ES2232005T3 - Dispositivo de implante biodegradable esteril que contiene retinoide con biocompatibilidad mejorada y metodo de preparacion. - Google Patents
Dispositivo de implante biodegradable esteril que contiene retinoide con biocompatibilidad mejorada y metodo de preparacion.Info
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Abstract
La invención se refiere a un dispositivo implantable que comprende un retinoide para mejorar la biocompatibilidad del dispositivo en un tejido. El dispositivo puede ser bioerosionable para liberar sistemática o localmente un agente terapéutico en un tejido, o constituir un implante permanente que comprende una superficie tratada con un retinoide para aumentar su biocompatibilidad.
Description
Dispositivo de implante biodegradable estéril que
contiene retinoide con biocompatibilidad mejorada y método de
preparación.
La presente invención se refiere, en general, a
dispositivos implantables y está dirigida más en particular a una
prótesis implantable que tiene biocompatibilidad mejorada. Todavía
más en particular, la presente invención se refiere a un dispositivo
implantable que tiene biocompatibilidad mejorada al mismo tiempo que
proporciona liberación sistémica de un agente terapéutico en
tejido.
Hay que señalar que la compatibilidad fisiológica
y la biocompatibilidad son problemas comunes tanto a implantes para
proporcionar liberación sistémica o local del agente terapéutico
como a prótesis, es decir, implantes utilizados por razones
funcionales o cosméticas, o ambos casos
La biocompatibilidad funcional de un implante o
dispositivo está determinada, naturalmente, por las propiedades
químicas y de superficie del implante y sus componentes. La
estructura general de un dispositivo, incluyendo resistencia
mecánica, elasticidad, flexibilidad, resistencia a la fatiga,
calidad de ser químicamente inerte, impermeabilidad al agua,
resistencia a ácidos, etc. contribuye, todo ello, a la
biocompatibilidad que, naturalmente, depende también del tipo de
tejido en el que se inserta el implante. Lo más importante es que la
superficie del implante en contacto con los tejidos del cuerpo
presenten también resistencia al ataque inmunológico, adherencia
celular, formación de paño, etc.
Las propiedades indeseables que pueden resultar
de la interacción del tejido con la superficie pueden afectar
significativamente a la eficacia del implante y contraponerse al
uso a que se destina el implante en ciertos dispositivos médicos,
por ejemplo, dispositivos de liberación sostenida o controlada de
fármacos.
El uso de un sistema de liberación sostenida o
controlada tiene la conocida ventaja de proporcionar un agente
activo a un nivel relativamente constante de concentración en el
tejido. Se han utilizado sistemas de liberación sostenida de
fármacos en un gran número de aplicaciones que incluyen la
liberación de fármacos al cuerpo vítreo para endoftalmitis y otros
trastornos vítreoretinales con el uso de antibióticos y un agente
fúngico, fármacos antineoplásicos y agentes
anti-inflamatorios.
Desgraciadamente, en muchos casos, en particular
en los que el implante se destina a permanecer en contacto con
tejido durante prolongados períodos de tiempo, aparecen diversos
problemas asociados a la estabilidad fisiológica y química y a la
compatibilidad con respecto a varios de los tejidos y fluidos
biológicos en contacto. Esto sucede aún en el caso de que el
implante funcione adecuadamente en cuando a la liberación sostenida
o controlada del agente activo.
Por ejemplo, un biomaterial tal como un polímero
sintético, cuando se pone en contacto con sangre, forma rápidamente
una capa de proteína adsorbida. Subsiguientemente, las alteraciones
conformacionales y la formación de complejos de proteínas que pueden
tener lugar activan mecanismos de defensas tales como coagulación,
adherencia y agregación de plaquetas, adherencia de células blancas,
etc.
En los tejidos oculares, un implante puede causar
vascularización superficial de la córnea con infiltración de tejido
de granulación. Los polímeros biodegradables pueden dar lugar a
débiles reacciones a cuerpos extraños que incluyen inflamación en el
cuerpo vítreo.
Los biomateriales implantados causarán una
reacción típica a cuerpo extraño con formación de membranas
fibrinosas. Se formará una membrana fibrinosa alrededor que
encapsulará el implante. La contracción de esta cápsula fibrosa
puede variar desde dolor transitorio a secuelas graves dependiendo
de su localización. La infiltración fibrinosa del cuerpo vítreo con
una prominente respuesta inflamatoria puede conducir a
desprendimiento de retina, disrupción del epitelio pigmentado
retinal o rotura de la barrera retinal de la sangre. Se pueden
desarrollar adherencias a tejidos y a órganos como resultado de la
inflamación fibrinosa. Los implantes intraoculares pueden también
causar formación de cataratas. Las adherencias al cuerpo irisciliar
podrán dar lugar al grave efecto de homeostasis de tensión ocular.
Los implantes pueden causar inflamación aguda o crónica. Puede haber
necrosis de tejidos y escaras así como neovascularización. Los
biopolímeros pueden ser frecuentemente antigénicos y provocar
episodios alérgicos u otros episodios adversos. En el caso de un
material implantable, puede haber formación de trombos en la
vasculatura o en el corazón y puede darse embolia.
De acuerdo con un modo de realización de la
presente invención, se proporciona un dispositivo implantable para
liberación sistémica o local de un agente terapéutico en un tejido.
El dispositivo incluye por lo general un agente terapéutico junto
con un soporte de tamaño adecuado para la inserción en el tejido en
el que se desea liberar el agente terapéutico, soporte que incluye
un medio para proporcionar liberación sostenida o controlada del
agente terapéutico.
Además se proporciona un medio retinoide presente
en el soporte, para mejorar la biocompatibilidad del dispositivo con
el tejido.
Como se describirá después con detalle, esta
propiedad desconocida hasta ahora de un retinoide reduce
substancialmente o previene atributos indeseables que pueden
derivarse de la interacción con la superficie del dispositivo
implantable.
Más en particular, según la presente invención,
el medio retinoide puede comprender un agonista de receptor
retinoide y el agente terapéutico, pudiendo ser homogéneos soporte y
medio retinoide. Esta homogeneidad hace fácil la manufactura por
sencillas técnicas de extrusión o moldeo por inyección.
Específicamente, según este modo de realización
de la presente invención, el medio para proporcionar la liberación
en el tiempo del agente terapéutico puede consistir en un polímero
biodegradable, tal como, por ejemplo, un poli(ácido láctico) y
poli(lactida-co-glicolida).
Más en particular, de acuerdo con un modo de
realización de la presente invención, el soporte se puede ajustar
para implantarlo en la esclerótica y el agonista de receptor
retinoide puede ser un ácido retinoide, por ejemplo, seleccionarse
del grupo de retinoides que aparecen en la naturaleza tales como
Vitamina A (retinol), aldehído de Vitamina A (retinal), ácido de
Vitamina A (ácido retinoico) y sus análogos naturales y sintéticos.
Estos podrían incluir, sin que quede limitado solo a ellos: todos
los isómeros trans; el isómero 9-cis;
11-cis; 13-cis;
9,11-di-cis; y
11,13-di-cis, así como éteres,
ésteres, amidas y sales de los mismos fisiológicamente compatibles.
Los análogos 7,8-dihidro y
5.6-dihidro así como etretinato son también
aceptables para la invención.
Los compuestos que, intrínsecamente, o en su
metabolismo, poseen las propiedades fisiológicas de los retinoides
se incluyen también dentro del marco de esta invención. Estos
incluirían compuestos retinoides naturales y sintéticos con afinidad
a receptores de ácido retinoico nucleares (RARs) y receptores X de
retinoide (RXRs).
Más en particular, el agonista de receptor
retinoide puede ser
6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotinato
de etilo o ácido
6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotínico,
o ácido
p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]-benzoico.
En correspondencia con el dispositivo de la
presente invención, el método según la presente invención para
mejorar la biocompatibilidad de un implante en tejido incluye por lo
general las etapas de proporcionar un agente terapéutico,
proporcionar un soporte de tamaño adecuado para inserción en el
tejido en que se desea la liberación del agente terapéutico,
incorporación de un agente terapéutico al soporte de manera que
permita una liberación sostenida o controlada del agente terapéutico
y la incorporación de un retinoide al soporte en una cantidad
eficaz para mejorar la biocompatibilidad del soporte con el
tejido.
Otro modo de realización de la presente invención
incluye un dispositivo implantable, específicamente una prótesis
implantable quirúrgicamente en combinación con medio retinoide para
mejorar la biocompatibilidad de la prótesis. Más específicamente, el
medio retinoide puede estar presente en la forma de una película
sobre la prótesis o, alternativamente, unido a una superficie de la
prótesis. Como se ha señalado aquí antes, el medio retinoide puede
comprender un retinoide seleccionado del grupo de retinoides que
aparecen en la naturaleza tales como Vitamina A (retinol), aldehído
de Vitamina A (retinal), ácido de Vitamina A (ácido retinoico) y sus
análogos naturales y sintéticos. Estos incluirían, sin que quede
limitado solo a ellos: todos los isómeros trans; el isómero
9-cis; 11-cis;
13-cis; 9,11-di-cis;
y 11,13-di-cis, así como éteres,
ésteres, amidas y sales de los mismos fisiológicamente compatibles.
Los análogos 7,8-dihidro y
5.6-dihidro así como etretinato son también
aceptables para la invención.
Los compuestos que, intrínsecamente o al
metabolizarse, poseen las propiedades fisiológicas de los retinoides
se incluyen también dentro del marco de esta invención. Estos
incluirán compuestos retinoides naturales y sintéticos que tienen
afinidad a receptores de ácido retinoico nucleares (RARs) y
receptores X de retinoides (RXRs).
Un hecho importante es que la presente invención
abarca un método para mejorar la biocompatibilidad de una prótesis
implantable quirúrgicamente con el método que comprende la etapa de
combinar un retinoide con la prótesis. Más en particular, la etapa
puede incluir la disposición de una película de retinoide sobre la
prótesis o la imbibición de retinoide en la superficie de la
prótesis. El retinoide puede comprender un retinoide, como se ha
señalado antes, y seleccionarse del grupo de retinoides que aparecen
en la naturaleza tales como Vitamina A (retinol), aldehído de
Vitamina A (retinal), ácido de Vitamina A (ácido retinoico) y sus
análogos naturales y sintéticos. Estos podrían incluir, sin que
quede limitado solo a ellos: todos los isómeros trans; el isómero
9-cis; 11-cis;
13-cis; 9,11-di-cis;
y 11,13-di-cis, así como éteres,
ésteres, amidas y sales de los mismos fisiológicamente compatibles.
Los análogos 7,8-dihidro y
5.6-dihidro así como etretinato son también
aceptables para la invención.
Los compuestos que, intrínsecamente o al
metabolizarse poseen las propiedades fisiológicas de retinoides se
incluyen también dentro del marco de esta invención. Estos
incluirían compuestos retinoides naturales y sintéticos que tienen
afinidad a receptores nucleares de ácido retinoico (RARs) y
receptores X de retinoides (RXRs).
Las ventajas y características de la presente
invención se comprenderán mejor con la siguiente descripción cuando
se considera conjuntamente con los dibujos adjuntos, en que:
La Figura 1 es un dispositivo implantable según
el modo de realización de la presente invención, específicamente un
tapón retinal, para proporcionar el suministro local de un agente
terapéutico a tejidos intraoculares.
La Figura 2 es un diagrama que muestra la
posición del tapón retinal de la Figura 1 en un ojo a través de la
esclerótica y de la pars plana;
La Figura 3 es una vista en perspectiva de un
modo de realización alternativo de acuerdo con la presente
invención, específicamente una prótesis implantable quirúrgicamente
tal como un componente de válvula cardiaca con una película de
retinoide;
La película 4 es un dibujo que muestra la
encapsulación de un tapón de placebo, 28 días después de la
inserción en cuerpo vítreo, a través de la esclerótica. El tapón
está formado por ácido poliláctico. El tapón desaparece durante el
tratamiento del ojo (A). Los tejidos que rodean al tapón se tiñen
con PAS y muestran una cápsula fibrosa que rodea al área (B) donde
estaba localizado el placebo previamente. La cápsula que rodea el
tapón de ácido poliláctico muestra una respuesta inflamatoria muy
prominente con infiltración de células inflamatorias (C); y
La Figura 5 es un dibujo que muestra la
encapsulación de un tapón que contiene retinoide, 28 días después de
la inserción. El tapón de ácido poliláctico contenía 10% en peso del
retinoide ácido
6-[(4,4-dimetil-tiocroman-6-il]etinil
nicotínico (AGN 190299). El tapón desaparece en el tratamiento del
ojo (A). Los tejidos que rodean el tapón que contiene retinoide se
tiñeron con PAS. La figura muestra que la cápsula que rodea el tapón
AGN190299 (B) tiene muy poca inflamación fibrosa (C).
Volviendo a las Figuras 1 y 2, en ellas se
muestra un dispositivo implantable 10 para proporcionar liberación
sistémica de un agente terapéutico en tejido. El dispositivo 10 es
representativo de un gran número de dispositivos de liberación
sistémica de un agente terapéutico. Este modo de realización
específico 10 es un tapón estéril, bioerosionable para suministro
intraocular de compuestos farmacéuticamente activos. La colocación
del dispositivo 10 está ilustrada en la Figura 2, específicamente,
la forma en que puede insertarse en el ojo 12, la esclerótica 14
próxima a la lente 16 e iris 18 para liberación del fármaco en la
esclerótica, coroides, retina y cavidad del cuerpo vítreo. Por vía
de ejemplo, el tapón retinal, o dispositivo 10, que puede tener un
peso de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 miligramos, tiene
un diámetro entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 2 milímetros
y una longitud entre 1 y 12 milímetros. El orificio 20 a través del
extremo proximal 22 del dispositivo 10 permite utilizar una sutura
24 para asegurar el dispositivo 10, como muestra la Figura 2, con el
extremo distal 26 del mismo sobresaliendo en la cavidad de cuerpo
vítreo 30.
Se puede utilizar cualquier agente terapéutico.
La diversidad de agentes terapéuticos que pueden administrarse por
la presente invención es grande y conocida para los especialistas en
la técnica. Entre los ejemplos se incluyen, sin que quede limitado
solo a ellos, antibióticos, antifúngicos y antivirales tales como
eritromicina, tetraciclina, aminoglicósidos, cefalosporinas,
quinolonas, penicilinas, sulfonamidas, cetoconazol, miconazol,
aciclovir, ganciclovir, azidotimidina, interferon;
anticonvulsivantes, tales como fenitoína y ácido valproico;
antidepresivos tales como amitriptilina y trazodona; fármacos
anti-parkinsonismo; agentes cardiovasculares tales
como bloqueantes del canal del calcio, antiarrítmicos, beta
bloqueantes; antineoplásicos tales como cisplatino y metotrexato,
corticosteroides tales como dexametasona, hidrocortisona,
prednisolona, y triamcinolona; NSAIDs tales como ibuprofen,
salicilatos, indometacina, piroxicam; hormonas tales como
progesterona, estrógeno, testosterona; factores de crecimiento;
inhibidores de anhidrasa carbónica tales como acetazolamida;
prostaglandinas; agentes antiangiogénicos; neuroprotectores; otros
fármacos conocidos por los especialistas que son adecuados para
liberación controlada o sostenida a partir de dispositivos
implantables o combinaciones de los mismos.
Estos agentes activos se pueden incorporar a un
polímero bioerosionable tal como un poliéster, poli(orto
éster), poli(fosfazina), poli(éster fosfato),
poi-caprolactona, poli (ácido hidroxibutírico,
polímero natural tal como gelatina o colágeno, o una mezcla
polimérica. Además, la presente invención puede mejorar también la
biocompatibilidad de implantes poliméricos
no-erosionables.
Es importante la incorporación de un retinoide al
dispositivo 10 para mejorar la biocompatibilidad del mismo. Todos
los componentes del dispositivo 10 se extruyen como sistema
homogéneo en forma de tapón.
El dispositivo 10 puede hacerse óptimo para
resistir la erosión por esclerótica y coroides con el fin de evitar
la desintegración o fragmentación del tapón 10 en la cavidad del
cuerpo vítreo 30. Esto se puede llevar a cabo, como es bien conocido
en la especialidad, por alteración de la superficie, acabado del
tapón 10, recubrimiento del tapón con otro polímero semipermeable
biodegradable, o la adición de otro polímero a la mezcla. Debido a
que el tapón es un sistema homogéneo, su manufactura es fácil y se
lleva a cabo por técnicas de extrusión simples o moldeo por
inyección.
El mecanismo y la velocidad de liberación del
fármaco se puede controlar por elección del polímero, peso molecular
del polímero, peso molecular del polímero, cristalinidad del
polímero, relaciones de copolímeros, condiciones del tratamiento,
acabado de superficie, geometría, adición de excipiente, y
recubrimientos poliméricos, liberándose el fármaco desde el
dispositivo 10 por difusión, erosión, disolución u ósmosis.
La fabricación de varios tapones de esclerótica y
el mecanismo de control de la liberación del fármaco es muy conocido
en la especialidad como se describe en numerosas publicaciones
tales como, por ejemplo, "Sclera Plug of Biodegradable Polymers
for Controlling Drug Release in Vitreous", Mototane Hashizoe,
Archophtalmol/Volume 112, páginas 1380-1384,
Octubre, 1994; "A New Vitreal Drug Delivery System Using an
Implantable Biodegradable Polymeric Device", Hideya Kimura y col,
Investigative Ophthalmology and Visual Science, Volumen 35, página
2815-22819, mayo, 1994, y Patente estadounidense No.
5.446.233, que describe la manufactura de tapón de esclerótica,
utilización y mecanismos.
Todos los ingredientes activos utilizados en el
dispositivo de tapón 10 están presentes en una cantidad
terapéuticamente eficaz que está calculada para alcanzar y mantener
un nivel terapéutico en la cavidad del cuerpo vítreo y se introducen
por el tapón vítreo. Naturalmente, la cantidad terapéutica variará
con la potencia del agente activo, y la velocidad de liberación por
el dispositivo de tapón 10.
La cantidad de retinoide incorporado dependerá de
la potencia y de la selectividad de receptor del retinoide empleado
así como la velocidad de liberación del retinoide desde el implante
específico. Típicamente, la cantidad de retinoide empleada
representa 0,001% a 50%, más típicamente de 0,01 a 20%.
Se han utilizado agonistas de receptor de ácido
retinoico para evitar la proliferación de epitelio de pigmento
retinal, véase Aplicación de Patente EE.UU copendiente N. de S.
08/383.741, titulada "Método para evitar la proliferación de
pigmento retinal de epitelio por agonistas de receptor de ácido
retinoico", registrada a nombre de Campochiaro, que describe la
utilización de la actividad del ácido retinoico en la cavidad vítrea
30.
Resulta importante el descubrimiento de que el
uso de retinoides puede mejorar la biocompatibilidad del dispositivo
10 en tejidos. Mientras que el retinoide se puede incorporar al
dispositivo como un componente de la masa homogénea, como se ha
descrito aquí antes en conexión con el dispositivo de tapón 10, el
retinoide se puede utilizar también con ventaja para mejorar la
biocompatibilidad cuando se coloca como la película 40 sobre un
dispositivo implantado 42 como se muestra en la Figura 3. El
dispositivo 42 es un componente de una válvula cardiaca como se
describe en la Patente estadounidense No. 5.370.684 que describe
dispositivos implantables típicos 42 adecuados en combinación con el
retinoide para mejorar la biocompatibilidad del mismo. Además, esta
patente se incorpora aquí como referencia específica a la misma en
relación con técnicas de recubrir o embeber adecuadas para unir el
retinoide a la superficie 44 del implante 42.
Cuando se aplica como película 40 o se embebe en
una superficie 44 del implante 42, el retinoide se puede incorporar
en cantidades que dependen de la potencia y selectividad a receptor
del retinoide empleado así como la velocidad de liberación del
retinoide desde el implante específico.
Típicamente, la cantidad de retinoide empleada
representa 0,001% a 50%, más típicamente de 0,01 a 20%.
El retinoide puede ser uno de los retinoide que
se encuentra en la naturaleza como agonista de receptor ácido
retinoico (RAR).
Los retinoides adecuados que se encuentran en la
naturaleza para utilizarlos en la presente invención incluyen
retinoides tales como Vitamina A (retinol), aldehido de Vitamina A
(retinal), ácido de Vitamina A (ácido retinoico) y sus análogos
naturales y sintéticos. Estos podrían incluir, sin que quede
limitado solo a ellos: todos los isómeros trans; el isómero
9-cis; 11-cis;
13-cis; 9,11-di-cis;
y 11,13-di-cis, así como éteres,
ésteres, amidas y sales de los mismos fisiológicamente compatibles.
Los análogos 7,8-dihidro y
5.6-dihidro así como etretinato son también
aceptables para la invención.
Los compuestos que, intrínsecamente o al
metabolizarse, poseen las propiedades fisiológicas de retinoides se
incluyen también dentro del marco de esta invención. Estos
incluirían compuestos retinoides naturales y sintéticos que tienen
afinidad a receptores nucleares de ácido retinoico (RARs) y
receptores X de retinoides (RXRs).
Otros retinoides preparados por síntesis son
también conocidos en la especialidad. Por ejemplo, véase Patente
estadounidense No. 234.926 que describe métodos de síntesis de
acetilenos disustituidos que llevan grupos heteroaromáticos y
heterobicíclicos con actividad selectiva como agonistas de RAR. La
Patente estadounidense No. 4.326.055 describe métodos para
sintetizar derivados de 5, 6, 7, 8-tetrahidro naftal
e indanil estilbeno con actividad tipo retinoide.
Entre los ejemplos de agonistas sintéticos
adecuados para su utilización en la práctica de esta invención están
6-[2-(4,4-dimetiltiocroma-6-il)etinil]nicotinato
de etilo (Compuesto 168) y ácido
6-[2-(4,4-dimetiltiocroma-6-il)etinil]nicotínico
(Compuesto 299), cuya síntesis está descrita en la Patente
estadounidense No. 5.234.926, Ejemplos 6 y 24 respectivamente; y
ácido
p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]-benzoico
(Compuesto 183), cuya síntesis se describe en la Patente 4.326.055 y
ácido
2-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-pentametil-2-naftalen-2-il)propen-1-il]-tiofen-4-carboxílico
(Compuesto 701), cuya síntesis está descrita en la Patente
estadounidense No. 5.324.840, Ejemplo 11.
Alternativamente, el tapón de esclerótica 10,
aunque por lo general es homogéneo, puede incluir una película 50
de retinoide sobre él, con el fin de mejorar la biocompatibilidad de
una manera similar a la biocompatibilidad mejorada de un dispositivo
no bioerosionable 42 tal como se muestra en la Figura 3.
Junto con los dispositivos descritos aquí antes,
se da un método según la presente invención para mejorar la
biocompatibilidad de un implante con el tejido, que incluye la etapa
de proporcionar un agente terapéutico, proporcionar un soporte de
tamaño ajustado a la inserción en el tejido en que se desea la
liberación de un agente terapéutico, incorporar el agente
terapéutico a un vehículo de manera que puede liberarse en el tiempo
el agente terapéutico y que incorpora el retinoide al soporte en una
cantidad eficaz para mejorar la biocompatibilidad del soporte con el
tejido. Este método, naturalmente, corresponde al dispositivo 10
mostrado en las Figuras 1 y 2.
Correspondientemente, un método según la presente
invención relacionado con el dispositivo 42, mostrado en la Figura
3, incluye la combinación del retinoide 40 con la prótesis 42. Este
método puede incluir el depósito de una película 40 sobre la
prótesis 42 o la imbibición del retinoide en la superficie 44 de la
prótesis. Todos los retinoides citados aquí antes se pueden utilizar
en el método de la presente invención.
El siguiente ejemplo ilustra la eficacia del
método y dispositivos de la presente invención. Deberá señalarse que
el ejemplo dado aquí tiene solamente propósito ilustrativo y no ha
de considerarse como limitativo en forma alguna de los métodos o
materiales específicos descritos.
Se preparó como sigue un dispositivo implantable
10:
Se fabricaron tapones retinales a partir de ácido
poli(D,L)láctico (PLA) con una viscosidad intrínseca
de 0,6 DL/G. Se mezcló el retinoide ácido
6-[(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotínico
(AGN190299) con polímero en una mezcladora tridimensional. Se
extruyó entonces la mezcla a 85ºC para formar una varilla homogénea.
El retinoide se incorporó al tapón polimérico a una concentración
del 10%. El tapón extruido se cortó entonces a una longitud de 3,0
mm y tenía un diámetro de 1,5 mm. Se taladró un orificio de 0,5 mm
en el extremo distal del tapón para fijarlo por sutura a la
esclerótica. También se manufacturaron tapones de placebo que no
contenían retinoide con las mismas dimensiones. El peso medio del
tapón era de 8 mg. Todos los tapones se esterilizaron con
irradiación gamma a 1 Mrad.
Los tapones se implantaron entonces en conejos
pigmentados como muestra la Figura 2. Los ojos de los conejos se
vitrectomizaron y los tapones retinales, con o sin retinoide
incorporado, se insertaron a través de un esclerotomo 3 mm por
detrás del limbo corneoescleral. Se fijaron entonces los tapones con
la sutura utilizada para cerrar el esclerotomo. Se administró una
inyección intravitreal de 500.000 células RPE humanas para simular
el desprendimiento de retina. Los conejos se sacrificaron a los 28
días y se practicó una histopatología.
Los resultados observados se muestran en la
Figura 4 para el tapón de placebo y en la Figura 5 para el tapón 10
que incluye el retinoide como se ha descrito aquí antes.
La Figura 4 es un esquema que muestra la
encapsulación de un tapón de placebo 28 días después de insertado en
el humor vítreo a través de la esclerótica. El tapón estaba formado
por poli ácido láctico. El tapón desaparece durante el tratamiento
del ojo (A). Los tejidos de alrededor del tapón se tiñeron con PAS y
mostraron una cápsula fibrosa que rodeaba el área (B) donde se había
situado previamente el placebo. La cápsula que rodeaba el tapón de
poli ácido láctico muestra una respuesta inflamatoria muy prominente
con infiltración celular inflamatoria (C).
La Figura 5 es un esquema que muestra la
encapsulación de un tapón que contiene retinoide 28 días después de
la inserción. El tapón de poli ácido láctico contiene 10% en peso
del retinoide ácido
6-[(4,4-dimetiltiocroma-6-il)etinil]nicotínico
(AGN 190299). El tapón desaparece en el tratamiento del ojo (A). Los
tejidos que rodean el tapón que contiene retinoide se tiñeron con
PAS. La figura muestra que la cápsula que rodea el tapón de
AGN190299 (B) tiene muy poca inflamación fibrosa (C).
Aunque se ha descrito aquí antes una disposición
particular de los métodos y dispositivos implantables según la
presente invención con el propósito de ilustrar la manera en que se
puede utilizar la invención con ventaja, hay que señalar que la
invención no queda limitada con ello. Según esto, cualquiera y todas
las modificaciones, variaciones o disposiciones equivalentes que se
le pueda ocurrir a un especialista en esta técnica, deberá
considerarse como dentro del marco de la presente invención definida
en las reivindicaciones adjuntas.
Claims (40)
1. Un dispositivo implantable para
proporcionar liberación sistémica o local de un agente terapéutico a
un tejido, comprendiendo el dispositivo:
un agente terapéutico;
un soporte de tamaño apropiado para ser insertado
en el tejido en el que se desea la liberación sistémica del agente
terapéutico, incluyendo el citado soporte medio para proporcionar la
liberación controlada del agente terapéutico; y
medio retinoide, presente en el citado soporte,
para mejorar la biocompatibilidad del citado dispositivo con el
citado tejido.
2. El dispositivo según la reivindicación 1
donde el citado medio retinoide comprende un agonista de receptor
retinoide.
3. El dispositivo según la reivindicación 2
donde el citado agente terapéutico, soporte y medio retinoide son
homogéneos.
4. El dispositivo según la reivindicación 3
donde el citado medio para proporcionar liberación controlada del
agente terapéutico comprende un polímero biodegradable.
5. El dispositivo según la reivindicación 4
donde el citado polímero biodegradable comprende un poli (ácido
láctico).
6. El dispositivo según la reivindicación 4
donde el citado polímero biodegradable comprende poli
(lactida-co-glicolida).
7. El dispositivo según la reivindicación 4
donde el citado soporte es de tamaño adecuado para ser implantado en
la esclerótica.
8. El dispositivo según la reivindicación 2
donde el citado agonista de receptor retinoide comprende un
retinoide que se encuentra en la naturaleza.
9. El dispositivo según la reivindicación 2
donde el citado agonista de receptor retinoide se selecciona del
grupo que consiste en Vitamina A (retinol), aldehido de Vitamina A
(retinal), ácido de Vitamina A (ácido retinoico) y sus análogos
sintéticos y naturales.
10. El dispositivo según la reivindicación 2
donde el agonista de receptor retinoide comprende
6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotinato
de etilo.
11. El dispositivo según la reivindicación 2
donde el agonista de receptor retinoide comprende ácido
6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotínico.
12. El dispositivo según la reivindicación 2
donde el agonista de receptor de retinoide comprende ácido
p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]-benzoico.
13. Una prótesis implantable quirúrgicamente
para proporcionar liberación sistémica o local de un agente
terapéutico en tejido que comprende:
un soporte de tamaño apropiado para la inserción
en el tejido en el que se desea la liberación sistémica o local del
agente terapéutico, incluyendo el citado soporte un medio para
proporcionar liberación controlada del agente terapéutico; y
medio retinoide, presente en el citado soporte
como agente terapéutico, para mejorar la biocompatibilidad de la
citada prótesis con dicho tejido.
14. La prótesis según la reivindicación 13
donde el citado medio retinoide comprende un agonista de receptor
retinoide.
15. La prótesis según la reivindicación 13,
donde el citado soporte y medio retinoide son homogéneos.
16. La prótesis según la reivindicación 15
donde el medio auxiliar para proporcionar liberación controlada del
agente terapéutico comprende un polímero biodegradable.
17. La prótesis según la reivindicación 16
donde el citado polímero biodegradable comprende un poli(ácido
láctico).
18. La prótesis según la reivindicación 16
donde el citado polímero biodegradable comprende una
poli(lactida-co-glicolida).
19. La prótesis según la reivindicación 16
donde al citado soporte se le da el tamaño apropiado para
implantarlo en la esclerótica.
20. La prótesis según la reivindicación 17
donde el citado receptor retinoide comprende un retinoide que se
encuentra en la naturaleza.
21. Un método de manufactura de un implante
con biocompatibilidad con tejidos mejorada, método que comprende las
etapas de:
proporcionar un agente terapéutico;
proporcionar un soporte al que se da el tamaño
adecuado para inserción en tejido en el que se desea la liberación
del citado agente terapéutico;
incorporar el agente terapéutico al citado
vehículo de manera que permita la liberación controlada del citado
agente terapéutico; e
incorporar un retinoide al citado soporte en una
cantidad eficaz para mejorar la biocompatibilidad del citado
soporte en el citado tejido.
22. El método según la reivindicación 1
donde el citado retinoide comprende un retinoide que aparece en la
naturaleza.
23. El método según la reivindicación 21
donde el citado retinoide se selecciona del grupo que consiste en
Vitamina A (retinol), aldehido de Vitamina A (retinal), ácido de
Vitamina A (ácido retinoico) y sus análogos sintéticos y
naturales.
24. Un método para la manufactura de un
implante con biocompatibilidad con tejidos mejorada, método que
comprende:
proporcionar un soporte al que se da el tamaño
apropiado para la inserción en tejido en que se desea la liberación
de un agente terapéutico; e
incorporar al citado soporte, como agente
terapéutico, un retinoide en una cantidad eficaz para mejorar la
biocompatibilidad del citado soporte con dicho tejido.
25 El método según la reivindicación 24
donde el citado retinoide comprende un retinoide que aparece en la
naturaleza.
26. El método según la reivindicación 24
donde el citado retinoide se selecciona del grupo que consiste en
Vitamina A (retinol), aldehido de Vitamina A (retinal), ácido de
vitamina A (ácido retinoico) y sus análogos sintéticos y
naturales.
27. Un método para la manufactura de un
implante de biocompatibilidad con tejido mejorada que comprende la
incorporación de un retinoide al citado implante.
28. El método según la reivindicación 27
donde el citado retinoide comprende retinoides que aparecen en la
naturaleza.
29. Un dispositivo implantable que
comprende:
una prótesis implantable quirúrgicamente; y, en
combinación con ella, medio retinoide para proporcionar
biocompatibilidad de la prótesis.
30. El dispositivo según la reivindicación
29 donde el citado medio retinoide está presente en la forma de una
película sobre la prótesis.
31. El dispositivo según la reivindicación
30 donde el citado medio retinoide está unido a una superficie de la
prótesis.
32. El dispositivo según la reivindicación
29 donde el citado medio retinoide comprende un retinoide que
aparece en la naturaleza.
33. El dispositivo según la reivindicación
29 donde el citado retinoide se selecciona de un grupo consistente
en Vitamina A (retinol), aldehido de Vitamina A (retinal), ácido de
Vitamina A (ácido retinoico) y sus análogos sintéticos y
naturales.
34. Un método para la manufactura de una
prótesis implantable quirúrgicamente con biocompatibilidad mejorada,
método que comprende combinar un retinoide con la prótesis.
35. El método según la reivindicación 34
donde la etapa de combinar el retinoide incluye la disposición de
una película de retinoide sobre la prótesis.
36. El método según la reivindicación 34
donde la etapa de combinar el retinoide incluye embeber el retinoide
en superficies de la prótesis.
37. El método según la reivindicación 34
donde el retinoide comprende un retinoide que aparece en la
naturaleza.
38. El método según la reivindicación 34
donde el citado retinoide se selecciona de un grupo consistente en
Vitamina A (retinol), aldehido de Vitamina A (retinal) ácido de
Vitamina A (ácido retinoico) y sus análogos sintéticos y
naturales.
39. El método según la reivindicación 34
donde el retinoide comprende
6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotinato
de etilo.
40. El método según la reivindicación 34 donde
el retinoide comprende ácido
6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotínico.
41. El dispositivo según la reivindicación 34
donde el retinoide comprende ácido
p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)propenil]-benzoico.
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