MXPA97009218A - Formulacion mejorada para controlar la liberacionde drogas por la combinacion de agentes hidrofilicos e hidrofobicos - Google Patents

Abstract

Las combinaciones de entidades hidrofílicas e hidrofóbicas en implantes biodegradables de liberación sostenida, se muestra modulan mutuamente el régimen de liberación. Las formulaciones de un agente terapéuticamente activo y el modulador, suministran un régimen substancialmente constante de liberación por un período de tiempo prolongado.

Description

FORMULACIÓN MEJORADA PARA CONTROLAR LA LIBERACIÓN DE DROGAS POR LA COMBINACIÓN DE AGENTES HIDROFÍLICOS E HIPROFÓBICQS INTRODUCCIÓN Campo Técnico Implantes biodegradables, formulados para la liberación controlada y sostenida de drogas. Antecedentes de la Invención Los implantes sólidos, farmacéuticamente activos, que suministran la liberación sostenida de un ingrediente activo, son capaces de suministrar una concentración, relativamente uniforme, de ingredientes activos dentro del cuerpo. Estos implantes son particularmente útiles para suministrar una concentración local alta a un sitio objetivo particular por periodos prolongados de tiempo. Estas formas de liberación sostenida reducen el número de dosis de la droga que se van a administrar y evitan las crestas y depresiones de la concentración de la droga encontradas con las terapias tradicionales de las drogas. El uso de un sistema de entrega de drogas biodegradable tiene el beneficio adicional que el implante gastado no necesita ser removido del sitio objetivo. Muchos de los beneficios anticipados de implantes de liberación retardada son dependientes de la liberación sostenida a un nivel relativamente constante. Sin embargo, las formulaciones de drogas hidrofóbicas con matrices biodegradables puede tener un perfil de liberación el cual muestra poca o nada de liberación hasta que ocurre la erosión de la matriz, en este punto hay una descarga de la droga. El ojo es de interés particular cuando se formulan drogas implantables, debido a que se puede reducir la cantidad de la manipulación quirúrgica requerida y suministrar niveles efectivos de la droga especificamente al ojo. Cuando una solución se inyecta directamente dentro del ojo, la droga se arrastra rápidamente o se agota desde dentro del ojo en la circulación general. Desde el punto de vista terapéutico, esto puede ser tan inútil como no suministrar del todo la droga. Debido a esta dificultad inherente de entregar drogas dentro del ojo, el tratamiento médico exitoso de enfermedades oculares es inadecuado. Las formulaciones mejoradas de liberación sostenida, que permiten un régimen constante de liberación de droga, son de considerable interés para usos médicos y veterinarios. Literatura Pertinente Las patentes de E. U. A., Nos. 4,997,652 y 5,164,188, describen implantes biocompatibles para introducir dentro de la cámara anterior o segmento posterior de un ojo para el tratamiento de una condición ocular.

Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery en: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Ratón, FL., 1987, páginas 39-90, describe la encapsulación para la entrega controlada de drogas. Heller en: Hydrogels in Medicine and Pharmacy, N. A. Peppes Ed., Vol. III, CRC Press, Boca Ratón, FL., 1987, páginas 137-149, describe además polímeros que se pueden corroer biológicamente. Anderson et al., Contraception (1976) 13:375 y Miller et al., J. Biomed. Ma terials Res . (1977), describe varias propiedades del poli- (DL-ácido láctico). La patente de E. U. A., No. 5,075,115, describe formulaciones de liberación sostenida con polímeros y copolimeros del ácido láctico. Di Coló (1992) en Bioma terials 13:850-856 describe la liberación controlada de drogas de polímeros hidrofóbicos. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se suministran composiciones y métodos para implantes biodegradables, formulados para proporcionar una liberación sostenida de drogas. El régimen de liberación se modula combinando en el implante los agentes hidrofóbicos e hidrofilicos. El modulador de la liberación puede actuar para acelerar o retardar el régimen de la liberación. Opcionalmente, el modulador será un agente activo terapéuticamente. La invención suministra un implante de liberación sostenida que tiene una combinación de agentes activos con un perfil de liberación definido. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura ÍA muestra el perfil de liberación de una droga hidrofóbica desde un sistema de entrega de drogas de liberación prolongada. La Figura IB muestra el perfil de liberación de la misma droga cuando se formula en un sistema de entrega de drogas con modulador de la liberación. La Figura 2A muestra el perfil de liberación de la dexametasona en la ausencia o presencia del modificador de liberación, el ciprofloxacin HCl. La Figura 2B muestra la liberación del ciprofloxacin en la presencia de la dexametasona. La Figura 2C muestra la liberación del ciprofloxacin en la ausencia de un modificador de la liberación. La Figura 2D muestra el perfil de liberación de un sistema de entrega de drogas que tiene drogas hidrofilicas e hidro-fóbicas combinadas, y tiene además un modificador de la liberación inactivo farmacéuticamente. La Figura 3 muestra una vista en sección transver-sal de un ojo. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES ESPECÍFICAS Se logra una liberación controlada de drogas por una formulación mejorada de implantes biodegradables de liberación lenta. El régimen de liberación de una droga desde un implante se modula por la adición de un modulador de liberación al implante. La liberación de un agente hidrofóbico se aumenta por la inclusión de un acelerador en el implante, mientras se incluyen agentes retardadores para disminuir el régimen de liberación de los agentes hidro-filicos. El modulador de la liberación puede ser fisiológicamente inerte, o un agente activo terapéuticamente. Formulaciones de interés incluyen las drogas antiinflamatorias, por ejemplo los glucocorticoides, NSAIDS, etc., combinadas con un agente activo oftálmicamente. El régimen de liberación del agente activo terapéuticamente se controla por el régimen de transporte a través de la matriz polimérica del implante, y la acción del modulador. Modulando el régimen de liberación, el agente se libera a un régimen substancialmente constante dentro del intervalo de dosis terapéutica, en el periodo de tiempo deseado. El régimen de liberación usualmente no variará por más de un 100% sobre el periodo de tiempo deseado, más usualmente no será mayor de un 50%. El agente se hace disponible en uno o más sitios especificos, donde se necesita el agente, y se mantiene a una dosis efectiva. El transporte de la droga a través de la barrera del polímero es también afectado por la solubilidad de la droga, hidrofilicidad del polímero, extensión de entrelazamiento del polímero, expansión del polímero en la absorción de agua, para asi obtener una barrera de polímero más permeable a la droga, geometria del implante y similares. A cargas altas de droga, es decir a una concentración de carga mayor del umbral de filtración teórico, la teoria de filtración pronostica el potencial de lixiviación de la droga desde, la matriz del sistema de entrega de la droga. En muchos casos, son útiles moduladores de liberación para reducir el proceso de lixiviación. El modulador de liberación es un agente que altera la liberación de una droga desde un implante biodegradable en una manera definida. Puede ser un acelerador o un retardador. Los aceleradores serán compuestos hidrofilicos que se usan en combinación con agentes hidrofóbicos para aumentar el régimen de liberación. Los agentes hidrofilicos son aquellos compuestos que tienen al menos unos 100 µg/ml de solubilidad en el agua a la temperatura ambiental. Los agentes hidrofóbicos son aquellos compuestos que tienen menos de aproximadamente 100 µg/ml de solubilidad en agua a la temperatura ambiental. Terapéuticamente, agentes activos que se benefician de la formulación con un modulador de liberación, pueden proceder de, pero no se limitan a, las siguientes clases terapéuticas: inhibidores del acné; citocinas endógenas que tienen influencia en la membrana de basamento; agentes que tienen influencia en el crecimiento de células endoteliales, agonistas adrenérgicos o bloqueadores; inhibidor de la reductasa de la aldosa; analgésicos; anestésicos; antialérgicos; antibacterianos; antifibróticos; antifungales, por ejemplo la anfoteracina B; antiglaucoma; anti-hiper- o hipo-tensivos; anti-inflamatorios; antineoplásticos; anti-protozoarios; antitumorales; antivirales; inhibidor de la anhidrasa carbónica; agentes de quelación; colinérgicos; inhibidor de la colinesterasa; estimulante del SNC; anticonceptivos; agonistas o antagonistas de los receptores de la dopamina; estrógeno; glucocorticoides; inhibidores de la glucosidasa; factores de liberación; inhibidor de la hormona del crecimiento; estimulante del crecimiento; hemoliticos, antagonistas de la heparina; inmunomoduladores; inmuno-supresivos; agonista de LH-RH; antimitóticos; NSAID; progesterona; tromboliticos; vasoldilatadores; vasopresores y vitaminas. Entre las drogas hidrofóbicas, que típicamente tienen un perfil lento de liberación y, por lo tanto, un beneficio de la formulación con un acelerador de la liberación, se encuentran las ciclosporinas, por ejemplo la ciclosporina A, ciclosporina G, etc.; vinca-alcaloides, por ejemplo la vincristina y vinblastina; metotrexato, ácido retinóico, ciertos anticuerpos, por ejemplo ansamicinas, tal como la rifampina, nitrofuranos, tal como la nifuroxazida, drogas anti-inflamatorias no esferoidales, por ejemplo la diclofenac, keterolac, flurbiprofen, naproxen, suprofen, ibuprofen, aspirina, esteroides, etc.

Los esteroides son de interés especial, en particular los compuestos esferoidales con actividad antiinflamatoria, es decir, los glucocorticoides . Estos gluco- corticoides incluyen los siguientes: Estos derivados de hidrocortisona se han reconocido de efectos terapéuticos significantes, los cuales son benéficos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares, y varian en potencia y biotolerabilidad como función de sus substituciones químicas. Los siguientes son ejemplos de glucocorticoides que se han usado en el tratamiento de inflamaciones oculares y son de interés para el uso en la presente invención: fosfato de dexametasona sódico, fosfato de prednisolona sódico, acetato de prednisolona, acetato de fluorometolona, dexametasona, fluorometalona y medrisona. De ellos, la dexametasona se piensa es la más potente y, por lo tanto, un buen candidato para el uso en un sistema de entrega de droga intraocular, debido a que un pequeño régimen de liberación de la droga es suficiente para establecer niveles de concentración terapéutica dentro del ojo. La triamcinolona es otra droga de interés para la administración intraocular de liberación sostenida. Los aceleradores pueden ser polímeros solubles en agua, fisiológicamente inertes, por ejemplo la metil-celulosa de bajo peso molecular o hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC) ; azúcares, por ejemplo los monosacáridos, tal como la fructosa y glucosa, disacáridos, tal como la lactosa, sacarosa o polisacáridos, usualmente neutrales o sin cargar, tal como la celulosa, amilosa, dextrano, etc. Alternativamente, el acelerador puede ser un agente activo fisiológicamente, que permite una formulación terapéutica combinada. La selección del acelerador, en tal caso, será determinada por la combinación deseada de actividades terapéuticas. Los retardadores de la liberación son compuestos hidrofóbicos que reducen el régimen de liberación de drogas hidrofilicas, que permiten un perfil de liberación más prolongado. Las drogas hidrofilicas de interés, que pueden ser benéficas de la modulación de liberación incluyen los antibióticos solubles en agua, como se describen abajo, análogos de nucleótidos, por ejemplo el acyclovir, gancyclovir, vidarabine, azidotimidina, didesoxiinosina, didesoxicitocina; epinefrina; isoflurfato; adriamicina; bleomicina; mitomicina; ara-C; actinomicina D, escopolamina, y similares. Agentes de interés de retardadores de la liberación incluyen los polímeros solubles no en agua, por ejemplo la metilcelulosa y etilcelulosa de alto peso molecular, etc., compuestos orgánicos de baja solubilidad en agua y agentes hidrofóbicos activos farmacéuticamente, como se describieron antes . Una categoría de drogas que es de interés como ingrediente activo y/o como modulador de liberación activo en combinación, son drogas con actividad antimicrobiana. Las clases de drogas antibacteriales que se han encontrado de uso exitoso en el cuidado de ojos infectados son: los amino-glucósidos, anfenicoles, ansamicinas, lactamas, lincosamidas, macrólidos, polipéptidos, tetraciclinas, diaminopirimidinas, nitrofuranos, quinolonas y análogos, sulfonamidas, sulfonas, etc. Donde un compuesto no cubre el intervalo de la infección bactericida, los productos pueden combinar varias drogas antibacteriales en un producto combinado. Ejemplos de antibióticos útiles en el tratamiento de infecciones oculares incluyen: el cloranfenicol; polimixina B, neomicina, gramicidina, neomicina; bacitracin; sulfacetamida sódica; gentamicina; ciprofloxacina; tobramicina; sulfato de trimetprim; ofloxacina; eritromicina; norfloxacina; vancomicina; tetraciclina y clortetraciclina. Las drogas antivirales son también de interés. Ellas incluyen un número de análogos de nucleótidos solubles en agua, por ejemplo el acryclovir, gancyclovir, vidarabine, azidotimidina, didesoxiinosina y didesoxicitosina. De particular interés como un compuesto antibacterial son las quinolonas, que son anticuerpos de espectro amplio muy potentes. La alta actividad de estas drogas permite una concentración terapéutica sea alcanzada a bajos niveles de la droga. Ejemplos incluyen la ciprofloxacina; norfloxacina; ofloxacina, enoxacina, lomefloxacina; fleroxacina; temafloxacina, tosulfloxacina y perfloxacina. En una modalidad preferida de la invención, un implante comprende una droga antiinflamatoria, por ejemplo una droga no esferoidal anti-inflamatoria, o gluco-corticoides, como se describieron antes, y un modulador de la liberación, donde este modulador de liberación es un agente activo oftálmicamente. Ciertas enfermedades requieren la administración combinada de drogas de diferentes categorías terapéuticas. La combinación se determina por la condición especifica que se va a tratar, por ejemplo una infección viral, tumor, infección bacterial, etc. Una droga antiinflamatoria adecuada es luego seleccionada para optimar el perfil de liberación de los agentes activos terapéuticamente combinados. Combinaciones de interés incluyen drogas anti-inflamatorias y anti-tumorales, por ejemplo el gluco-corticoide y metotrexato, glucotricoide y 5-fluorouracil, NSAI y metotrexato; drogas anti-inflamatorias y antivirales, por ejemplo el glucocorticoide o NSAID en combinación con vidarabine, azidotimidina, didesoxiinosina, didesoxicitosina, acyclovir, foscarnet, o ganiclovir, drogas anti-inflamatorias y antibacteriales, por ejemplo la glucocorticoide y la quinolina, NSAI y quinolona. Un ejemplo para el requisito médico de la coentrega de agentes terapéuticos de dos diferentes clases terapéuticas en la cirugía del ojo. Esta cirugía del ojo es a menudo complicada con infección e inflamación, por lo tanto, los productos de drogas se han hecho disponibles en administrar simultáneamente una droga anti-inflamatoria y antibacterial. De particualr interés para el tratamiento de una complicación del ojo post-quirúrgica es un sistema de entrega de drogas que entrega la combinación de una droga antiinflamatoria y una droga antibacterial, por ejemplo la dexametasona y la ciprofloxacina. Estas dos drogas son buenos candidatos para la entrega de droga intraocular, debido a su alta actividad.

Una droga anti-inflamatoria combinada, y anti-biótica o antiviral, puede además combinarse con un agente terapéutico adicional. Este agente adicional puede ser un analgésico, por ejemplo la codeina, morfina, keterolac, naproxen, etc., un anestésico, por ejemplo la lidocaina; un bloqueador b-adrenérgico o un agonista b-adrenérgico, por ejemplo la efidrina, epinefrina, etc.; inhibidor de la reductasa de aldosa, por ejemplo el epalrestat, ponalrestat, sorbinil, tolrestat; antialérico, por ejemplo el cromolin, beclometasona, dexametasona y flunisolide; colchicina. Agentes antihelmínticos, por ejemplo el ivermectin y suramin sódicos; agenets antiamibas, por ejemplo cloroquina y clorotetraciclina; y agentes antifungales, por ejemplo el anfotericin, etc., se pueden co-formular con una droga antibiótica y una anti-inflamatoria. Para el uso intraocular, agentes anti-glaucomas, por ejemplo el acetozolamide (dimox) , befunolol, bloqueadores ß, bloqueadores del Ca, etc., en combinación con agentes anti-inflamatorios y antimicrobianos, son de interés. Para el tratamiento de neoplasias, combinaciones con agentes anti-neoplásticos, particularmente la vinblastina, vincristina, interferonas a, b y g, antimetabolitos, por ejemplo análogos del ácido fólico, análogos de la purina, análogos de la pirimidina, pueden ser usados. Los inmunosupresores, tal como la azotioprina, ciclosporina y mizoribina son de interés en combinaciones. También combinaciones útiles incluyen los agentes mitóticos, por ejemplo el carbacol, agentes midriáti-cos, tal como la atropina, etc., inhibidores de la proteasa, tal como la aprotinina, camostat, gabexate, vasodilatadores, tal como la bradicinina, etc., y varios factores del crecimiento, tal como el factor de crecimiento epidermal, factor de crecimiento de fibroblastos básicos, factores del crecimiento de nervios, y similares. La cantidad del agente activo empleada en el implante, individualmente o en combinación, variará ampliamente, dependiendo de la dosis efectiva requerida y el régimen de liberación del implante. Usualmente, el agente será cuando menos de 1, más usualmente cuando menos de un 10 por ciento en peso del implante, y usualmente no mayor de aproximadamente 80, más usualmente no mayor de un 40 por ciento en peso del implante. La cantidad del modulador de la liberación empleado dependerá del perfil de liberación deseado, la actividad del modulador y el perfil de liberación del agente activo en la ausencia del modulador. Un agente que es liberado muy lentamente o muy rápidamente requerirá cantidades relativamente altas del modulador. En general, el modulador será al menos de 10, más usualmente al menos de un 20 por ciento en peso del implante, y usualmente no mayor de un 50, más usualmente no mayor de un 40 por ciento en peso del implante.

Cuando una combinación de los agentes activos se va a emplear, el perfil de liberación deseado de cada agente activo es determinado. Si fuera necesario, un modulador inerte fisiológicamente se agrega para controlar precisamente el perfil de liberación. La liberación de la droga suministrará un nivel terapéutico de cada agente activo. La proporción exacta del modulador y agente activo será determinada empíricamente por la formulación de varios implantes, que tienen cantidades variable del modulador. Un método aprobado por el gobierno de E.U.A., para la disolución o prueba de liberación será usado para medir el régimen de liberación (USP 23; NF 18 (1995) páginas 1790-1798). Por ejemplo, usando el método de inmersión infinito, una muestra pesada del dispositivo de entrega de droga se agrega a un volumen medido de una solución que contiene cuatro partes en peso de etanol y seis partes en peso de agua desionizada, donde el volumen de la solución será tal que la concentración de la droga, después de la liberación, sea menor del 5% de saturación. La mezcla se mantiene en 37°C y se agita lentamente para mantener los implantes en suspensión. La apariencia e la droga disuelta, como una función del tiempo, puede ser seguida por varios métodos conocidos en el arte, tal como espectrofotométricamente, la HPLC, espectroscopia de masa, etc. La concentración de la droga después de 1 hora en el medio, es indicativa de la cantidad de la droga no encapsulada libre en la dosis, mientras el tiempo requerido para que el 90% de la droga se libere, se relaciona con la duración de acción esperada de la dosis in vivo. Normalmente, la liberación estará exenta de fluctuaciones mayores de algún valor promedio, que permite una liberación relativamente uniforme . Normalmente, el implante será formulado para liberar uno o más agentes activos en un periodo de cuando menos unos 3 dias, más usualmente al menos de una semana y generalmente no mayor de aproximadamente un año, más usualmente no mayor de unos tres meses. Para la mayor parte, la matriz del implante tendrá un tiempo de vida fisiológico en el sitio de implantación, cuando menos igual al periodo deseado de administración, usualmente al menos dos veces el periodo de administración deseado, y puede ser de un tiempo de vida de 5 a 10 veces el periodo de administración deseado. El periodo de liberación deseado variará con las condiciones que se tratan. Por ejemplo, los implantes designados para la cirugía post-cataratas, tendrá un periodo de liberación de alrededor de 3 dias a 1 semana; el tratamiento de la uveitis puede requerir la liberación en un periodo de unas 4 a 5 semanas; mientras el tratamiento de la infección de cito-megalovirus puede requerir una liberación de 3 a 6 meses, o mayor.

Los implantes son de dimensiones conmensuradas con el tamaño y configuración de la región seleccionada como el sitio de implantación y no migrará del sitio de inserción en seguida de esta implantación. Los implantes pueden ser rígidos o algunas veces flexibles, de modo que faciliten tanto la inserción del implante en el sitio objetivo como el acomodo de este implante. Los implantes pueden ser partículas, hojas, parches, placas, fibras, microcápsulas y similares, y pueden ser de cualquier tamaño o configuración compatible con el sitio seleccionado de inserción. Los implantes pueden ser monolíticos, es decir que tienen el agente activo distribuido homogéneamente a través de la matriz polimérica, o encapsulado, donde un depósito del agente activo se encapsula por la matriz polimérica. Debido a la facilidad de fabricación, los implantes monolíticos se prefieren usualmente sobre las formas encapsuladas. Sin embargo, el mayor control suministrado por el tipo depósito, encapsulado, puede ser de beneficio en algunas circunstancias, donde el nivel terapéutico de la droga cae dentro de un intervalo estrecho. La selección de la composición polimérica que se va a emplear variará con el sitio de administración, el periodo de tratamiento deseado, la tolerancia del paciente, la naturaleza de la enfermedad que se va a tratar, y similares. Características de los polímeros incluirán la biodegradabilidad en el sitio del implante, compatibilidad con el agente de interés, facilidad de encapsulado, una vida media en el ambiente fisiológico de al menos 7 dias, preferiblemente mayor de dos semanas, solubilidad en agua, y similares. El polímero usualmente comprenderá cuando menos alrededor del 10, más usualmente cuando menos alrededor del 20 por ciento en peso del implante y puede comprender tanto como un 70 por ciento en peso o más. Las composiciones poliméricas biodegradables que se pueden emplear, pueden ser esteres o éteres orgánicos, los cuales, cuando se degradan, resultan en productos de degradación aceptables fisiológicamente, que incluyen los monómeros. Los anhídridos, amidas, orto-ésteres o similares, por ellos mismos o en combinación con otros monómeros, pueden encontrar uso. Los polímeros serán polímeros de condensación. Los polímeros pueden estar entrelazados o no, usualmente no más de un entrelazamiento leve, en general menor del 5%, usualmente menor del 1%. Para la mayor parte, además del carbono e hidrógeno, los polímeros incluirán el oxigeno y el nitrógeno, particularmente el oxigeno. Este oxigeno puede estar presente como oxi, por ejemplo hidroxi o éter, carbonilo, por ejemplo carbonilo no oxo, tal como el éster del ácido carboxilico, y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Los polímeros señalados por Heller, supra, pueden encontrar uso y esa descripción se incorpora especificamente aqui como referencia.

De particular interés son los polímeros de los ácidos carboxilicos hidroxialifáticos, como homo- o copolimeros, y los polisacáridos. Incluidos entre los poliésteres de interés se encuentran los polímeros del ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona y sus combinaciones. Empleando el lactato L o lactato D, se logra un polímero biodegradable lentamente, mientras la degradación es substancialmente aumentada con el racemato. Los copolimeros del ácido glicólico y ácido láctico de particular interés, donde el régimen de la biodegradación se controla por la relación del ácido glicólico al láctico. El copolimero degradado más rápidamente tiene aproximadamente cantidades iguales del ácido glicólico y láctico. Los homopolimeros o copolimeros que tienen relaciones diferentes, son más resistentes a la degradación. Entre los polisacáridos se encuentran el alginato de calcio, y las celulosas funcionalizadas, particularmente los esteres de la carboximetilcelulosa, caracterizados por ser insolubles en agua, un peso molecular de 5 kD hasta 500 kD, etc. Los hidrogeles biodegradables pueden también ser empleados en los implantes de la presente invención. Los hidrogeles son típicamente un material de copolimero, caracterizado por la capacidad de embeber liquido. Hidrogeles biodegradables ejemplares, que se pueden emplear, se describen por Heller en Hydrogels in Medicine and Pharmacy N.A. Peppes. Ed. Vol. III CRC Press, Boca Ratón, FL., 1987, páginas 137-149. Se pueden preparar partículas donde el centro puede ser de un material y la superficie tener una o más capas de la misma o diferente composición, donde las capas pueden estar entrelazadas, de diferente peso molecular, diferente densidad o porosidad, o similar. Por ejemplo, el centro comprenderá un polilactato revubierto con un copolimero de polilactato-poliglicolato, para asi aumentar el régimen de la degradación inicial. Mayores relaciones del lactato al glicolato empleadas estarán en el intervalo aproximado de 1:0.1 hasta 1:1. Alternativamente, el centro puede ser de alcohol polivinilico recubierto con polilactato, de modo que en la degradación del polilactato, el centro se disuelva y se deslave rápidamente del sitio del implante. Los implantes encuentran uso en el tratamiento de una variedad de condiciones, en las cuales es conveniente emplear un depósito del agente activo, donde el implante sirve como tal depósito. Por lo tanto, dependiendo de la condición particular que se va a tratar, el implante puede ser introducido en una variedad de diferentes ubicaciones del huésped, donde es conveniente tener un depósito del agente activo, que incluye el ojo, el Sistema Nervioso Central, el Sistema Vascular, en los huesos, en la piel, en los músculos, en las orejas, etc.

La formulación de los implantes para el uso en el tratamiento de condiciones oculares, enfermedades, tumores y desórdenes, son de interés particular. Los implantes biodegradables pueden ser implantados en varios sitios, dependiendo de la configuración y la formulación del implante, la condición que se va a tratar, etc. Sitios adecuados incluyen la cámara anterior, la cámara posterior, el segmento posterior, que incluye la cavidad vitrea, el espacio supracoroidal, subconjuntiva, episcleral, intra-corneal, epicorneal y esclerótica. Sitios adecuados extrínsecos al vitreo, comprenden el espacio supracoroidal, pars plana y similares. El espacio supracoroide es un espacio potencial que radica entre la pared escleraral interno y el coroide yuxtapuesto. Los implantes que se introducen en el espacio supracoroide pueden entregar drogas a la membrana coroide y la retina yuxtapuesta anatómicamente, dependiendo de la difusión de la droga desde el implante, la concentración de la droga comprendida en 1 implante y similar. Los implantes se pueden introducir sobre o dentro una región avascular. Esta región avascular puede ocurrir naturalmente, tal como la pars plana, o una región hecha avascular por métodos quirúrgicos y químicos. Las regiones avascualres inducidas quirúrgicamente, pueden ser producidas en un ojo por métodos conocidos en el arte, tal como una ablación por rayos láser, fotocoagulación, criterapia, coagulación por calor, cauterización y similar. Puede ser particularmente deseado producir tal región avascular sobre o cerca el sitio de tratamiento deseado, particularmente donde el sitio deseado de tratamiento está distante de la pars plana o la colocación del implante en esta pars plana no es posible. La introducción de implantes sobre una región avascular permite la difusión de la droga desde el implante y dentro del ojo interno y evita la difusión de la droga en la corriente sanguínea. Volviendo ahora a la Figura 3, se muestra una vista en sección transversal del ojo, que ilustra los sitios de implantación de acuerdo con la presente invención. El ojo comprende un lente 16 y abarca la cámara vitrea 3. Adyacente a la cámara vitrea 3 está la parte óptica de la retina 11. El implante puede ser intra-retinal 11 o subretinal 12. La retina está rodeada por la membrana coroides 18. La implantación puede ser intracoroidal o suprecoroidal 4. Entre la parte óptica de la retina y el lente, adyacente al vitreo, está la pars plana 19. Rodeando la membrana coroides 18 está la esclerótica 8. La implantación puede ser intraescleral 8 o episcleral 7. La superficie externa del ojo es la córnea 9. La implantación puede ser epicorneal 9 o intra-corneal 10. La superficie interna del ojo es la conjuntiva 6. Detrás de la córnea está la cámara anterior 1, detrás de la cual está el lente 16. La cámara posterior 2 rodea el lente, como se muestra en la figura. Opuesto de la superficie externa están los nervios ópticos y las arterias y venas de la retina. La implantación en los espacios meningeales 13 el nervio óptico 15 y el nervio intraóptico 14 permiten la entrega de la droga en el Sistema Nervioso Central y suministra un mecanismo por el cual se puede cruzar la barrera de sangre-cerebro. Otros sitios de implantación incluyen la entrega de drogas anti-tumores a lesiones neoplásticas, por ejemplo tumores o áreas lesionadas, por ejemplo los tejidos rodean-tes, o en esas situaciones donde la masa tumoral se ha removido, tejidos adyacentes al tumor removido previamente y/o en la cavidad restante después de la remoción del tumor. Los implantes pueden ser administrados en una variedad de maneras, que incluyen los recursos quirúrgicos, inyecciones, trocar, etc. Otros agentes pueden ser empleados en la formulación para varios propósitos. Por ejemplo, agentes reguladores y preservativos se pueden emplear. Preservativos solubles en agua que se pueden emplear, incluyen el bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, metilparaben, alcohol polivinilico y alcohol feniletilico. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades individuales de aproximadamente el 0.001 al 5% en peso y preferiblemente del 0.01 al 2% en peso. Agentes reguladores adecuados, solubles en agua, que se pueden emplear son el carbonato de sodio, borato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, etc., según se aprueban por la FDA de E.U.A., para la ruta de administra-ción deseada. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema de 2 a 9, preferiblemente de 4 a 8. Como tal, el agente regulador puede ser tanto como del 5% en peso, con base en el peso de la composición total. Donde el agente regulador o intensifi-cador es hidrofilico, puede también actuar como un acelerador de la liberación y tendrá un efecto acumulativo con otros moduladores. Similarmente, un agente regulador hidrofilico puede actuar como un agente que retarda la liberación. Los implantes pueden ser de cualquier geometría, que incluyen fibras, hojas, películas, microesferas, esferas, discos circulares, placas y similares. El limite superior del tamaño del implante será determinado por factores, tal como la tolerancia del implante, limitaciones de tamaño en la inserción, facilidad de manejo, etc. Donde se emplean hojas o películas, estas hojas o películas estarán en el intervalo de cuando menos unos 0.5 mm x 0.5 mm, usualmente de alrededor de 3 - 10 mm x 5-10 mm, con el espesor de aproximadamente 0.25 a 1.0 mm para la facilidad de manejo. Cuando se emplean fibras, el diámetro de las fibras generalmente estará en el intervalo de 0.05 a 3 mm. La longitud de la fibra generalmente estará en el intervalo de 0.5 - 10 mm. Las esferas estarán en el intervalo de 2 µm a 4 mm de diámetro, con volúmenes comparables para otras partículas configuradas. El tamaño y forma del implante se puede usar para controlar el régimen de liberación, periodo de tratamiento y concentración de drogas, en el sitio del implante. Implantes mayores entregarán una dosis proporcionalmente mayor, pero, dependiendo de la relación de superficie a masa, pueden tener un régimen de liberación más lento. El tamaño y geometría particulares de un implante será seleccionado para adaptarse mejor al sitio de implantación. Las cámaras, por ejemplo la cámara anterior, cámara posterior y cámara vitrea, son capaces de acomodar implantes relativamente grandes de geometrías variables, con diámetros de 1 a 3 mm. Una hoja, o disco circular, es preferido para la implantación en el espacio supracoroidal. El espacio restringido para la implantación intra-retinal requiere implantes relativamente pequeños, que tienen diámetros de 0.05 a 1 mm. En algunas situaciones, mezclas de implantes pueden ser utilizadas, que emplean los mismos o diferentes agentes farmacológicos. De esta manera, una variedad de perfiles de liberación, que dan una liberación bifásica o trifásica con una sola administración, es lograda, donde el patrón de liberación puede variar grandemente.

Se pueden emplear varias técnicas para producir los implantes. Técnicas útiles incluyen métodos de evaporación de solventes, métodos de separación de fases, métodos interfaciales, métodos de extrusión, métodos de moldeo, métodos de moldeo de inyección, métodos de presión en caliente y similares. Métodos especificos se discuten en la patente de E. U. A., No. 4, 997, 652, k aqui incorporada como referencia. En una modalidad preferida, los métodos de extrusión se usan para evitar la necesidad de solventes en la fabricación. Cuando se usan métodos de extrusión, el polímero y la droga se seleccionan para asi ser estables a las temperaturas requeridas para la fabricación, usualmente cuando menos unos 85°C. Se ofrecen los siguientes ejemplos en forma de ilustración y de ninguna manera de limitación. EJEMPLO EXPERIMENTAL Ejemplo Fabricación y Prueba de un Sistema de Entrega de Drogas (DDS) , sin Modulador de Liberación Se midió la liberación de la dexametasona de droga hidrofóbica, desde un sistema de entrega de droga con liberación prolongada. Este sistema de entrega de droga se obtuvo con la dexametasona y un copolimero de ácido poli-láctico/ácido poliglicólico. El polvo de dexametasona y un polvo del copolimero de ácido poliláctico y ácido poli-glicólico (PLGA) se mezclaron completamente en una relación de 50/50. El polvo bien mezclado se llenó en un extrusor, y se calentó durante 1 hora a 95°C, luego se extruyó a través de un orificio de calibre 20. Seis DDS de aproximadamente 100 a 120 µg se cortaron de los filamentos extruidos para la valoración de la liberación de la droga. Cada DDS individual se colocó en un frasco de vidrio llenado con un medio receptor (9% de NaCl en agua) . Para permitir las condiciones de "inmersión infinita", el volumen del medio receptor se seleccionó de modo que la concentración nunca excediera del 5% de saturación. Para reducir al mínimo los fenómenos de transporte secundarios, por ejemplo la polarización de la concentración en la capa limítrofe estática, cada frasco de vidrio se colocó en un baño de agua agitador a 37°C. Las muestras se tomaron por el análisis de la cromatografía HPLC de cada frasco en puntos de tiempo definidos. El método de la cromatografía HPLC fue como se describe en USP 23 (1995), páginas 17911798. Los valores de la concentración se usaron para calcular los perfiles de liberación acumulativos. El perfil de liberación se muestra en la Figura ÍA. Se ve que la liberación de la droga es muy lenta con este DDS. Una liberación de droga apreciable comienza en la cuarta semana desde el inicio, en aproximadamente el momento de desintegración del polímero.

Fabricación y Prueba de un DDS con Modificador de Liberación de la Hidroxipropilmetilcelulosa Hidrofilica (HPMC) Se fabricó un sistema de entrega de droga como se describió antes, excepto que se incluyeron varias concentraciones de la hidroxipropilmetilcelulosa hidrofilica (HPMC) como un modificador de liberación. Las combinaciones usadas de la droga, polímero y HPMC se muestran en la Tabla 1. Tabla 1 Se probó la liberación de la droga como se describió antes. Los datos se muestran en la Figura IB. Se verá que con la adición de la HPMC, hay un aumento pronunciado en el régimen de liberación. Cerca a la liberación de orden cero se observó para el XT014 y XT015, donde la relación del modulador de liberación a la droga es de 0.3 a 0.4. Por la selección del polímero apropiado y el modificador de liberación, la liberación de la droga y el intervalo de entrega se puede adaptar en forma acostumbrada para suminis- trar un perfil de liberación el cual es acelerado o retardado. Ejemplo 2 Fabricación y Prueba de un DDS con Modificador de Liberación Activo Farmacéuticamente Se fabricó un sistema de entrega de droga, como se describió en el Ejemplo 1, excepto que la ciprofloxacina, un compuesto hidrofilico, activo farmacéuticamente, se incluyó como un modificador de la liberación. Las combinaciones de la droga, polímero y la HPMC, mostradas en la Tabla 2. se usaron Tabla 2 Se aumentó la liberación de la dexametasona con la adición de la ciprofloxacina, como se muestra por los datos en la Figura 2A. La liberación real de la droga casi se dobló cuando se comparó con el DDS sin un modificador. Además de los beneficios de la entrega de droga aumentada, hay beneficios terapéuticos introducidos con la actividad antibiótica de la ciprofloxacina. El régimen de liberación es mayor que aquél de la dexametasona. Sin embargo, la liberación general de la ciprofloxacina, cuando se co-formula con la dexametasona es más lenta que aquélla sin la dexametasona, como se muestra en la Figura 2C. Ejemplo 3 Fabricación y Prueba de un DDS con Modificadores de Liberación Múltiples Se formuló un sistema de entrega de drogas con la hidroximetilcelulosa, ciprofloxacina y dexametasona, de acuerdo con la Tabla 3. Tabla 3 Los datos muestran que, después de una liberación inicial muy alta en el primer dia, en seguida se pudo observar una liberación de casi el orden de cero. La característica de liberación general será aceptable terapéuticamente desde un aspecto de eficiencia terapéutica Ejemplo 4 Fabricación y Prueba de un Sistema de Entrega de Droga (DDS) con un Glucocorticoide y el Ganciclovir para el Tratamiento de la Infección de CMV Se fabricó un sistema de entrega de droga, como se describió en el Ejemplo 1, excepto que se incluyó el ganciclovir, un compuesto hidrofilico activo farmacéuticamente, como un modificador de la liberación. Las combinaciones de las drogas y el polímero son como sigue: La liberación de la dexametasona se aumentó con la adición del ganciclovir. Además de los beneficios de la entrega aumentada de la droga, hay beneficios terapéuticos introducidos con la actividad antiviral del ganciclovir.

Ejemplo 5 Fabricación y Prueba de un Sistema de Entrega de Droga (DDS) con un Glucocorticoide y el 5-Fluorouracilo para el Tratamiento Antitumor Un sistema de entrega de droga se fabricó de la manera descrita en el Ejemplo 1, excepto que se incluyó el 5- fluorouracilo, un compuesto hidrofilico, activo farmacéuticamente, como un modificador de la liberación. Las combinaciones de las drogas y polímeros son como sigue: La liberación de la dexametasona se aumentó con la adición del 5-fluoroacil. Además de los beneficios de la entrega de drogas aumentada, hay beneficios terapéuticos introducidos con la actividad antitumor del 5-fluorouracil.

Ejemplo 6 Fabricación y Prueba del Sistema de Entrega de Drogas (DDS) con un NSAID y la uinolona Se fabricó un sistema de entrega de drogas, como se describió en el Ejemplo 1, excepto que se incluyó el 5- fluorouracil, un compuesto hidrofilico, activo farmacéuticamente, como un modificador de la liberación. Las combinaciones de las drogas y el polímero son como sigue: La liberación de la ciprofloxacin disminuyó con la adición del naproxen. Además de los beneficios de aumento de la entrega de droga, hay beneficios terapéuticos introducidos con la formulación combinada. Es evidente de los resultados anteriores, que los implantes biodegradables formulados con un agente activo y un modulador de liberación, suministran cinética de la liberación donde la droga se libera a un régimen constante sobre periodos prolongados de tiempo, evitando la necesidad de que un paciente administre drogas en maneras mucho menos eficaces, tal como tópicamente. Los implantes suministran un método mejorado del tratamiento ocular y otras condiciones, evitando las crestas y disminuciones de la liberación de la droga. Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son indicativas del nivel de la técnica por los expertos en la materia a la cual pertenece esta invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente se incorporan aqui como referencia en la misma extensión como si cada publicación o solicitud de patente individual se indicara especifica e individualmente para ser incorporada como referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle en forma de ilustración y ejemplos con el fin de claridad de entendimiento, será obvio que ciertos cambios y modificaciones se pueden practicar dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES 1. Un implante para la liberación sostenida de drogas, el cual comprende: un polímero biodegradable, aceptable farmacológica-mente, el cual se degrada en el sitio de implantación, en que este polímero biodegradable comprende al menos un 20 por ciento en peso del implante; un agente activo terapéuticamente, a una concentración del 10 al 50 por ciento en peso del implante; un modulador de liberación, a una concentración del 10 al 50 por ciento en peso del implante; en que el agente activo terapéuticamente se libera dentro de una dosis terapéutica, la cual no varia por más de un 100% en un periodo de tiempo de cuando menos 3 dias, aproximadamente.
2. 2. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 1, en que el modulador de la liberación es una entidad hidrofilica y el agente activo terapéuticamente es una entidad hidrofóbica.
3. 3. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 2, en que el modulador de liberación es la hidroxipropilmetilcelulosa.
4. 4. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 1, en que el modulador de liberación es una entidad hidrofóbica y el agente activo terapéuticamente es una entidad hidrofilica.
5. 5. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 1, en que el modulador de liberación es un agente activo terapéuticamente.
6. 6. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 5, en que el agente activo es un esteroide y el modulador de liberación es un antibiótico soluble en agua.
7. 7. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 5, en que el agente activo es una droga antiinflamatoria no esferoidal y el modulador de liberación es un antibiótico soluble en agua.
8. 8. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 1, en que el polímero biodegradable es un copolimero de ácidos de glicolatos de poli-lactatos .
9. 9. Un implante, para la liberación sostenida de drogas, el cual comprende: un copolimero de ácidos glicólicos de poli-lactatos, a una concentración de al menos un 20 por ciento en peso del implante; una droga antiinflamatoria, activa terapéuticamente, a una concentración del 10 al 50 por ciento en peso del implante; un modulador de la liberación, a una concentración del 10 al 50 por ciento en peso del implante; en que el antiinflamatorio, activo terapéuticamente, se libera dentro de un a dosis terapéutica que no varia por más de un 100% por un periodo de al menos 3 dias aproximadamente .
10. 10. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 9, en que el modulador de liberación es la hidroxipropilmetilcelulosa .
11. 11. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 9, en que la droga antiinflamatoria es un glucocorticoide.
12. 12. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 11, en que el glucocorticoide es la dexametasona.
13. 13. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 9, en que la droga antiinflamatoria es una droga antiinflamatoria no esferoidal.
14. 14. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 9, en que el modulador de liberación es un agente activo terapéuticamente .
15. 15. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 14, en que el modulador de liberación es un antibiótico soluble en agua.
16. 16. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 15, en que el antibiótico soluble en agua es una quinolona.
17. 17. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 14, en que el modulador de liberación es una droga antitumor, soluble en agua.
18. 18. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 14, en que el modulador de liberación es una droga antiviral.
19. 19. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 18, en que la droga antiviral es un análogo de un nucleótido soluble en agua.
20. 20. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 14, en que el la droga antiinflamatoria es una dexametasona y el modulador de liberación es el ciprofloxacin.
21. 21. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 14, en que la droga antiinflamatoria es la dexametasona y el modulador de la liberación es el ganciclovir.
22. 22. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 14, en que la droga antiinflamatoria es la dexametasona y el modulador de liberación es el 5-fluorouracil .
23. 23. Un implante, de acuerdo con la reivindicación 14, en que la droga antiinflamatoria es el naproxen y el modulador de liberación es el ciprofloxacin.