JP4261343B2 - 眼薬投与装置 - Google Patents

Description

本明細書は、２０００年９月１２日に出願された”薬剤投与装置”と題する米国特許出願公開第０９／６００、０００号明細書、米国特許第６、４１３、５４０号明細書、および２０００年９月１９日に出願された”眼薬投与装置”と題する米国特許出願公開第０９／６６４、７９０号明細書、米国特許第６、４１６、７７７号明細書に関しており、その両方は本文に参照として全体が組み込まれる。

本発明は、概して、医薬品として活性な作用物質を眼に投与するための生体適合性の移植物に関する。制限されることは無いが、特に本発明は、眼の後部に医薬品として活性な作用物質を投与するための生体適合性の移植物に関する。

眼の後部の幾つかの疾患および容態は視力を脅かす。加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜症（例えば、糖尿性網膜症、硝子体網膜症）、網膜炎（例えば、サイトメガウイルス（ＣＭＶ）網膜炎）、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、緑内障および神経疾患が、幾つかの例となる。

加齢性黄斑変性症（ＡＭＲＤ）は、老齢における視覚消失症の原因をもたらす。加齢性黄斑変性症（ＡＭＲＤ）は、視界の中心を攻撃し、視界を不鮮明にし、読書、運転および他の細かい作業を困難にするか、または不能にする。米国のみで毎年約２０００００件もの加齢性黄斑変性症（ＡＭＲＤ）の新たな症例が発生している。７５歳を越える人の約４０パーセントおよび６０歳を越える人の約２０パーセントが黄斑変性症の何らかの症状に苦しんでいることが、現状の推定で示されている。”湿潤型（Ｗｅｔ）”の加齢性黄斑変性症（ＡＭＲＤ）は、視覚消失症をしばしば最ももたらすタイプの加齢性黄斑変性症（ＡＭＲＤ）である。湿潤型の加齢性黄斑変性症（ＡＭＲＤ）においては、新たに形成される脈絡膜血管（脈絡膜新生血管（ＣＮＶ））が流動体を漏出し、網膜への進行性の損傷をもたらす。

加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）の脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）の特定ケースにおいては、（ａ）光凝固術、（ｂ）血管形成阻害薬の使用および（ｃ）光線力学療法の三つの主な治療方法が現状発展されている。光凝固術は、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）のための最も一般的な治療法である。しかしながら、光凝固術は網膜を害する可能性があり、脈絡新生血管（ＣＮＶ）が中心窩の近くであるとき実際的でない。さらに、時間の経過とともに、光凝固術は再発性の脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）をしばしばもたらす。抗血管新生化合物の経口投与または腸管外投与（非経口投与）も、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）のための全身治療として試験されている。しかしながら、薬剤特有の代謝性の制限に起因して、全身性の投与においては、眼に治療量以下の薬剤濃度が通常提供される。それゆえ、眼内の有効な薬物濃度を実現するためには、容認できない高投与か、または慣習的な反復投与のいずれかが必要とされる。これらの化合物の眼の近くの注入は、しばしば、眼の近くの脈管系および軟組織を介して、眼から全身循環内へ薬剤が迅速に流出され涸渇されることをもたらす。これらの化合物のテノン嚢下反復注入は、眼球に浸透し、しばしば盲目にするような網膜剥離と眼内炎との重症の合併症の潜在的な危険性をともなう。さらに、再現可能な方法でこのような注入を実行することは困難であり、毎回の注入は、強膜面に沿った薬剤の異なった分配をもたらす可能性がある。さらに、テノン嚢の下に薬剤を注入する多くの試みは、テノン嚢自身内または周囲の組織内への望ましくない注入を実際にもたらす。また、眼内への反復注入は、網膜剥離および眼内炎をもたらす可能がある。光線力学療法は、長期効力がまだ広く知られていない新しい技術である。

上述された治療に関する合併症を妨げ、より良い眼の治療を提供するために、研究者は、眼への抗血管新生化合物の投与を目的とする多様な移植物を提案している。ロング（Ｗｏｎｇ）による米国特許第５、８２４、０７２号明細書は、中に配置された医薬品として活性な作用物質を有する非生物分解性重合体移植物を開示している。医薬品として活性な作用物質は、移植物の重合体の本体を通して標的組織内に拡散する。医薬品として活性な作用物質には、黄斑変性症および糖尿性網膜症の治療のための薬剤を含む。移植物は、無血管領域上の眼の外側面上で涙液内に実質的に置かれ、結膜または強膜に固定されるか、無血管領域上の上強膜または強膜内に固定されるか、毛様体扁平部のような無血管領域または外科的にもたされた無血管領域の上の脈絡膜上の空間内に実質的に固定されるか、または、硝子体に直接的に連絡して固定される。

ゴーン（Ｇｗｏｎ）他による米国特許第５、４７６、５１１号明細書は、眼の結膜の下に配置される重合体移植物を開示している。移植物は、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）の治療のための新生血管阻害薬と、網膜症および網膜炎の治療のための薬剤とを投与するために使用される。医薬品として活性な作用物質は移植物の重合体の本体を通して拡散される。

アストン（Ａｓｈｔｏｎ）他による米国特許第５、７７３、０１９号明細書は、止血性ステロイド（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｅｒｏｉｄ）を含む幾つかの薬剤、およびブドウ膜炎を治療するためのサイクロスポリンのような薬剤を投与するための生物学的非腐食性重合体移植物を開示している。同様に、医薬品として活性な作用物質は移植物の重合体の本体を通して拡散される。

上述した全ての移植物は、重合体の本体または重合体膜を通して所望の治療部位へ医薬品として活性な作用物質を制御して拡散することを許可するために、注意深くデザインされ製造されることを必要とする。これらの装置からの薬剤の解放は、母体または膜の孔隙率および拡散特性のそれぞれに依存する。これらのパラメータは、これらの装置により使用される各薬剤成分に対して調整されなければならない。結果的に、これらの要求は、一般的に、このような移植物の複雑さと費用を増す。

ペイマン（Ｐｅｙｍａｎ）による米国特許第５、８２４、０７３号明細書は、眼内に配置するインデンター（ｉｎｄｅｎｔｏｒ）を開示している。インデンターは、眼の黄斑部領域上の強膜に凹みをつけるか、または圧力を加えるために使用される隆起部分を有する。この特許は、このような圧力が、脈絡膜の充血および網膜下血管新生膜を通した血流を減少し、出血および網膜下の流動体貯留を減少することを開示している。

米国特許第５、７２５、４９３号明細書および米国特許第５、８３０、１７３号明細書の両方は、眼の眼球の外側に配置される薬剤を含む貯蔵部と、毛様体扁平部で貯蔵部から硝子体空洞部内へ延在する薬剤投与管とを有する生物学的非腐食性移植物を開示している。

眼用移植物が上述されたが、各種の医薬品として活性な作用物質の安全で有効で速度制御可能な投与が可能で、外科的に移植可能な眼薬投与装置の必要性が依然として存在する。このような装置を移植するための外科術は、安全で簡単で迅速で且つ外来診療において実行が可能であるべきである。理想的には、このような装置は、製造が容易で経済的であるべきである。さらに、装置を多能にし且つ各種の医薬品として活性な作用物質の投与を可能にすることにより、このような装置は、眼の臨床研究において、患者を特有の体調にもたらす多様な薬剤を投与するために使用されることが可能とされるべきである。理想的には、このような眼薬投与装置は、医薬品として活性な作用物質の網膜の特定部分への局所化された投与と医薬品として活性な作用物質の汎網膜への投与とが可能である。

本発明の一つの態様は、第一端部および第二端部と、注入ポートと、貯蔵部と、スリーブとを有する眼薬投与装置である。注入ポートは、医薬品として活性な作用物質からなる流動体を供給するための注射器の針をシール係合するためのものである。貯蔵部は装置内に配置され、注入ポートと流体的に結合され、眼の強膜の外側面へ流動体を連通のための開口部を有する。スリーブは、強膜の外側面上に装置が移植されるとき、ほぼリング状の三次元形状を形成するために、装置の第一端部および第二端部の近接する重なり部分を係合するためのものである。

本発明を完全に理解し、さらに本発明の目的および利点を理解するために、添付図面と関連して以下の詳細な説明がなされる。

本発明の好適な実施例および利点が、図面の図１から図４を参照することにより最もよく理解され、図中における同一参照番号は幾つかの図面における同様で対応する部分に使用される。

図１から図４は、本発明の好適な実施例に基づく眼薬投与装置１０を概略的に示している。装置１０は、医薬品として活性な作用物質を眼に投与することが必要とされるいかなる場合にも使用されうる。装置１０は、眼の後部に活性な作用物質を投与するのに特に有益である。装置１０の好適な使用は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＲＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫および緑内障を治療するために、医薬品として活性な作用物質を網膜へ投与することである。

図１から図２を参照すると、人間の眼５２が概略的に示されている。眼５２は、角膜５４、水晶体５６、強膜５８、脈絡膜６０、網膜６２および視神経６４を有する。眼５２の前部６６は、通常、線６７から前側の眼５２の部分を含む。眼５２の後部６８は、通常、線６７から後側の眼５２の部分を含む。網膜６２は、毛様体扁平部７０に近接して周囲を取り巻くように脈絡膜６０に身体的に取り付けられている。網膜６２は視神経乳頭１９の僅かに横に配置される黄斑部７２を有する。眼科分野においてよく知られているように、黄斑部７２は主として網膜錐状体からなり、網膜６２内の最大視力の領域である。テノン嚢またはテノン膜７４は強膜５８上に配置されている。結膜７６は、角膜輪部７７（眼球結膜）から後部の眼５２の眼球の短い領域を覆い、（上側盲嚢を）折り畳むか（下側盲嚢を）折り曲げ、上眼瞼７８および下眼瞼７９のそれぞれの内側領域を覆う。結膜７６は、テノン嚢７４の頂部に配置されている。また、眼５２は赤道部２１を有する。図２に示すように、上直筋８０、下直筋８２、外側直筋８４および内側直筋８６は、強膜５８に取り付けられている。

図１および図２に示され、より詳細に以下に記載されるように、装置１０は、好ましくは、最も後部の疾患または容態の治療のためにテノン嚢７４の下側で強膜５８の外側面に直接配置される。装置１０は、最も好ましくは、赤道部２１に近接してテノン嚢の下側で強膜５８の外側面に直接取り付けられる。

図３および図４は、より詳細に装置１０を概略的に示す。装置１０は、好ましくは、図３および図４に示される組立状態において、ほぼリング状の三次元形状を有する本体１２を有する。組み立てられていない状態においては、本体１２は、好ましくは、ほぼ矩形状の三次元形状を有する。スリーブ２６は、本体１２の重なり合う端部２８および端部３０を取り囲み、リング状の三次元形状を維持する。

本体１２は、強膜面１４、眼窩面１６、前側部１８および後側部２０を有する。また、本体１２は、その内部に配置される貯蔵部２２を有する。好ましくは、貯蔵部２２は、本体１２の長さ全体に延在し、後側部２０への複数の開口部２５を有する。また、図３および図４には示されていないが、貯蔵部２２は、本体１２の強膜面１４、前側部１８または眼窩面１６への一つ以上の開口部を有してもよい。図３および図４に示されるように、開口部２５は、ほぼ矩形状断面を有するが、いかなる断面形状もが、これらの開口部に使用されることができる。

本体１２は、好ましくは、さらに注入ポート２４を有する。注入ポート２４の少なくとも一部分は、好ましくは、針により通されることができ且つ針を除去すると自身を再び閉じる流動体不浸透性材料から作られる。好適な材料はシリコンラバーである。さらに、注入ポート２４は、好ましくは着色されるか、または隆起された隆起部により目立つようにされる。注入ポート２４は、好ましくは、本体１２の前側部１８から延在する。貯蔵部２２は注入ポート２４内へ延在する。

本体１２の残りの部分は、生体適合性、生物学的非腐食性材料からなる。本体１２は、より好ましくは、生体適合性、生物学的非腐食性高分子化合物からなる。該高分子化合物は、ホモポリマー（同一分子性ポリマー）、コポリマー（共重合体）、直鎖状重合体、枝分かれ重合体、架橋重合体、または混合物である。前記高分子化合物において使用に適する重合体の例には、シリコン、ポリビニルアルコール、エチレン酢酸ビニール、ポリ乳酸、ナイロン、ポリプロピレン、ポリカーボネイト、セルロース、酢酸セルロース、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、繊維素エステル、ポリエーテルスルフォン、アクリル樹脂、それらの誘導剤および化合物である。適当な軟アクリル樹脂の例は、米国特許第５、４０３、９０１号明細書に詳細に開示されており、その全体が本文に参照として組み込まれる。最も好ましくは、前記高分子化合物はシリコンからなる。もちろん、前記高分子化合物は、例えば多孔性、ねじれ性、浸透性、剛性、硬度および平滑性を含む物理的性質に影響を及ぼす他の通常の材料を有してもよい。これらの物理的性質の幾つかに影響を及ぼす典型的な材料には、通常の可塑剤、充填剤および潤滑剤が含まれる。前記高分子化合物は、例えば毒性および疎水性を含む化学的性質に影響を及ぼす他の通常の材料を有してもよい。

図４に示されるように、通常の注射器１００および針１０２は、注入ポート２４を介して貯蔵部２２内へ医薬品として活性な作用物質または治療薬を含む（矢印により指し示めされた）流動体１０４を投与するために使用される。流動体１０４は、溶液、懸濁液、乳濁液、軟膏剤、ゲル状溶剤、ゲル剤、生物学的腐食性ポリマー、生物学的非腐食性ポリマー、微小粒子または、これらの化合物からなる。最も好ましくは、流動体１０４は、生物学的腐食性ポリマーから形成される微小粒子有する懸濁液、または生物学的腐食性ポリマーから形成される微小粒子を有しない懸濁液である。流動体１０４は、一つ以上の眼科的に許容される医薬品として活性な作用物質を含み、また、通常の非活性な初期物を含んでもよい。流動体１０４に適する医薬品として活性な作用物質の例は、例えば抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌物質を含む抗感染薬、抗アレルギー薬および肥満細胞安定薬、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬、例えばシクロオキシゲナーゼＩ（Ｃｏｘ Ｉ）およびシクロオキシゲナーゼII（Ｃｏｘ II）阻害剤を含むシクロオキシゲナーゼ阻害薬、抗感染薬および抗炎症薬の合剤、充血除去薬、例えばアドレナリン作動薬、抗β−アドレナリン作動薬、αーアドレナリン作動薬、副交感神経作用薬、コリンエステラーゼ阻害薬、炭酸脱水酵素阻害薬およびプロスタグランジンを含む抗緑内障薬、抗緑内障薬の合剤、抗酸化薬、栄養補給薬、例えば非ステロイド抗炎症薬を含む類嚢胞黄斑浮腫の治療のための薬剤、例えば血管形成阻害薬および栄養補給薬を含む加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）の治療のための薬剤、疱疹性感染症およびサイトメガウイルス（ＣＭＶ）眼感染症の治療のための薬剤、例えば代謝拮抗薬および繊維素溶解薬を含む増殖性硝子体網膜症の治療のための薬剤、例えば増殖要因を含む外傷調整薬、代謝拮抗薬、例えばエリプロディルを含む神経保護薬、および、例えば加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫および緑内障を含む後部２６の疾患または容態を治療するための止血性ステロイドである。このような止血性ステロイドは、米国特許第５、６７９、６６６号明細者および米国特許第５、７７０、５９２号明細者に詳細に開示されている。このような止血性ステロイドの好適なものには、４、９（１１）−プレグナジエン（Ｐｒｅｇｎａｄｉｅｎ）−１７α、２１−ジオール（ｄｉｏｌ）−３、２０−ジオン（ｄｉｏｎｅ）および４、９（１１）−プレグナジエン（Ｐｒｅｇｎａｄｉｅｎ）−１７α、２１−ジオール（ｄｉｏｌ）−３、２０−ジオン（ｄｉｏｎｅ）−２１−アセテート（ａｃｅｔａｔｅ）が含まれる。これらの好適な止血性ステロイドは、好ましくは懸濁液として処方される。類嚢胞黄斑浮腫の治療のための好適な非ステロイド系抗炎症薬は、ネパフェナック（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）である。通常の非活性な添加剤には、例えば、流動体１０４の安定性、溶解性、浸透性または他の特性を向上する成分を含んでもよい。特に、プロテアーゼ（蛋白分解酵素）、エスナラーゼ（エステル分解酵素）、ヒアルロニダーゼ（ヒアルロン酸分解酵素）およびコラゲナーゼのような加水分解酵素は、移植後に装置１０を包む自然に新たに形成される結合組織を通した医薬品として活性な作用物質の浸透を向上することに活用される。本体１２は、好ましくは、流動体１０４に対して不浸透性である。

装置１０は、例えば射出成形、押出成形、トランスファー成形および圧縮成形を含む通常のポリマー加工工法により作られる。好ましくは、装置１０は通常の射出成形技術を使用して形成される。

装置１０は、好ましくは、外来診療において遂行可能な簡単な外科術を使用して、テノン嚢７４の下側で強膜５８の外側面上に直接外科術的に配置される。外科医は、まず、眼５２の角膜輪部７７から後部約３ｍｍの３６０°角膜周囲切開を遂行する。次に、外科医は、強膜５８から赤道部２１の僅かに後部までテノン嚢７４を分離するための鈍的剥離（ｂｌｕｎｔ ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ）を遂行する。図２に最もよく示されるように、次に、外科医は、ほぼ赤道部２１の近くで上直筋８０、内側直筋８６、下直筋８２および外側直筋８４の下側の強膜５８の外側面上に装置１０を配置する。注入ポート２４は、好ましくは、下直筋８２および外側直筋８４との間の眼の側頭下の四分の一区に配置される。外科医は、装置１０を強膜５８のまわりでしっかり締め、スリーブ２６により本体１２の重なる端部２８および端部３０を固定する。次に、外科医は、テノン嚢７４を元の位置に戻し、所定の位置に構築する。閉じた後、外科医は、外科的創傷部に抗生物質軟膏を塗布する。

装置１０が所望の位置に配置されると、外科医は、注射器１００および針１０２を使用し、貯蔵部２２内へ流動体１０４を注入する。外科医は、好ましくは、下眼瞼７９を下側へ動かし、上側を見るように患者に指示し、注入ポートを露出する。注入ポート２４は、その色、または隆起された隆起部により、テノン嚢および装置１０を包む任意の結合組織の下で容易に視覚化される。外科医は、針１０２を注入ポート２４内に差込み、貯蔵部２２内へ流動体１０４を注入し、ポート２４から針１０２を取り除く。ポート２４は、針を取り除くと、自動的に再シールされる。流動体１０４は、貯蔵部全体にわたり配置され、貯蔵部２２から開口部２５またはいずれかの他の開口部を介して強膜５８と連通する。

装置１０は、特有の流動体１０４および使用された医薬品として活性な作用物質の特有の物理化学的な特性に依存して、長年にわたって、強膜５８および脈絡膜６０を通して網膜６２内へ医薬上有効な量の医薬品として活性な作用物質を投与することに使用されることができると考えられる。重要な物理化学的な特質には、疎水性、溶解性、溶出速度、拡散係数および組織親和性が含まれる。さらに、装置１０は、特有の流動体１０４と医薬品として活性な作用物質および初期物とに依存して、黄斑部７２の近接部を主とした薬剤の局部的な投与と、または、実質的に網膜全体への薬剤の投与との両方の投与に使用されうると考えられる。貯蔵部２２が流動体１０４を含まなくなった後、外科医は、上述のようにして貯蔵部２２を再充填する。図１から図４には示されていないが、本体１２の後側部２０は、鋭利な面または縁を有してもよい。貯蔵部２２の再充填の間において、外科医は、僅かに後側に装置１０を動かし、この鋭利な面または縁が、移植後に装置１０を包む任意の結合組織に穴を開ける。この結合組織の穴明けは、開口部２５を介した流動体１０４の適当な分配を容易にする。さらに、製剤のテノン嚢下への反復注入とは異なり、装置１０は、眼の眼球への浸透の危険を最小限にし、強膜５８の外側面上のテノン嚢の下に流動体１０４が常に分配されることをもたらし、強膜５８の外側面の所望の部分上への流動体１０４の再現可能な分配をもたらす。

上記から、本発明が、各種の医薬品として活性な作用物質の安全で有効で速度制御可能な眼への投与のための改良された装置および方法を提供することは明らかである。本発明の装置は、特に、眼の後部への医薬品として活性な作用物質の局部的な投与および／または汎網膜投与に有益であり、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）、網膜症、網膜炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫および緑内障のような疾患に有効である。装置の移植のための外科術は、安全で、簡単で、迅速で、外来診療において遂行できる。装置は、製造が容易で経済的である。さらに、各種の医薬品として活性な作用物質の投与が可能であり、このような装置は、患者または動物において特有の身体的な容態を作り出す多様な薬剤を投与する臨床研究において有益である。

本発明の操作および構成は前述の記載から明らかであると考える。上記に示された、または記載された態様および方法は好適なものとして特徴付けられてきたが、特許請求の範囲に明らかにされる本発明の精神および範囲を逸脱することなく、多様な変形および変更はなされうる。

人間の眼を概略的に示す側断面図である。 部分的に切開された、人間の眼の三次元の概図である。 本発明の好適な実施例に基づく眼薬投与装置の斜視図である。 作業の好適な方法を示した、図３の眼薬投与装置の斜視図である。

Claims (7)

1. 眼薬投与装置において、
   第一端部および第二端部と
   医薬品として活性な作用物質を含む流動体を供給するための注射器の針をシール係合するための注入ポートと、
   前記眼薬投与装置内に配置される貯蔵部であって、前記注入ポートと流体的に結合され、眼の強膜の外側面へ前記流動体を連通するための開口部を有する貯蔵部と、
   前記眼薬投与装置が前記強膜の前記外側面上に移植されるときに、ほぼリング状の三次元形状を形成するために、前記眼薬投与装置の前記第一端部および前記第二端部の近接する重なり部分を係合するためのスリーブとを有する、眼薬投与装置。
2. さらに前側部を有し、前記注入ポートが前記前側部上に配置される、請求項１に記載の眼薬投与装置。
3. さらに後側部を有し、前記強膜の前記外側面上への移植後に前記眼薬投与装置を包む結合組織に穴を開けるための鋭利な外面を前記後側部は有する、請求項１に記載の眼薬投与装置。
4. 前記貯蔵部は、前記強膜の前記外側面へ前記流動体を連通するための複数の前記開口部を有する、請求項１に記載の眼薬投与装置。
5. 前記眼薬投与装置は、前記強膜および脈絡膜を通して前記眼の網膜内へ前記医薬品として活性な作用物質を投与する、請求項１に記載の眼薬投与装置。
6. 前記眼薬投与装置は、実質的に前記網膜全体へ前記医薬品として活性な作用物質を投与する、請求項５に記載の眼薬投与装置。
7. 前記眼薬投与装置は、前記眼薬投与装置に近接する前記網膜の一部分へ前記医薬品として活性な作用物質を投与する、請求項５に記載の眼薬投与装置。

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