病相关。睑缘炎通常分为前睑缘炎或后睑缘炎，其中前睑缘炎影响睑的眼睫毛承载区，并且后睑缘炎主要影响睑板腺孔口。
睑板腺疾病最经常作为以下三种形式之一发生：原发性睑板腺炎、继发性睑板腺炎和睑板腺皮脂溢。睑板腺皮脂溢的特征在于在不存在炎症的情况下的过度睑板腺分泌(分泌过多性睑板腺疾病)。相比之下，原发性睑板腺炎的特征是停滞的和凝结的睑板腺分泌(阻塞性分泌过多性睑板腺疾病)。继发性睑板腺炎表现局部性炎症响应，其中睑板腺从前睑缘性睑缘炎以多斑方式继发性发炎。
角膜敏感性受损经常在屈光手术诸如光性屈光性角膜切除术、激光辅助的上皮下角膜磨削术(LASEK)、EPI-LASEK、专用跨上皮非接触性切削或切断角膜神经的其他手术后发生。角膜敏感性受损也可在病毒感染诸如被HSV-1、HSV-2和VZV病毒感染后发生。患有角膜敏感性受损的患者经常抱怨他们的眼睛感觉干燥，即使泪液产生和蒸发可能是正常的，表明此类患者中的“干燥”实际上可能是一种角膜神经病变形式，其当角膜神经通过手术切断或在病毒感染后发炎时产生。
变应性结膜炎是一种由对一个或多个变应原的超敏感性引起的结膜的炎症。其可以是急性、间歇性或慢性的。其季节性（即仅在每年的某一时间）出现，或其常年性（即在整年长期地）出现。季节性和常年性变应性结膜炎的症状包括，除节间膜炎症之外，催泪、流泪、结膜性血管扩张、瘙痒、乳头状增生、结膜水肿、眼睑浮肿和眼分泌物。在一个晚上的睡眠后，分泌物可在眼睛上面形成结痂。
特应性角膜结膜炎是导致视觉损伤的变应性结膜炎的一种慢性严重形式。症状包括瘙痒、烧伤、疼痛、发红、异物感、光敏感性和视觉模糊。经常有分泌物，尤其在经过一个晚上的睡眠后觉醒时；分泌物可以是粘稠的、粘韧性和粘液样的。下结膜受到的影响往往比上结膜更明显。结膜可从暗淡、水肿性和无特征到具有晚期疾病的特征(包括乳头肥大、上皮下纤维化、穹窿透视收缩、倒睫、睑内翻和睫毛脱落)变化。在一些患者中，该疾病进展成点状上皮糜烂、角膜新生血管化以及可损害视觉的角膜病变的其他特征。通常有节间膜中的杯形细胞增殖、上皮细胞伪腺管形成和上皮细胞中的脱颗粒化嗜酸性粒细胞和肥大细胞的数量增加。CD25+T淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞(HLA-DR.sup.+HLA-CD1+)在固有质中显著增多。
如特应性角膜结膜炎，春季角膜结膜炎是变应性结膜炎的一种严重形式，但是其趋于比下结膜更显著影响上结膜。其以两种形式出现。在眼脸形式中，存在方形、坚硬的、扁平的、密集的乳头；在球根(缘)形式中，角膜周围的结膜变得肥大且浅灰色。两种形式经常伴有粘液样分泌物。可能出现角膜上皮细胞损耗，伴有疼痛和畏光，也能出现中央角膜斑块和Trantas小点。
葡萄膜炎(葡萄膜的炎症)是造成美国约10%视觉损害的原因。晶状体过敏性眼内炎是人自身免疫性疾病。全葡萄膜炎是指眼睛的整个葡萄膜(脉管)层的炎症。后葡萄膜炎一般是指脉络膜视网膜炎，而前葡萄膜炎是指虹膜睫状体炎。这些炎症的炎性产物(即，细胞、纤维素和过量蛋白质)一般在眼内的液体腔内（即前房、后房和玻璃体腔中）发现，并且浸润与炎性响应密切相关的组织。眼葡萄膜炎可在眼睛受到手术性或创伤性损伤后出现；可作为自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、白塞病、强直性脊柱炎和结节病)中的一种出现；可作为独立的免疫介导的与已知病因学不相关的眼病(诸如扁平部睫状体炎和虹膜睫状体炎等)出现；还可以在某些导致抗体-抗原复合物沉积于葡萄膜组织中的全身性疾病后出现。所有这些疾病均代表非感染性葡萄膜炎。
晶体过敏症是葡萄膜炎的一种严重形式，晶状体在其中是致病抗原。正常情况下，在出生前晶状体蛋白被晶状体囊所隔离。当由于损伤或手术或在白内障形成过程中偶然地将这些蛋白质释放进入眼睛时，它们变得极具抗原性并且引起自身免疫反应。如果所述反应较缓和，则它可被看作慢性葡萄膜炎。如果它进展非常迅速，则眼睛的所有部分会严重发炎。后面的这种反应被称为晶体过敏症。
葡萄膜炎是白塞病的突出特征，白塞病是一种多系统炎性病症，其特征还为口腔和生殖器溃疡，皮肤性、脉管性、关节和神经病学表现。
红斑痤疮是一种慢性和常见的皮肤病症，没有确定的病因或疗法。红斑痤疮的发病机制被认为是具有多种因素。可能的因素包括暴露于蠕形螨、胃肠疾病或血管舒张病症，以及其他触发因素诸如饮食或日光。患者可呈现出多种症状，包括炎性丘疹、水肿、毛细管扩张、肥大性酒糟鼻和眼部症状。红斑痤疮的眼征包括睑缘炎(包括前睑缘炎)、结膜炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、角膜炎、睑板腺功能障碍、毛细管扩张、红斑、睑板腺囊肿、睑腺炎、睑间充血、结膜充血、睫状底座注射、球根注射(bulbar injection)、结痂、袖(sleeves)以及表层点状角膜病变。眼部症状是非特异性的并且可包括灼伤、流泪、泪液分泌减少、发红以及异物感或沙粒感或干燥感、刺激、瘙痒、视力模糊、光敏性、泪溢、红眼、灼伤、毛细管扩张、睑缘紊乱以及睑板腺功能障碍。
结膜黄斑是在结膜上形成的一种良性黄褐色增殖性生长。结膜黄斑可导致眼睛的刺激和瘙痒感、干眼病、结膜炎症和眼睛的效果外观。发炎的结膜黄斑(导致眼部刺激或变得难看)可需要手术切除。然而，术后疤痕可能像结膜黄斑一样美容反感并且可以在手术切除后出现结膜黄斑再生长。
异基因骨髓移植(BMT)是成熟的针对恶性和非恶性血液病的疗法，并且每年在成千上万个患者中执行。干细胞移植物的成熟供体T细胞是有益免疫效应的主要介体，但是它们也对诱导移植物抗宿主病(GVHD)—BMT患者发病和死亡的主要原因负责。GVHD在移植的供体源性T细胞识别由呈递受体抗原的细胞表达的蛋白时发生。因此，这种识别诱导供体T细胞激活、增殖和分化，导致对受体靶组织的细胞性和炎性攻击。急性或慢性GVHD在导致皮肤炎、肠炎和肝炎的BMT后100天内发生。眼部症状包括视觉模糊、异物感、烧灼感、严重的光敏感性、慢性结膜炎、干眼病和眼痛。
药物组合物
本发明还涉及包含至少一种通式(I)化合物的药物组合物，所述化合物单独存在与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合存在。“药学上可接受的赋形剂”是一种与组合物的活性成分兼容并且对施用药物组合物的人无害的赋形剂。可使用两种或更多种此类适合的赋形剂的混合物。
对于局部眼部应用，可通过将治疗有效量的作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐与常规的眼科上可接受的药用赋形剂组合并且通过制备适用于局部眼用的单位剂型来制备药物组合物。液体制剂中的治疗有效量通常为约0.0001至约5%(w/v)，优选约0.001至约1.0%(w/v)。本发明的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物以及待治疗的病症；对适当剂量的选择完全在本领域普通技术人员的知识范围之内。
美国专利第5,474,979号(其全部内容通过引用并入本文)提供眼科上可接受的药用赋形剂的实例。该专利公开了用于由Allergan,Inc生产的环孢菌素A0.05%的媒介物。

Claims (13)

1.一种式(I)化合物
A表示
-CH=CHR、–CH=CH—CH=CHR或–CH2CH2R，其中R是–CH3、–CH2SH；–CH2S—Cn，其中n=1-6；–CH2–羧基、羧基；
Figure FDA00003332349800012
其中R=C1-C6烷基；
或
其中R=C1-C6烷基；
B表示–CH2CH3、1-羟基乙基、异丙基或正丙基；
C表示异丁基、2-羟基异丁基或1-甲基丙基；
D表示–CH3或–CH2OH；
相同或不同的R1和R2独立地表示C1-C6烷基或单氟化、二氟化或三氟化烷基；
R1和R2与它们连接的氮原子一起可形成含有一个选自氧的其他杂原子的饱和或部分不饱和的3-7元杂环烷基；
S(O)n，其中n=0、1、2；
和氮，其任选地被C1-C6烷基或氟代烷基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
[(R)-(3-吗啉-4-基-丙基硫基)-Sar]3环孢菌素A；
[(R)-(3-乙基异丙基氨基-丙基硫基)-Sar]3环孢菌素A；
[(R)-(3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基硫基)-Sar]3环孢菌素A；
和任何所述化合物的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A是-CH=CHCH3，B是–CH2CH3，C是异丁基，且D是–CH3。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A是-CH=CHCH3，B是1-羟基乙基，C是异丁基，且D是–CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A是-CH=CHCH3，B是异丙基，C是异丁基，且D是–CH3。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A是-CH=CHCH3，B是正丙基，C是异丁基，且D是–CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中A是-CH=CHCH3，B是–CH2CH3，C是1-甲基丙基，且D是–CH3。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中A是-CH=CHCH3，B是–CH2CH3，C是异丁基，且D是–CH2OH。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中A是-CH=CHCH3，B是–CH2CH3，C是2-羟基异丁基，且D是–CH3。
10.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1所述的化合物，所述化合物单独地或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合存在。
11.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1所述的化合物，所述化合物单独地或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合存在，其中所述组合物中所述化合物的浓度为约0.01重量%至约0.05重量%。
12.一种用于治疗选自以下的病症、预防角膜移植排斥以及恢复由于对角膜或眼睛其他表面的手术而受到损害的角膜敏感性的方法：干眼病、睑缘炎、睑板腺疾病、变应性结膜炎、特异性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、翼状胬肉、移植物抗宿主病的眼症状、眼变应性、特应性角膜结膜炎、春季角膜结膜炎、葡萄膜炎、前葡萄膜炎、白塞病、史蒂芬强森综合征、眼瘢痕性类天疱疮、由病毒感染引起的慢性眼表面炎症、单纯疱疹性角膜炎、眼红斑痤疮、结膜黄斑，所述方法包括向哺乳动物施用根据权利要求1-11中任一项所述的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
CN201180059696XA 2010-10-12 2011-10-11 环孢菌素类似物 Pending CN103261212A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39245110P 2010-10-12 2010-10-12
US61/392,451 2010-10-12
PCT/US2011/055788 WO2012051193A1 (en) 2010-10-12 2011-10-11 Cyclosporin analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103261212A true CN103261212A (zh) 2013-08-21

Family

ID=44883796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180059696XA Pending CN103261212A (zh) 2010-10-12 2011-10-11 环孢菌素类似物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9175042B2 (zh)
EP (1) EP2627663B1 (zh)
JP (1) JP5805773B2 (zh)
KR (1) KR20140026328A (zh)
CN (1) CN103261212A (zh)
AU (1) AU2011316689B2 (zh)
BR (1) BR112013008749A2 (zh)
CA (1) CA2814191A1 (zh)
IL (1) IL225616A0 (zh)
MX (1) MX2013004062A (zh)
RU (1) RU2013120927A (zh)
WO (1) WO2012051193A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107496902A (zh) * 2010-12-15 2017-12-22 康卓维尔制药公司 在氨基酸1和3位修改的环孢菌素类似分子
WO2024031963A1 (zh) * 2022-08-11 2024-02-15 中国科学院微生物研究所 一种降解亲环素a的嵌合体化合物及其制备方法与应用

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010138422A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives for enhancing the growth of hair
US9266927B2 (en) 2012-06-01 2016-02-23 Allergan, Inc. Cyclosporin A analogs
WO2014138359A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Allergan, Inc. Steroid antibiotic conjugates
US9914755B2 (en) 2015-01-08 2018-03-13 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized
US20180206726A1 (en) 2016-12-07 2018-07-26 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
WO2018112255A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunosuppressant
US20230041197A1 (en) 2018-06-20 2023-02-09 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1686533A (zh) * 2005-03-25 2005-10-26 中国科学院上海药物研究所 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法
CN101511357A (zh) * 2006-05-19 2009-08-19 西尼克斯公司 治疗和预防眼部疾病的方法
CN101687013A (zh) * 2007-05-04 2010-03-31 阿勒根公司 环孢菌素在治疗具有人工晶状体的患者中的用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4649047A (en) 1985-03-19 1987-03-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ophthalmic treatment by topical administration of cyclosporin
US5474979A (en) 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
FR2757522B1 (fr) * 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2757521B1 (fr) * 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2762843B1 (fr) 1997-04-30 1999-12-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2772768B1 (fr) * 1997-12-19 2000-01-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine
CA2334730C (en) * 1998-06-12 2009-09-29 C-Chem Ag Novel cyclosporins
US6254860B1 (en) * 1999-04-13 2001-07-03 Allergan Sales, Inc. Ocular treatment using cyclosporin-A derivatives
JP5661035B2 (ja) 2008-07-10 2015-01-28 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 眼および皮膚の疾患および症状の治療用のシクロスポリン誘導体
WO2012009715A2 (en) 2010-07-16 2012-01-19 S&T Global Inc. Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection
WO2012021796A2 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 S&T Global, Inc. Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection
CA2814192A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Allergan, Inc. Cyclosporin analogs
RU2601742C2 (ru) * 2010-12-03 2016-11-10 Эс энд Ти ГЛОБАЛ ИНК. Новые циклоспориновые производные для лечения и предупреждения вирусных инфекций
US9890198B2 (en) 2010-12-03 2018-02-13 S&T Global Inc. Cyclosporin derivatives and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1686533A (zh) * 2005-03-25 2005-10-26 中国科学院上海药物研究所 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法
CN101511357A (zh) * 2006-05-19 2009-08-19 西尼克斯公司 治疗和预防眼部疾病的方法
CN101687013A (zh) * 2007-05-04 2010-03-31 阿勒根公司 环孢菌素在治疗具有人工晶状体的患者中的用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107496902A (zh) * 2010-12-15 2017-12-22 康卓维尔制药公司 在氨基酸1和3位修改的环孢菌素类似分子
CN107496902B (zh) * 2010-12-15 2022-01-18 康卓维尔制药公司 在氨基酸1和3位修改的环孢菌素类似分子
WO2024031963A1 (zh) * 2022-08-11 2024-02-15 中国科学院微生物研究所 一种降解亲环素a的嵌合体化合物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140026328A (ko) 2014-03-05
CA2814191A1 (en) 2012-04-19
JP5805773B2 (ja) 2015-11-10
US20160022765A1 (en) 2016-01-28
BR112013008749A2 (pt) 2019-09-24
JP2013544786A (ja) 2013-12-19
RU2013120927A (ru) 2014-11-20
EP2627663B1 (en) 2018-02-21
AU2011316689B2 (en) 2016-07-14
AU2011316689A1 (en) 2013-05-02
WO2012051193A1 (en) 2012-04-19
EP2627663A1 (en) 2013-08-21
US9561259B2 (en) 2017-02-07
US20120135939A1 (en) 2012-05-31
IL225616A0 (en) 2013-06-27
US9175042B2 (en) 2015-11-03
MX2013004062A (es) 2013-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103261212A (zh) 环孢菌素类似物
CN103328497A (zh) 环孢菌素类似物
DK167813B1 (da) Pentapeptidderivat, farmaceutisk acceptable salte heraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat
CN104487449A (zh) 环孢菌素a类似物
AU2015326543A1 (en) 4-(4-(4-phenylureido-naphthalen-1-yl)oxy-pyridin-2-yl)amino-benzoic acid derivative as p38 kinase inhibitor
RU2639393C2 (ru) Состав пролонгированного действия циклоспорина формы 2
KR20180126406A (ko) 신규한 펩타이드 및 이를 유효성분으로 포함하는 안구질환 치료용 약학 조성물
KR20200130280A (ko) 안과용 제제
US20220387547A1 (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting inflammatory cytokines

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1188459

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130821

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1188459

Country of ref document: HK