ES2231781T3 - Implantes oculares biocompatibles. - Google Patents

Abstract

IMPLANTES QUE INCLUYEN AGENTES ACTIVOS QUE SE EMPLEAN PARA SU INTRODUCCION EN UN ESPACIO SUPRACOROIDAL O UNA REGION AVASCULAR DE UN OJO CON FINES TERAPEUTICOS. LA ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS SE CONTROLA Y SE MANTIENE DURANTE LARGOS PERIODOS DE TIEMPO ASEGURANDO AL MISMO TIEMPO LA AUSENCIA SUSTANCIAL DE NIVELES SIGNIFICATIVOS FUERA DE LA LOCALIZACION DE ADMINISTRACION.

Description

Implantes oculares biocompatibles.

Campo de la técnica

Se proporcionan implantes biocompatibles, para el tratamiento de enfermedades oculares.

Antecedentes de la invención

El ojo es fundamentalmente uno de los órganos más importantes durante la vida. Como consecuencia del envejecimiento, de las enfermedades y de otros factores que pueden afectar de manera adversa a la visión, la capacidad de mantener la salud del ojo se ha convertido en muy importante. Una de las principales causas de ceguera es debida a la incapacidad de introducir fármacos o agentes terapéuticos en el interior del ojo y mantener estos fármacos o agentes en el mismo, a una concentración terapéuticamente eficaz. La ingestión oral de un fármaco o la inyección de un fármaco en un punto distinto del ojo proporciona el fármaco de forma generalizada. No obstante, la citada administración generalizada no proporciona niveles eficaces del fármaco específicamente para el ojo y, por lo tanto, puede ser necesaria la administración de elevados niveles de agente, a menudo inaceptables, con vistas a alcanzar concentraciones intraoculares eficaces. Por otro lado, cuando se inyecta un fármaco en el interior del ojo, el mismo es rápidamente eliminado o reducido desde el interior del ojo hacia la circulación general. Desde el punto de vista terapéutico, esto puede resultar tan eficaz como el no proporcionar fármaco en absoluto. Como consecuencia de estas dificultades inherentes de suministrar fármacos en el interior del ojo, los actuales tratamientos médicos de tratamiento de enfermedades oculares resultan inadecuados.

La necesidad de disponer de una solución para estas dificultades en terapia ocular resulta todavía más acuciante si se tiene en cuenta que se han identificado ahora un determinado número de enfermedades oculares, muchas de las cuales resultan susceptibles de tratamiento si se dispone de un modo propio de suministro terapéutico. Resulta por tanto de gran interés el desarrollar formas de tratamiento las cuales obvien las limitaciones de los presentes modos de terapia.

Literatura relevante

La patente USA nº 4.853.224, concedida el 1 de agosto de 1989, describe implantes biocompatibles para su introducción en un segmento anterior o posterior de un ojo, para el tratamiento de una dolencia ocular. La patente USA nº. 5.164.188, concedida el 17 de noviembre de 1992, describe un procedimiento para el tratamiento de una dolencia ocular, por medio de la introducción de un implante biodegradable que comprende fármacos de interés, en el espacio supracoroidal o en la pars plana del ojo.

En las patentes USA n^{os}. 4.303.637; 4.304.765; 4.190.642; 4.186.184; 4.057.619; 4.052.505; 4.281.654; 4.959.217; 4.014.335; 4.668.506 y 4.144.317 se describen ejemplos de composiciones poliméricas de adición no biodegradables, biocompatibles.

Heller (1), Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, en CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, pp 39-90, describe encapsulación que emplea polímeros biodegradables para suministro de fármaco controlado. Para hidrogeles biodegradables que pueden ser utilizados en composiciones biodegradables ver Heller (2), en Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N.A. Peppes ed., Vol III, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, pp. 137-149. Heller, J. Of Controlled Release (1985) 2:167-177; Leong et al., Biomaterials (1986) 7:364-371 describe microesfereas polianhídridas. Jacknicz et al., Contraception (1973) 8:227; Yolles et al., in Controlled Release of Biologically Active Agents, Tanquary et al., eds., Plenum Press, New York, NY, 1974, Chapter 3; Liu et al., Opthalmology (1987) 94:1155-1159 y las referencias citadas en el mismo informan acerca de un estudio para uso intravítreo de liposomas para el tratamiento terapéutico de enfermedad de ojo. Ver también Cutright et al., Oral Surgery, Oral Medicine and Oral Pathology (1974) 37:142 y Shindler et al., Contemporary Topics in Polymer Science (1977) 2:251-289. Anderson et al., Contraception (1976) 13:375 and Miller et al., J. Biomed Materials Res. (1977) 11:711, describen diversas propiedades de poli(ácido dL-láctico).

Entre las patentes de interés se incluyen 3.416.530; 3.626.940; 3.828.777; 3.870.791; 3.916.899; 3.944.064;
3.962.414; 4.001.388; 4.052.505; 4.057.619; 4.164.559; 4.179.497; 4.186.184.; 4.190.642; 4.281.654; 4.303.637; 4.304.765; 4.304.765; 4.304.767; 4.439.198; 4.452.776; 4.474.751; 4.613.330 y 4.617.186.

La patente US-A-4.300.557 describe un procedimiento para la dispensación de un fármaco soluble en lípidos, por medio de difusión a través de una cápsula de silicona (equipada con un tubo sellado en un extremo distal de la misma y con un corte en forma de ranura a lo largo de la pared del tubo, en el interior de la cápsula, para el llenado de la misma después de la implantación) que es implantada en un punto periocular a un punto intraocular, dentro del cuerpo del animal.

Resumen de la invención

La presente invención pertenece a un implante ocular para el tratamiento de una dolencia de ojo, siendo el implante capaz de ser introducido en un punto de implantación extrínseco al cuerpo vítreo e incapaz de migrar desde el citado punto, en el que el citado implante comprende: un agente activo seleccionado de entre al menos uno de entre fármacos, agentes farmacéuticos y agentes bacterianos; y un agente potenciador de la permeabilidad seleccionado de entre al menos uno de DMSO, detergentes, miristato de isopropilo, ácido oleico y azome; estando el citado agente activo y el agente potenciador de la permeabilidad encapsulados por medio de un polímero biocompatible farmacéuticamente aceptable, y en el cual el citado implante es capaz de proporcionar una dosificación eficaz del citado agente activo durante un período de tiempo prolongado.

Los implantes biocompatibles se utilizan como sistemas de suministro de fármacos y son introducidos en un punto extrínseco en el cuerpo vítreo, que comprende un espacio supracoroidal, una región avascular de un ojo, tal como la pars plana o una región avascular inducida por cirugía, para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente para tratamiento de una dolencia ocular. Los implantes pueden ser también posicionados sobre una región avascular, con vistas a permitir la difusión transesclerótica del fármaco hacia el punto deseado de tratamiento. Los implantes son proporcionados en forma de parches, placas, películas, varillas, fibras y/o microesferas para el suministro preciso de un agente específico hacia las regiones interiores de un ojo.

Descripción de realizaciones especificas

Las dolencias, enfermedades, tumores y trastornos oculares son tratados mediante la introducción de implantes biocompatibles que contienen agentes de liberación lenta, directamente en un punto sustancialmente extrínseco del cuerpo vítreo de un ojo, particularmente en un ojo de mamífero. Los puntos extrínsecos al cuerpo vítreo comprenden el espacio supracoroidal, la pars plana y similares. La supracoroides es un espación potencial ubicado entre la pared esclerótica interna y la coroide opuesta. Los implantes que son introducidos en la supracoroides pueden suministrar fármacos a la coroides y a la retina anatómicamente opuesta, en función de la difusión del fármaco desde el implante, de la concentración de fármaco comprendida en el implante y similares. Resulta de particular interés la introducción de implantes sobre o en el interior de una región avascular. La región avascular puede ser de origen natural, tal como la pars plana o una región convertida en avascular por medio de procedimientos quirúrgicos. Las regiones avasculares inducidas por cirugía pueden ser producidas en un ojo a través de procedimientos conocidos en el estado de la técnica, tales como la extirpación con láser, la fotocoagulación, la crioterapia, la coagulación mediante calor, la cauterización y similares. Puede resultar particularmente deseable producir la citada región avascular sobre o en las proximidades del punto de tratamiento deseado, particularmente cuando el punto deseado de tratamiento está distante de la pars plana o la ubicación del implante en la pars plana no resulta posible. La introducción de implantes sobre una región avascular permitirá la difusión del fármaco desde el implante y hacia la parte interior el ojo y evitará la difusión del fármaco en la corriente sanguínea.

La región supracoroide o avascular puede ser penetrada o dejada expuesta por medio de cirugía y se pueden colocar implantes estratégicamente en el espacio expuesto. Alternativamente, los implantes pueden ser colocados sustancialmente sobre la superficie exterior del ojo, pero posicionados directamente sobre la región avascular, con vistas a permitir la difusión transesclerótica del fármaco hacia el espacio intraocular. Preferiblemente, los implantes tienen dimensiones conmensuradas con el tamaño y la forma de la región seleccionada como punto de implantación y no se desplazarán desde el punto de inserción después de la implantación. Los implantes serán también, preferiblemente, algo flexibles, con vistas a facilitar tanto la inserción de los mismos en el ojo como el acomodo del implante por parte del ojo. Los implantes pueden ser parches, partículas, láminas, parches, placas, microcápsulas y similares, pueden tener cualquier tipo de tamaño y forma que sea compatible con el punto de inserción seleccionado. Cuando los implantes son no biodegradables, los mismos pueden también comprender un reservorio rellenable. Los implantes son formulados con vistas a incluir uno o más agentes que pueden ser liberados a lo largo de un período de tiempo prolongado a una dosis terapéuticamente eficaz hacia el interior de un ojo. De este modo, los agentes liberados desde los implantes pueden alcanzar la coroide, la retina y el cuerpo vítreo.

La difusión puede ser controlada adicionalmente, a los efectos de que la liberación de diversos agentes resulte precisa. Por ejemplo, cuando el implante es colocado en la supracoroides, el suministro de un agente específico en la coroides subyacente puede ser controlado a través de la concentración del agente en el implante y la velocidad de liberación. Incrementando la concentración y la velocidad de difusión, el agente se difundirá hacia el interior del cuerpo vítreo o, alternativamente, hacia la retina opuesta. Así pues, el agente puede hacerse accesible en el punto(s) específico(s) en el que resulte necesario y mantenido a una dosis que resulte eficaz, más que eliminado rápidamente. Además, el procedimiento de tratamiento de la presente invención no requiere la aplicación de niveles demasiado elevados de fármaco al huésped receptor para alcanzar un nivel eficaz en el ojo, tal como ocurre en la administración generalizada.

Los implantes que comprenden el agente o agentes de interés que tienen que ser administrados a un ojo se presentan generalmente en forma encapsulada o son disueltos o dispersados en un agente polimérico. Puede también utilizarse material que es capaz de ser colocado en un área determinada sin desplazamiento, tal como oxicel, gelatina, silicona, etc. Las composiciones serán biocompatibles y pueden ser o bien biodegradables o no biodegradables o una combinación de polímeros biodegradables y no biodegradables. La selección de la composición polimérica que tiene que ser utilizada puede variar con el punto de administración, el período deseado de tratamiento, la tolerancia del paciente, la naturaleza de la enfermedad que tiene que ser tratada y similares.

En los implantes pueden utilizarse diversas composiciones poliméricas biocompatibles, no biodegradables. La composición polimérica no biodegradable utilizada tiene que permitir la liberación del fármaco a través de, por ejemplo, mecanismos de solución/difusión o filtración. Las composiciones poliméricas no biodegradables utilizadas pueden ser modificadas en función de la compatibilidad del polímero con el fármaco o con otro agente activo que tenga que ser utilizado, la facilidad de fabricación, la velocidad de liberación deseada del fármaco, la densidad o porosidad deseadas, y similares. En las patentes USA n^{os}. 4.303.637; 4.304.765; 4.190.642; 4.186.184; 4.057.619; 4.052.505; 4.281.654; 4.959.217; 4.014.335; 4.668.506 y 4.144.317 se describen diversos polímeros no biodegradables, los cuales pueden ser utilizados. Los polímeros no biodegradables pueden ser homopolímeros, copolímeros, derivados reticulados de cadena lineal o ramificada.

Entre los ejemplos de polímeros no biodegradables, biocompatibles, de particular interés se incluyen policarbamatos o poliureas, particularmente poliuretanos, polímeros que pueden ser reticulados para producir polímeros no biodegradables, tales como poli (acetato de vinilo) reticulado y similares. Resultan también de particular interés los copolímeros éster vinílico de etileno que tienen un contenido en éster de entre 4 y 80%, tales como el copolímero acetato de vinilo-etileno (EVA), el copolímero hexanoato de vinilo-etileno; el copolímero propionato de vinilo-etileno; el copolímero butirato de vinilo-etileno; el copolímero pentantoato de vinilo-etileno; el copolímero acetato de trimetilvinilo-etileno; el copolímero acetato de dietilvinilo-etileno; el copolímero butanoato de 3-metilvinilo-etileno; el copolímero butanoato de 3-3-dimetilvinilo-etileno y el copolímero benzoato de vinilo-etileno. En las patentes USA n^{os}. 4.052.505 y 4.144.317 se describen copolímeros de éster vinílico de etileno, incluyendo copolímeros de acetato de vinilo-etileno, para la fabricación de dispositivos de suministro de fármacos oculares difusionales, en los que el fármaco se disuelve en y pasa a través del polímero por medio de difusión.

Entre los ejemplos adicionales de materiales poliméricos no biodegradables de origen natural o sintético se incluyen poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloruro de vinilo)plastificado, poli(amidas)plastificadas, nylon plastificado, nylon blando plastificado, poli(tereftalato de etileno), caucho natura, silicona, poli(isopreno), poli(isobutileno), poli(butadieno), poli(etileno), poli(tetrafluoro de etileno), poli(cloruro de vinilideno), poli(acrilonitrilo), poli(vinilpirrolidona) reticulada, poli(trifluorocloroetileno), poli(etileno) clorado, poli(carbonato de difenileno-4,4'-isopropilideno), copolímero cloruro de vinilideno-acrilonitrilo, copolímero cloruro de vinilideno-acrilonitrilo, copolímero cloruro de vinilo-fumarato de dietilo, silicona, cauchos de silicona (especialmente de grado médico), poli(dimetilsiloxanos), cauchos de etileno-propileno, copolímeros de silicona-carbonato, copolímero cloruro de vinilideno-cloruro de vinilo, copolímero cloruro de vinilo-acrilonitrilo; copolímero cloruro de vinilideno-acrilonitrilo, poli(olefinas), poli(vinilolefinas), poli(estireno), poli(halo-olefinas), poli(vinilos, poli(acrilato), poli(metacrilato), poli(óxidos), poli(ésteres), poli(amidas) y poli(carbonatos).

En los implantes de la presente invención pueden también utilizarse hidrogeles biodegradables o no biodegradables. Los hidrogeles son habitualmente un material copolímero, caracterizado por su capacidad de absorber un líquido. En las patentes USA n^{so}. 4.959.217 y 4.668.506 se describen ejemplos de hidrogeles no biodegradables que pueden ser utilizados, al igual que procedimientos para la preparación de los hidrogeles. En Heller (2), supra, se describen ejemplos de hidrogeles biodegradables que pueden ser utilizados.

Cuando se utiliza un polímero no biodegradable, la velocidad de liberación del fármaco será principalmente controlada a través de la solución/difusión. La velocidad de difusión del fármaco a través del polímero no biodegradable puede resultar afectada por la solubilidad, la hidrofilicidad del polímero, la extensión de la reticulación del polímero, la expansión del polímero tras la absorción de agua con vistas a convertir al polímero en más permeable al fármaco, y similares. La difusión del fármaco desde el implante puede ser también controlada a través de la estructura del implante. Por ejemplo, la difusión del fármaco desde el implante puede ser controlada por medio de una membrana fijada a la capa del polímero que comprende el fármaco. La capa de membrana se ubicará en posición intermedia entre la capa de polímero que comprende el fármaco y el punto deseado de aplicación de la terapia. La membrana puede estar compuesta de cualquiera de los materiales biocompatibles indicados anteriormente y puede variar en función el fármaco utilizado, la presencia de agentes presentes en el polímero, además del fármaco, la composición del polímero que comprende el fármaco, la velocidad deseada de difusión y similares. Por ejemplo, la capa de polímero comprenderá habitualmente una cantidad muy elevada de fármaco y estará habitualmente saturada. Los citados polímeros saturados de fármaco pueden liberar generalmente el fármaco a una velocidad muy elevada. En este caso, la liberación del fármaco puede verse reducida a través de la selección de una membrana que tenga una permeabilidad al fármaco más baja que el polímero. Como consecuencia de la más baja permeabilidad de la membrana, el fármaco permanecerá concentrado en el polímero y la velocidad global de difusión será determinada por la permeabilidad al fármaco de la membrana. Por consiguiente, la velocidad de liberación del fármaco a partir del implante se reduce, proporcionando un suministro prolongado y más controlado del fármaco en el punto de aplicación de la terapia.

Cuando el implante comprende una capa de polímero que comprende el fármaco y/o una capa de membrana, puede resultar deseable que el implante contenga además una capa de soporte. La capa de soporte estará en contacto con las superficies del implante que no están en contacto con el punto deseado de aplicación de la terapia o situadas en puntos adyacentes. Por ejemplo, cuando el implante es una lámina, la capa de soporte puede estar presente sobre la cara de la lámina que se encuentre en posición más distante del punto deseado de aplicación de la terapia. En este caso, la capa de soporte puede no resultar necesaria sobre los bordes de la lámina, dado que el área superficial de esta parte del implante resulta bastante insignificante y uno esperaría, por lo tanto, que la pérdida de fármaco a partir del polímero fuera mínima en este punto. La composición del soporte puede variar en función del fármaco utilizado en el implante, del punto de implantación, de la compatibilidad con los agentes que puedan ser utilizados, además del fármaco en el implante y similares. Resulta de particular importancia el que el soporte esté compuesto por un material biocompatible, preferiblemente no biodegradable, que sea impermeable al fármaco contenido en la capa de polímero. Así pues, se permitirá únicamente que la difusión del fármaco procedente de la capa de polímero se produzca mediante el paso a través de la capa de membrana y/o de polímero y de cualquier membrana ocular que tenga intervención, hacia el punto de tratamiento deseado. Entre los ejemplos de composiciones de soporte se incluyen poliésteres (por ejemplo, mylar), polietileno, polipropileno, teflón, aclar, y otros materiales tipo película, que resulten conocidos y/o estén disponibles en el comercio.

El implante puede comprender, además, una capa adhesiva para fijar el implante en el punto deseado de inserción, particularmente en aquellos casos en los cuales el implante tiene que ser colocado sustancialmente sobre la superficie exterior del ojo, sobre una región avascular. Preferiblemente, la capa adhesiva se ubicará sobre la parte del implante en contacto directo con la membrana ocular y sobre el punto deseado de tratamiento. Cuando se desee, la capa de polímero puede ser fijada a un revestimiento de liberación o tira pelable. El revestimiento de liberación, que puede ser de cualquier material adecuado que sea impermeable al fármaco, servirá para evitar la difusión del fármaco fuera del polímero durante el almacenaje. Cuando el im0plante comprenda un revestimiento adhesivo, el revestimiento de liberación evitará que la capa adhesiva se adhiera al material de embalaje, a otros implantes, o similares. Habitualmente, el revestimiento de liberación será una capa de poliéster revestida con un agente de liberación, tal como silicona o un agente fluorocarbonado, para facilitar la eliminación del revestimiento de liberación del polímero, con anterioridad a la inserción del implante en el ojo.

En la mayor parte de los casos, los implantes no biodegradables tendrán tiempos de vida indefinidos dentro del ojo y pueden ser extraídos o bien cuando se ha completado la liberación del fármaco desde el polímero o cuando la terapia ya no resulte necesaria o eficaz. El período de administración el fármaco puede ser modificado en función de la cantidad de fármaco contenida dentro del implante polimérico, del tamaño o de la forma del implante, y similares. Los implantes que comprenden polímeros no biodegradables proporcionarán habitualmente la difusión del fármaco durante al menos un período de 2 semanas, más habitualmente durante un período de 4 semanas, generalmente durante al menos aproximadamente 12 semanas y quizás durante 24 semanas o más. Los implantes pueden ser extraídos una vez completada la terapia o cuando ya no resulten eficaces.

Cuando, por ejemplo, el peso molecular del fármaco, la deseada dosificación, el período de administración (como en la terapia crónica) y similares, sean tales que el tamaño requerido para que los implantes contengan la cantidad deseada de fármaco o de solución de fármaco resulte incompatible con el tamaño del punto de inserción, o puede comprometer la visión del paciente, puede ser deseable la utilización de un implante no biodegradable que comprenda un reservorio rellenable. Los reservorios rellenables, no biodegradables pueden comprender una superficie exterior no biodegradable y un centro hueco o sustancialmente hueco que actúa como depósito o reservorio para el agente activo. En agente activo puede estar presente bajo una diversidad de formas, incluyendo la inicialmente seca; en una suspensión que comprenda un tampón fisiológico, tal como una solución salina, un agente reforzador de la permeabilidad, tal como etanol, o un conservante tal como EDTA; en una suspensión que comprenda una composición polimérica biodegradable; en una suspensión que comprenda un gel biodegradable, o similar. El implante puede ser rellenado con cualquiera de los componentes presentes en la suspensión de agente activo original contenidos dentro del implante. El implante puede ser colocado en el interior del punto deseado de inserción, a los efectos de que no se desplace sustancialmente del punto de inserción.

El implante puede ser rellenado, por ejemplo, mediante inyección del agente activo directamente en el interior del reservorio del implante. Resulta de particular importancia, para la operatividad de los implantes que comprenden reservorios rellenables, el que el rellenado del implante no ponga en dificultades la capacidad del implante de liberar el agente activo a la velocidad deseada. Por consiguiente, resulta preferible que la superficie exterior del implante comprenda una capa auto-sellable. La capa auto-sellable puede comprender un material biodegradable y puede tratarse de un material tipo caucho u otro material que sea capaz de resellado. La inyección del agente activo o de la suspensión del agente activo a través de la capa auto-sellable no dará lugar a la producción de un agujero en el punto de inyección. Alternativamente, el implante rellenable puede comprender una entrada. La entrada puede comprender una fibra hueca que puede ser ubicada con vistas a comunicar con la superficie exterior del implante y con el reservorio dentro el cuerpo del implante. La parte de la entrada que comunica con la superficie exterior del implante tendrá una composición de auto-sellado o será capaz de ser liberada o tratada de alguna forma con vistas a evitar la pérdida de fármaco desde el reservorio a través de la entrada. Los implantes con las citadas entradas pueden ser rellenados mediante inyección del agente activo a través de la fibra hueca. Además, cuando los implantes son colocados dentro de las capas de tejido del ojo (por ejemplo, entre las capas escleróticas), la entrada del implante puede ser ubicada con vistas a convertirla en accesible desde la superficie exterior del ojo para el rellenado del reservorio del implante.

Después de la inserción, el implante no biodegradable, rellenable, proporcionará una difusión del fármaco contenido en el mismo durante al menos un período de dos semanas, más habitualmente durante un período de al menos 4 semanas, generalmente durante un período de al menos aproximadamente 8 semanas y quizás durante un período de 6 meses o más. Una vez completada la difusión del fármaco, el reservorio puede ser rellenado por medio de la inyección del fármaco o de la suspensión del fármaco en el implante. Alternativamente, el implante puede comprender una entrada que comunica con la superficie exterior del implante y con el reservorio interno. El fármaco o la suspensión del fármaco puede ser entonces inyectada a través de la entrada para rellenar el implante. En la patente USA nº. 4.300.557 se describe un ejemplo de implante que comprende un reservorio rellenable. Los implantes rellenables pueden ser utilizados en el ojo del paciente durante el transcurso completo de la terapia y pueden ser utilizados durante al menos un período de 2 semanas, más habitualmente durante un período de 4 semanas, generalmente durante al menos un período de aproximadamente 8 semanas y quizás durante 6 meses o más. Los implantes pueden ser retirados una vez se haya completado la terapia o la misma ya no resulte eficaz.

Las composiciones poliméricas biodegradables que pueden ser utilizadas pueden ser ésteres o éteres orgánicos, los cuales, una vez degradados, dan lugar a productos de degradación aceptables fisiológicamente, incluyendo los monómeros. Pueden resultar de utilidad, anhídridos, amidas, ortoésteres o similares, por si mismos o en combinación con otros monómeros. Los polímeros pueden ser polímeros de adición o de condensación, particularmente polímeros de condensación. Los polímeros pueden estar reticulados o no reticulados, habitualmente no más que ligeramente reticulados, generalmente menos del 5%, habitualmente menos del 1%. Para la mayor parte, además de carbono e hidrógeno, los polímeros incluirán oxígeno y nitrógeno, particularmente oxígeno. El oxígeno puede estar presente en forma de oxi, por ejemplo, hidroxi o éter, carbonilo, por ejemplo, no oxo-carbonilo, tal como éster de ácido carboxílico y similares. El nitrógeno puede estar presente en forma de amida, ciano y amino. Los polímeros expuestos en Heller (1), supra puede resultar de utilidad y esta descripción es específicamente incorporada al presente documento a título de referencia.

Resultan de particular interés los polímeros de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, ya sean homo o copolímeros, y los polisacáridos. Entre los poliésteres de interés se incluyen polímeros de ácido D-láctico, de ácido L-láctico, de ácido láctico racémico, de ácido glicólico, de policaporlactona y de sus combinaciones. Utilizando el lactato-L, se obtiene un polímero de erosión lenta, si bien se refuerza sustancialmente la erosión con el lactato racémico.

Entre los polisacáridos se encuentran el alginato cálcico y celulosas funcionarizadas, particularmente los ésteres de carboximetilcelulosa caracterizados por ser insolubles en agua y tener un peso molecular comprendido entre aproximadamente 5 kD y 500 D, etc. Entre otros polímeros de interés se incluyen el alcohol polivinílico, ésteres y éteres, los cuales son biocompatibles y pueden ser biodegradables o solubles. Para la mayor parte de estos productos, entre las características de los polímeros se incluirán la biocompatibilidad, la compatibilidad con el agente de interés, la facilidad de encapsulación, una semi-vida en entorno fisiológico de al menos 6 horas, preferiblemente superior a un día, un reforzamiento no significativo de la viscosidad del cuerpo vítreo, la insolubilidad en agua y similares.

Los polímeros biodegradables que forman los implantes estarán preferiblemente sometidos a inestabilidad enzimática o hidrolítica. Los polímeros solubles en agua pueden ser reticulados con enlaces transversales inestables biodegradables o hidrolíticos, para proporcionar polímeros insolubles en agua que resulten de utilidad. El grado de estabilidad puede ser modificado en sentido amplio, en función de la elección del monómero, ya sea utilizando un homopolímero o un copolímero, utilizando mezclas de polímeros, en las cuales los polímeros pueden ser utilizados en forma de capas variables o mezcladas.

Mediante la utilización de un polímero biodegradable, particularmente uno en el que la biodegradación sea relativamente lenta, la velocidad de liberación del fármaco será principalmente controlada a través de difusión, en función de la naturaleza de la membrana que lo rodea o de la estructura del polímero monolítico, más que por la degradación del polímero que conduce a la desintegración del implante. En la mayor parte de los casos, las partículas seleccionadas tendrán tiempos de vida iguales al menos al período de administración deseado, preferiblemente al menos dos veces al del período de administración deseado y pueden tener tiempos de vida de entre 5 y 10 veces el período de administración deseado. El período de administración deseado será de al menos 3 días, más habitualmente de al menos 7 días, generalmente de aproximadamente 15 días y puede ser de 20 días o más.

Las partículas que tienen que ser implantadas tienen que ser sustancialmente homogéneas, en cuanto a su composición y características físicas, o heterogéneas. Así pues, las partículas pueden ser preparadas de forma que el centro sea un material y la superficie tenga una o más capas de la misma o de diferente composición, pudiendo estar las capas reticuladas, de diferentes pesos moleculares, de diferente densidad o porosidad, o similares. Por ejemplo, el centro podría ser un polilactato revestido con un copolímero polilactato-poliglicolato, con vistas a reforzar la velocidad de degradación inicial. La mayor parte de las relaciones utilizadas de lactato a glicolato estarán comprendidas aproximadamente en la banda 1:0,1. Alternativamente, el centro podría ser alcohol polivinílico revestido con polilactato, con vistas a que durante la degradación del polilactato, el centro pueda disolverse y ser eliminado rápidamente del ojo. Los implantes pueden también estar compuestos de polímeros biodegradables y no biodegradables. Por ejemplo, el implante puede comprender una superficie exterior compuesta por un material polimérico no biodegradable que rodea un núcleo interno de material biodegradable. La velocidad de liberación del agente activo se verá entonces influenciada tanto por la liberación del agente que procede del centro biodegradable como por la subsiguiente difusión del fármaco a través de la capa no biodegradable exterior.

Puede utilizarse cualquier agente farmacológicamente activo para el cual resulte deseable una liberación sostenida, incluyendo fármacos, agentes farmacéuticos, agentes bacterianos, etc. Los agentes serán capaces de ser difundidos hacia el interior del cuerpo vítreo, con vistas a estar presentes a una dosis que resulte eficaz. De esta forma, los fármacos o los agentes farmacéuticos serán los suficientemente solubles como para ser presentados a dosis farmacológicamente eficaces. Los agentes farmacológicos que pueden resultar de utilidad pueden ser encontrados en la patente USA nº 4.474.451, columnas 4-6, y en la patente USA nº 4.327.725, columnas 7-8, cuyas descripciones son incorporadas al presente documento a título de referencia.

Entre los agentes bacterianos se incluyen bacilos resistentes a ácidos, (BCG), Corynebacterium parvum, LPS, endotoxinas, etc. Estos agentes inducen una respuesta inmune que refuerza el ataque inmune de las células tumorales. Estos agentes son frecuentemente utilizados como adyuvantes inmunes para reforzar una respuesta inmune a un antígeno que es administrado. Ver Morton et al., Surgery (1970) 68:158-164; Nathanson, L., Cancer Chemothe. Rep. (1973) 56:659-666 Pinsky et al., Proc. AACR (1972) 13:21; y Zhar et al., J. Nat'l Cancer Inst. 1971) 46:831-839.

Entre los fármacos de particular interés se incluyen la hidrocortisona, la gentamicina, el 5-flurouracilo, el sorbinilo, la IL-2, el TNF, el Phakam-a (un componente de la glutationa), la tiolatiopronina, el Bendazac, el ácido acetilsalicílico, la trifluorotimidina, el interferón (a, \beta, g), inmunomoduladores, por ejemplo, linfoquinas, monoquinas y factores de crecimiento, citoquinas, anti-(factores de crecimiento), etc.

Entre otros fármacos de interés se incluyen fármacos para el tratamiento de la degeneración macular, tales como interferón, particularmente a-interferón; factores de crecimiento transformadores (TGF), particularmente TGF-b; factores de crecimiento de tipo insulina; fármacos anti-glaucoma, tales como los beta-bloqueadores: maleato de timolol, betaxolol y metipranolol; mitóticos: pilocarpina, cloruro de acetilcolina, isofluoropato, bromuro de demecario, yoduro de ecotiopato, yoduro de fosfolina, carbacol y fisostigmina; epinefrina y sales, tales como hidrocloruro de dipivefrina y diclorofenamida, acetazolamida y metazolamida; fármacos anti-cataratas y anti-retinopatía diabética, tales como inhibidores de aldosa reductasa tolrestato, lisinoprilo, enalaprilo y estatilo; fármacos reticuladores de tiol diferentes a los considerados anteriormente; fármacos anti-cancerígenos, tales como ácido retinoico, metotrexato, adriamicina, bleomicina, triamcinolona, mitomicina, cis-platino, vincristina, vinblastina, actinomicina-D, ara-c, bisantreno, CCNU, citoxano activado, DTCI, HMM, melfalano, mitramicina, procarbacina, VM26, VP16 y tamoxifeno; inmunomoduladores diferentes a los indicados anteriormente; agentes anticoagulantes, tales como activadores de plasminógeno en tejidos, uroquinasa, y estreptoquinasa; agentes anti-daño en tejidos, tales como superóxido dismutasa; proteínas y ácidos nucleicos, tales como anticuerpos mono y policlonales, enzimas, hormonas proteínicas y genes, fragmentos de gen y plásmidos; esteroides, particularmente fármacos antiinflamatorios o antifibrosos, tales como cortisona, hidrocortisona, prednisolona, dexametasona, compuestos de tipo progesterona, medrisona (HMS) y fluorometolona; fármacos no esteroideos antiinflamatorios, tales como ketorolaco, trometamina, diclofenaco sódico y suprofeno; antibióticos, tales como loridina (cefaloridina), cloramfenicol, clindamicina, amikacina, trobamicina, meticilina, lincomicina, oxicilina, penicilina, amfotericina B, polimixina B, familia de cefalosporinas, ampicilina, bacitracina, carbenicilina, cefalotina, colistina, eritromicina, estreptomicina, neomicina, sulfacetamida, vancomicina, nitrato de plata, sulfisoxazol diolamina, quinolonas, y tetraciclina; otros antipatógenos, incluyendo agentes antifúngicos o antivirales, tales como idoxuridina, trifluorouridina, vidarabina (adenina arabinósido), aciclovir (acicloguanosina), ganciclovir, pirimetamina, trisulfapirimidina-2, clindamicina, nistatina, flucitosina, natamicina, miconazol, ketoconazol, diamidinas aromáticos (por ejemplo, dihidroxiestilbamidina) y derivados de piperazina, por ejemplo, dietilcarbamazina; agentes cicloplégicos y agentes midriáticos, tales como atropina, ciclogel, escopolamina, homatropina y midriacilo.

Otros agentes incluyen anticolinérgicos, anticoagulantes, antifibrinolíticos, agentes antihistamínicos, antimalaria, antitoxinas, agentes quelantes, hormonas, inmunosupresores, agentes trombolíticos, vitaminas, sales, agentes desinsibilizadores, prostaglandinas, aminoácidos, metabolitos y antialergénicos.

La cantidad de agente utilizado en el implante estará en función de la dosis eficaz requerida y de la velocidad de liberación. Habitualmente, el agente representará entre aproximadamente el 1 y el 80, más habitualmente entre el 20 y el 40 por ciento en peso del implante.

Para una diversidad de propósitos, en la formulación pueden también ser utilizados otros agentes. Por ejemplo, pueden utilizarse agentes que incrementen la solubilidad del fármaco, agentes tamponantes y conservantes. Cuando el implante está posicionado de tal forma que ninguna parte del mismo está en contacto directo con el cuerpo vítreo, la difusión del fármaco hacia el interior del ojo (por ejemplo, a través de la conjuntiva, la esclerótica y la coroides, hasta alcanzar el cuerpo vítreo) puede verse facilitada por medio de la utilización de reforzadores (a saber, DMSO, detergentes, miristato de isopropilo (IPM), ácido oleico, azome y similares. Los reforzadores pueden actuar, o bien para incrementar la permeabilidad de las membranas oculares a través de las cuales tiene que difundirse el agente activo con vistas a alcanzar el punto deseado dentro del ojo o ser utilizados para incrementar la solubilidad del fármaco dentro del cuerpo vítreo. El reforzador utilizado variará en función del fármaco, al igual que en función del polímero, utilizados en el implante. Entre los conservantes solubles que pueden ser utilizados se incluyen bisulfito sódico, tiosulfato sódico, ascorbato, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, borato fenilmercúrico, parabenos, alcohol bencílico y feniletanol. Estos agentes pueden encontrase presentes en cantidades individuales que representan entre aproximadamente el 0,001 y aproximadamente el 5% en peso y, preferiblemente, entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 2%. Entre los agentes tamponantes solubles en agua que resultan adecuados y que pueden ser utilizados se encuentran carbonatos alcalinos o alcalinotérreos, fosfatos, bicarbonatos, citratos, boratos, acetatos, succinatos, y similares, tales como fosfato sódico, citrato, borato, acetato, bicarbonato y carbonato. Estos agentes pueden encontrarse presentes en cantidades suficientes para mantener el pH del sistema a entre 2 y 9 y, preferiblemente, entre 4 y 8. Como tal, el agente tamponante puede representar como máximo el 5% en peso, en base al peso total de la composición.

Los implantes pueden ser también de cualquier tipo de geometría, incluyendo fibras, láminas, películas, microesferas, discos circulares, placas y similares. El límite superior para el tamaño del implante será determinado por factores tales como la tolerancia del ojo para el implante, las limitaciones de tamaño en relación con la inserción en la región avascular, la facilidad de manejo, etc. Cuando se utilizan láminas o películas, las láminas o películas estarán comprendidas en la banda que oscila entre aproximadamente 0,5 mm x 0,5 mm, habitualmente entre aproximadamente 3-10 mm x 5-10 mm, con un grosor de entre aproximadamente 0,25 y 1,00 mm, para facilidad de manejo. Cuando se utilizan fibras, el diámetro de la fibra estará habitualmente comprendido en la banda que oscila entre 0,1 y 1 mm. La longitud de la fibra estará generalmente comprendida en la banda que oscila entre 0,5 y 5 mm. El tamaño y la forma del implante pueden ser utilizados para controlar la velocidad de liberación durante el período de tratamiento y la concentración de fármaco en el ojo. En algunos casos pueden utilizarse mezclas de implantes que utilizan los mismos o diferentes agentes farmacológicos. De esta forma, en una única administración puede lograrse un sistema de tratamiento de fármaco, en el que puede modificarse, en gran manera, el patrón de liberación.

Para producir los implantes pueden utilizarse varias técnicas. Entre las técnicas útiles se incluyen procedimientos de evaporación de disolvente, procedimientos de separación de fase, procedimientos interfaciales, procedimientos de extrusión, procedimientos de moldeado, procedimientos de moldeado por inyección, procedimientos de presión con calor y similares.

A la hora de preparar los implantes poliméricos que comprenden el fármaco, se utilizarán en su mayor parte procedimientos de evaporación. Cuando los implantes tienen que presentarse en forma de microcápsulas o de micropartículas, el polímero preformado que controla la velocidad es disuelto en un disolvente inmiscible en agua, sustancialmente volátil, tal como cloroformo, cloruro de metileno o benceno. A veces, el disolvente inmiscible en agua será modificado con una pequeña cantidad de co-disolvente orgánico miscible en agua, particularmente de un disolvente oxigenado, tal como acetona, metanol, etanol, etc.. Habitualmente, el co-disolvente miscible en agua representará menos de aproximadamente el 40% en volumen, habitualmente menos de aproximadamente el 25% en volumen. El agente será entonces añadido a la solución polímero-disolvente. En función de la naturaleza del agente, puede disponerse que el agente se disperse en la mezcla viscosa polímero-disolvente o en una dispersión sólida de partículas de fármaco, en la cual el fármaco habrá sido pulverizado hasta obtener un polvo fino, habitualmente un polvo microfino de un tamaño particularmente inferior a aproximadamente 1 mM, habitualmente por debajo de aproximadamente 0,5 mM, y puede ser que aproximadamente 0,5 \muM o más pequeño. Cuando se utilizan hidrogeles poliméricos, particularmente hidrogeles poliméricos no biodegradables, puede resultar deseable añadir un catalizador para alcanzar la polimerización de la solución fármaco-disolvente. Los procedimientos para la producción de hidrogeles no biodegradables son bien conocidos en el estado de la técnica y se describen en las patentes USA n^{os}. 4.668.506 y 4.959.217.

La cantidad de poliedro utilizado en el medio variará en función del tamaño del implante deseado, de si se añaden revestimientos adicionales, de la viscosidad de la solución, de la solubilidad del polímero y similares. Habitualmente, la concentración de polímero estará comprendida en la banda que oscila entre el 10 y el 80 por ciento en peso. La relación de agente a polímero variará en función de la velocidad de liberación deseada, variando generalmente la cantidad de agente en la banda que oscila entre el 1 y el 80 por ciento en peso de polímero, además de los restantes agentes presentes.

La relación de fármaco a polímero puede ser ajustada para la producción de composiciones optimizadas, dado que el producto final será normalmente el resultado de la relación inicial. Mediante la manipulación de la viscosidad en masa inicial de la mezcla fármaco-polímero-disolvente y del medio de dispersión acuoso, la mezcla de polímero y de agente puede ser también añadida a una solución acuosa agitada con rapidez. En este caso, la mezcla de polímero se combinará en ausencia de un agente dispersante, dando como resultado una gran lámina o masa de encapsulación o de macroencapsulación. La macroencapsulación puede ser también lograda cuando la agitación de la solución acuosa durante la coacervación se reduce o detiene. Las macrocápsulas son entonces formateadas dando lugar a placas para inserción en un ojo.

En un procedimiento alternativo para la preparación de los implantes, se puede formar un revestimiento de membrana alrededor de la solución en capas, para proporcionar un implante encapsulado para la liberación prolongada y controlada del agente activo. Para formar el revestimiento, una solución acuosa adecuada, generalmente agua, es derramada lentamente sobre la superficie. De esta forma, la polimerización da como resultado una membrana que rodea al fármaco o agente. Las placas unidas a la membrana resultantes pueden ser cortadas en cualquier tamaño o geometría para su inserción en un ojo. Para producir láminas de una dimensión en particular, la solución puede ser aplicada en capas en unos moldes preformados y la superficie polimerizada. De esta forma, los implantes están listos para su utilización, sin tener que proceder a efectuar el corte a los tamaños deseados. Alternativamente, la mezcla de fármaco y de polímero puede ser sometida a extrusión para proporcionar, por ejemplo, una varilla o una fibra larga. La fibra puede ser cortada después en piezas de longitud deseada, para su inserción.

La dispersión o la solución pueden ser alternativamente añadida a una solución acuosa sometida a agitación rápida, que comprende agua y un agente de dispersión, el cual pude ser un coloide protector. Para formar macromoléculas, se utilizan agentes dispersantes tales como poli(alcohol vinílico) (1 a 5%) o detergentes no iónicos, tales como detergentes Span.

Pueden formarse también implantes mezclando el agente con polímero fundido, a una temperatura adecuada, por ejemplo, para el caso de un polímero poliláctico fundido, la temperatura estará comprendida entre 60 y 90ºC. La mezcla resultante puede ser entonces cortada, moldeada, moldeada por inyección o sometida a extrusión, dando lugar a cualquier forma o tamaño para inserción en un ojo.

Los implantes pueden ser también formados derramando o aplicando la dispersión o solución de agente activo en forma de capas sobre una superficie, tal como una placa de Petri. Modificando el área superficial en relación con el volumen de solución de polímero, puede lograrse que la capa adopte cualquier dimensión que resulte adecuada, incluyendo el área superficial y la anchura. Para manipular el implante con mayor facilidad, la solución de polímero puede ser aplicada en forma de capas directamente sobre un revestimiento de liberación. Cuando se desee, el revestimiento de liberación puede comprender una capa adhesiva sobre la cara del revestimiento en contacto con la solución de polímero. Finalizada la evaporación del disolvente, puede utilizarse un segundo revestimiento de liberación para proteger la parte expuesta del implante. Cuando tiene que utilizarse una capa soporte, la solución de polímero puede ser aplicada en capas directamente sobre el material de la capa soporte y el disolvente es evaporado o se le adjunta un revestimiento de liberación a la estructura subyacente. Cuando se desea obtener una capa membrana, una solución del polímero membrana puede ser aplicada en forma de capa sobre una capa de polímero. Cuando así se desee, se puede ubicar un revestimiento de liberación sobre la parte superior de la capa de polímero y/o la capa de membrana. Cuando el implante tiene que comprender una capa adhesiva, la capa adhesiva puede ser aplicada al revestimiento de liberación con anterioridad a la ubicación del revestimiento de liberación sobra la capa de polímero y/o la capa de membrana. Cuando el revestimiento de liberación es eliminado más tarde, con anterioridad a la inserción del implante, la capa adhesiva permanecerá sustancialmente sobre la capa de polímero y/o sobre la capa de membrana.

Cuando se desee, el implante puede ser obtenido por medio de uno de los procedimientos ya descritos anteriormente, pero en ausencia de agente activo. El implante exento de fármaco pude entonces ser cargado con fármaco mediante, por ejemplo, inmersión del implante en una solución que comprende el agente activo, durante un período de tiempo suficiente para que se produzca la absorción del fármaco. Alternativamente, cuando el implante comprende una fibra hueca, por ejemplo, el agente activo puede ser cargado directamente en el interior de la fibra y el implante ser sellado posteriormente. Siempre y cuando no se comprometa la actividad del fármaco, el implante rellenado con el fármaco puede ser entonces secado o parcialmente secado para su almacenamiento hasta su utilización. Este procedimiento puede resultar de particular utilidad cuando la actividad del fármaco de elección sea sensible a la exposición a disolventes, al calor o a otros aspectos del procedimiento de evaporación de disolvente convencional, moldeado, extrusión u otros procedimientos descritos anteriormente.

Cuando se desee obtener un implante que comprenda un reservorio rellenable, el implante puede ser moldeado en dos partes separadas. Al menos una de estas dos partes separadas puede ser sustancialmente cóncava. Las dos partes, las cuales comprenden el cuerpo del implante, pueden ser selladas conjuntamente con un adhesivo que sea biocompatible, tal como un adhesivo de silicona, para formar un implante que tenga un centro sustancialmente hueco que puede servir como reservorio o depósito para el agente activo o fármaco. Alternativamente, pueden obtenerse implantes que comprendan un reservorio, a través de técnicas convencionales de llenado-sellado. Cuando se desee una entrada, la entrada puede ser posicionada en el implante con anterioridad al sellado. El implante rellenable puede ser también fabricado utilizando técnicas de moldeado por inyección. Mediante la utilización de moldeado por inyección, pueden modificarse el tamaño y la forma del implante, el volumen deseado de agente activo que tenga que ser retenido en el interior del reservorio, la presencia de una entrada para el rellenado del implante y similares, modificando el molde que recibe la mezcla de polímero. El implante rellenable puede ser llenado con el agente activo o con una suspensión del agente activo, una vez formada la capa exterior no biodegradable. Alternativamente, los implantes pueden ser co-moldeados, a los efectos de que la superficie exterior no biodegradable y el centro con el agente activo biodegradable se formen sustancialmente a la vez, a través de, por ejemplo, co-inyección en el interior de un molde durante el moldeado por inyección.

Con vistas a definir el comportamiento potencial de liberación de fármaco de los implante in vivo, una muestra pesada de los implantes puede ser añadida a un volumen medido de una solución que contiene cuatro partes en peso de etanol y seis partes en peso de agua desionizada. La mezcla es mantenida a 37ºC y es sometida a agitación, lentamente, con vistas a mantener a los implantes en suspensión. La aparición del fármaco disuelto en función del tiempo puede ser seguida espectroscópicamente, hasta que la absorbancia se convierte en constante o hasta que se ha liberado más del 90% de fármaco. La concentración de fármaco después de 1 hora en el medio resulta indicativa de la cantidad de fármaco sin encapsular libre en la dosis, mientras que el tiempo requerido para liberar el 90% del fármaco se relaciona con la duración esperada de la acción de la dosis in vivo. Por regla general, un día de liberación de fármaco equivale aproximadamente a 35 días de liberación in vivo. Si bien la liberación puede resultar no uniforme, por regla general la liberación estará exenta de fluctuaciones superiores a las mostradas por algunos valores promedio que permiten una liberación relativamente uniforme, habitualmente después de una breve fase inicial de liberación rápida del fármaco.

Los implantes pueden ser administrados en el ojo de una diversidad de formas, incluyendo medios quirúrgicos, inyección, trocar, etc.

Los implantes pueden ser colocados sustancialmente en el fluido lagrimal, sobre la superficie exterior del ojo, en una región avascular y pueden ser fijados en la conjuntiva o la esclerótica; epiescleróticamente o intraescleróticamente sobre una región avascular; sustancialmente dentro del espacio supracoroidal sobre una región avascular, tal como la pars plana o una región avascular inducida mediante cirugía; o en comunicación directa con la cámara vítrea o cuerpo vítreo, con vistas a evitar la difusión del fármaco en la corriente sanguínea. La difusión del fármaco en el punto deseado puede verse facilitada por la formación de agujeros o túneles a través de las capas de la esclerótica u otro tejido que comunique, o comunique sustancialmente con el punto deseado de terapia ubicado debajo del implante. Como resultado, los túneles permanecerán debajo del implante y servirán para dirigir sustancialmente el flujo del fármaco desde el implante hacia el punto deseado de terapia. Estos agujeros pueden formarse a través de procedimientos quirúrgicos conocidos en el estado de la técnica o a través de la aplicación de un agente reforzador de la permeabilidad descrito anteriormente, tal como el ácido oleico, el miristato de isopropilo y similares.

Para posicionar grandes macrocápsulas o placas pueden resultar necesarios procedimientos quirúrgicos, tales como los conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, los implantes pueden ser insertados a través de una esclerotomía en la supracoroides. En este caso, la esclerótica es cortada para dejar expuesta la supracoroides. Un implante es seguidamente insertado sobre cada una de las caras de la incisión. Alternativamente, una puerta de eliminación esclerótica de grosor parcial puede ser adaptada sobre la supracoroides, o sobre una región avascular. Un implante es introducido entonces y el alerón de la puerta de eliminación es pegado de nuevo en su lugar para fijar el implante.

Alternativamente, el implante puede ser insertado con vistas a comunicar directamente con la cámara vítrea. Para lograr esto, un alerón de puerta de eliminación esclerótica de grosor parcial es cortado sobre una región avascular, tal como la pars plana, para eliminar el revestimiento ocular. Se efectúa un agujero o agujeros a través del suelo del lecho de la esclerótica para comunicar con la base del cuerpo vítreo, a través de la pars plana. El implante es posicionado sobre el agujero dentro del lecho esclerótico y el alerón de la puerta de eliminación es de nuevo pegado a su sitio. La citada ubicación del implante habilitará la posibilidad de difusión hacia el cuerpo vítreo y hacia la estructura intraocular.

Los siguientes ejemplos se ofrecen a título de ilustración y no son limitativos.

Experimental Implantación coroidal

Se implantó un carcinoma de Brown-Pierce (BP) en el lecho coroidal en un ojo de cada uno de seis conejos. El tumor creció hasta alcanzar el tamaño adecuado, simulando el de un humano, una vez transcurridas entre 3 y 6 semanas. 1,0 x 10^{8} bacilos de tuberculosis (BCG-Bacille Calmette-Guerin) fueron completamente mezclados en 2 ml de polímero poliláctico biodegradable fundido, a una temperatura comprendida entre 60 y 90ºC. La mezcla fundida fue después colocada en placas y enfriada a temperatura ambiente, hasta alcanzar un grosor de entre 0,5 y 0,75 mm. Un disco de entre 4 y 5 mm (o placa) fue trepanado a partir de la mezcla polilactato-BCG endurecida. Este disco o placa fue después implantada quirúrgicamente en la base del tumor. Transcurridos entre 7 y 10 días, el tamaño del tumor no se incrementó y procedió a decolorarse. A lo largo de las siguiente 6 a 8 semanas, la reabsorción del tumor continuó y la resolución completa se obtuvo al cabo de tres meses.

La reimplantación del tumor en cada uno de los seis animales en la cámara anterior, en el lecho coroidal del ojo control y la infusión de 1 x 10^{7}células tumorales por vía intravenosa fue seguida de no crecimiento del tumor y no se produjo morbilidad en ninguno de los animales. Efectuada la necropsia, no se observó infiltración del tumor en los órganos importantes, incluyendo el ojo que había padecido ya el tumor.

En cada uno de los seis animales de control, las placas polilácticas impregnadas inducían la correspondiente coriorretinitis local, con el consiguiente trastorno en el ojo. Tras la implantación del tumor de Brown-Pierce en la cámara anterior (AC) y en el lecho de la coroides, se observó un crecimiento del tumor. Cada uno de los animales sucumbió a metástasis generalizada, tras la subsiguiente infusión de 1 x 10^{7} células malignas.

Los bacilos resistentes a ácidos (tbc) incorporados en el ácido poliláctico erradicaron el tumor BP intraocular y establecieron una inmunidad específica tanto a nivel local como general, frente al tumor intraocular implantado.

El Corynebacterium parvum (C. Parvum), incorporado al ácido poliláctico proporcionó idénticos resultados a los observados en el caso de los bacilos resistentes a ácido incorporados al ácido poliláctico. 100 mg de C. Parvum fueron mezclados con 1.000 mg de polilactato solubilizado en 2 ml de cloroformo y 0,25 ml de etanol. La mezcla fue colocada sobre una capa delgada de agua hasta alcanzar un grosor de aproximadamente 0,5 mm, antes de que un disco o placa de 5 mm fuera trepanada desde el centro de la mezcla colocada en la placa. Se completó la coercivación cubriendo la mezcla colocada en la placa con agua adicional durante un período de 8 horas en condiciones de vacío bajas. Se descartó el agua y la preparación fue secada al vacío, sometiéndose a desecación durante un período adicional de 24 horas. El disco perforado de C. parvum coacervado fue implantado quirúrgicamente en la base del tumor. En cada uno de los casos, el tbc y el C. parvum con ácido poliláctico demostraron poseer actividad antitumoral específica, propiedades adyuvantes e inmunizadoras.

Vincristina y adenocarcinoma VX2

Los dos ojos de seis conejos fueron implantados en el lecho coroidal con adenocarcinoma VX2. El crecimiento intraocular simulaba el del ojo humano. Sin tratamiento, el tumor crecía incontrolado con generación de metástasis distante y rotura ocular.

Vincristina, un alcaloide vinca, conocido por resultar eficaz frente al adenocarcinoma VX2, con una IC_{50} in vitro comprendida en la banda que oscila entre 0,002 y 0,003 \mug/ml, fue incorporado con ácido poliláctico. Cuando se implantó el VX2 y creció hasta alcanzar un tamaño intraocular adecuado de 6,5 mm x 6,5 mm (banda de 5,5 a 7,5 mm), la vincristina incorporada al polilactato fue incrustada en la base del tumor coroidal. 10 mg de vincristina fueron mezclados con aproximadamente 500 mg de polímero de polilactato fundido y derramados en una capa delgada de un grosor comprendido entre 0,4 y 0,5 mm y enfriados a temperatura ambiente durante el transcurso de una noche. Se trepanó un disco de 5 mm procedente de la mezcla endurecida y se ubicó en la base del tumor coroidal. El ojo control recibió únicamente polímero ácido láctico. La regresión del tumor fue observada clínicamente al cabo de entre 6 y 9 días y la resolución completa se produjo entre las 7 y las 9 semanas. El tumor en el ojo control no tratado creció y provocó la extensión del tumor con la subsiguiente rotura de globo.

Suministro de fármaco a la pars plana

La exposición a la base vítrea en la pars plana pudo ser efectuada adaptando un alerón esclerótico de pleno grosor o trepanando el lecho de la esclerótica dentro de una puerta de eliminación lamelar. A través del agujero(s) perforado(s) puede(n) colocarse microesferas encapsuladas y, por lo tanto, dentro de la base del cuerpo vítreo. Alternativamente, fármaco incorporado en polilactato, formado por placas de 3 a 5 x 7 a 9 mm, con un grosor de 0,25 a 1,0 mm, fue colocado dentro de la puerta de eliminación y mantenido en este lugar con cierre del alerón esclerótico.

Difusión del fármaco a través de la pars plana

Se implantaron microesferas de metotrexato (MTX)- ácido láctico en la pars plana de un ojo de cada uno de los seis conejos y se implantaron microesferas de acetato de hidrocortisona-ácido láctico en un ojo de los otros seis conejos.

Una mezcla del 40% (en peso) de MTX e hidrocortisona con polímero polilactato fue solubilizada en cloroformo y etanol (Tabla 1). La coercivación en microcápsulas tuvo lugar en 500 ml de solución acuosa de alcohol polivinílico al 5%, con velocidad de agitación entre moderada y alta. La evaporación fue llevada a cabo en condiciones de vacío ligeras y de agitación constante, durante un período adicional de 8 horas. Las microesferas resultantes, las cuales medían entre 0,1 y 0,5 mm, fueron seleccionadas y secadas al vacío durante un período adicional de entre 24 y 48 horas. Aproximadamente 25 microcápsulas fueron implantadas en la pars plana.

Un 40% (en peso) de MTX e hidrocortisona y polímero polilactato fueron mezclados en condiciones de fusión (Tabla 2). La mezcla resultante fue colocada en placas en forma de capa delgada, de aproximadamente un grosor de entre 0,4 y 0,5 mm, y enfriada a temperatura ambiente durante el transcurso de una noche. Una placa que medía aproximadamente 3 x 4 mm fue adaptada desde la capa y colocada mediante cirugía en la pars plana.

Los resultados de los experimentos eran los siguientes:

TABLA 1

1

#	= Animal = conejo
*	= microcápsula en pars plana
+	= placa en pars plana
RE	= Ojo derecho
LE	= Ojo izquierdo
AC	= cámara anterior
PC	= cámara posterior.

Se aplicaron placas de MTX y de hidrocortisona a uno de los ojos de cada uno de 3 animales, en la pars plana y sobre la base del cuerpo vítreo, después de la resección esclerótica. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2

2

#	= Animal = conejo
*	= microcápsula en pars plana
+	= placa en pars plana
RE	= Ojo derecho
LE	= Ojo izquierdo
AC	= cámara anterior
PC	= cámara posterior

Implante de metilcelulosa que comprende dexametasona

2 gramos de metilcelulosa fueron disueltos en 5 gramos de solución salina tamponada con fosfato (PBS), a temperatura ambiente. Después de la disolución del polímero, se añadieron 2 gramos de dexametasona y la solución se mezcló completamente. La mezcla polímero-fármaco fue entonces aplicada sobre un revestimiento de liberación 3M1022 y se utilizó una barrita de revestimiento de 1 mm para preparar una película. La película fue después secada al vacío durante el transcurso de una noche, en condiciones de vacío. Seguidamente, los implantes fueron después cortados a partir de las láminas de polímero relleno de fármaco fijadas al revestimiento de liberación, según el tamaño y forma deseados. Una vez retirado el revestimiento de liberación, se implantó un implante de 2,2 mg supracoroidalmente en el ojo de un conejo. La concentración de fármaco liberado en el cuerpo vítreo fue monitorizada durante una semana por medio de análisis HPLC de muestras del cuerpo vítreo, efectuados a las 24, 96, 120 y 168 horas. Una vez transcurridas 24 horas, la dexametasona se encontraba presente en el cuerpo vítreo a aproximadamente 1,50 ppm. Transcurridas 168 horas, la concentración de fármaco en el cuerpo vítreo se mantenía a niveles de aproximadamente 1,0 ppm.

Preparación de implantes no biodegradables Ejemplo 1

Dos gramos de poliuretano (Pellethane 2363-80AE) fueron disueltos en 8 gramos de 1,2,3,4-tetrahidro-9-fluorenona (THF) a temperatura ambiente, con mezclado. Después de la disolución del poliuretano, se añadieron 2 gramos de dexametasona y se mezclaron completamente. La mezcla de polífero-fármaco fue entonces aplicada como revestimiento sobre un material de revestimiento de liberación 3M 1022. Las películas poliméricas resultantes tenían un grosor que oscilaba entre 250 mm y 1.000 mm. Una vez secadas las mezclas, los implantes fueron cortados a partir de láminas de polímero rellenas de fármaco fijadas al revestimiento de liberación. Se sometió a prueba entonces el comportamiento de liberación de fármaco de las láminas poliméricas que contenían el fármaco. El revestimiento de liberación fue retirado de la lámina de implante y una mezcla pesada de la lámina añadida a la solución que contenía cuatro partes en peso de etanol y seis partes en peso de agua desionizada a 37ºC, con agitación lenta. La aparición de fármaco disuelto fue seguida por medio de espectrofotometría, en función del tiempo. Tal como se esperaba para un polímero que contenía una elevada carga de fármaco, más del 50% del fármaco contenido dentro de las láminas se había liberado al cabo de 4 horas. Así pues, cuando se coloca en el ojo un implante de este tipo, el paso limitador de la velocidad en la liberación del fármaco desde el implante se determinará por medio de la solubilidad del fármaco en la membrana a la cual está conectado el implante.

Ejemplo 2

Tal y como se ha descrito anteriormente, 0,5 gramos de poliuretano (Pellethane 2363-80AE) fueron disueltos en 2 gramos de THF. Subsiguientemente, 0,5 gramos de ganciclovir fueron añadidos y la solución fue mezclada completamente. La solución fármaco-polímero fue aplicada entonces en forma de placa sobre un revestimiento de liberación 3M 1022. Una vez secados, los implantes fueron cortados a partir de las láminas de polímero rellenas de fármaco fijadas en el revestimiento de liberación. El revestimiento de liberación fue retirado y se comprobó el comportamiento del fármaco in vitro, tal y como se ha descrito anteriormente. Transcurridas las primeras dos horas, más del 60% del fármaco contenido en las láminas había sido liberado en el medio. Por consiguiente, el paso limitador de la velocidad en el suministro de fármaco desde el implante no estará determinado por la composición polimérica sino más bien por la solubilidad del fármaco en la membrana ocular a la cual será fijado el implante durante el transcurso de la terapia.

Suministro de fármaco a la pars plana utilizando un implante no biodegradable

Ganciclovir fue liberado de ganciclovir sódico estéril en polvo (Cryovene™, Syntex) e incorporado a una película de poliuretano, tal y como se ha descrito anteriormente. El valor final de la carga de fármaco era del 50%. Una pieza de 3 mg del implante ganciclovir/poliuretano fue introducida en la pars plana de un ojo de conejo. La liberación del fármaco fue monitorizada en diversos momentos temporales definidos mediante el examen de muestras de 50 ml tomadas del cuerpo vítreo. El contenido en fármaco de las muestras fue determinado mediante HPLC y se calculó la concentración de fármaco en el cuerpo vítreo. Los resultados se presentan en la Tabla 3.

TABLA 3

Tiempo post-implantación	Concentración de ganciclovir en segmento
	de cuerpo vítreo (mg/ml)
3 horas	0,34
24 horas	0,25
36 horas	0,18
96 horas	0,18

A partir de los resultados mostrados anteriormente, resulta evidente que los implantes biocompatibles pueden ser utilizados de modo eficaz para el tratamiento de una amplia variedad de dolencias oculares. Los implantes proporcionan una administración continuada de un fármaco a lo largo de un período prolongado de tiempo, evitando la necesidad de administrarle a un paciente fármacos a través de vías que resultan menos eficaces, tales como la vía tópica. Además, pueden lograrse tratamientos mediante el mantenimiento de niveles terapéuticamente adecuados de fármacos en el ojo, manteniendo el fármaco en el lugar oportuno y minimizando las elevadas concentraciones a lo largo del sistema huésped, las cuales pueden provocar efectos adversos. Se alcanzan rápidamente niveles de equilibrio y los mismos se conservan durante largos períodos de tiempo. Además, pueden resultar necesarios tan solo uno o tan solo unos pocos fármacos para llevar a cabo tratamientos a lo largo de prolongados períodos de tiempo, reduciendo la carga del paciente a la hora de auto-administrarse, asegurando la medicación controlada continuada y minimizando la interferencia con las actividades del paciente.

La encapsulación polimérica y/o la incorporación de fármacos para producir implantes protege a las dosis de agentes farmacológicos frente a la dilución o degradación en la circulación general. Los agentes pueden resultar atrapados en diversas concentraciones sin ninguna modificación. La encapsulación proporciona dosis concentradas de medicación, las cuales resultan más eficaces y menos tóxicas que los fármacos libres, si bien al mismo tiempo protegen a los fármacos frente a los ataques enzimáticos o en reconocimiento inmune. La ubicación de los implantes sobre o dentro de una región avascular del ojo evita la difusión del fármaco en la corriente sanguínea y proporciona una administración del mismo de modo localizado, más directa, a un punto de interés, en este caso, un punto dentro de la cámara posterior. La administración directa en el segmento posterior evita de este modo las elevadas concentraciones de fármaco que necesita la administración generalizada y los efectos adversos que pueden ir asociados con la citada administración generalizada.

El presente procedimiento proporciona un tratamiento eficaz para enfermedades oculares. El procedimiento no resulta invasivo, en el sentido de que el mismo evita las inyecciones en el interior del ojo, a pesar de que es capaz de proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de agente en un punto dañado por la enfermedad.

Si bien la invención precedente ha sido descrita en algún detalle a través de ilustración y mediante ejemplos, a los ejemplos de claridad de comprensión, resultará obvio que pueden llevarse a cabo determinados cambios y modificaciones dentro del campo de protección de las reivindicaciones anexas.

Claims (16)

1. Implante ocular para el tratamiento de una dolencia de ojo,

siendo el implante capaz de ser introducido en un punto de implantación avascular, extrínseco al cuerpo vítreo e incapaz de emigrar del citado punto,

en el que, el citado implante comprende:

un agente activo seleccionado de entre al menos uno de entre fármacos, agentes farmacéuticos y agentes bacterianos, y

un agente reforzador de la permeabilidad seleccionado de entre al menos uno de entre DMSO, detergentes, miristato de isopropilo, ácido oleico y azome,

estando el citado agente activo y el agente reforzador de la permeabilidad encapsulados mediante un polímero biocompatible farmacológicamente aceptable y

en el que el citado implante es capaz de proporcionar una dosificación eficaz del citado agente activo durante un prolongado período de tiempo.

2. Implante ocular según la reivindicación 1, en el que el citado agente reforzador de la permeabilidad es seleccionado de entre al menos uno de miristato de isopropilo y ácido oleico.

3. Implante ocular según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en el que el citado polímero biocompatible en no biodegradable.

4. Implante ocular según la reivindicación 3, en el que el citado polímero es poliuretano.

5. Implante ocular según la reivindicación 3, en el que el citado polímero es copolímero éster vinílico de etileno.

6. implante ocular según la reivindicación 5, en el que el citado copolímero éster vinílico de etileno es acetato de vinilo-etileno.

7. Implante ocular según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el citado punto de implantación avascular es generado mediante medios quirúrgicos.

8. Implante ocular según la reivindicación 7, en el que el medio quirúrgico es una ablación por medio de láser.

9. Implante ocular según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el citado punto de implantación avascular se encuentra en la supracoroide.

10. Implante ocular según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el citado punto de implantación avascular se encuentra o bien en la pars plana o sobre la pars plana.

11. Implante ocular según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, adaptado para la introducción en un espacio supracoroidal avascular de un ojo, con vistas a tratar tumores coroidales del ojo.

12. Implante ocular según la reivindicación 11, en forma de placa de aproximadamente 0,5 a 10 mm x 0,5 a 10 mm, con un grosor de aproximadamente 0,25 a 10 mm.

13. Implante ocular según la reivindicación 11 ó la reivindicación 12, en el que el citado agente antitumoral es metotrexato o vincristina.

14. Implante ocular según la reivindicación 11 ó la reivindicación 12, en el que el agente antitumoral es un agente bacteriano.

15. Implante ocular según la reivindicación 14, en el que el citado agente antibacteriano es un bacilo resistente a los ácidos o Corynebacterium parvum.

16. Implante ocular según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el implante comprende adicionalmente una capa de membrana ubicada en posición intermedia entre el citado polímero y la localización de la dolencia ocular, para controlar la difusión del agente terapéutico desde el polímero.