CN101687013A - 环孢菌素在治疗具有人工晶状体的患者中的用途 - Google Patents

环孢菌素在治疗具有人工晶状体的患者中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗患者的方法，其中对患者给予环孢菌素组分并在所述患者的眼内插入人工晶状体。通过实施本方法所述患者可获得一种或多种益处。

Description

环孢菌素在治疗具有人工晶状体的患者中的用途
本申请基于并要求2007年5月4日提交的美国临时专利申请No.60/915,950的优先权，并且其以引用的方式纳入本文中。
技术领域
本发明涉及治疗接受了或将接受人工晶状体的患者的方法。更具体而言，本发明涉及包括将环孢菌素组分给予接受了或者将接受人工晶状体的患者(人或动物)的方法。
背景技术
应用环孢菌素A和环孢菌素A的衍生物治疗眼科疾病已经是多项专利的主题，例如Ding等人的美国专利5,474,979；Garst的美国专利6,254,860和Garst的美国专利6,350,442，其中所述每份专利的公开内容都以引入的方式整体纳入本文中。此外，若干在先专利已经公开了环孢菌素通过局部和/或系统给药在治疗其他病症和/或疾病上的应用。
人工晶状体(IOL)已广为人知，并且在插入眼中例如眼的角膜上或角膜中、眼的前房中、眼的后房中等时，可用于矫正视力和/或代替眼中例如因白内障病症而摘除的天然晶状体。最近报道了多焦点IOL和可调节型IOL，多焦点IOL即带有适于近视和远视的不同区域的IOL，可调节型即可在眼中移动以提供所需近视和远视的IOL。IOL经常通过眼部表面例如通过角膜表面、巩膜表面等插入眼中。可切开大约1至大约4mm或更大的切口。如必要，除去天然晶状体，例如通过常规和广为人知的技术如晶状体乳化法。IOL经常为折叠或卷曲构形，通过所述眼表面上的同一切口被插入到眼中。可用一种或多种缝线缝合所述切口。或者，不缝合而使所述切口愈合。
多焦点IOL将光能分到近焦点和远焦点，因此造成图像质量下降。这可导致对比敏感度丧失的图像质量的下降。此外，眼表面例如眼表面的表面状况上的任何不规则，不仅可导致视敏度和视觉质量的丧失，还可导致对比敏感度的丧失。这些弊端的一种或多种均可导致患者对所植入IOL的显著不满。
减轻由于应用IOL而引起的上述问题的一个或多个是有益的。
发明内容
已经公开了治疗接受了或将接受人工晶状体(IOL)的患者的新方法。本方法相当简单，可被外科医生或处方医生和患者容易有效地实行，而不会对患者造成严重或过多的压力。此外，有利的是，本方法给患者在例如视觉质量并最终在生活质量方面(但不限于此)带来了一种或多种益处。
本发明的一个主要方面提供的治疗患者的方法包括：给予眼具有眼表面的患者环孢菌素组分；并将IOL插入所述患者的该眼中。
本发明的另一个主要方面提供的治疗患者的方法包括：对患者的一只眼的眼表面局部施用或环孢菌素组分；并将IOL插入所述患者的该眼中。
在本发明方法的一个实施方案中，所述IOL通过所述患者该眼的眼表面插入，并且所述给药或施用步骤具有以下作用：(1)有效地提高所述插入步骤之后的所述眼表面的平滑度；和/或(2)有效地增加所述插入步骤之后的所述眼表面的表面状况的规则性；和/或(3)有效地加强所述插入步骤之后的所述眼表面的愈合，其中作用(1)、(2)和(3)中的每一种作用都是相对无给药或施用步骤的相同方法而言。
本发明的给药或施用步骤可具有以下作用：(A)有效地提高在所述插入步骤之后的所述眼的对比敏感度；和/或(B)有效地降低在所述插入步骤之后的所述眼的波前像差；和/或(C)有效地提高在所述插入步骤之后的所述眼的视敏度；和/或(D)有效地提高在所述插入步骤之后的所述眼的视觉质量，其中作用(A)、(B)、(C)和(D)中的每一种作用都是相对无给药或施用步骤的相同方法而言。
给药或局部施用步骤可出现在所述插入步骤之前和/或之后。所述给药步骤可包括对所述患者系统和/或局部给予环孢菌素组分。例如，本方法包括在所述插入步骤前系统给予环孢菌素组分，并在所述插入步骤之后对所述眼表面局部给予环孢菌素组分，反之亦然。本方法可包括在所述插入步骤之前和之后对所述患者系统给予环孢菌素组分，和/或在所述插入步骤之前和之后对所述眼的眼表面局部施用环孢菌素组分。
本文所述的每个特征以及两个或更多这些特征的每个组合都包括在本发明的范围之内，只要这种组合中的特征不相互抵触。
本发明的这些和其他方面以及优点在下面的具体实施方式、实施例和权利要求中非常清楚。
具体实施方式
本方法应用环孢菌素组分以治疗进行了或者即将进行外科手术来插入人工晶状体(IOL)的患者(人或动物)。
一般，本方法包括对眼具有眼表面的患者给予环孢菌素组分；并将IOL插入所述患者的该眼中。有利的是，所述给药步骤有效减轻将IOL插入眼中和/或眼中存在IOL造成的一个或多个不良效果。
并非意图将本发明限制于任何特定的作用理论，但是我们相信给予或施用有效量的环孢菌素组分可提供或促进以下益处中的至少一种：使在所述插入步骤之后的所述眼表面平滑，加强所述插入步骤之后的所述眼的愈合，降低乃至基本消除所述插入步骤之后的角膜污染，以及增加所述插入步骤之后的视敏度，其中每种益处都是相对无给药或施用步骤的相同方法而言。此外，人们认为，由于IOL处于所述患者的该眼中，因此所有通过该眼的光线不是去往一个焦点。在这种情况下，该眼上泪膜在组成和量方面的稳定性对于患者用IOL获得好的乃至基本理想的结果很重要。泪膜稳定性的问题与老年患者即年龄大于约60或约65或约70岁的患者特别有关，他们是插入IOL的最主要人群并且由于年龄原因可能没有持续稳定的泪膜。
在一个实施方案中，所给予或施用的环孢菌素组分相对于无给药或涂覆步骤的相同方法可有效地促进泪膜更稳定或提供更稳定的泪膜。
所述环孢菌素组分依照本发明可具有以下作用：(1)增加在所述插入步骤之后的所述眼表面的平滑度；和/或(2)增加在所述插入步骤之后的所述眼表面的表面状况的规则性；和/或(3)加强在所述插入步骤之后的所述眼表面的愈合。所述环孢菌素组分可具有以下作用：(A)提高在所述插入步骤后的所述眼的对比敏感度；和/或(B)降低在所述插入步骤后的所述眼的波前像差；和/或(C)提高在所述插入步骤后的所述眼的视敏度；和/或(D)提高在所述插入步骤后的所述眼的视觉质量，其中作用(A)、(B)、(C)和(D)中的每一种作用都是相对无给药或施用步骤的相同方法而言。
在一个可用的实施方案中，所述环孢菌素组分有效地提供或促进作用(1)、(2)和(3)的至少一种以及作用(A)、(B)、(C)和(D)的至少一种。
在任何情况下，依据本发明，环孢菌素组分的使用结合在患者眼内插入人工晶状体都是有效的，并可向所述患者提供一种或多种明显的益处。
在一个实施方案中，本发明的给药步骤包括将环孢菌素组分局部施用到患者的眼，例如眼表面。局部施用或给药可将有效量的环孢菌素组分提供给人类或动物的眼，而基本不会将环孢菌素提供给其他部位。
应用更低的环孢菌素组分的系统或血液浓度也是有效的，优选地在被治疗患者的血液中基本检测不到环孢菌素组分。使用经验证的液相色谱/质谱-质谱(VLC/MS-MS)分析方法可很好地检测环孢菌素组分的血液浓度，这种检测方法的环孢菌素组分检测下限是0.1ng/ml。
在本方法的一个实施方案中，人类或动物患者的血液含有的环孢菌素浓度为0.1ng/ml或更低。
在一个实施方案中，对患者给予环孢菌素组分可作为治疗所述患者的结合治疗的组成部分。例如，可对所述患者给予环孢菌素组分连同一种或多种其他对治疗所述患者有效的治疗剂。可将其他一种或者多种治疗剂与环孢菌素组分在同一组合物中给予所述患者，或者在不含环孢菌素组分的不同组合物中给予所述患者。并非限制地，可用的其他治疗组分的实例包括抗生素、各种止痛药、消炎药等及其混合物。
可在向患者眼内插入人工晶状体的外科手术之前、之中和/或之后对所述患者给予环孢菌素组分。在一个实施方案中，在插入人工晶状体步骤之前和之后都给予环孢菌素组分。
任何合适的对本方法有效的环孢菌素组分都可被使用。
环孢菌素是一组具有已知免疫抑制活性的非极性环状寡肽。已经鉴定了环孢菌素A和若干其他次要代谢物，以及环孢菌素B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y和Z。此外，这些环孢菌素的衍生物、盐等，以及若干合成类似物也已经被制备并可用于本发明。例如参见本文提过的Garst的专利。
一般，商购的环孢菌素可包括若干不同环孢菌素的混合物，所述不同的环孢菌素都具有一个由11个氨基酸构成的总分子量约1200的环状肽结构，但其中某些氨基酸的取代基或构象有所不同。
本文所用的术语“环孢菌素组分”意图包括所述环孢菌素组的任何独立成员、其盐、其衍生物、其类似物以及它们的混合物，以及两种或更多种独立的环孢菌素的混合物、其盐、其衍生物、其类似物以及它们的混合物。
并非限制地，特别优选的环孢菌素组分包括环孢菌素A、环孢菌素A的衍生物、环孢菌素A的盐等，以及它们的混合物。环孢菌素A是一种特别有用的环孢菌素组分。
环孢菌素A的化学结构如结构式I所示：
结构式I
Figure G2008800217618D00051
本文所用的术语环孢菌素的“衍生物”是指具有与环孢菌素充分类似的结构从而以与本发明方法中的环孢菌素如环孢菌素A基本相似或基本相同的方式起作用的化合物。并非限制地，可用的环孢菌素A的衍生物包括选自下文描述的((R)-甲硫基-肌氨酸)3-(4′-羟基-甲基亮氨酸)环孢菌素A、((R)-(环)烷硫基-肌氨酸)3-(4′-羟基-甲基亮氨酸)4环孢菌素A和((R)-(环)烷硫基-肌氨酸)3-环孢菌素A的衍生物。
这些环孢菌素的衍生物分别由下面的通式(II)、(III)和(IV)表示：
结构式II
Figure G2008800217618D00052
结构式III
Figure G2008800217618D00061
结构式IV
Figure G2008800217618D00062
其中Me为甲基；Alk为2-6碳亚烷基或3-6C环亚烷基；R为OH、COOH、烷氧羰基、-NR1R2或N(R3)-(CH2)-NR1R2；其中R1、R2为H、烷基、3-6碳环烷基、苯基(任选地被卤素、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷氨基或二烷基氨基所取代)、苄基或饱和或非饱和的含有5或6个成员和1-3个杂原子的杂环基；或NR1R2为一个可包含另一个N、O或S杂原子并可被烷基化的5或6元杂环基；R3为H或烷基且n为2-4；并且所述烷基基团包含1-4个碳。
本方法可采用任何包括治疗有效量的环孢菌素组分的合适的组合物或组合物的结合实施。当依据本发明对人或动物给予所述包含环孢菌素的组合物时，环孢菌素组分以有效量存在以提供理想的治疗效果。有利的是，环孢菌素组分以从约为所述组合物的0.01％到约15％或约20％或更高的量(重量比)存在于所述组合物中。在一个实施方案中，环孢菌素组分以从约为所述组合物的0.02％到约1％或约5％或或约10％的量(重量比)存在。然而，选择环孢菌素组分的量应该依据医药领域广为人知的因素，包括给药模式、所述人类或动物的大小和病情以及要治疗的病症的类型和严重程度。
目前可用的组合物可以为液体、悬浮液、乳剂、半固体、胶囊、凝胶、洗剂、药膏等。制药领域的技术人员能够制备合适形式的包含环孢菌素组分的合适组合物，如本文提到的那些形式，例如，包括一种或多种药学可接受的赋形剂，如常规用于相似组合物的那些赋形剂。当然，应该注意使用与所用环孢菌素组分相容的组合物组分，并且其不过度或明显干扰使用所述组合物的给药步骤或被治疗的人类或动物。
例如，环孢菌素组分可与载体结合使用，所述载体与水混合时会形成乳剂。并非限制地，这些乳剂在Cavanak的美国专利No.4,388,307中有所描述，所述专利的公开内容以引用的方式整体纳入本文中。载体例如但不限于甘油酯载体，可有助于减轻环孢菌素组分物理方面的不稳定性例如从溶液中沉淀出来的问题，并且如果需要的话，还可使血浆浓度更高。
在一个可用的实施方案中，本发明可用的组合物包括疏水组分。任何合适的疏水组分都可用于本发明。有利的是，将环孢菌素溶解在所述疏水组分中。在一个实施方案中，所述疏水组分可被看作构成本发明可用的含环孢菌素组分的组合物中的非连续相，例如水包油的乳剂。
所述疏水组分可以有效量存在，例如以约为所述组合物的0.1％-1.5％、0.1％-10％、1.0％-1.5％或1.0％-10％的重量比存在。
优选地，所述疏水组分包括一种或多种油性材料。并非限制地，可用的油性材料的实例包括植物油、动物油、矿物油、合成油等以及它们的混合物。在一个很有用的实施方案中，所述疏水组分包括一种或多种较高的脂肪酸甘油酯。当所述疏水组分包括蓖麻油时，获得了很好的结果。
其他可用的含环孢菌素组分的组合物包括与乳化量的脂肪酸甘油酯如蓖麻油等以及表面活性剂如聚山梨醇酯80混合的环孢菌素组分。这些组合物在Ding等人的美国专利5,474,979中有所描述，所述专利的公开内容以引用的方式整体纳入本文中。也参见Kaswan的美国专利4,649,047和美国专利5,411,952，其中每份专利的公开内容都以引用的方式整体纳入本文中。
在一个实施方案中，本发明可用的组合物是自乳化的，当接触水性介质时，仅轻微搅拌或不需搅拌就可形成微细的水包油乳剂。自乳化性质使得这些制剂可以浓缩形式如以硬明胶胶囊或软弹性胶囊形式给药，预期会在消化道中形成微细的乳剂。此外，可通过将自乳化预浓缩物与水性介质混合来制备乳剂。
在先公开的自乳化系统包括环孢菌素组分与以下成分的混合物混合形成的系统：(i)中链甘油三酯和非离子表面活性剂，(ii)植物油和部分甘油酯，如聚乙二醇甘油酯或中链甘油单酯和甘油二酯，或(iii)植物油和非离子表面活性剂如聚山梨醇酯80或PEG-25甘油三油酸酯。
在某些自乳化制剂中，环孢菌素组分的“微乳预浓缩物”是通过将环孢菌素组分与以下物质混合形成：(I)亲水相、(II)亲脂相和(III)表面活性剂以及任选的增稠剂、抗氧化剂或其他赋形剂。这些组合物的实例在Hauer等人的美国专利5,342,625中被公开，所述专利的公开内容以引用的方式整体纳入本文中。
此外，合适的组合物可包括混合以亲水溶剂相和一种或多种表面活性剂的环孢菌素组分，但不包括亲脂溶剂。这种含环孢菌素组分的制剂稳定、易于制备并具有良好的药学动力学性质。
本文所用的术语“二元系统”、“二元组合物”和“赋形剂的二元系统”是指这样的含环孢菌素组分的制剂和组合物：即除了环孢菌素组分以外，还含有至少一种亲水性溶剂和至少一种表面活性剂的组合，但不含有亲脂性溶剂。这种组合物中可添加其他佐剂并仍被认为是“二元的”，只要它们不包括亲脂溶剂相。
为制备这种医药组合物，在一个二元系统中加入环孢菌素组分。所述亲水相包括一种或多种已知的能够溶解所述环孢菌素组分的药学可接受的亲水性溶剂或赋形剂。并非限制地，亲水性化合物的合适类别包括例如药学可接受的醇类(包括聚乙二醇类)。
可用于本发明可用的组合物中的亲水相组分包括但不限于：水、乙醇、苯甲醇、丙二醇、分子量最高达约1000的低分子量的聚乙二醇类、乙二醇、二甲基异山梨醇酯等以及它们的混合物。
所述组合物可制备为半固体并置于硬明胶而不是软弹性胶囊中，以可应用乙醇和类似溶剂。
所述亲水相包含一种或多种亲水性溶剂，通常为所述医药组合物重量的约10％至约90％。精确的用量根据所用的一种或多种亲水化合物的性质、环孢菌素组分的存在量、剂型、要治疗的病症和其他本领域所知的因素而变动。优选地，所述亲水相为所述组合物重量的约20％至约80％，更优选地为约30％至约60％。当使用非水亲水性组分时，所述制剂中包括的水的水平可为所述组合物总重量的约0.5％至约10％，或优选地为约1％至约5％。
可使用任何已知的药学可接受的表面活性剂，包括非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂以及它们的组合。优选非离子型表面活性剂，尤其是亲水/亲油平衡值(HLB)为10或更高的表面活性剂。或者，可使用具有高和低HLB的表面活性剂的某些组合；优选地，以一定的比例使用这些混合表面活性剂，从而使总计的表面活性剂HLB(根据使用比例加权)超过10。
合适的表面活性剂的实例包括但不限于天然或氢化植物油如蓖麻油的聚氧乙烯衍生物；聚氧乙烯-山梨聚糖的脂肪酸酯，如单月桂酯、双月桂酯和三月桂酯、棕榈酰酯、硬脂酰酯和油酰酯；烷基/二烷基硫酸盐、磺酸盐或磺基琥珀酸盐，如十二烷基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；聚氧乙烯脂肪酸酯；磷脂如卵磷脂；天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇(polyalkylenepolyol)的酯交换产物；山梨聚糖脂肪酸酯；季戊四醇的脂肪酸酯；聚氧乙二醇烷基醚和酯；等。这些表面活性剂可单独或组合使用。
并非限制的，可用的具体的表面活性剂包括：聚氧乙烯蓖麻油的衍生物，如聚氧乙烯甘油三聚蓖麻醇酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油(
Figure G2008800217618D00091
EL，获自BASF公司)和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(
Figure G2008800217618D00092
RH40，获自BASF公司)；聚氧乙烯(20)山梨聚糖的单脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)山梨聚糖的单油酸酯(
Figure G2008800217618D00093
80)、聚氧乙烯(20)山梨聚糖的单硬脂酸酯(
Figure G2008800217618D00094
60)、聚氧乙烯(20)山梨聚糖的单棕榈酸酯(
Figure G2008800217618D00095
40)和聚氧乙烯(20)山梨聚糖的单月桂酸酯(
Figure G2008800217618D00096
20)(皆可从ICI Surfactants，Wilmington，Del.购得)；聚氧乙二醇200单硬脂酸酯(
Figure G2008800217618D00097
52，CalgeneChemicals，Skokie，I11.)；HLB为10或更高的聚甘油酯，如十聚甘油单油酸酯和二油酸酯等；以及它们的混合物。
在某些实例中(如所述组合物被制备为半固体时)，将至少一种另外的低HLB表面活性剂连同一种或多种上述高HLB表面活性剂一起使用是有利的。可用的低HLB辅助表面活性剂的实例包括但不限于聚甘油油酸酯(如10G40)；卵磷脂；甘油的单油酸酯或单亚油酸酯的混合物(如
Figure G2008800217618D00102
18-99或18-92)；丙二醇月桂酸酯；和山梨聚糖油酸酯如山梨聚糖单油酸酯(
Figure G2008800217618D00103
80)、山梨聚糖三油酸酯(
Figure G2008800217618D00104
85)和山梨聚糖倍半油酸酯(
Figure G2008800217618D00105
20)(皆可从ICI Surfactants，Wilmington，Del.购得)。所述表面活性剂相可为所述组合物重量的约10％至约90％。优选地，所述表面活性剂为所述组合物重量的约20％至约70％，更优选地为约40％至约60％。
若需要，本发明可用的组合物可另外包括其他药学可接受的赋形剂，如张力组分、缓冲组分、聚合电解质组分、增稠剂、填充剂、稀释剂、芳香剂、着色剂、抗氧化剂、防腐剂如杀菌剂或杀真菌剂、调节pH的酸和/或碱等，以及它们的混合物。这些添加剂，如果存在的话，通常可为所述组合物重量的约0.01％至约10％。这些添加剂包括常规和/或广为人知的用于类似医药组合物的那些添加剂。例如，合适的增稠剂包括任何本领域已知的增稠剂，例如药学可接受的聚合和/或无机增稠剂。这些试剂包括但不限于聚丙烯酸酯均聚物和共聚物；纤维素和纤维素衍生物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯树脂；硅酸酯等以及它们的混合物。
若需要，可通过添加更大比例的增稠剂或固化剂将所述含环孢菌素的组合物制备为半固体而不是液体制剂。如上面提到的，这些制剂特别适合用作硬明胶(而不是软凝胶)胶囊的填充物。适于制备半固体组合物的固化剂包括但不限于：分子量大于约1000的聚乙二醇如PEG 1450和PEG 3350；硬脂醇；和胶体二氧化硅(CAB-O-
Figure G2008800217618D00106
M-5，Tuscola，I11.)。半固体状态通常可通过加入约8％或约10％至约15％或约25％重量比的固化剂而获得。实际需要的固化剂的量倚赖于存在的其他赋形剂的物理特性。
除非另外指出，否则本文提到的含环孢菌素组分的组合物可通过例如本领域所知的任何方法进行局部和/或系统给药。这些方法包括但不限于：系统给药如口服通过将含环孢菌素组分的组合物与水性媒介如水、牛奶或果汁混合形成的悬浮液，置于软弹性明胶胶囊或硬明胶胶囊中的含环孢菌素组分的组合物；含环孢菌素组分的组合物的胃肠外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射或输注；和/或局部给药方法，如含环孢菌素组分的药膏、滴剂、溶液、悬浮液或乳剂的局部给药。用于局部给予一个或者多个受影响组织区域的局部制剂可直接制备，或通过将含环孢菌素组分的浓缩物与稀释剂如水性稀释剂混合来制备。这些局部制剂可包含其他必要的赋形剂以例如改进所述环孢菌素组分的吸收率连贯性。
在制备本发明可用的组合物时，所述组分可以任何顺序混合并搅拌或轻微摇动以确保完全混匀。
根据需要，在充足的时间里给予充足量的环孢菌素组分，从而提供所需治疗效果。具体的治疗有效剂量水平取决于若干因素，包括要治疗的具体病症、所述病症的严重程度、所用具体环孢菌素组分的活性、所用的具体的含环孢菌素组分的组合物、给药时间和方法、治疗持续时间、以及其他在医药领域广为人知的因素。
在一个可用的实施方案中，对眼的眼表面局部施用的环孢菌素组分为水包油乳剂形式，例如阿勒根公司出售的商标名为
Figure G2008800217618D00111
的含环孢菌素组分的乳剂，每天给予一次、两次或三次，在IOL插入步骤之前持续约1天或约1周到约3周或约4周或更长，并在IOL插入步骤之后持续约1周或约1个月到约2个月或约4个月或更长。
所述人工晶状体(IOL)插入步骤可以任何合适的方式进行，以有效地将IOL置于眼中以向患者提供益处例如增强视力，但不限于此。这些插入步骤的许多种是在本领域广为人知和常规的。因此本文未给出这些IOL插入步骤的详细解释或描述。
通常，所述IOL插入步骤包括使例如折叠或卷曲形式的IOL通过所述眼的眼表面例如巩膜上的小切口进入该眼内所需的位置，例如，眼的前房、眼的后房或眼内其他位置，但不限于此。所述眼内的切口可为约1mm或约2mm到约5mm或约7mm或更大，并且经常为约2至约4mm。在所述IOL插入步骤之后，将手术器械从眼中取出，使所述切口愈合。可用一种或多种缝线促进所述切口的愈合。在一个实施方案中，使所述切口不经缝合而自愈。
在某些实施方案中，所述插入步骤之前，进行晶状体摘除步骤，其中可能受损或受伤如患白内障的天然晶状体被除去。可采用若干常规和广为认知的晶状体摘除方法的任何一种。插入IOL所用的切口可为摘除所述天然晶状体所通过的同一切口。
插入眼中的IOL可为任何合适的IOL，其中许多在本领域是常规和广为人知的。这些晶状体经常包括一个镜片，其结构可提供一种或多种视力矫正，如球面校正、圆柱形校正等，并且/或者这些晶状体可为多焦点的和/或可调节的。所述IOL是可折叠或卷曲或变形的以包括柔软的聚合材料如硅酮、丙烯酸酯等制成的镜片和聚甲基丙烯酸甲酯等材料制成的接触和固定部件，其帮助所述IOL保持在眼中的适当位置。并非限制地，依照本发明可用的IOL的具体实例包括Alcon出售的商标名为Restor的IOL、AdvancedMedical Optics出售的商标名为ReZoom的IOL和Eyeonicx出售的商标名为Crystalens的IOL。
以下非限制性实施例例示了本发明的某些方面。
实施例I
五(5)名年龄在60-75岁之间的人类患者被鉴定出一只眼患白内障。决定以手术摘除这些眼的天然晶状体，并在每只眼的后囊膜(posteriorcapsule)插入一个常规多焦点IOL取代摘除的天然晶状体。
在手术前至少二(2)周，对每名患者要进行手术的眼局部施用一滴或多滴阿勒根公司出售的商标名为的含环孢菌素A的乳剂，每日两次。此乳剂包含0.05％重量比的环孢菌素A、1.25％重量比的蓖麻油、1.0％重量比的聚山梨醇酯80和水。
用常规晶状体乳化法取出每只眼的天然晶状体，所述方法包括在所述眼的巩膜上形成一个3mm(毫米)的切口。使用常规手术技术将所述多焦点IOL置于所述每只眼腾空的后囊膜。所述IOL是折叠或卷曲的，并通过上述“切口”进入眼中。将所述晶状体正确置于所述眼中后，使所述切口不经缝合而自愈。
所述手术后，对每名患者的所述眼施用一或多滴上述含环孢菌素A的乳剂，每日两次持续三(3)个月。
手术后三(3)个月，对每名患者进行手术后检查，并在近距离和远距离都测量最佳矫正视敏度。此外，分别用和不用眩光试验评估对比敏感度，并评估未矫正视敏度和最佳矫正视敏度。
将这些测量的结果和评估与对未用环孢菌素A处理的对比患者进行的对比眼内晶状体插入手术进行对比。这些对比显示，五(5)名使用了上述环孢菌素A的患者经手术的眼与未使用环孢菌素A的对比患者的经类似手术的眼相比，眼表面的表面状况的规则性得到提高、对比敏感得到提高并且波前像差降低。
实施例II
此实施例是为了评估局部使用0.05％环孢菌素A(Restasis；Allergan，Inc.；Irvine，CA)对用多焦点晶状体(IOL)进行了白内障手术的患者的视觉质量的效果。
方法：进行一个多中心的、随机化的、盲法的前瞻性临床试验以评估0.05％环孢菌素A相对人工泪液对双侧植入
Figure G2008800217618D00131
IOL(AMO，SantaAna，CA)的20名患者的40只眼睛的视觉质量的效果。在手术前的一个月和手术后的两个月中在一只眼中注入盲法研究药剂，每天两次；并在第二只眼中随机加入所述人工泪液。在植入两个月后对每只眼进行高对比度和低对比度照明下的UCVA、BCVA、中间视力和明视对比敏感度，以及规则性的单侧测量。
结果：植入第二只眼后两个月，接受环孢菌素A的眼与未接受环孢菌素A的眼相比，中间视力和明视对比敏感度明显提高，UCVA和BCVA有提高的趋势。
结论：手术前和手术后使用0.05％环孢菌素A明显提高了植入
Figure G2008800217618D00132
多焦点IOL的患者的视觉效果。
尽管本发明已经就多个具体实施例和实施方案进行了描述，然而应理解本发明并不只限于此，而可在所附权利要求的范围内进行各种实施。

Claims (31)

1.一种治疗患者的方法，包括：
在患者的一只眼的眼表面上局部施用环孢菌素组分；和
在所述患者的该眼内插入人工晶状体。
2.权利要求1的方法，其中所述人工晶状体通过所述眼表面插入，并且相对无所述局部施用步骤的相同方法，所述局部施用步骤可有效提高所述插入步骤后的所述眼表面的平滑度。
3.权利要求1的方法，其中相对无所述局部施用步骤的相同方法，所述局部施用步骤可有效提高所述插入步骤后的所述眼的对比敏感度。
4.权利要求1的方法，其中相对无所述局部施用步骤的相同方法，所述局部施用步骤可有效降低所述插入步骤后的所述眼的波前像差。
5.权利要求1的方法，其中所述人工晶状体通过所述眼表面插入，并且相对无所述局部施用步骤的相同方法，所述局部施用步骤可有效提高所述插入步骤后的所述眼表面的表面状况的规则性。
6.权利要求1的方法，其中所述人工晶状体通过所述眼表面插入，并且相对无所述局部施用步骤的相同方法，所述局部施用步骤可有效加强所述插入步骤后的所述眼表面的愈合。
7.权利要求1的方法，其中相对无所述局部施用步骤的相同方法，所述局部施用步骤可有效提高所述插入步骤后的所述眼的视敏度。
8.权利要求1的方法，其中相对无所述局部施用步骤的相同方法，所述局部施用步骤可有效提高所述插入步骤后的所述眼的视觉质量。
9.权利要求1的方法，其中在所述插入步骤之前或之后进行所述局部施用步骤。
10.权利要求1的方法，其中在所述插入步骤之前和之后都进行所述局部施用步骤。
11.权利要求1的方法，其中所述环孢菌素组分以对所述眼表面进行局部施用的乳剂的形式存在。
12.权利要求1的方法，其中所述环孢菌素组分的存在量范围在对所述眼表面进行局部施用的组合物重量的约0.01％至约1％之间。
13.权利要求1的方法，其中所述环孢菌素组分选自环孢菌素、环孢菌素衍生物、其盐以及它们的混合物。
14.权利要求1的方法，其中所述环孢菌素组分选自环孢菌素A、环孢菌素A的衍生物、其盐以及它们的混合物。
15.权利要求1的方法，其中所述环孢菌素组分包括环孢菌素A。
16.一种治疗患者的方法，包括：
给予眼具有眼表面的患者环孢菌素组分；并
在所述患者的该眼中插入人工晶状体。
17.权利要求16的方法，其中所述人工晶状体通过所述眼表面插入，并且相对无所述给药步骤的相同方法，所述给药步骤可有效提高所述插入步骤后的所述眼表面的平滑度。
18.权利要求16的方法，其中相对无所述给药步骤的相同方法，所述给药步骤可有效提高所述插入步骤后的所述眼的对比敏感度。
19.权利要求16的方法，其中相对无所述给药步骤的相同方法，所述给药步骤可有效降低所述插入步骤后的所述眼的波前像差。
20.权利要求16的方法，其中所述人工晶状体通过所述眼表面插入，并且相对无所述给药步骤的相同方法，所述给药步骤可有效提高所述插入步骤后的所述眼表面的表面状况的规则性。
21.权利要求16的方法，其中所述人工晶状体通过所述眼表面插入，并且相对无所述给药步骤的相同方法，所述给药步骤可有效加强插入步骤后的所述眼表面的愈合。
22.权利要求16的方法，其中相对无所述给药步骤的相同方法，所述给药步骤可有效提高所述插入步骤后的所述眼的视敏度。
23.权利要求16的方法，其中相对无所述给药步骤的相同方法，所述给药步骤可有效提高所述插入步骤后的所述眼的视觉质量。
24.权利要求16的方法，其中在所述插入步骤之前或之后进行所述给药步骤。
25.权利要求16的方法，其中在所述插入步骤之前和之后都进行所述给药步骤。
26.权利要求16的方法，其中所述给药步骤包括对所述患者系统给予所述环孢菌素组分。
27.权利要求16的方法，其中所述给药步骤包括对所述患者的所述眼的眼表面局部施用所述环孢菌素组分。
28.权利要求16的方法，其中所述环孢菌素组分的存在量范围介于对所述患者给予的组合物重量的约0.01％至约15％之间。
29.根据权利要求16的方法，其中所述环孢菌素组分选自环孢菌素、环孢菌素衍生物、其盐以及它们的混合物。
30.根据权利要求16的方法，其中所述环孢菌素组分选自环孢菌素A、环孢菌素A的衍生物、其盐以及它们的混合物。
31.权利要求16的方法，其中所述环孢菌素组分包括环孢菌素A。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153330A (zh) * 2010-08-12 2013-06-12 美国科技环球有限公司 新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用
CN103261212A (zh) * 2010-10-12 2013-08-21 阿勒根公司 环孢菌素类似物
CN103328497A (zh) * 2010-10-12 2013-09-25 阿勒根公司 环孢菌素类似物
CN103649108A (zh) * 2011-05-27 2014-03-19 阿勒根公司 环孢素a的晶型、制备方法及其使用方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110009339A1 (en) * 2009-04-14 2011-01-13 Allergan, Inc Method of treating blurred vision and other conditions of the eye with cyclosporin compositions
KR101242658B1 (ko) 2010-10-11 2013-03-19 한국과학기술연구원 고굴절 친수성 안내 렌즈 및 그 제조방법
JP2015519368A (ja) 2012-06-01 2015-07-09 アラーガン インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ シクロスポリンａ類似体
US9914755B2 (en) 2015-01-08 2018-03-13 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized
JP2024521968A (ja) * 2021-06-14 2024-06-04 サン ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド 白内障手術を受ける患者において使用するための、シクロスポリン製剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2907460A1 (de) * 1978-03-07 1979-09-13 Sandoz Ag Neue resorbierbare galenische kompositionen
US4649047A (en) * 1985-03-19 1987-03-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ophthalmic treatment by topical administration of cyclosporin
WO1989001772A1 (en) * 1987-09-03 1989-03-09 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
US5474979A (en) * 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
US6254860B1 (en) * 1999-04-13 2001-07-03 Allergan Sales, Inc. Ocular treatment using cyclosporin-A derivatives
US7087237B2 (en) * 2003-09-19 2006-08-08 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
WO2006014738A2 (en) 2004-07-22 2006-02-09 Cornell Research Foundation, Inc. Accommodating intraocular lens and methods of use
CA2615990A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Minu, L.L.C. Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153330A (zh) * 2010-08-12 2013-06-12 美国科技环球有限公司 新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用
CN103153330B (zh) * 2010-08-12 2017-08-18 美国科技环球有限公司 新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用
CN103261212A (zh) * 2010-10-12 2013-08-21 阿勒根公司 环孢菌素类似物
CN103328497A (zh) * 2010-10-12 2013-09-25 阿勒根公司 环孢菌素类似物
US9175042B2 (en) 2010-10-12 2015-11-03 Allergan, Inc. Cyclosporin analogs
US9561259B2 (en) 2010-10-12 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin analogs
CN103649108A (zh) * 2011-05-27 2014-03-19 阿勒根公司 环孢素a的晶型、制备方法及其使用方法
CN103649108B (zh) * 2011-05-27 2017-03-29 阿勒根公司 环孢素a的晶型、制备方法及其使用方法

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JP2010525929A (ja) 2010-07-29

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