TW201438718A - 眼內藥物輸送系統 - Google Patents

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Devin F Welty
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Abstract

本發明係關於用於治療眼部病症之合尺寸且適用於植入眼部區域或部位之可生物降解植入物及方法。該等植入物可延長釋放治療有效量之活性劑歷時10天至一年之間或更長時段。

Description

眼內藥物輸送系統
本發明係關於用於治療眼部病症之藥物輸送系統及方法。詳言之，本發明係關於藉由向眼部區域或部位投與包含治療劑及生物可侵蝕性聚合物之持續釋放藥物輸送系統來治療眼部病症之系統及方法。
眼部病症可包括影響或涉及眼或眼之部分或區域中之一者的疾病、病痛或病症。廣義上，眼包括眼球及組成眼球之組織及流體；眼周肌肉(諸如斜肌及直肌)及眼球內或鄰近處之視神經部分。前眼部病症為影響或涉及位於晶狀體囊後壁或睫狀肌前之眼部區域或部位(諸如眼周肌肉、眼瞼或眼球組織或流體)之疾病、病痛或病症。因此，前眼部病症初始影響或涉及結膜、角膜、結膜、前房、虹膜、後房(虹膜後但在晶狀體囊後壁前)、晶狀體及晶狀體囊以及使前眼部區域或部位血管化、維持前眼部區域或部位或使前眼部區域或部位受神經支配之血管、淋巴及神經。
前眼部病症可包括諸如以下之疾病、病痛或病症：無晶狀體、假晶狀體眼、散光、瞼痙攣、內障、結膜病、結膜炎、角膜病、角膜潰瘍、乾眼症候群、眼瞼病、淚器病、淚管阻塞、近視、老花眼、瞳孔病症、折射病症及斜視。可認為青光眼為前眼部病症，因為青光眼治療之臨床目標可為降低眼前房中之水性流體之高壓(亦即降低眼內壓)。
後(眼後部)眼病症為主要影響或涉及後眼部區域或部位之疾病、病痛或病症，該後眼部區域或部位諸如脈絡膜或鞏膜(在穿過晶狀體囊後壁之平面後之位置)、玻璃體、玻璃體腔、視網膜、視神經(亦即視神經盤)及使後眼部區域或部位血管化或受神經支配之血管及神經。
因此，後眼部病症可包括諸如以下之疾病、病痛或病症：黃斑退化(諸如非滲出性年齡相關黃斑退化及滲出性年齡相關黃斑退化)、脈絡膜新生血管、急性黃斑部視神經視網膜病變、黃斑部水腫(諸如囊樣黃斑部水腫及糖尿病性黃斑部水腫)；貝西氏病(Behcet's disease)、視網膜病症、糖尿病性視網膜病(包括增生性糖尿病性視網膜病)、視網膜動脈阻塞病、中心視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎視網膜病、視網膜脫離、影響後眼部部位或位置之眼部外損、由眼部雷射治療引起或影響之後眼部病症、由光動力學療法引起或影響之後眼部病症、光致凝結、輻射視網膜病、視網膜前膜病症、分支視網膜靜脈阻塞、前缺血性視神經病、非視網膜病性糖尿病性視網膜功能障礙、色素性視網膜炎及青光眼。亦可認為青光眼為後眼部病症，因為青光眼治療之治療目標為預防由於視網膜細胞或視神經細胞損傷或喪失引起之視力喪失或降低由於視網膜細胞或視神經細胞損傷或喪失引起之視力喪失之發生(亦即神經保護)。
黃斑退化，諸如年齡相關黃斑退化("AMD")為世界上失明之主要誘因。據估計，一千三百萬美國人有黃斑退化之跡象。黃斑退化導致黃斑(擔負閱讀或駕駛所需要之敏銳、直接視力之視網膜光敏部分)破裂。中心視力尤其受影響。黃斑退化可診斷為乾性(萎縮性)抑或濕性(滲出性)。乾性形式之黃斑退化比濕性形式之黃斑退化更為常見，其中約90%之AMD患者被診斷為乾性AMD。濕性形式之該疾病通常導致更嚴重的視力喪失。黃斑退化可產生緩慢或突然之無痛視力喪失。 尚不清楚黃斑退化之誘因。乾性形式之AMD可由黃斑組織之老化及變薄、黃斑中色素沈積或兩種過程之組合產生。在患有濕性AMD之情況下，新血管在視網膜下生長且漏出血液及流體。此漏出引起視網膜細胞死亡且產生中心視力盲點。
黃斑部水腫("ME")可導致黃斑部腫脹。水腫係由自視網膜血管漏出之流體而引起。血液自脆弱血管壁漏出至視錐(偵測色彩且為日間視力所依賴的神經末端)中富集之極小面積黃斑中。在中心視覺區的中間或恰在中心視覺區側發生模糊。可經數月之時段產生視覺喪失。視網膜血管閉塞、眼炎症及年齡相關黃斑退化均與黃斑部水腫相關。黃斑亦可受內障取出後腫脹影響。ME症狀包括中心視力模糊、視力扭曲、粉色視力(vision tinted pink)及光敏性。ME之誘因可包括視網膜靜脈阻塞、黃斑退化、糖尿病性黃斑漏出、眼炎症、特發性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、前或後葡萄膜炎、睫狀體平坦部炎(pars planitis)、色素性視網膜炎、輻射視網膜病、後玻璃體脫離、視網膜前膜形成、特發性旁中心凹型視網膜毛細管擴張症、Nd：YAG囊切開術或虹膜切開術。一些患有ME之患者可具有使用用於青光眼之局部腎上腺素或前列腺素類似物之病史。ME之一線治療通常為局部應用之抗炎滴液。
糖尿病性視網膜病為20至74歲之成人失明之主要誘因。黃斑缺血為患有糖尿病性視網膜病之患者不可逆視力敏銳度喪失及降低之對比敏感度的主要誘因。臨床上在螢光血管造影片上以視窩無血管區(FAZ)增加或FAZ之不規則輪廓可見造成此缺血之毛細管無血流灌注及降低之毛細管血流。此等發現預測糖尿病性視網膜病之其他可能更熟知之威脅視力併發症(包括黃斑部水腫及增生性視網膜病)。可能更為重要的是，廣泛毛細管無血流灌注亦預測糖尿病性視網膜病之不良視覺預後。
存在可用或正在發展中之用於黃斑部水腫及增生性視網膜病之治療，諸如雷射光致凝結、玻璃體內皮質類固醇及抗VEGF療法。儘管已經研究雷射光致凝結用於與黃斑部缺血直接相關之視力喪失，但目前無針對此適應症之已知治療。
正常哺乳動物眼球外表面具有一層稱作結膜上皮之組織，其下為一層稱作球筋膜(Tenon's fascia)(亦稱作結膜基質)之組織。球筋膜向後延伸橫穿眼球之區域形成稱作球筋膜囊之筋膜鞘。球筋膜下為外鞏膜。結膜上皮與球筋膜共同稱作結膜。如所述，球筋膜下為外鞏膜，外鞏膜下為鞏膜，隨後為脈絡膜。大多數淋巴管及對移除位於其鄰近處之治療劑極有效之其相關引流系統存在於眼結膜中。
可對眼投與治療劑來治療眼部病症。舉例而言，治療青光眼之眼內壓升高特徵之抗高壓治療劑的目標組織可為睫狀體及/或小樑網。不幸的是投與滴眼劑形式之眼用局部抗高壓藥物可導致大部分(若非所有)治療劑在到達睫狀體及/或小樑網目標組織前被快速沖走，從而需要頻繁重複給藥以有效地治療高壓病症。此外，局部投與抗青光眼藥物及其防腐劑對患者之副作用在眼部不適至眼部表面威脅視覺之改變的範圍內，包括結膜充血(紅眼)、刺痛、疼痛、減少之淚液產生及功能、降低之淚膜穩定性、表面點狀角膜炎、鱗狀細胞化生及細胞形態之變化。局部抗青光眼滴眼劑之此等不良反應可因妨礙患者給藥順應性而干擾青光眼治療，且以滴眼劑進行長時程治療亦與濾過性手術之較高失敗相關。Asbell P.A.等人，Effects of topical antiglaucoma medications on the ocular surface,Ocul Surf 2005年1月；3(1)：27-40；Mueller M.等人，Tear film break up time and Schirmer test after different antiglaucomatous medications,Invest Ophthalmol Vis Sci 2000年3月15日；41(4)：S283。
已知投與藥物儲槽至後(亦即接近黃斑部)球筋膜囊下空隙。參見 (例如)美國專利6,413,245第4行。此外，已知投與聚乳酸植入物至球筋膜囊下空隙或脈絡膜上位置。參見(例如)已公開之美國專利5,264,188及已公開之美國專利申請案20050244463。
抗炎(亦即免疫抑制)劑可用於治療涉及炎症(諸如葡萄膜炎或黃斑部水腫)之眼部病症，諸如後眼部病症。因此，已使用局部或口服糖皮質激素來治療葡萄膜炎。局部及口服藥物投與之主要問題為藥物不能達成充分(亦即治療性)眼內濃度。參見(例如)Bloch-Michel E.(1992).Opening address：intermediate uveitis,In Intermediate Uveitis,Dev.Ophthalmol,W.R.F.Böke等人編，Basel：Karger,23：1-2；Pinar,V.等人(1997),"Intraocular inflammation and uveitis" In Basic and Clinical Science Course。第9節(1997-1998)San Francisco：American Academy of Ophthalmology，第57-80、102-103、152-156頁；Böke,W.(1992).Clinical picture of intermediate uveitis,In Intermediate Uveitis,Dev.Ophthalmol.W.R.F.Böke等人編，Basel：Karger,23：20-7；及Cheng C-K等人(1995),Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36：442-53。
可單獨或加上局部糖皮質激素使用全身糖皮質激素投與來治療葡萄膜炎。然而，通常必須長時間暴露於高血漿濃度(每天投與1mg/kg歷時2-3週)之類固醇使得可於眼中達成治療含量。
不幸的是，此等高藥物血漿含量通常導致全身副作用，諸如高血壓、高血糖症、增加之感染易感性、消化性潰瘍、精神病及其他併發症。Cheng C-K等人(1995),Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36：442-53；Schwartz,B.,(1966)The response of ocular pressure to corticosteroids,Ophthalmol.Clin.North Am.6：929- 89；Skalka,H.W.等人，(1980),Effect of corticosteroids on cataract formation,Arch Ophthalmol 98：1773-7；及Renfro,L.等人(1992),Ocular effects of topical and systemic steroids,Dermatologic Clinics 10：505-12。
此外，由於暴露於眼內組織之藥物有限，故對於具有較短血漿半衰期之藥物而言，將治療量之活性劑輸送至眼可為困難的(若非不可能)。因此，輸送藥物以治療後眼部病症之一個較有效方式為將藥物直接置放於眼中，諸如直接置放於玻璃體中。Maurice,D.M.(1983)Micropharmaceutics of the eye,Ocular Inflammation Ther.1：97-102；Lee,V.H.L.等人(1989),"Drug delivery to the posterior segment"第25章In Retina.T.E.Ogden and A.P.Schachat編，St.Louis：CV Mosby，第1卷，第483-98頁；及Olsen,T.W.等人(1995),Human scleral permeability：effects of age,cryotherapy,transscleral diode laser,and surgical thinning,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36：1893-1903。
諸如藥物玻璃體內注射之技術展現有前景的結果，但由於活性劑(諸如糖皮質激素)較短之眼內半衰期(約3小時)，必須頻繁重複玻璃體內注射以維持治療性藥物含量。接著，此重複過程增加副作用(諸如視網膜脫離、眼內炎及內障)之可能。Maurice,D.M.(1983),Micropharmaceutics of the eye,Ocular Inflammation Ther.1：97-102；Olsen,T.W.等人(1995),Human scleral permeability：effects of age,cryotherapy,transscleral diode laser,and surgical thinning,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.36：1893-1903；及Kwak,H.W.及D'Amico,D.J.(1992),Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection,Arch.Ophthalmol.110：259-66。
此外，由於與慢性全身藥物暴露續發症相關之毒性及長時程副 作用，必須嚴密監控局部、全身及眼周糖皮質激素治療。Rao,N.A.等人(1997),Intraocular inflammation and uveitis, Basic and Clinical Science Course中，第9節(1997-1998)San Francisco：American Academy of Ophthalmology，第57-80、102-103、152-156頁；Schwartz,B.(1966),The response of ocular pressure to corticosteroids,Ophthalmol Clin North Am 6：929-89；Skalka,H.W.及Pichal,J.T.(1980),Effect of corticosteroids on cataract formation,Arch Ophthalmol 98：1773-7；Renfro,L及Snow,J.S.(1992),Ocular effects of topical and systemic steroids,Dermatologic Clinics 10：505-12；Bodor,N.等人(1992),A comparison of intraocular pressure elevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits,Current Eye Research 11：525-30。
通常將置放於玻璃體中或鞏膜上之已知藥物輸送系統縫合於鞏膜處之適當位置，且其具有一些附著構件使其保持於適當位置，從而防止其由於正常頻繁眼動而受擠壓或者自原部位遷移。擠壓可導致藥物輸送系統侵蝕整個結膜且損耗。藥物輸送系統自其投與部位遷移可具有目前到達目標組織之治療劑為次最佳量抑或過量之不當效應。
眼內藥物輸送系統可由可生物降解聚合物製成，該聚合物諸如聚(交酯)(PLA)聚合物、聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)聚合物以及PLA與PLGA聚合物之共聚物，PLA及PLGA聚合物藉由水解降解且降解產物(乳酸及乙醇酸)代謝為二氧化碳及水。將某些PLA及PLGA可生物降解聚合物之一般特性展示於表1中。
以各種活性劑來調配藥物輸送系統。舉例而言，已知藉由熔融擠壓法來製造意欲眼內使用之2-甲氧基雌二醇聚乳酸聚合物植入物(呈桿狀及圓片狀)。參見(例如)已公開之美國專利申請案20050244471。此外，已知製造意欲眼內使用之溴莫尼定(brimonidine)聚乳酸聚合物植入物及微球體。參見(例如)已公開之美國專利申請案20050244463及20050244506，及美國專利申請案第11/395,019號。此外，已知製造意欲眼內使用之含有聚乳酸聚合物植入物及微球體之比馬前列素(bimatoprost)。參見(例如)已公開之美國專利申請案2005 0244464及2006 0182781，及美國專利申請案第11/303,462號及第11/371,118號。
溴莫尼定為藉由降低水狀液產生及增加葡萄膜鞏膜流出途徑用以治療開角型青光眼之α2B-選擇性腎上腺素功能促效劑。酒石酸溴莫尼定之化學結構為：
酒石酸溴莫尼定之化學式為F、5-溴-6-(2-亞咪唑啶基胺基)喹喏啉酒石酸鹽C15H16N5O6Br或(C11H10BrN5.C4H6O6)。
以0.2%、0.15%及0.1%之濃度將酒石酸溴莫尼定用於眼用溶液中。已提出溴莫尼定可對視網膜細胞具有神經保護效應。參見(例如)美國專利5,856,329、6,194,415、6,248,741及6,465,464。
美國專利6,217,895論述一種向眼之後區段投與皮質類固醇之方法，但未揭示生物可侵蝕性植入物。美國專利5,501,856揭示待於視網膜/玻璃體病症或青光眼之外科手術後應用於眼內之眼內植入物的控釋醫藥製劑。美國專利5,869,079揭示可生物降解持續釋放植入物中親水性與疏水性實體之組合，且描述一種包含地塞米松(dexamethasone)之聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物植入物。如藥物釋放動力學活體外測試所示，除非向調配物中添加諸如HPMC之釋放增強劑，否則100-120μg所揭示之50/50 PLGA/地塞米松植入物直至第四週開始才展示明顯藥物釋放。
美國專利第5,824,072號揭示引入眼中脈絡膜上腔或無血管區域之植入物，且描述一種包含地塞米松之甲基纖維素(亦即不可生物降解)植入物。WO 9513765揭示為治療目的引入眼中脈絡膜上或無血管區域中之包含活性劑之植入物。美國專利4,997,652及5,164,188揭示包含微囊封藥物之可生物降解眼部植入物，且描述將包含琥珀酸氫皮質酮之微膠囊植入眼之後區段中。
美國專利5,164,188揭示引入眼中脈絡膜上之囊封藥劑，且描述將包含氫皮質酮之微膠囊及薄片(plaque)置放於睫狀體平坦部中。美 國專利第5,443,505號及第5,766,242號揭示引入眼中脈絡膜上腔或無血管區域之包含活性劑之植入物，且描述將包含氫皮質酮之微膠囊及薄片置放於睫狀體平坦部中。
Zhou等人揭示一種用於增生性玻璃體視網膜病變(PVR)之眼內處理之包含5-氟尿核苷、曲安西龍(triamcinolone)及人類重組組織纖溶酶原活化劑之多藥物植入物。Zhou,T等人(1998),Development of a multiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy,Journal of Controlled Release 55：281-295。
美國專利6,046,187論述藉由在患者體內一部位投與局部麻醉藥之前、同時或之後投與一或多種糖皮類固醇來調節局部麻醉之方法及組合物。美國專利3,986,510論述具有一或多個藥物調配物內部儲集囊之眼部插入物，其限定於形狀適用於插入及滯留於眼囊(其表示為以眼球鞏膜之球結膜表面及眼瞼之瞼結膜表面為界限)中，或置放於眼中角膜部分上之生物可侵蝕性藥物釋放速率控制材料內。
美國專利6,369,116論述一種插入鞏膜瓣中之具有釋放改質劑之植入物。EP 0 654256論述在手術後於玻璃體上用於插入切口之鞏膜塞之用途。美國專利4,863,457論述使用生物可侵蝕性植入物以藉由將植入物定位在結膜下區(上覆之結膜與下伏之鞏膜之間)抑或於部分厚度之鞏膜瓣內定位於鞏膜自身內來防止青光眼濾過性手術失敗的用途。
EP 488 401論述待於視網膜/玻璃體病症或青光眼之外科手術後應用於眼內之由特定聚乳酸製成的眼內植入物。EP 430539論述插入脈絡膜上之生物可侵蝕性植入物之用途。
已知縫合或固定於適當位置之眼內藥物輸送系統。縫合或其他固定構件需要敏感眼部組織與不需要的藥物輸送系統之部分接觸，以 便於藥物輸送系統內或以上含有治療劑或允許治療劑在活體內釋放。就此點而言，縫合或眼固定構件(僅為外圍或輔助價值)及其使用可增加癒合時間、患者不適及感染或其他併發症之危險。
因此，需要用於治療眼部病症之持續釋放眼內藥物輸送系統，其中眼內藥物輸送系統未經縫合或者固定於適當位置，且在幾乎無眼部表面充血或其他不利副作用下向所需眼內目標組織提供有效量之治療劑。
本發明滿足此等或其他需要且提供用於治療眼部病症的藥物輸送系統，該系統可提供治療有效量之治療劑之持續釋放，其中藥物輸送系統之眼內投與幾乎不導致眼部表面充血。
定義
定義以下術語具有以下含義："約"意謂大約或接近，且在本文中所列出之數值或範圍之上下文中意謂所述或主張之數值或範圍之±10%。
"活性劑"、"藥物"與"治療劑"在本文中可互換地使用，且係指用以治療眼部病症之任何物質。
關於用於治療眼部高壓病症之藥物輸送系統之投與部位的"前眼內位置"意謂球筋膜囊下、脈絡膜上、鞏膜內、外鞏膜及位於沿眼表面彎曲距角膜緣不超過約10mm(較佳為不超過約8mm)之類似眼內位置。
關於藥物輸送系統之"生物相容性"意謂在向哺乳動物眼睛眼內投與藥物輸送系統時，在投與藥物輸送系統之眼部表面處及鄰近處觀測不到充血，抑或在眼內投與藥物輸送系統後十天內，在投與藥物輸送系統之眼部表面處及鄰近處觀測到的充血經觀測為正常或正常高值眼部表面充血計分，且在藥物輸送系統保持於眼內位置原位之剩餘時段 內，眼部表面充血仍保持為具有正常或正常高值計分之眼部表面充血。可使用表2之OSH計分系統來測定所觀測之眼部表面充血。
"生物可侵蝕性聚合物"意謂於活體內降解之聚合物。含有生物可侵蝕性聚合物之藥物輸送系統可具有三階段之藥物釋放模式：表面結合藥物之初始突釋；擴散釋放之第二階段及由於聚合物基質降解之釋放。因此，需要聚合物隨時間被侵蝕以釋放所有活性劑。因此特別將用以經由聚合物膨脹來釋放藥物之水凝膠(諸如甲基纖維素)排除於術語"生物可侵蝕性(或可生物降解)聚合物"之外。詞語"生物可侵蝕性"及"可生物降解"同義且在本文中可互換地使用。
"累積釋放概況"意謂在活體內隨時間自植入物釋放至眼部區域或部位中或在活體外隨時間自植入物釋放至特定釋放介質中之活性劑之總累積百分比。
"藥物輸送系統"意謂可於活體內投與藥物輸送系統後釋放治療量之治療劑的實體裝置。藥物輸送系統可為植入物(可組態為(例如)桿狀、筒狀、絲狀、纖維狀、盤狀或圓片狀)或微球體群體。
"青光眼"意謂原發性、繼發性及/或先天性青光眼。原發性青光眼可包括開角型及閉角型青光眼。繼發性青光眼可作為各種其他病症(諸如損害、炎症、血管病及糖尿病)之併發症發生。
關於眼部病症之"炎症介導"意謂可受益於以抗炎劑進行治療之任何眼病症，且意謂包括(但不限於)葡萄膜炎、黃斑部水腫、急性黃斑退化、視網膜脫離、眼部腫瘤、真菌或病毒感染、多灶性脈絡膜炎、糖尿病性葡萄膜炎、增生性玻璃體視網膜病(PVR)、交感性眼炎、小柳-原田氏(Vogt Koyanagi-Harada，VKH)症候群、組織漿菌症及葡萄膜擴散。
"損害"或"損傷"可互換地使用且係指由炎性介導病症(諸如炎症)產生之細胞及形態表現及症狀。
"眼內"意謂在眼部組織內或以下。藥物輸送系統之眼內投與包括向球筋膜囊下、結膜下、脈絡膜上、玻璃體內及其類似位置投與藥物輸送系統。眼內投與藥物輸送系統排除向局部、全身、肌肉內、皮下、腹膜內及其類似位置投與藥物輸送系統。
"在活體外在無限漏槽條件下量測"意謂活體外量測藥物釋放之檢定，其中該實驗經設計使得受體介質中之藥物濃度永不超過5%飽和。合適檢定之實例可見於(例如)USP 23；NF 18(1995)第1790-1798頁。
"眼部病症"意謂影響或涉及眼或眼之部分或區域中之一者的疾病、病痛或病症，諸如視網膜病。眼包括眼球及組成眼球之組織及流體、眼周肌肉(諸如斜肌及直肌)及眼球內或鄰近處之視神經部分。
"數個"意謂兩個或兩個以上。
"後眼部病症"意謂影響或涉及後眼部區域或部位之疾病、病痛或病症，該後眼部區域或部位諸如脈絡膜或鞏膜(在穿過晶狀體囊後壁之平面後之位置)、玻璃體、玻璃體腔、視網膜、視神經(亦即視神經盤)及使後眼部區域或部位血管化或受神經支配之血管及神經。
"類固醇抗炎劑"及"糖皮質激素"在本文中可互換地使用，且意謂包括當以治療有效含量投與時降低炎症之類固醇藥劑、化合物或藥物。
如在短語自植入構件之"大體上連續速率"之活性藥劑釋放速率中，關於活性劑自生物可侵蝕性植入物之釋放概況或釋放特徵之"大體上"意謂經所選擇之時段(亦即數天)，釋放速率(亦即每單位時間所釋放之活性劑量)之變化不超過100%，且較佳為變化不超過50%。如在短語"大體上均勻分散"中，關於在聚合物中摻合、混合或分散活性劑之"大體上"意謂在該均勻分散物中不存在或基本上不存在活性劑顆粒(亦即凝集物)。
關於植入物之"適用於插入(或植入)眼部區域或部位中"意謂植入物具有使其可在不引起植入或插入植入物之患者過度組織損傷下且在對植入或插入植入物之患者現存視力無不當物理干擾下插入或植入之大小(尺寸)。
如"持續時段"或"持續釋放"中的"持續"意謂歷時超過三十天，較佳至少20天(亦即歷時20天至365天之時段)，且最佳歷時至少30天之時段。持續釋放可持續一年或更久。
"治療含量"或"治療量"意謂局部輸送至眼部區域之適用以安全治療眼部病症以降低或預防眼部病症之症狀的活性劑量或濃度。
可使用兩種或兩種以上各自具有不同釋放特徵之不同生物可侵蝕性聚合物來製備根據本發明之生物可侵蝕性植入物。在一變型中，將第一量之藥物或活性劑與第一聚合物摻合且將所得材料擠壓，且接著使其碎裂為顆粒，接著將顆粒與額外量之藥物或活性劑及相同聚合物或第二聚合物摻合以形成最終之生物可侵蝕性植入物(藉由擠壓、射出成形抑或直接壓縮)。所得植入物之釋放概況不同於藉由將聚合物初始摻合在一起產生之植入物之釋放概況，且提供各種含量之活性劑之持續或大體上持續釋放。
在又一變型中，可將活性劑獨立地與第一及第二生物可侵蝕性聚合物摻合以形成第一及第二藥物-聚合物混合物，其可經共擠壓以產生具有不同釋放特徵之第一及第二區域之植入物。所得植入物之釋放概況不同於藉由將兩種聚合物初始摻合在一起產生之植入物之釋放概況，且提供持續藥物釋放。植入物可含有一或多種活性劑。此外，可將植入物中兩種活性劑彼此共價連接以形成前藥，該前藥在自植入物釋放後離解為兩種獨立之活性劑。此外，(例如)藉由向聚合基質中添加於活體內植入後不久釋放之甲基纖維素(具有高溶解度之聚合物)，植入物可於植入物之聚合基質中包含快速成孔劑。成孔添加劑 可用以在聚合物基質中產生孔，以藉此增加所有階段之藥物釋放且可用以定製釋放速率。
本發明涵蓋一種用於治療眼部病症之藥物輸送系統，該藥物輸送系統可包含：(a)至少一種適用於插入眼部區域或部位中之生物可侵蝕性植入物，該生物可侵蝕性植入物包含：(i)活性劑，及(ii)生物可侵蝕性聚合物，其中該生物可侵蝕性植入物可釋放治療含量之活性劑至眼部區域或部位中，歷時約30天與約1年之間的時段。較佳地，生物可侵蝕性植入物可在活體內以大體上連續速率釋放治療含量之活性劑至眼部區域或部位中。更佳地，生物可侵蝕性植入物可在植入玻璃體中後以大體上連續速率釋放治療含量之活性劑至眼部區域或部位中，歷時約50天與約1年之間的時段。活性劑可為抗炎劑。生物可侵蝕性聚合物可為PLGA共聚物。
生物可侵蝕性植入物可具有約1μg與約100mg之間的重量，且無一尺寸低於約0.1mm，且無一尺寸超過約20mm。
本發明範疇內所主張之藥物輸送系統可包含數個生物可侵蝕性植入物。活性劑可大體上均勻分散於生物可侵蝕性聚合物內，或活性劑可與生物可侵蝕性聚合物以活性劑與生物可侵蝕性聚合物之顆粒形式相聯合。
在一較佳實施例中，藥物輸送系統可包含：(a)大體上均勻分散於生物可侵蝕性聚合物部分內之活性劑部分，及(b)以活性劑與生物可侵蝕性聚合物顆粒形式與相同或不同生物可侵蝕性聚合物部分相聯合之相同或不同活性劑部分。
在另一實施例中，藥物輸送系統可包含：(a)適用於插入眼部區域或部位中之生物可侵蝕性植入物，該生物可侵蝕性植入物包含：(i)活性劑，及(ii)生物可侵蝕性聚合物，其中該生物可侵蝕性植入物可在插入後眼部區域或部位中後釋放治療含量之活性劑，歷時至少約40 天之時段。
此外，藥物輸送系統可包含：(a)數個可植入後眼部區域或部位中之生物可侵蝕性植入物，各植入物包含：(i)活性劑，及(ii)生物可侵蝕性聚合物，其中該數個生物可侵蝕性植入物可在活體內大體上連續釋放治療含量之活性劑，歷時約5天與約1年之間的時段。此藥物輸送系統可包含：(a)具有第一釋放特徵之第一植入物，及(b)具有第二釋放特徵之第二植入物，其中該第一釋放特徵與該第二釋放特徵不同。藥物輸送系統之釋放概況可對應於第一釋放概況與第二釋放概況之總和。特定言之，此藥物輸送系統可包含：(a)具有第一釋放特徵之第一植入物，(b)具有第二釋放特徵之第二植入物，及(c)具有第三釋放特徵之第三植入物。且藥物輸送系統之釋放概況可對應於第一、第二與第三釋放概況之總和。藥物輸送系統可包含至少兩種具有不同生物可侵蝕性聚合物之不同植入物。因此，藥物輸送系統可包含第一、第二及第三生物可侵蝕性植入物，其中該第一植入物包含具有第一平均分子量之第一聚合物；該第二植入物包含具有第二平均分子量之第二聚合物且該第三植入物包含具有第三平均分子量之第三聚合物。
本發明之一特定實施例可為一種治療眼部病症之藥物輸送系統，其包含：(a)數個可植入後眼部區域中之生物可侵蝕性植入物，各植入物包含：(i)抗炎藥，及(ii)生物可侵蝕性聚合物，其中該數個生物可侵蝕性植入物可大體上連續釋放藥物，歷時5天與1年之間的時段。
用於製造用於治療眼部病症之延長釋放生物可侵蝕性植入物之較佳方法可藉由以下過程完成：(a)將活性劑與第一生物可侵蝕性聚合物摻合及擠壓以形成第一固體材料；(b)使該第一固體材料碎裂為顆粒；(c)將該等顆粒與該活性劑及第二生物可侵蝕性聚合物摻合及 擠壓(或直接壓縮)，以藉此形成生物可侵蝕性植入物，其中該生物可侵蝕性植入物可以大體上連續速率釋放治療含量之活性劑，歷時約50天與約1年之間的時段。
另一實施例中，生物可侵蝕性植入物用於治療眼部病症，該生物可侵蝕性植入物可藉由以下方法製成：(a)將類固醇抗炎藥與第一生物可侵蝕性聚合物摻合(隨後擠壓、射出成形或其類似者)以形成第一固體材料；(b)使該固體材料碎裂成顆粒；(c)將該等顆粒與該類固醇抗炎藥及第二生物可侵蝕性聚合物摻合(隨後擠壓、射出成形或其類似者)以形成生物可侵蝕性植入物，其中該生物可侵蝕性植入物可以大體上連續速率釋放治療含量之活性劑，歷時約50天與約1年之間的時段。該生物可侵蝕性植入物可大體上連續釋放藥物。
治療眼部病症之生物可侵蝕性植入物亦可製成：(a)包含以第一生物可侵蝕性聚合物分散之活性劑之分散液；(b)包含活性劑及第二生物可侵蝕性聚合物之顆粒，其中該顆粒之活性劑釋放特徵不同於該分散液之活性劑釋放特徵。
根據本發明之治療眼部病症之方法可包含於眼部區域或部位中植入本文所列出之藥物輸送系統。
特別適用於包涵在用於向諸如前球筋膜囊下區域之眼內位置投與之眼內藥物輸送系統中的治療劑包括抗高壓藥物，諸如酒石酸溴莫尼定、溴莫尼定游離鹼、拉坦前列素(latanoprost)、比馬前列素及其類似物；β-阻斷劑；碳酸酐酶抑制劑及前列腺素受體促效劑，包括EP2及EP4 E-化合物及馬來酸噻嗎洛爾(timolol maleate)。此外，藥物輸送系統可包含糖皮質激素受體阻斷劑(諸如RU-486)來幫助降低皮質類固醇誘導之眼部高壓；以及用以促使治療劑傳遞通過鞏膜(亦即藉由降低治療劑之擴散係數)之鞏膜滲透增強劑(諸如BAK)作為賦形劑(在球筋膜囊下植入物中特別有利)。
本發明之一實施例為一種生物相容性、可注射眼內藥物輸送系統，其包含數個微球體及該等微球體之水性媒劑。該等微球體基本上可由為雌二醇之治療劑及一或多種可生物降解聚合物組成，所有該等可生物降解聚合物均為聚乳酸(PLA)聚合物。此藥物輸送系統可具有允許經由18至30或20至28規格之注射針將藥物輸送系統注射至眼內位置中之黏度。此藥物輸送系統中之雌二醇可為2-甲氧基雌二醇。藥物輸送系統中之雌二醇可佔微球體重量之約20重量%至約50重量%，且PLA聚合物佔微球體重，量之約50重量%至約80重量%。PLA聚合物可為聚(D,L)交酯聚合物。此外，PLA聚合物可具有約1dL/gm與約1.4dL/gm之間的固有黏度。此外，此藥物輸送系統之微球體可具有約2微米與約6微米之間的平均直徑。
本發明之一較佳實施例為一種生物相容性、可注射眼內藥物輸送系統，其包含數個平均直徑在約2微米與約6微米之間的微球體及該等微球體之水性媒劑，其中該等微球體基本上由下列各物組成：(1)2-甲氧基雌二醇，其中該2-甲氧基雌二醇佔該等微球體重量之約20重量%至約50重量%，及(2)一或多種可生物降解聚合物，所有該等可生物降解聚合物為固有黏度在約1dL/gm與約1.4dL/gm之間的聚(D,L)交酯聚合物，其中該PLA聚合物佔該等微球體重量之約50重量%至約80重量%，且其中可經由20至26規格之注射針將該藥物輸送系統注射至眼內位置中。
本發明亦涵蓋一種治療眼部病症之方法，該方法包含以下步驟：(a)製備包含數個微球體及該等微球體之水性媒劑之生物相容性藥物輸送系統，其中該等微球體基本上由為雌二醇之治療劑及一或多種可生物降解聚合物組成，所有該等可生物降解聚合物為聚乳酸(PLA)聚合物，及(b)經由20至26規格之注射針將該藥物輸送系統注射至眼內位置中，藉此治療眼部病症，其中該方法不導致顯著眼部表面 充血。在此方法中，眼內位置可為球筋膜囊下、結膜下或眼球後眼內位置。
本發明之另一實施例為一種生物相容性、可注射眼內藥物輸送系統，其包含數個微球體及該等微球體之水性媒劑，其中該等微球體基本上由下列各物組成：(1)為α2-腎上腺素功能促效劑之治療劑，及(2)一或多種可生物降解聚合物，所有該等可生物降解聚合物為聚乳酸(PLA)聚合物，且其中該藥物輸送系統在20℃下具有約15000cps與約100000cps之間的黏度，該黏度允許經由24至30規格之注射針將該藥物輸送系統注射至眼內位置中。α2-腎上腺素功能促效劑可為溴莫尼定(本文中所使用之詞"溴莫尼定"在以其自身使用時包括溴莫尼定游離鹼及/或酒石酸溴莫尼定)。此外，α2-腎上腺素功能促效劑可佔微球體之約0.5重量%至約15重量%，且PLA聚合物佔微球體之約85重量%至約99.5重量%，且微球體可具有約8微米與約14微米之間的平均直徑。值得注意的是微球體可釋放約每天0.5微克至約每天40微克之間的α2-腎上腺素功能促效劑，歷時約10天與約100天之間的時段。
本發明之另一較佳實施例為一種生物相容性、可注射眼內藥物輸送系統，其包含：(a)數個平均直徑在約8微米與約14微米之間的微球體，及(b)該等微球體之含水媒劑，其中該等微球體基本上由下列各物組成：(1)溴莫尼定，其中該溴莫尼定佔該等微球體之約0.5重量%至約15重量%，及(2)一或多種可生物降解聚合物，所有該等可生物降解聚合物為固有黏度在約0.4dL/gm與約0.8dL/gm之間的聚(D,L)交酯聚合物，其中該PLA聚合物佔該等微球體之約85重量%至約99.5重量%，且其中可經由20至26規格之注射針將該藥物輸送系統注射至眼內位置中，且該等微球體可釋放約每天0.5微克至約每天20微克之間的該溴莫尼定，歷時約10天與約100天之間的時段。
本發明亦包括一種治療眼部病症之方法，該方法包含以下步 驟：(a)製備包含數個微球體及該等微球體之含水媒劑之生物相容性藥物輸送系統，其中該等微球體基本上由為溴莫尼定之治療劑及一或多種可生物降解聚合物組成，所有該等可生物降解聚合物為聚乳酸(PLA)聚合物，及(b)經由20至26規格之注射針將該藥物輸送系統注射至眼內位置中，藉此治療眼部病症，其中該方法不導致顯著眼部表面充血。
本發明範疇內之一較佳方法為一種治療眼部病症之方法，該方法包含以下步驟：(a)製備包含基本上由α2-腎上腺素功能促效劑及一或多種可生物降解聚合物組成之植入物的生物相容性藥物輸送系統，所有該等可生物降解聚合物為聚乳酸(PLA)聚合物或聚原酸酯，及(b)將該藥物輸送系統植入眼內位置中，藉此治療眼部病症，其中該方法不導致顯著眼部表面充血。眼內位置可為球筋膜囊下、結膜下、脈絡膜上、鞏膜內或眼球後眼內位置。
本發明範疇內之另一較佳方法為一種治療眼部病症之方法，該方法包含下列步驟：(a)製備包含基本上由前列腺素類似物及一或多種可生物降解聚合物組成之植入物的生物相容性藥物輸送系統，所有該等可生物降解聚合物為聚乳酸(PLA)聚合物或聚原酸酯，及(b)將該藥物輸送系統植入眼內位置中，藉此治療眼部病症，其中該方法不導致顯著眼部表面充血。
本發明範疇內之另一較佳方法為一種治療眼部病症之方法，該方法包含下列步驟：(a)製備包含基本上由α2-腎上腺素功能促效劑及一或多種可生物降解聚乳酸(PLA)聚合物組成之植入物的生物相容性藥物輸送系統，及(b)將該藥物輸送系統植入玻璃體內位置中，藉此治療眼部病症。
圖1為展示於前球筋膜囊下眼內位置投與三或六個400μg溴莫尼 定DDS(藥物輸送系統)桿形植入物之兔之Y軸上IOP(眼內壓)(以mm Hg計)對X軸上時間(以天數計)的圖。圖1左端較遠處之第一資料點係於第0日獲得(向兔眼投與DDS之日)。圖1中之三個圖展示在球筋膜囊下置放以下植入物隨時間對IOP之效應：(a)六個總共提供2400μg溴莫尼定之植入物；(b)三個總共提供1200μg溴莫尼定之植入物，及(c)置放安慰劑植入物。在圖1左下角處插入之照片為第21日之兔眼之照片，其展示不存在眼部表面充血且存在三個置放於球筋膜囊下之400μg溴莫尼定植入物。
圖2為於Y軸上展示犬眼接受前球筋膜囊下插入三個150μg溴莫尼定PLA植入物後所量測之IOP(以mm Hg計)的圖。IOP係相對於零或基線IOP量測。基線IOP為恰在向犬眼中投與三個植入物前所量測之IOP。將植入物插入後(第1日)之日數展示於X軸上。
圖3為於Y軸上展示犬眼接受前球筋膜囊下注射含有600μg比馬前列素之微球體懸浮液後所量測之IOP(以mm Hg計)的圖。IOP係相對於零或基線IOP量測。將植入物插入後(第1日)之日數展示於X軸上。
圖4為展示於前鞏膜內位置投與兩個200μg溴莫尼定桿形植入物(較低線圖)或投與安慰劑("對側眼")之眼壓正常兔之Y軸上IOP(以mm Hg計)對X軸上時間(以天數計)的圖。
圖5為展示於前脈絡膜上位置投與兩個200μg溴莫尼定桿形植入物之眼壓正常兔之Y軸上IOP(以mm Hg計)對X軸上時間(以天數計)的圖。
圖6為展示於犬前鞏膜內位置置放200μg含有盤形(壓縮)植入物("DDS")之親脂性前列腺醯胺(20重量%)或於犬另一隻(對側)眼中相同位置投與安慰劑("對側眼")植入物之犬之Y軸上IOP(以mm Hg計)對X軸上時間(以天數計)的圖。
本發明之基礎在於發現特定藥物輸送系統調配物及投與此等藥物輸送系統以治療各種眼部病症的方法，且在眼內投與本文中所示藥物輸送系統後幾乎不會發生眼部表面充血。本發明涵蓋之藥物輸送系統之結構及組態僅供眼內(而非局部或全身)投與。眼內投與可藉由植入或注射完成。本發明範疇內之藥物輸送系統可為可生物降解植入物及微球體。藥物輸送系統可為整體式，亦即活性劑已均勻分布或分散於整個可生物降解聚合物基質中。治療劑可自根據本發明製成之藥物輸送系統中釋放，歷時約20天至12月之間或更久之時段。本發明之藥物輸送系統之一個重要特徵為其不包括任何用於將藥物輸送系統固定至其投與之眼內位置之構件(諸如蓋、突起或縫合片)。本發明之藥物輸送系統在保持固定位置下沒有擠壓或移動危險，因為其組態已配合為與投與部位處之眼球曲率(亦即呈桿狀、圓片或盤狀形式)且其尺寸小至足以置放於眼內(諸如球筋膜囊下空隙中或鞏膜內)，在此位置被周圍眼部組織包圍。
因此，本文所揭示之藥物輸送系統未經縫合於適當位置且不採用蓋、突起或其他機關確保藥物輸送系統堅固地固定於投與部位。為了使敏感眼部組織接觸藥物輸送系統而需要之縫合或其他固定構件在此並不需要，以便於藥物輸送系統內或系統上含有治療劑或允許治療劑在活體內釋放。就此點而言，縫合或眼固定構件(僅為外圍或輔助價值)及其使用會增加癒合時間、患者不適及感染或其他併發症之危險。此外，縫合可產生炎症及非生物可侵蝕性之縫合經常需要額外程序來移除縫合材料。
前球筋膜囊下、前脈絡膜上腔及前鞏膜內位置沿人眼表面自角膜緣(角膜與鞏膜接觸之位置)向後延伸至約2mm至10mm。距角膜緣超過約10mm為後球筋膜囊下、後脈絡膜上腔及後鞏膜內位置。
吾人已發現於前眼內位置投與藥物輸送系統(未經縫合於適當位 置且不包含任何特定固定機構)有利地將藥物輸送系統置放於藥物輸送系統不可能受擠壓或遷移之位置處，且由於前位置其亦允許向睫狀體及小樑網進行高壓劑之有效給藥。值得注意的是，吾人已發現使用藥物輸送系統之合適塗藥器向前眼內位置投與經合適組態之藥物輸送系統提供自愈法，亦即不僅不需要縫合來使藥物輸送系統保持於適當位置，亦不需要一直縫合(縫結)來閉合進入眼內投與部位之部位處之創口以允許其癒合。自愈係經由使用經組態以供經由18至30規格針套管眼內投與之生物相容性植入物(長度不超過12mm)來完成。
吾人已發現，當向前球筋膜囊下位置處投與眼內藥物輸送系統以輸送劑量X之治療劑來達成抗高壓治療效應Y時，在前鞏膜內位置處置放相同藥物輸送系統需要僅約0.5X劑量之治療劑來達成相同治療效應Y，且在脈絡膜上位置處置放相同藥物輸送系統需要僅約0.3X至低於約0.5X劑量之治療劑來達成相同治療效應Y。
因此，在眼內越深處(如自前球筋膜囊下推進至鞏膜內，至脈絡膜上投與部位)投與藥物輸送系統以將抗高壓劑輸送至諸如睫狀體及/或小樑網之眼內結構，則藉由相同治療劑，達成相同抗高壓效應所需要之治療劑量比例上越小。
本發明需要瞭解眼部形態及結構。哺乳動物眼球外表面可具有一層稱作球筋膜囊之組織，其下為鞏膜，隨後為脈絡膜。球筋膜囊與鞏膜之間為稱作球筋膜囊下空隙之實質空隙。另一實質空隙位於鞏膜與脈絡膜之間，稱作脈絡膜上腔。可藉由將經合適組態之藥物輸送系統置放於諸如前球筋膜囊下空隙、前脈絡膜上腔之位置來促使治療劑輸送至眼前部之眼部位置(諸如睫狀體)。此外，可於鞏膜內(例如於前鞏膜內位置處)投與藥物輸送系統。治療劑自該藥物輸送植入物位置側向移動後，其可穿過結膜及鞏膜擴散或運輸至角膜。治療劑穿過鞏膜及/或脈絡膜垂直移動後，可將其輸送至眼之前結構。舉例而言， 治療眼部高壓或青光眼之水狀液抑制劑可自置放於前球筋膜囊下空隙、脈絡膜上腔或鞏膜內中之藥物輸送系統輸送至睫狀體區域。
可理解鞏膜內投與藥物輸送系統不將藥物輸送系統置放於距玻璃體與脈絡膜上(鞏膜與脈絡膜之間)投與時一樣接近處。因此，藥物輸送系統之鞏膜內投與可優於脈絡膜上投與，從而降低在投與藥物輸送系統後無意進入玻璃體之可能性。
此外，由於淋巴網路位於眼中球筋膜中或其上，且較深眼部組織具有降低之血流速度，故於球筋膜囊下及更內部之眼部位置中投與藥物輸送系統可提供以下雙重優點：避免藉由眼部淋巴系統快速移除治療劑(降低淋巴引流)，及僅存在自投與部位低循環移除治療劑。兩個因素皆有利於將有效量之治療劑傳送至睫狀體及小樑網目標組織。
本發明範疇內之藥物輸送系統之一重要特徵為，可將其植入或注射至眼內位置(諸如前球筋膜囊下、結膜下或脈絡膜上位置)中，以提供在眼內植入或注射部位處及鄰近處無顯著充血出現或持續下持續釋放治療劑。此為本發明藥物輸送系統之顯著優點，因為眼部組織充血表示所植入或注射之藥物輸送系統組成中之一或多者具有毒性及/或缺少生物相容性。此外，充血為不合乎美容需要之副作用。
下表2列出測定且記錄眼內投與藥物輸送系統後存在之任何眼部表面充血(OSH)程度之目測且定量法(visually determined yet quantitative method)。因此，每日可根據所表示之圖示眼表面因素來評估OSH。在植入或注射之前部位處，OSH與總眼部刺激良好相關。表2之OSH計分系統適用於測定外周、前眼內投與(諸如向前球筋膜囊下空隙投與)後之充血程度。外周前眼內投與排除(例如)玻璃體內投與。
在本發明之一較佳實施例中，眼內投與後十天時或十天內之眼部表面充血(OSH)計分為正常或正常高值計分或返回正常或正常高值 計分，且其可用作無顯著量OSH或未出現OSH之定義。較佳地，在眼內投與藥物輸送系統後，使OSH計分保持於正常或正常高值歷時至少其後五十天。
重要的是，當藥物輸送系統包含PLA及/或PLGA聚合物時，PLA及/或PLGA聚合物活體內降解之速率決定存在於球筋膜囊下空隙中之局部乳酸及乙醇酸濃度。吾人已發現於意欲眼內投與之藥物輸送系統調配物中優先利用PLA及PLGA聚合物混合物可提供更中性(且因此更具生理性)之pH值環境。藉此可降低眼部充血之發生且亦降低歸因於活體內DDS聚合物生物侵蝕引起之不利局部pH值環境的眼部組織毒性危險。吾人確定，由於在前球筋膜囊下空隙中，其中眼部組織之緩衝能力相當有限，故具有緩慢降解速率之經調配具有主要為PLA之聚合物或共聚物的藥物輸送系統可提供具有以下優點之DDS：延長之藥物釋放、降低之充血或無充血且幾乎無pH值誘發之眼部組織毒性。
聚交酯(PLA)聚合物以2種化學形式存在：聚(L-交酯)及聚(D,L-交酯)。純聚(L-交酯)為區位規則的且因此亦為高度結晶的，因此以極慢速率在活體內降解。聚(D,L-交酯)為區位無規的，其導致於活體內較快速降解。因此，若PLA聚合物為主要為聚(L-交酯)聚合物，剩餘為聚(D-交酯)聚合物之混合物，則其將以比主要為聚(D-交酯)聚合物之PLA聚合物慢之速率在活體內降解。PLGA為以各種可能之比率組合 聚(D,L-交酯)與聚(乙交酯)之共聚物。PLGA中乙交酯之含量越高，則聚合物降解越快。
在本發明之一實施例中，眼內投與(亦即藉由植入球筋膜囊下空隙中)之藥物輸送系統包含經組態之下列各物、由下列各物組成或基本上由下列各物組成：至少75重量%之PLA，及不超過約25重量%之聚(D,L-交酯-共-乙交酯)聚合物。
睫狀體區域不展示快速藥物清除速率。因此吾人假設在眼之中緯線處藉由眼內投與(諸如藉由結膜下注射)投與之治療劑可自彼位置進入眼中以達到睫狀體區域。吾人選擇前球筋膜囊下空隙作為投與藥物輸送系統之較佳位置，因為吾人期望擴散或運輸至睫狀體區域(目標組織)之治療劑自此位置處自藥物輸送系統釋放。換言之，向前球筋膜囊下空隙投與藥物輸送系統可將水狀液(升高IOP)抑制劑有效地輸送至睫狀體區域中以治療眼部病症，諸如眼部高壓及青光眼。為本發明之目的，吾人定義前球筋膜囊下、前脈絡膜上腔及前鞏膜內位置為沿人眼表面自角膜緣(角膜接觸鞏膜之位置)向後延伸至約2mm至10mm。水狀液抑制劑穿過此區域進入之理想目的地為產生水狀液之無色素睫狀體上皮。前眼內(諸如球筋膜囊下)位置中藥物輸送系統進入之其他組織可為睫狀體基質、虹膜根及小樑網。主要藉由改良葡萄膜鞏膜流出途徑來降低眼內壓之治療劑(諸如前列腺醯胺及前列腺素)將係以輸送系統在前球筋膜囊下區域中有效地輸送。
通常，藉由滴眼劑所發生之情況為活性劑穿過角膜，相當平均地分布於整個水狀液中，穿過小樑網且亦進入睫狀體中。其均係於眼周360度，即睫狀體(水性產生區)及小樑網與虹膜根(引流發生處)處發生。意外地，吾人已使用藥物擴散MRI成像研究確定，於眼之一個象限中使用球筋膜囊下植入物，活性劑藥物優先穿過植入物象限中之睫狀體區域，接著活性劑進入水狀液且係平均分布，接著活性劑以360 度正常引流路徑(小樑網與虹膜根)排出。因此，置放於一個象限中之前球筋膜囊下植入物可於前區段中以360度分布活性劑。
較佳藥物輸送系統為持續釋放植入物或微球體。前球筋膜囊下位置中之植入物較佳具有低輪廓，亦即厚度小於1mm且更佳為直徑小於0.5mm，以藉此降低植入物受擠壓之機率且亦限制異物感覺。在成年人中，睫狀體於角膜緣後延伸1mm至3mm，因此，藥物輸送系統之理想位置為角膜緣後2mm至6mm。對於前球筋膜囊下置放而言，眼周360度之任何位置均為允許的，需要說明的是眼瞼下之位置可為較佳的，以使輸送系統對其他人而言肉眼看來較不明顯。可將本發明範疇內之藥物輸送系統以鞏膜內、脈絡膜上或玻璃體內位置，於睫狀體區域上置放於眼中之前部。
本發明之範疇內存在可經由注射針向眼內位置投與之微球體懸浮液。投與該懸浮液需要20℃下微球體懸浮液之黏度小於約300000cP。20℃下水之黏度為1.002cP(cP為厘泊，黏度之量度)。橄欖油之黏度為84cP，蓖麻油之黏度為986P且甘油之黏度為1490cP。
本發明植入物可包括與可生物降解聚合物混合或於可生物降解聚合物內分散之治療劑。植入物之組成可根據較佳藥物釋放概況、所使用之特定活性劑、所治療之眼部病症及患者之醫療史而變化。可用於本發明藥物輸送系統中之治療劑包括(但不限於)(以其自身存在於本發明範疇內之藥物輸送系統中，抑或與另一治療劑組合)：ace-抑制劑、內因性細胞因子、影響基底膜之藥劑、影響內皮細胞生長之藥劑、腎上腺素功能促效劑或阻斷劑、膽鹼能促效劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛藥、麻醉藥、抗過敏藥、抗炎劑、抗高壓藥、升壓藥、抗菌藥、抗病毒藥、抗真菌藥、抗原蟲藥、抗感染藥、抗腫瘤劑、抗代謝藥、抗血管生成劑、酪胺酸激酶抑制劑、抗生素，諸如胺基糖苷類，諸如慶大黴素(gentamycin)、卡那黴素(kanamycin)、新黴 素(neomycin)及萬古黴素(vancomycin)；醯胺醇(amphenicol)，諸如氯黴素(chloramphenicol)；頭孢菌素(cephalosporin)，諸如頭孢唑林HCl(cefazolin HCl)；盤尼西林類(penicillin)，諸如胺西林(ampicillin)、盤尼西林(penicillin)、卡本西林(carbenicillin)、氧西林(oxycillin)、甲氧西林(methicillin)；林可胺類(lincosamide)，諸如林可黴素(lincomycin)；多肽抗生素，諸如多黏菌素(polymixin)及枯草桿菌(bacitracin)；四環素類(tetracycline)，諸如四環素；喹諾酮類(quinolone)，諸如環丙氟哌酸(ciproflaxin)等；磺醯胺類，諸如氯胺T(chloramine T)；及碸類，諸如作為親水性實體之對胺基苯磺酸；抗病毒藥物，例如阿昔洛韋(acyclovir)、更昔洛韋(gancyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、疊氮胸苷(azidothymidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、二脫氧肌苷(dideoxyinosine)、雙脫氧胞苷(dideoxycytosine)、地塞米松、環丙氟哌酸；水溶性抗生素，諸如阿昔洛韋、更昔洛韋、阿糖腺苷、疊氮胸苷、二脫氧肌苷、雙脫氧胞苷；腎上腺素(epinephrine)；異氟磷(isoflurphate)；阿黴素(adriamycin)；博萊黴素(bleomycin)；絲裂黴素(mitomycin)；阿糖胞苷(ara-C)；放線菌素D(actinomycin D)；東莨菪鹼(scopolamine)及其類似物；止痛藥，諸如可待因(codeine)、嗎啡(morphine)、酮洛酸(keterolac)、萘普生(naproxen)等；麻醉藥，例如利多卡因(lidocaine)；β-腎上腺素功能阻斷劑或β-腎上腺素功能促效劑，例如麻黃鹼(ephidrine)、腎上腺素等；醛糖還原酶抑制劑，例如依帕司他(epalrestat)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼爾(sorbinil)、托瑞司他(tolrestat)；抗過敏藥，例如色甘酸(cromolyn)、倍氯米松(beclomethasone)、地塞米松及氟尼縮松(flunisolide)；秋水仙鹼(colchicine)；驅蟲劑，例如伊維菌素(ivermectin)及舒拉明鈉(suramin sodium)；抗阿米巴劑(antiamebic agent)，例如氯喹(chloroquine)及氯四環素(chlortetracycline)；及抗真菌劑，例如兩性 黴素(amphotericin)等；抗血管生成化合物，諸如乙酸阿奈可他(anecortave acetate)；類視色素(retinoid)，諸如他紮羅汀(Tazarotene)；抗青光眼藥劑，諸如溴莫尼定(Alphagan及Alphagan P)、乙醯唑胺(acetozolamide)、比馬前列素(Lumigan)、噻嗎洛爾(timolol)、麥芬洛爾(mebefunolol)；美金剛(memantine)、樂通舒特(latanoprost)(Xalatan)；α2-腎上腺素功能受體促效劑；2-甲氧基雌二醇；抗贅生性藥，諸如長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)；干擾素；α-、β-及γ-抗代謝物，諸如葉酸類似物、嘌呤類似物及嘧啶類似物；免疫抑制劑，諸如硫唑嘌呤(azathiprine)、環孢素(cyclosporine)及咪唑立賓(mizoribine)；縮瞳劑，諸如卡巴膽鹼(carbachol)；散瞳劑，諸如阿托品(atropine)；蛋白酶抑制劑，諸如抗蛋白酶(aprotinin)、卡莫司他(camostat)、加貝酯(gabexate)；血管舒張藥，諸如緩激肽(bradykinin)；及各種生長因子，諸如表皮生長因子、基本纖維母細胞生長因子、神經生長因子；碳酸酐酶抑制劑及其類似物。
在一變型中，活性劑為甲胺喋呤。在另一變型中，活性劑為視黃酸。在另一變型中，活性劑為抗炎劑，諸如非類固醇抗炎劑。可使用之非類固醇抗炎劑包括(但不限於)阿斯匹靈(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮咯酸(ketorolac)、萘普生鈉(naproxen)及舒洛芬(suprofen)。在另一變型中，抗炎劑為類固醇抗炎劑，諸如地塞米松。
可用於本發明之藥物輸送系統中之類固醇抗炎劑包括(但不限於)21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、 氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟紮可特(fluazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、氟甲松(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、丁基氟可丁(fluocortin butyl)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氟培龍(fluperolone acetate)、乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氟潑尼龍(fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、鹵貝他索丙酸酯(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、氫可他酯(hydrocortamate)、氫皮質酮、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、潑尼松龍(prednisolone)、25-二乙胺基-乙酸潑尼龍(prednisolone 25-diethylamino-acetate)、磷酸潑尼龍鈉(prednisolone sodium phosphate)、潑尼松(prednisone)、普瑞尼瓦(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龍、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)及其任何衍生物。
在一實施例中，可的松、地塞米松、氟輕鬆、氫皮質酮、甲潑尼龍、潑尼松龍、潑尼松及曲安西龍及其衍生物為較佳類固醇抗炎 劑。在另一較佳變型中，類固醇抗炎劑為地塞米松。在另一變型中，可生物降解植入物包括兩種或兩種以上類固醇抗炎劑之組合。
活性劑(諸如類固醇抗炎劑)可佔植入物重量之約10%至約90%。在一變型中，藥劑為植入物重量之約40%至約80%。在一較佳變型中，藥劑佔植入物重量之約60%。在本發明之一更佳實施例中，藥劑可佔植入物重量之約50%。
存在於本發明藥物輸送系統中之治療活性劑可均勻分散於植入物或微球體之可生物降解聚合物中。植入物可(例如)藉由連續或雙重擠壓法製成。對所使用之可生物降解聚合物之選擇可隨所需釋放動力學、患者耐受性、所治療疾病性質及其類似者而變化。所考慮之聚合物特徵包括(但不限於)植入部位處之生物相容性及生物降解性、與所關注活性劑之相容性及加工溫度。可生物降解聚合物基質通常佔植入物之至少約10重量%、至少約20重量%、至少約30重量%、至少約40重量%、至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%或至少約90重量%。在一變型中，可生物降解聚合物基質佔植入物重量之約40%至50%。
可使用之可生物降解聚合物包括(但不限於)由諸如有機酯或醚之單體製成之聚合物，該等聚合物在降解時產生生理上可接受之降解產物。亦可以其自身或以與其他單體之組合來使用酐、醯胺、原酸酯或其類似物。聚合物一般為縮合聚合物。聚合物可為交聯或非交聯的。若為交聯的，則其通常至多為輕度交聯且小於5%交聯，通常小於1%交聯。
對於多數部分而言，除碳及氫以外，聚合物將包括氧及氮，特別是氧。氧可以氧基(例如羥基或醚)、羰基(例如非酮基羰基，諸如羧酸酯)及其類似物存在。氮可以醯胺、氰基及胺基存在。可使用之可生物降解聚合物之例示性清單係描述於Heller,Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery,"CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems"，第1卷CRC Press,Boca Raton,FL(1987)中。
特別關注羥基脂族羧酸(均聚物或共聚物)及多醣之聚合物。所關注之聚酯中包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己內酯及其組合之均聚物或共聚物。特別關注乙醇酸與乳酸之共聚物，其中藉由乙醇酸與乳酸之比率來控制生物降解速率。聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)共聚物中各單體之百分比可為0-100%、約15-85%、約25-75%或約35-65%。在某些變型中，使用25/75 PLGA及/或50/50 PLGA共聚物。在其他變型中，PLGA共聚物係與聚交酯聚合物聯合使用。
亦可採用包括親水性及疏水性封端PLGA之混合物的可生物降解聚合物基質，且其適用於調節聚合物基質之降解速率。疏水性封端(亦稱作加帽或加端帽)PLGA於聚合物終端具有實質上為疏水性之酯鍵。典型疏水性端基包括(但不限於)烷基酯及芳族酯。親水性封端(亦稱作未加帽)PLGA於聚合物終端具有實質上為親水性之端基。在聚合物終端具有親水性端基之PLGA之降解比疏水性封端之PLGA之降解快，因為其以較快速率吸收水且經受水解(Tracy等人，Biomaterials 20：1057-1062(1999))。可併入以增強水解之合適親水性端基實例包括(但不限於)羧基、羥基及聚乙二醇。特定端基通常將由用於聚合過程中之引發劑產生。舉例而言，若引發劑為水或羧酸，則所產生之端基將為羧基及羥基。類似地，若引發劑為單官能性醇，則所得端基將為酯或羥基。
可於藥物輸送系統調配物中採用用於各種目的之其他藥劑。舉例而言，可採用緩衝劑及防腐劑。可使用之防腐劑包括(但不限於)亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化苯甲烴銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硝酸苯汞、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇及苯基乙 醇。對於所需之投與途徑而言如FDA所許可，可採用之緩衝劑實例包括(但不限於)碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉及其類似物。調配物中亦可包括電解質，諸如氯化鈉及氯化鉀。
可生物降解藥物輸送系統亦可包括加速或延遲活性劑釋放之額外親水性或疏水性化合物。此外，植入物中可包括釋放調節劑，諸如彼等描述於美國專利第5,869,079號中者。所採用之釋放調節劑之量將視所需釋放概況、調節劑活性且視在不存在調節劑下糖皮質激素之釋放概況而定。當緩衝劑或釋放增強劑或調節劑為親水性時，其亦可用作釋放加速劑。親水性添加劑作用在於經由較快溶解藥物顆粒周圍之材料(其增加所暴露之藥物表面積，藉此增加藥物擴散速率)來增加釋放速率。類似地，疏水性緩衝劑或增強劑或調節劑可較緩慢溶解，從而減緩藥物顆粒暴露且藉此減緩藥物擴散速率。
本發明範疇內之藥物輸送系統可以分散於可生物降解聚合物基質內之活性劑顆粒來調配。不受縛於理論，咸信活性劑之釋放可藉由侵蝕可生物降解聚合物基質且藉由使微粒藥劑擴散至眼部流體(例如玻璃體)中，隨後溶解聚合物基質且釋放活性劑而達成。影響活性劑自植入物釋放動力學之因素可包括諸如植入物大小及形狀、活性劑顆粒大小、活性劑之溶解度、活性劑與聚合物之比率、製造方法、所暴露之表面積及聚合物之侵蝕速率的特徵。以此形式之活性劑釋放達成之釋放動力學不同於經由通過聚合物膨脹(諸如藉由交聯水凝膠)釋放活性劑之調配物所達成的釋放動力學。在彼情況下，活性劑並非經由聚合物侵蝕而釋放，而是經由聚合物膨脹及藥物擴散釋放，該釋放方式如液體擴散般釋放藥劑通過所暴露之路徑。
活性劑之釋放速率可至少部分視組成可生物降解聚合物基質之聚合物主鏈組份的降解速率而定。舉例而言，縮合聚合物可藉由水解(在各種機制中)降解且因此增強植入物吸收水之植入物組成的任何變 化將可能增加水解速率，藉此增加聚合物降解及侵蝕之速率，且因此增加活性劑釋放速率。
本發明植入物之釋放動力學可部分視植入物之表面積而定。較大表面積使較多聚合物及活性劑暴露於眼部流體，從而引起聚合物基質於流體中之較快侵蝕及活性劑顆粒於流體中之較快溶解。因此，亦可使用植入物之大小及形狀來控制釋放速率、治療時段及植入部位處之活性劑濃度。在相等之活性劑負載下，較大植入物將輸送比例上較大之劑量，但視面積質量比而定，其可具有較緩慢之釋放速率。對於眼部區域中之植入而言，植入物之總重量較佳在(例如)約100μg至約15mg之範圍內。更佳為約300μg至約10mg，且最佳為約500μg至約5mg。在本發明之特定較佳實施例中，植入物之重量在約500μg與約2mg之間，諸如約500μg與約1mg之間。
生物可侵蝕性植入物通常為固體，且可形成為顆粒、片狀物、貼片、薄片、膜、盤、纖維、桿狀物及其類似者，或可具有與所選植入部位相容之任何大小或形狀，其限制條件為該等植入物具有所需釋放動力學且輸送對於所欲眼部醫藥病症具有治療性之量的活性劑。以諸如所需釋放動力學、植入部位之植入物耐受性、插入之大小限制及易於操作之因素來確定植入物大小之上限。舉例而言，玻璃體腔能夠容納一般具有約0.05mm至3mm直徑及約0.5至約10mm長度之相對大之桿形植入物。在一變型中，桿狀物具有約0.1mm至約1mm之直徑。在另一變型中，桿狀物具有約0.3mm至約0.75mm之直徑。在又一變型中，亦可使用具有可變幾何形狀但大致類似之體積之其他植入物。
可藉由調配具有不同比例之若干植入物來從經驗上判定活性劑、聚合物及任何其他改質劑之比例。可使用USP許可之用於溶解或釋放測試之方法來量測釋放速率(USP 23；NF 18(1995)第1790-1798 頁)。舉例而言，使用無限漏槽法，將藥物輸送裝置之經稱重樣本添加至經量測體積之於水中含有0.9% NaCl的溶液中，其中溶液體積為使得釋放後之藥物濃度小於20%飽和，且較佳小於5%飽和之體積。將混合物維持在37℃下且緩慢攪拌以確保生物侵蝕後之藥物擴散。可藉由於此項技術中已知之各種方法(諸如分光光度法、HPLC、質譜法等)來關注隨時間變化之所溶解藥物之外觀。
可藉由本發明之藥物輸送系統及方法來治療之眼部病症實例包括(但不限於)青光眼、葡萄膜炎、黃斑部水腫、黃斑退化、視網膜脫離、後眼部腫瘤、真菌或病毒感染、多灶性脈絡膜炎、糖尿病性視網膜病、增生性玻璃體視網膜病(PVR)、交感性眼炎、小柳-原田氏(VKH)症候群、組織漿菌症、葡萄膜擴散及血管阻塞。在一變型中，植入物特別適用於治療諸如以下之醫藥病症：葡萄膜炎、黃斑部水腫、血管阻塞症、增生性玻璃體視網膜病(PVR)及各種其他視網膜病。
本發明之藥物輸送系統可藉由注射器注射至眼內位置中或可在於鞏膜中形成切口後藉由各種方法插入(植入)眼中，該等方法包括藉由鉗子、藉由套管針或藉由其他類型之塗藥器置放。在一些情況下，套管針或塗藥器可在不產生切口下使用。在一較佳變型中，使用手持式塗藥器將一或多個可生物降解植入物插入眼中。手持式塗藥器通常包含18-30 GA不鏽鋼針、控制桿、致動器及柱塞。將植入物插入後眼部區域或部位中之合適裝置包括揭示於美國專利申請案第10/666,872號中之裝置。
植入方法一般首先包括以針、套管針或植入裝置進入眼部區域內之目標區域。進入目標區域(例如玻璃體房)內後，可壓下手持裝置上之控制桿引起制動器驅動柱塞向前。隨著柱塞向前移動，其可將植入物推入目標區域(亦即玻璃體)中。
可採用各種技術來製造本發明範疇內之植入物。適用技術包括相分離法、界面法、擠壓法、壓縮法、模製法、射出成形法、熱壓法及其類似方法。
用以產生植入物之技術選擇及技術參數操作可影響藥物之釋放速率。室溫壓縮法產生具有離散藥物微球體及散布聚合物之植入物。擠壓法產生在連續聚合物基質內具有隨生產溫度增加而逐步更為均勻之藥物分散液的植入物。
使用擠壓法使得可以大規模製造植入物且產生在聚合物基質內具有均勻藥物分散液之植入物。當使用擠壓法時，所選擇之聚合物及活性劑在製造所需溫度(通常至少約50℃)下為穩定的。擠壓法使用約25℃至約150℃、更佳約60℃至約130℃之溫度。
不同擠壓法可產生具有不同特徵之植入物，該等特徵包括(但不限於)聚合物基質內活性劑分散液之均質性。舉例而言，使用活塞擠壓器、單螺桿擠壓器及雙螺桿擠壓器一般將產生具有逐步更為均勻之活性物分散液之植入物。當使用一種擠壓法時，擠壓參數(諸如溫度、擠壓速度、模幾何形狀及模表面精度)對所產生植入物之釋放概況具有影響。
在一藉由活塞擠壓法產生植入物之變型中，首先將藥物與聚合物在室溫下混合且接著將其加熱至約60℃至約150℃、更通常至約100℃之範圍內之溫度持續約0至約1小時、更通常約0至約30分鐘、更通常約5分鐘至約15分鐘且最通常約10分鐘之時段。接著將植入物在約60℃至約130℃之溫度下、較佳在約90℃之溫度下擠壓。
在一例示性螺桿擠壓法中，將活性劑與聚合物之粉末摻合物添加至預設為約80℃至約130℃之單螺桿擠壓器或雙螺桿擠壓器中，且以於擠壓器中之最小滯留時間將其直接擠壓為絲狀物或桿狀物。接著將經擠壓之絲狀物或桿狀物切割為具有適用以治療其所期望用途之醫 藥病症之裝填劑量的活性劑之小植入物。
根據本發明之植入系統可包括許多生物可侵蝕性植入物之組合，該等生物可侵蝕性植入物各自具有在共投與時提供延長之連續藥物釋放之獨特聚合物組成及藥物釋放概況。此外，所達成之連續藥物釋放皆為延長的且不同於使用由聚合物摻合物組成之單一植入物產生之釋放概況。舉例而言，為達成至少120天之連續釋放，可採用由具有快速、中速及緩慢釋放特徵之獨立聚合物製成之三個個別植入物，其中快速釋放植入物於0-60天釋放大部分藥物，中速釋放植入物於60-100天釋放大部分藥物，且緩慢釋放植入物自100天起釋放大部分藥物。快速釋放植入物之實例包括由某些低分子量、快速降解概況之聚交酯聚合物製成之植入物，該等聚交酯聚合物諸如由Boehringer Ingelheim GmbH,Germany製成之R104，其為具有約3500分子量之聚(D,L-交酯)。中速釋放植入物之實例包括由某些中等分子量、中速降解概況之PLGA共聚物製成之植入物，該等PLGA共聚物諸如由Boehringer Ingelheim GmbH,Germany製成之RG755，其為具有75%交酯：25%乙交酯(重量/重量)、約40000之分子量及0.50dl/g至0.70dl/g之固有黏度的聚(D,L-交酯-共-乙交酯)。緩慢釋放植入物之實例包括由某些其他高分子量、較緩慢降解概況之聚交酯聚合物製成之植入物，該等聚交酯聚合物諸如由Boehringer Ingelheim GmbH,Germany製成之R203/RG755，其中R203之分子量為約14000(固有黏度為0.25dl/g至0.35dl/g)且RG755之分子量為約40000。當一起投與時，此等植入物提供活體外延長之連續藥物釋放，歷時至少120天之時段，其可於玻璃體中(亦即活體內)產生至少每毫升約5-10ng地塞米松等效物之持續藥物含量(濃度)，歷時高達約240天。
具有延長之釋放概況之單一生物可侵蝕性植入物亦可根據本發明，使用各自具有不同釋放特徵之兩種或兩種以上不同生物可侵蝕性 聚合物製備。在一種該方法中，可將藥物或活性劑顆粒與第一聚合物摻合且將其擠壓以形成絲狀物或桿狀物。接著使此絲狀物或桿狀物首先碎裂為小塊，且接著將其進一步研磨為大小(直徑)在約30μm與約50μm之間的顆粒。接著將該等顆粒與額外量之藥物或活性劑及第二聚合物摻合。接著將此第二混合物擠壓為絲狀物或桿狀物，接著將絲狀物或桿狀物切割為適當大小以形成最終之植入物。所得植入物之釋放概況不同於藉由將兩種聚合物初始摻合在一起且接著將其擠壓產生之植入物之釋放概況。假設所形成之植入物包括具有某些特定釋放特徵之藥物及第一聚合物的初始顆粒，其包裹於自身之特定釋放特徵不同於第一種特定釋放特徵之第二聚合物及藥物中。植入物之實例包括以RG755、R203、RG503、RG502、RG 502H作為第一聚合物且以RG502、RG 502H作為第二聚合物形成之植入物。可使用之其他聚合物包括可自PURAC America,Inc.Lincolnshire,IL購得之PDL(聚(D,L-交酯))及PDLG(聚(D,L-交酯-共-乙交酯))聚合物。亦可使用聚(己內酯)聚合物。具體聚合物之特徵為：(1)RG755具有約40000之分子量、75%之交酯含量(以重量計)及25%之乙交酯含量(以重量計)；(2)R203具有約14000之分子量及100%之交酯含量；(3)RG503具有約28000之分子量、50%之交酯含量及50%之乙交酯含量；(4)RG502具有約11700之分子量(0.16dl/g至0.24dl/g之固有黏度)、50%交酯含量及50%之乙交酯含量；及(5)RG502H具有約8500之分子量、50%之交酯含量、50%之乙交酯含量及聚合物鏈末端之游離酸。
一般而言，若固有黏度為0.16，則分子量為約6300，且若固有黏度為0.28，則分子量為約20700。重要的是注意本文中所列出之所有聚合物分子量為以道爾頓(Dalton)計之平均分子量。
根據本發明，可達成以對應於至少10ng/ml地塞米松或地塞米松等效物之含量連續或大體上連續釋放藥物，歷時至少60天。
在其他方法中，單一植入物可使用具有不同釋放特徵之聚合物來製造，其中製備獨立的藥物-聚合物摻合物，接著將其共擠壓以產生含有具有不同釋放概況之不同區域之植入物。此等共擠壓植入物之總藥物釋放概況不同於藉由將聚合物初始摻合在一起且接著將其擠壓而產生之植入物之藥物釋放概況。舉例而言，可以不同聚合物產生藥物或活性劑之第一及第二摻合物，且可將兩種摻合物同軸擠壓以產生擁有具有特定釋放特徵之內核區及具有不同之第二釋放特徵之外殼區的植入物。
本文中所揭示之藥物輸送系統可用以預防或治療各種眼部疾病或病症，包括以下：黃斑病/視網膜退化：黃斑退化(包括年齡相關黃斑退化(ARMD)，諸如非滲出性年齡相關黃斑退化及滲出性年齡相關黃斑退化)、脈絡膜新生血管、視網膜病(包括糖尿病性視網膜病、急性及慢性黃斑部視神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變)及黃斑部水腫(包括囊樣黃斑部水腫及糖尿病性黃斑部水腫)。葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎：急性多灶性鱗狀色素上皮病變、貝西氏病、鳥槍彈樣視網膜脈絡膜病變、感染(梅毒、萊姆病(lyme)、結核、弓蟲病)、葡萄膜炎(包括中間葡萄膜炎(睫狀體平坦部炎(pars planitis))及前葡萄膜炎)、多灶性脈絡膜炎、多發性一過性白點症候群(MEWDS)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行狀脈絡膜炎、視網膜下纖維化、葡萄膜炎症候群及小柳-原田氏症候群。血管病/滲出性病：視網膜動脈阻塞病、中心視網膜靜脈阻塞、彌漫性血管內凝血、分支視網膜靜脈阻塞、高血壓眼底變化、眼部缺血症候群、視網膜動脈微血管瘤、Coats病(Coat's disease)、黃斑旁中心凹毛細血管擴張、半視網膜靜脈阻塞、青少年中心視網膜靜脈阻塞(papillophlebitis)、中心視網膜動脈阻塞、分支視網膜動脈阻塞、頸動脈病(CAD)、結霜分支血管炎(frosted branch angitis)、鐮狀細胞性視網膜病及其他血紅 素病、類血管紋、家族性滲出性玻璃體視網膜病變、伊爾斯病(Eales disease)。外傷/手術：交感性眼炎、葡萄膜炎視網膜病、視網膜脫離、外傷、雷射、PDT、光致凝結、手術期間灌注不足、輻射視網膜病、骨髓移植視網膜病。增生性病症：增生性玻璃體視網膜病及視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病。感染病症：眼部組織漿菌症、眼部蛔蟲病、假性眼部組織漿菌症候群(POHS)、眼內炎、弓蟲病、與HIV感染相關之視網膜病、與HIV感染相關之脈絡膜病、與HIV感染相關之葡萄膜炎病、病毒性視網膜炎、急性視網膜壞死、進行性外視網膜壞死、真菌視網膜病、眼部梅毒、眼部結核、擴散性單側亞急性視神經視網膜炎及蛆病。遺傳病症：色素性視網膜炎、與視網膜營養不良相關之全身性病症、先天性靜止性夜盲、視錐營養不良、斯特格病變(Stargardt's disease)及眼底黃斑症、Bests病(Bests disease)、視網膜色素上皮營養不良模式、X相關視網膜分裂、Sorsby眼底營養不良(Sorsby's fundus dystrophy)、良性同心黃斑病、Bietti結晶樣營養不良(Bietti's crystalline dystrophy)、彈性纖維性假黃瘤。視網膜撕破/缺口：視網膜脫離、黃斑部缺口、巨大視網膜撕破。腫瘤：與腫瘤相關之視網膜病、先天性RPE肥大、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜癌轉移、視網膜與視網膜色素上皮之組合錯構瘤、視網膜胚細胞瘤、眼底之血管增生性腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼內淋巴腫瘤。其他：點狀內脈絡膜病、急性後多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網膜退化、急性視網膜色素上皮炎及其類似者。
實例
以下實例說明本發明之態樣及實施例。
實例1 2-甲氧基雌二醇聚乳酸微球體(兔)
在此實驗中，製造包含2-甲氧基雌二醇作為活性劑之以PLA為主 之微球體，且藉由注射而將其投與至兔眼之各種眼內位置。值得注意的是吾人發現微球體為良好耐受的且所有紅眼(眼部表面充血)於眼內投與後一週內消失(消退)。因此藉由本文中所列出之方法投與此等微球體不導致顯著之眼部表面充血。
此實驗中所使用之微球體包含29.7重量%之2-甲氧基雌二醇作為治療劑及70.3重量%具有1.2dL/gm之固有黏度(iv)之聚(D,L)交酯聚合物(Birmingham)。投與前將微球體懸浮於作為微球體媒劑之pH值為7.4之等張磷酸鹽緩衝生理食鹽水(IPBS)中。200μL體積之此微球體懸浮液每毫升媒劑包含100mg微球體。微球體具有約4μm之平均直徑且係藉由自二氯甲烷至聚乙烯酸(PVA)溶液之溶劑蒸發而製成。
此為使用六十隻雌性新西蘭白兔(New Zealand White rabbit)之三個月之研究。將於10%聚乳酸(PLA)微球體中調配之2-甲氧基雌二醇(調配物1)或2-甲氧基雌二醇於2%羥基丙基纖維素(HPC)中之10%懸浮液(調配物2)進行結膜下、球筋膜囊下及眼球後注射。將六十隻兔分為六組，每組各十隻動物。使六組各自接受含有5.96mg 2-甲氧基雌二醇之200μL PLA微球體抑或含有20mg 2-甲氧基雌二醇之200μL HPC懸浮液的單次雙側結膜下、球筋膜囊下或眼球後注射。
將10% PLA微球體2-甲氧基雌二醇調配物藉由使用26規格針之注射器輸送至結膜下，使用23規格針輸送至球筋膜囊下眼內位置，且使用22規格針輸送至眼球後眼內位置。輸送2% HPC調配物中之10% 2-甲氧基雌二醇，對於結膜下注射使用23規格針輸送，且對於球筋膜囊下投與使用21規格針。
將所確立之六個動物組及微球體投與之詳情列於下表3中。在給藥後之指定時間點，收集血液及所選擇之眼部組織。
1號調配物(向組1、2及3投與)為藉由添加13毫升具有1.3g 2-甲氧基雌二醇(PLA微球體)之無菌等張磷酸鹽緩衝生理食鹽水(IPBS)而製備之10% 2-甲氧基雌二醇PLA微球體懸浮液。將製劑超音波處理5分鐘，接著再將其渦旋混合5分鐘以產生適當之懸浮液。給藥前及投藥後，在無菌條件下獲得單一30μL等分試樣。所使用之IPBS媒劑密度為1.0016g/mL。將2號調配物超音波處理5分鐘，接著再將其渦旋混合5分鐘以產生適當之懸浮液。投藥前及投藥後，再次在無菌條件下獲得單一30μL等分試樣。
組1及組4中之動物係藉由結膜下注射給藥，組2及組5中之動物係藉由球筋膜囊下注射給藥，而組3及組6中之動物係藉由眼球後注射 給藥。於雙眼中對各動物給藥且使各動物接受每隻眼200微升之劑量。
給藥前即刻藉由肌肉內(IM)注射甲苯噻嗪(20mg/mL)，隨後IM注射氯胺酮(100mg/mL)使動物輕度麻醉。如下使眼預備投藥：投藥前約10分鐘至15分鐘，於各眼中置放兩滴0.5%鹽酸丙美卡因(proparacaine hydrochloride)。接著以給藥各天新製之稀Betadine®溶液沖洗各眼歷時約2分鐘至3分鐘，該溶液係以0.9%注射用氯化鈉、USP(提供1%普威隆普威隆碘碘(povidone iodine))製備。在此時間期間，使用兩個以普威隆碘溶液濕潤之棉簽塗藥器(CTA)清潔眶周區域，包括眼瞼及瞼緣。使用另一以碘溶液濕潤之清潔CTA清潔鞏膜及結膜囊穹窿，特別注意注射部位。使頭部側向進行棉簽塗藥且使用注射器及導管頭以0.9%無菌生理食鹽水清洗眼。將一至兩滴0.5%鹽酸丙美卡因(局部眼用麻醉)塗覆於眼。
結膜下眼周注射(組1及組4)
使用鉗子提起顳上象限中之球結膜。將斜角向上之26規格、1/2吋皮下注射針插入結膜下空隙中且注射0.2mL 1號調配物(組1)或2號調配物(組4)。
球筋膜囊下注射(組2及組5)
球筋膜囊下注射係藉由將斜角向上之25規格、5/8吋皮下注射針插入穿過自距角膜緣2mm至3mm開始之顳上象限中的球結膜(角膜緣上2至3mm)及球筋膜囊而進行。藉由注射5μL至10μL無菌生理食鹽水在此位置處製造一個小皮皰。將組織皮皰以21規格、1吋皮下注射針穿刺以使得將鈍套管插入球筋膜囊下空隙中。將23規格鈍套管插入球筋膜囊下空隙中且以顳上方向以後部方式使其前進約10mm至15mm。接著注射0.2mL 1號調配物(組2)或2號調配物(組5)，使得微球體懸浮液大丸劑大體上定位於接近視神經處之鞏膜後表面中。
眼球後注射(組3及組6)
使用經彎曲以遵循自前至後之眼窩曲線之22規格、1.5吋脊髓穿刺針進行眼球後注射。將針插入於外眥之結膜接合處且使針向後前進直至針碰到眼球後部之眶骨。移除管心針(stylet)且進行抽吸。若抽吸到血液，則將針重新定位且進行第二次抽吸。若抽吸不到血液，則注射0.2mL 1號調配物(組3)或2號調配物(組6)且將針移除。對組1至組6之各動物投藥後，將AKWA Tears®(一種無刺激眼用軟膏)塗覆至各動物經給藥之眼以防止眼變乾。在所有組中，於給藥後投與環丙沙星(ciprofloxacin)軟膏。
在此實驗中，吾人確定可使用注射器向各種眼內位置投與呈10%懸浮液及2% HPC調配物之2-甲氧基雌二醇聚乳酸聚合物微球體之特定調配物。值得注意的是，在三個不同眼內投藥部位中之每一部位使用所使用之調配物僅導致瞬間眼部刺激(眼部表面充血)，且充血在給藥後第一週內消退(在2-甲氧基雌二醇投藥部位處眼表面恢復其正常白色外觀)。未觀測到死亡率或對體重之藥物相關效應。
實例2 結膜下溴莫尼定聚乳酸微球體(兔)
進行製造乳酸聚合物、溴莫尼定治療劑微球體且藉由注射器將其注射至兔眼之結膜下空隙中的兩個實驗。以於水性媒劑(諸如等張磷酸鹽緩衝生理食鹽水)中之懸浮液注射PLA溴莫尼定微球體。在20℃下微球體懸浮液之黏度高達約200000cps。在結膜下注射(使用25-30規格注射針)含有溴莫尼定之微球體以提供治療含量之治療劑(溴莫尼定)至眼前房(例如用以治療眼內壓升高)及/或至眼後房以治療視網膜病症。
值得注意的是，在兩個實驗中，含有溴莫尼定之PLA微球體之耐受性均良好(注射微球體後七天無充血)。
I. 在第一實驗中，微球體調配物為含在pH值為7.4之IPBS媒劑中之2重量%溴莫尼定游離鹼及98重量%PLA(固有黏度(i.v.)0.6dL/gm)(Birmingham Polymers)。微球體具有11μm之平均直徑。
微球體係藉由自二氯甲烷至PVA(聚乙烯醇)溶液之溶劑蒸發法製成。有10mg/mL至100mg/mL微球體懸浮於IPBS媒劑中。向眼內位置投與100μL至200μL微球體懸浮液。
使用乳液/溶劑蒸發技術製造具有均勻分布或分散於整個聚乳酸(PLA)中之溴莫尼定的溴莫尼定游離鹼微球體。使非溶劑(連續含水相)經溴莫尼定飽和，以防止溴莫尼定自聚合物相流失且增加裝填效率。此外，使用經溴莫尼定飽和之甲醇來中止乳液之反應。將甲醇用作漏槽以快速移除二氯甲烷，在溴莫尼定自微球體擴散出之前使微球體硬化。用以製造微球體之詳細程序如下：將1gm PLA與175mg溴莫尼定游離鹼組合且使其在100℃下混合。接著在38℃下將PLA聚合物/溴莫尼定混合物添加至60毫升二氯甲烷(聚合物相)中。將9.6公克PVA與80mg溴莫尼定游離鹼在320毫升水中於7.8之pH值下組合以形成以游離鹼(含水相)飽和之含水相。在以高應力葉輪連續混合下，藉由向含水相中逐滴添加聚合物相而將PLA聚合物相以含水相乳化。將350毫升含有900mg溴莫尼定游離鹼之甲醇添加至乳液中且攪拌4小時以將二氯甲烷引出且使微球體硬化。藉由在真空下蒸發1小時使所得PLA微球體進一步硬化。藉由離心使硬化之微球體與剩餘PVA溶液分離。使微球體離心塊懸浮且以乙酸鹽緩衝劑洗滌3次。將微球體在45℃下於真空下乾燥隔夜。經由篩使經乾燥之微球體尺寸化。以UV分析裝填於微球體內之溴莫尼定游離鹼百分比且在兩個實驗中使用Medtronic Solan,Model 30經典氣壓式眼壓計來量測眼內壓(IOP)。
II. 在第二實驗中，使新西蘭白兔接受微球體之單次雙側結膜下 注射，該等微球體係由98重量% PLA(resomer 206)及2重量%酒石酸溴莫尼定組成，藉由溶劑蒸發法製成。PLA resomer 206具有0.6dL/gm之固有黏度。
以單次眼內注射100μL懸浮於作為媒劑之IPBS中之酒石酸溴莫尼定微球體來投與微球體。微球體係以10mg/mL微球體之濃度存在於調配物中，使得100μL注射包含980μgPLA及20μg酒石酸溴莫尼定。
亦可於IPBS中以200mg/mL濃度調配相同微球體(98重量% PLA及2重量%酒石酸溴莫尼定)，使得藉由200μL注射來投與9.8mg PLA及200μg溴莫尼定。製造含有100重量% PLA(10mg/mL)或100重量% PLA 100mg/mL之安慰劑微球體。投藥後觀測到溴莫尼定自所注射之微球體之持續釋放，歷時三個月之時段。
於此實驗中所使用之雌性新西蘭白兔為年齡為7-10月且給藥當日稱重為2.49-3.36kg。所進行之研究為使用10個治療組及自各動物收集之非連續樣本的單次注射平行設計。研究之進一步詳情概述於下表4中。
如表4所示，使二十隻兔各自接受含有酒石酸溴莫尼定之微球體調配物之單次雙側結膜下注射。
吾人確定，由於對於視神經保護而言，位於視網膜及虹膜睫狀體中之特定溴莫尼定受體目標需要2nM之溴莫尼定濃度，因此自投與持續釋放微球體之高十倍之濃度(10-20nM；3-6ng/mL)為待獲得之較佳目標濃度。
裝填於持續釋放微球體中之酒石酸溴莫尼定量係基於玻璃體清除率(每天0.487毫升)及所需溴莫尼定目標治療濃度。假定以下關係：Css=Ro/Cl，其中Ro=輸送速率，Css=穩態濃度，且Cl=玻璃體清除率，則經計算，經3個月之時段溴莫尼定自藥物輸送系統之所需釋放速率為每天1.46-2.92ng。吾人確定10mg/mL及100mg/mL之微球體懸浮液提供每天1.4μg及14μg之溴莫尼定釋放速率，歷時60天。
對於10mg/mL(20μg酒石酸溴莫尼定)及100mg/mL(200μg酒石酸溴莫尼定)微球體而言，PLA微球體懸浮液之結膜下注射係如下進行。使用鉗子提起顳後(dorsotemporal)象限中之球結膜。將微球體或安慰劑注射至結膜下空隙中。以100μL劑量體積投與10mg/mL微球體。
實例3 眼內溴莫尼定聚乳酸植入物(兔)
I. 球筋膜囊下置放
A. 在第一實驗中將酒石酸溴莫尼定PLA植入物植入前球筋膜囊下空隙中。將三個抑或六個酒石酸溴莫尼定植入物(各植入物包含400μg酒石酸溴莫尼定)植入兔眼中，距新西蘭白兔右眼角膜緣顳上3-4mm之前球筋膜囊下區域中(植入物置放係展示於圖1右下角之照片中)。將三個植入物(因此總劑量為1200μg)置放於3隻兔中，將六個植入物(因此總劑量為2400μg)置放於三隻兔中，且將安慰劑植入物置放 於三隻兔中。
圖1展示置放植入物致使眼內壓降低，歷時50天之時段，且產生劑量反應。使用氣壓式眼壓計來量測IOP。
藉由使用齒狀鉗提起距角膜緣後約3-4mm之結膜而將植入物置放於前球筋膜囊下空隙中。使用Wescott剪進入結膜且自外鞏膜切割開球筋膜以形成置放植入物之袋。球筋膜囊下之袋大約與並排置放三個植入物相同大小。此定位方式使得植入物緊固地保持於所切割之區域中且降低向後遷移之機率。通常，不將植入物縫合於外鞏膜上，但對於非生物可侵蝕性植入物而言，縫合將為可選的。此外，結膜創口縫合為可選的，且係以x方式使用單一9-0薇喬縫線(vicryl)進行。在總共接受6個植入物之兔中，使用相同程序將其他3個植入物置放在鼻上象限中之球筋膜囊下。
值得注意的是，在整個觀測時段中，免眼為白色的且無臨床毒性之徵象。在圖1中之照片中，三個400μg溴莫尼定植入物右側眼表面之微紅區域與植入物之存在無關，因為此區域由於為鞏膜上插入之直肌腱之血管化部位，故通常為此顏色或暗度。此照片係於第21日拍攝。值得注意的是，植入物投與後約7日後之兔眼與此圖1照片中之兔眼具有相同外觀，且在其後整個50天之觀測時段中，眼保持此白色外觀(高值或正常高值OSH計分)，且在50天之觀測時段中無臨床毒性之徵象。
植入物之調配物為35重量%(400μg)酒石酸溴莫尼定、40重量%PLA聚合物(Resomer R203S)及25重量%為第二PLA聚合物(Resomer R208)。植入物重量為1.14mg±15%。使用雙螺桿擠壓器製造植入物。先前已測定單一植入物經約7個月之時段於活體外釋放全部400μg之溴莫尼定。
因此，活體外研究展示此400μg(35重量%)酒石酸溴莫尼定植入 物具有大體上線性之釋放概況，其中至第15日釋放約10%溴莫尼定，至第30日約33%，至第60日約55%，至第90日約68%，至第120日約75%且至約第150日至約第210日之間約100%之溴莫尼定自植入物釋放。
以與含有溴莫尼定之植入物相同之方式製造安慰劑植入物，但安慰劑植入物包含62重量% PLA聚合物Resomer R203S及38重量%為第二PLA聚合物之Resomer R208。調配於兔眼中一起植入之各自六個個別(非安慰劑)植入物，以於約7個月之時段中釋放約400μg溴莫尼定，經七個月時段自六個植入物總共釋放約2.4mg酒石酸溴莫尼定。如圖1所示，與安慰劑相比，此等球筋膜囊下植入物提供抗高壓效應。
B. 在第二實驗中，吾人向兔眼之球筋膜囊下位置投與溴莫尼定聚乳酸圓片植入物。將植入物調配為包含25重量%酒石酸溴莫尼定及75重量% PLA聚合物Resomer R206之1mg總重量之圓片(藉由熱壓法製成)。將此等溴莫尼定植入物置放在兔之前球筋膜囊下空隙中，且此等溴莫尼定植入物在隨後之三個月之時段中為良好耐受的(植入圓片植入物後七天後無充血)。
因此，使十隻新西蘭白兔接受藉由熱壓法製成之聚乳酸圓片之單次雙側球筋膜囊下植入。該等兔年齡為7-10月且給藥當日稱重為2.49-3.36kg。各圓片具有約一毫克之總重量且包含25重量%(250μg)酒石酸溴莫尼定及75重量% PLA(resomer 206)(750μg)。製造含有100重量% PLA resomer R206之安慰劑圓片。
植入物投與後觀測到酒石酸溴莫尼定自圓片植入物之持續釋放，歷時三個月之時段。此實驗為使用五個治療組及自各動物收集之非連續樣本的單次植入物平行設計。研究之進一步詳情概述於下表5中。
如表5所示，於此研究中使用十隻雌兔，其中各治療組中有兩隻兔。使十隻動物各自接受含有酒石酸溴莫尼定之圓片調配物之單次雙側球筋膜囊下植入。
根據距角膜緣3mm且在背直肌外側之結膜切口使動物接受前球筋膜囊下空隙中之植入物(圓片)外科植入。球筋膜囊下投與用於此實驗中之酒石酸溴莫尼定持續釋放植入物可提供向視網膜之溴莫尼定持續輸送。吾人測定PLA圓片提供每天5μg之溴莫尼定釋放速率歷時30天及每天1.25μg之溴莫尼定釋放速率直至90天。
圓片藥物輸送系統之外科球筋膜囊下植入係如下進行。製造結膜切口(距角膜緣3mm且在背直肌外側)且使用鉗子提起顳後象限中之球結膜。將固持適當藥物輸送系統物品或安慰劑之無菌鉗引入(投藥)至前球筋膜囊下空隙中。以10-0普羅綸(prolene)縫合材料使結膜閉合。
此等實驗確定可將藥物輸送系統植入球筋膜囊下以提供治療含量之活性劑(諸如溴莫尼定)至眼前房(例如用以治療眼內壓升高)及/或至眼後房以治療視網膜病症。
II. 脈絡膜上置放
在此實驗中使新西蘭白兔眼接受酒石酸溴莫尼定桿形植入物。各植入物含有200μg酒石酸溴莫尼定，其為總植入物重量之35重量%。植入物之40重量%為PLA Resomer R203S，且剩餘25重量%為PLA Resomer R208。使用雙螺桿擠壓器藉由熔融擠壓法製造植入物。各植入物之重量為約0.571mg±15%。將植入物置放於右眼中距角膜緣顳上3-4mm之前脈絡膜上腔中。以2.3mm寬之新月狀角眼科刀進入且暴露植入物部位後，將兩個植入物(400μg總劑量)置放於兔眼中前脈絡膜上腔中。以一可吸收之縫合使切口區域閉合。脈絡膜上腔位於鞏膜與脈絡膜之間。各植入物經約3至4個月之時段活體外釋放約200μg藥物。圖5展示植入物提供眼內壓降低，歷時約35天，可見一些剩餘IOP降低效應直至約83天。
III. 鞏膜內置放
新西蘭白兔具有兩個置放於右眼中距角膜緣顳上3-4mm之鞏膜內(前鞏膜內位置)之200μg酒石酸溴莫尼定植入物。各植入物由200μg(35重量%)酒石酸溴莫尼定、40重量% PLA Resomer R203S及25重量% PLA Resomer R208組成。使用雙螺桿擠壓器藉由熔融擠壓法製造植入物。一個植入物之重量為約0.571mg±15%。藉由鉗子將植入物置放於鞏膜袋中。
該等植入物經約3至4個月之時段自各植入物中活體外釋放200μg溴莫尼定。將兩個植入物(400μg總劑量)置放於一隻兔眼中之以2.3mm寬之新月狀角眼科刀形成之鞏膜內隧道中，至約鞏膜內50%之深度。將植入物置放於如此製造之鞏膜袋中且以一可吸收之縫合使切口區域閉合。圖4表明逐漸向基線值返回之眼內壓降低，歷時約35天。
實例4 球筋膜囊下比馬前列素PLGA植入物(犬)
在此實驗中，向六隻犬之眼中投與含有可生物降解桿形比馬前列素之植入物。兩隻犬各自接受三個並排之安慰劑植入物，兩隻犬接受三個並排之含有藥物之植入物，且剩餘兩隻犬各自接受六個並排之含有藥物之植入物。各植入物由15重量%(150μg)比馬前列素、75重 量% RG752S及10重量% PEG3350組成。各植入物重量為約1mg。RG752S為75：25之D,L-交酯：乙交酯比率之聚(D,L-交酯-共-乙交酯)。RG752S在25℃下於0.1%氯仿中具有約0.16dl/g至0.24dl/g之間的固有黏度，且可自Boehringer Ingelheim Chemicals,Inc.,Petersburg,Virginia購得。PEG-3350為一種可廣泛購得之合成聚二醇，其具有式[HO(C2H4O)n及3350之平均分子量。
植入物係藉由熔融擠壓法製造。先前測定單一植入物經2至3個月之時段活體外釋放約150μg比馬前列素，其中在活體外於約十天後釋放約10%之比馬前列素，於約20天後釋放約35%，於約30天後釋放約50%且於約40天後釋放約80%。在此實驗中，將比馬前列素植入物置放於犬(米格魯犬(beagle))眼中，位於左眼中距角膜緣顳上3mm至4mm之前球筋膜囊下區域中。關於經植入之一隻犬眼，圖2展示在向此犬眼中投與溴莫尼定植入物後產生至多約12mm Hg之眼內壓降低，且展示在整個82天之時段中觀測到IOP降低。
實例5 結膜下溴莫尼定聚原酸酯植入物(兔)
在此實驗中，吾人確定可結膜下植入以聚原酸酯聚合物為主之藥物輸送系統以提供治療含量之活性劑(諸如溴莫尼定)至眼前房(例如用以治療眼內壓升高)及/或至眼後房以治療視網膜病症。在此實例中，製造若干聚原酸酯(POE)植入物(桿狀物)且將三個不同POE調配物植入物眼內插入至兔眼之結膜下。以下提供所插入之三個POE植入物調配物中之兩者(Lot 1及Lot 2)的詳情。
所製造之POE植入物調配物各自為如先前所列出之藉由熔融擠壓法製造之1mg桿形植入物。各植入物由20重量%(或(200μg))溴莫尼定及80重量%(或800μg)POE組成。POE為藉由使3,9-二亞乙基-2,4,8,10-四氧雜螺[5.5]十一烷(DETOSU)、環己烷二甲醇(CDM)、三乙二醇 (TEG)及1,10-癸二醇(DD)縮合聚合製成之聚(原酸酯)聚合物。添加三乙二醇乙交酯(TEG-GL)作為潛伏酸催化劑以引發POE主鏈水解。POE聚合物分子量為約30000至約35000道爾頓。
在此實驗中，使新西蘭白兔接受聚原酸酯桿狀植入物之單次雙側結膜下植入。製造含有100重量% POE聚合物之安慰劑。
植入物投與後觀測到酒石酸溴莫尼定自POE植入物之持續釋放，歷時三個月之時段。
在此實驗中總共使用30隻雌性新西蘭白兔(使十隻兔各自接受三個溴莫尼定POE植入物調配物中之一者)。該等動物年齡為7-10月大且給藥當日稱重為2.49-3.36kg。所進行之研究為單次植入物平行設計研究。關於所使用之三個POE植入物調配物中之兩者的研究之進一步詳情概述於下表6中。
a.使雙眼接受各眼中單一植入桿狀物之結膜下植入。
Lot 1植入物之POE由(以相對重量比例計)98 DETOSU、40 CDM、45 DD 10 TEG及5 TEG GL組成。Lot 2植入物之POE由(以相對重量比例計)98 DETOSU、40 CDM、55 DD 0 TEG及5 TEG GL組成。
使各兔接受含有酒石酸溴莫尼定之桿狀調配物之單次雙側結膜下植入。Lot 1及Lot 2兩個POE桿狀植入物分別於活體內提供每天2.2微克及2.6微克之溴莫尼定釋放速率。
根據距角膜緣3mm且在背直肌外側之結膜切口使兔接受結膜下空隙中之POE植入物(桿狀物)結膜下外科植入，且使用鉗子提起顳後象限中之球結膜。將固持適當藥物輸送系統物品或安慰劑之無菌鉗子引入(投藥)至結膜下空隙中。以10-0普羅綸縫合材料使結膜閉合。
實例6 眼內比馬前列素微球體(犬)
使用具有25規格針之注射器對六隻犬(米格魯犬)於左眼中距角膜緣顳上3-4mm之前球筋膜囊下區域中注射比馬前列素微球體。
微球體為由Brookwood Pharmaceuticals使用冷卻PLG溶液法製造之PLGA(75：25-酸)微球體。微球體含有6.8重量%比馬前列素。活體外釋放速率展示經13天累積釋放25%之比馬前列素。推斷總釋放時間為約6-8週。
於此研究中總共使用6隻犬。使三隻犬接受總共含有300μg比馬前列素之微球體劑量，且使三隻犬接受總共含有600μg比馬前列素之微球體劑量。圖3圖解地展示接受600μg微球體調配物注射之犬眼中IOP自基線值之降低，且此比馬前列素微球體於此動物體內提供至多10mm Hg之IOP降低，歷時36天之觀測時段。
在第二實驗中，兩隻犬(米格魯犬)具有置放於兩隻犬左眼中距角膜緣顳上3-4mm之前球筋膜囊下區中的親脂性前列腺醯胺(20重量 %，在1mg植入物中約200μg藥物)兩個盤狀植入物(2)。單一植入物經約一個月之時段活體外釋放約100-200μg藥物。於另兩隻犬中相同位置處置放安慰劑植入物用於對照。圖6表明與安慰劑("對側眼")相比，眼內壓降低，歷時50天之觀測時段。
藉由以齒狀鉗提起角膜緣後約3-4mm之結膜而將植入物置放於前球筋膜囊下空隙中。使用Wescott剪進入結膜且自外鞏膜切割開球筋膜以形成置放植入物之袋。將植入物置放於外鞏膜上之袋中且以斷續9-0薇喬縫線縫合使結膜閉合。
所使用之親脂性前列腺醯胺為具有眼部低壓活性之合成前列腺醯胺類似物。所使用之親脂性前列腺醯胺之化學名稱為7-{2-[5-(3-氟-4-甲基-噻吩-2-基)-3-甲氧基-戊-1-烯基]-3,5-二羥基-環戊基}-庚-5-烯酸乙醯胺。分子式為C25H38F1N1O4S1且分子量為467.64。所使用之親脂性前列腺醯胺之結構式為：
植入物係使用直接壓縮法製造。首先以20重量%將親脂性前列腺醯胺與50：50聚(交酯-共-乙交酯)(Boehringer-Ingelheim,RG502)混合。接著將混合物在Parr壓丸機(Parr Pellet Press)上直接壓縮為丸粒。對於各植入物而言，將5mg 20%親脂性前列腺醯胺與RG502之摻合物裝填於3mm模中。接著使用衝壓機藉由施加150磅之壓力經10秒將摻合物壓縮為錠劑。植入物之最終檢定值為每5mg植入物1.12mg親脂性 前列腺醯胺。
藉由將一個植入物置放於20mL玻璃閃爍瓶中之20mL等張磷酸鹽緩衝生理食鹽水(接受介質)中來進行活體外釋放研究。在37℃下震盪植入物且在適當時間點以新等張磷酸鹽緩衝生理食鹽水完全交換接受介質。藉由HPLC檢定所移除之各等分試樣所釋放的親脂性前列腺醯胺。吾人發現六天後在此活體外檢定中釋放約35-40%親脂性前列腺醯胺。
實例7 玻璃體內溴莫尼定植入物
在此實驗中製造溴莫尼定藥物輸送系統以供玻璃體內投與來治療急性及慢性視網膜損害、疾病及病症，改良患有糖尿病性黃斑部缺血之患者之視覺銳度及對比敏感性，以提供視網膜神經保護且預防與糖尿病性視網膜病相關之變化，諸如微血管瘤，其可與血管滲漏及黃斑部水腫相關。
藉由使治療劑酒石酸溴莫尼定分散於具有或不具有聚(D,L-交酯-共-乙交酯)可生物降解聚合物之聚(D,L-交酯)可生物降解聚合物中來製造適用於玻璃體內投與之筒狀(桿形)植入物。使用活塞驅動擠壓器或雙螺桿擠壓器/共混儀(Daca)熔融擠壓來製造植入物。於活塞擠壓器上製造之溴莫尼定植入物可釋放溴莫尼定歷時約1個月之時段。於Daca擠壓器上製造之溴莫尼定植入物可釋放溴莫尼定歷時3至4個月之時段。植入物之直徑為約0.46mm(0.457mm±0.013mm)且長度在約2mm至約6mm之範圍內以容納不同劑量。植入物之重量大約在約0.4mg至約1.2mg之範圍內。
於活塞擠壓器上製造低濃度(50μg酒石酸溴莫尼定)植入物。恰在添加至擠壓器機筒之前在安裝於Turbula震盪器(Glenn Mills Inc.,Type T2F)上之不鏽鋼混合囊中將溴莫尼定與聚合物混合且摻合，隨 後加熱混合物且接著藉由機械驅動凸輪迫使經加熱之混合物通過模。
藉由於Turbula震盪器中混合且摻合溴莫尼定與聚合物來製造Daca擠壓器植入物。接著將粉末摻合物遞增地添加至Daca雙螺桿擠壓器/共混儀中。將擠壓機筒溫度控制於87℃至93℃之內。擠壓器溫度一經設定，則擠壓器能夠將機筒溫度維持於設定點±1℃之內。將所得絲狀物切割為適當長度以視所需劑量產生重約0.4mg至約1.2mg之2mm至6mm長之植入物。Daca製造之植入物比以活塞擠壓器製造之植入物平滑且少孔。其導致介質較緩慢地滲透至植入物中且隨後較緩慢地釋放藥物。植入物為具有分散於可生物降解聚合物基質中之酒石酸溴莫尼定之筒形固體植入物。在任一方法中均不使用溶劑或其他加工助劑。
存在兩個此等植入物之實施例。低濃度調配物植入物輸送50μg或100μg劑量之酒石酸溴莫尼定，且高濃度調配物植入物輸送200μg或400μg劑量之酒石酸溴莫尼定。以各自各別調配物之DDS植入物長度來測定劑量。因此，50μg植入物為100μg植入物一半長且200μg植入物為400μg植入物一半長。
低濃度及高濃度調配物之組成係提供於下表7中。
可使用一或多種於相關美國專利及已公開之美國專利申請案6,899,717、7,090,681、2005 0203542及2005 01543399中展示之塗藥 器來玻璃體內投與植入物。該塗藥器包含針以及含有植入物之套管。針可為外部以Dow 360CF矽油潤滑之22-規格薄壁皮下注射針。可將聚矽氧橡膠套筒自針中之中心至切口置放於針上。可將套筒設計為於遠端具有配合於針之切口中之小環，以將植入物固持於適當位置。可使套筒保持於眼外部且在插入期間接觸結膜。
使用三種聚合物賦形劑來製造本發明之溴莫尼定玻璃體內植入物之兩種不同不同調配物。一種調配物輸送50μg及100μg劑量之酒石酸溴莫尼定，且另一種調配物輸送200μg及400μg劑量之酒石酸溴莫尼定。較低濃度植入物調配物含有兩種不同分子量之聚(D,L-交酯)(PLA)可生物降解聚合物(Resomer R203S及Resomer R208)及50：50聚(D,L-交酯-共-乙交酯)(PLGA)可生物降解聚合物(Resomer RG502H)。較高濃度調配物含有與低濃度調配物相同之兩種可生物降解聚(D,L-交酯)聚合物，但不含有PLGA聚合物。所有聚合物賦形劑係在cGMP條件下由Boehringer Ingelheim製造。
植入物可由如下PLA聚合物製造：(1)Resomer® R203及Resomer® R206；(2)Resomer® R203S及Resomer® R208，或(3)Resomer® R203S、Resomer® R208及Resomer® RG502H(後者為聚(D,L-交酯-共-乙交酯)共聚物)。
如下表8所示，可使用活塞擠壓器製造呈兩種PLA聚合物(Resomer R203及Resomer R206)與200μg酒石酸溴莫尼定之摻合物的本發明之植入物。
低濃度調配物為12%酒石酸溴莫尼定且高濃度調配物為35%酒石酸溴莫尼定。一般而言，具有小於20%藥物裝填之植入物在植入物表面不具有於溶解早期釋放藥物之足夠藥物，故向低濃度基質中添加親水性PLGA聚合物來促進溶解早期之藥物釋放。對於各自各別之調配物而言，植入物中酒石酸溴莫尼定劑量係藉由植入物長度來測定。舉例而言，50μg植入物為100μg植入物一半長且200μg植入物為400μg植入物一半長。兩種調配物之特性係展示於下表9中。
藉由高效液相層析(HPLC)來測定低濃度50μg溴莫尼定植入物之酒石酸溴莫尼定植入物加速藥物釋放概況。在維持在40℃及50rpm速度下之震盪水浴中，於由磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS，pH值為7.4)及 0.5% Triton® X100組成之介質中釋放藥物，歷時21天之時段。測試由在第1日、第10日及第21日移除介質等分試樣組成。在各時間點，將樣本注射至使用以磷酸將pH值調節至3.0之含有17mM磷酸鉀緩衝劑及0.24mM庚磺酸(鈉鹽)之水/乙腈/甲醇(84/8/8，體積/體積/體積)移動相，包含Waters Symmetry C-18管柱(4.6×150mm，3.5μm)之HPLC系統上。
50μg酒石酸溴莫尼定自植入物完全活體外釋放使用約22天且所偵測之溴莫尼定濃度通常在約0.5ppm至6ppm之範圍內。本發明之植入物中之治療劑可替代地為可樂寧(clonidine)或阿可樂定(apraclonidine)。
吾人發現至第30日，玻璃體液中95-99%之溴莫尼定自活塞擠壓之50μg酒石酸溴莫尼定植入物中活體內釋放。來自一及兩個植入物之視網膜藥物含量分別於高達第42日及第90日仍可偵測到。每隻動物均未偵測到至多200μg劑量之全身藥物含量，表示達成向眼部組織之選擇性輸送。
將溴莫尼定植入物調配為插入眼之玻璃體中且緩慢釋放酒石酸溴莫尼定高達6個月之可生物降解固體桿狀物。自植入物緩慢釋放酒石酸溴莫尼定可產生持續非毒性每日劑量且提供對視網膜細胞之長時程神經保護。
吾人於以上所列出之實例中所進行之實驗致使吾人發展了向前眼部位置(諸如向球筋膜囊下位置)投與植入物之特定程序，以及較佳及替代植入物形態及含量。首先，吾人發現可發生植入物邊緣處之結膜侵蝕且此必然導致擠壓植入物(亦即植入物自眼中消逝)。為降低侵蝕之發生，植入物較佳為桿形或筒形植入物，此係因為該植入物形狀為眼所良好接受且易於使用合適套管直徑注射器來投與。更佳地，所有植入物邊緣(諸如筒形植入物之兩端)為圓的或平滑的，使得植入物 不存在任何邊緣，而替代以平滑連續的彎曲。
第二，較佳為將植入物置放於距角膜緣超過兩毫米(亦即距角膜緣超過2mm至高達約10mm)之前球筋膜下位置中。吾人發現將植入物置放於距角膜緣2mm內增加結膜邊緣侵蝕之機率，此可能係因為上眼瞼緣可向上捕獲彼位置處之植入物，且此等恆定力可於結膜上產生應力。第三，吾人確定延展性植入物(諸如由聚矽氧製成之植入物)可降低結膜侵蝕之發生，因為其可與眼球邊緣之曲率良好一致且因此自上瞼經過時損失較小。因此，距角膜緣小於2mm之延展性植入物可適用於向前眼內位置投與。
第四，吾人確定具有約2mm或更小長度及0.5mm或更小寬度之較小植入物(諸如桿形植入物)較不可能被擠壓。使用該較小植入物，需要較高重量%之藥物裝填及/或使用置放於相同位置處之多個植入物。
第五，吾人發現對於增加眼中藥物濃度而言，與較低或較下之眼象限位置相比，眼之較高部分或較上部分為植入物投與之較佳位置。結膜之主要排泄機制係經由淋巴引流系統。淋巴係以雙層(一精細網恰位於結膜上皮下，與彼層相通的另一層位於球筋膜中區且具有較大直徑淋巴管)存在。淋巴彌漫性地位於前結膜周圍且經由位於顳下區域亦及鼻下區域之較大淋巴管引流。自此處淋巴分別合併至頸部淋巴結及內側淋巴結鏈中。其進一步向低處引流且終止於較大淋巴管(諸如胸導管)中，且接著進入靜脈血液系統。由於眼上淋巴液之淨移動為由高至低(自上眼表面至下眼表面)，故將藥物輸送系統較高地置放於外鞏膜上使得具有較長之眼部藥物接觸時間且其可增加眼中之藥物濃度。相反而言，將植入物較低地置放將導致較短之接觸時間，因為所釋放之藥物較接近主要淋巴排泄管。值得注意的是，此項技術教示將藥物輸送系統植入物置放於眼之較低象限中，因為由於上眼瞼移 動遠比下眼瞼快的極簡單原因，故與較高象限相比，下眼瞼較不可能引起植入物被擠壓。因此，由於以上所列出之原因，本發明之較佳較高象限植入物置放為反直覺的。
第六，向植入物中添加鞏膜滲透增強劑可為有用的。通常鞏膜為解剖障壁，添加前列腺素及/或防腐劑(諸如氯化苯甲烴銨)可增加藥物對鞏膜之滲透。吾人之發現在於吾人可自植入物中溶離出鞏膜滲透增強劑以及活性抗高壓劑。
第七，吾人可向植入物中添加兩種或兩種以上之抗高壓劑。舉例而言，先前已展示在組合滴眼劑中向酒石酸溴莫尼定中添加噻嗎洛爾可增強IOP降低效應。此外，吾人可向前列腺醯胺/前列腺素中添加β-阻斷劑且其可降低結膜充血。向α-促效劑或前列腺醯胺/前列腺素中添加β-阻斷劑可降低眼部過敏或充血之發生。
以上所列出之所有參考文獻、論文、專利、申請案及公開案之全文係以引用的方式併入本文中。
因此，以下申請專利範圍之精神及範疇不應限於以上所列出之較佳實施例之描述。

Claims (10)

  1. 一種生物相容性、可注射眼內藥物輸送系統，其包含：(a)數個微球體，及(b)該等微球體之水性媒劑，其中該等微球體基本上由下列各物組成：(1)為雌二醇之治療劑，及(2)一或多種可生物降解聚合物，所有該等可生物降解聚合物為聚乳酸(PLA)聚合物，且其中該藥物輸送系統具有允許經由20至30規格之注射針將該藥物輸送系統注射至眼內位置中之黏度。
  2. 如請求項1之藥物輸送系統，其中該雌二醇為2-甲氧基雌二醇。
  3. 如請求項1之藥物輸送系統，其中該雌二醇佔該等微球體重量之約20重量%至約50重量%，且該PLA聚合物佔該等微球體重量之約50重量%至約80重量%。
  4. 如請求項1之藥物輸送系統，其中該PLA聚合物為聚(D,L)交酯聚合物。
  5. 如請求項1之藥物輸送系統，其中該PLA聚合物具有約1dL/gm與約1.4dL/gm之間的固有黏度。
  6. 如請求項1之藥物輸送系統，其中該等微球體具有約2微米與約6微米之間的平均直徑。
  7. 一種生物相容性、可注射眼內藥物輸送系統，其包含：(a)數個平均直徑在約2微米與約6微米之間的微球體，及(b)該等微球體之水性媒劑，其中該等微球體基本上由下列各物組成：(1)2-甲氧基雌二醇，其中該2-甲氧基雌二醇佔該等微球體重 量之約20重量%至約50重量%，及；(2)一或多種可生物降解聚合物，所有該等可生物降解聚合物為固有黏度在約1dL/gm與約1.4dL/gm之間的聚(D,L)交酯聚合物，其中該PLA聚合物佔該等微球體重量之約50重量%至約80重量%，且其中可經由20至26規格之注射針將該藥物輸送系統注射至眼內位置中。
  8. 一種生物相容性藥物輸送系統之用途，其係用以製備用於治療眼部病症之藥物，其中該生物相容性藥物輸送系統包含數個微球體及該等微球體之水性媒劑，其中該等微球體基本上由為雌二醇之治療劑及一或多種可生物降解聚合物組成，所有該等可生物降解聚合物為聚乳酸(PLA)聚合物，及其中該藥物輸送系統係經由20至26規格之注射針注射至眼內位置中，藉此治療眼內病症，其中該治療不導致顯著眼部表面充血。
  9. 如請求項8之用途，其中該眼內位置為球筋膜囊下、結膜下或眼球後眼內位置。
  10. 一種生物相容性藥物輸送系統之用途，其係用以製備用於治療眼部病症之藥物，其中該生物相容性藥物輸送系統包含基本上由前列腺素類似物及一或多種可生物降解聚合物組成之植入物，所有該等可生物降解聚合物為聚乳酸(PLA)聚合物或聚原酸酯，及其中該藥物輸送系統係經植入眼內位置中，藉此治療眼部病症，其中該治療不導致顯著眼部表面充血。
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