RU2440102C2 - Системы доставки лекарственного средства внутрь глаза - Google Patents

Системы доставки лекарственного средства внутрь глаза Download PDF

Info

Publication number
RU2440102C2
RU2440102C2 RU2009122647/15A RU2009122647A RU2440102C2 RU 2440102 C2 RU2440102 C2 RU 2440102C2 RU 2009122647/15 A RU2009122647/15 A RU 2009122647/15A RU 2009122647 A RU2009122647 A RU 2009122647A RU 2440102 C2 RU2440102 C2 RU 2440102C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
eye
implant
microspheres
drug delivery
brimonidine
Prior art date
Application number
RU2009122647/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009122647A (ru
Inventor
Майкл Р. РОБИНСОН (US)
Майкл Р. РОБИНСОН
Уэнди М. БЛАНДА (US)
Уэнди М. БЛАНДА
Патрик М. ХЬЮС (US)
Патрик М. ХЬЮС
Гвадалуп РУИЗ (US)
Гвадалуп РУИЗ
Вернер К. ОРИЛЛА (US)
Вернер К. ОРИЛЛА
Скотт М. ВИТКАП (US)
Скотт М. Виткап
Джоан-Ен ЛИН (US)
Джоан-Ен ЛИН
Девин Ф. УЭЛТИ (US)
Девин Ф. УЭЛТИ
Лон Т. СПЭЙДА (US)
Лон Т. СПЭЙДА
Original Assignee
Аллерган, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39316324&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2440102(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аллерган, Инк. filed Critical Аллерган, Инк.
Publication of RU2009122647A publication Critical patent/RU2009122647A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2440102C2 publication Critical patent/RU2440102C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, в частности к системам доставки лекарственных средств внутрь глаза. Система включает множество микросфер со средним диаметром от 8 микрон до 14 микрон, водный носитель для микросфер, где микросферы состоят из бримонидина, где бримонидин составляет от примерно 0,5 мас.% до примерно 15 мас.% микросфер, и одного или более чем одного биоразлагаемого полимера, представляющие собой полимеры поли(D,L)лактиды с характеристической вязкостью от 0,4 дл/г до 0,8 дл/г, где полимер ПМК составляет от 85 мас.% до 99,5 мас.% микросфер, и где система доставки лекарственного средства может быть инъецирована в область внутри глаза через иглу шприца калибра 20-26, и микросферы могут высвобождать от примерно 0,5 мкг/сутки до примерно 20 мкг/сутки бримонидина в течение периода времени от примерно 10 суток до примерно 100 суток, что обеспечивает лечение состояния глаза. Область введения внутри глаза представляет собой субтеноново пространство, субконъюнктивальную или ретробульбарную область. Изобретение обеспечивает высвобождение терапевтического агента в терапевтически эффективном количестве в течение между 10 суток и одним годом. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 13 табл., 6 ил.

Description

Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к системам доставки лекарственных средств и к способам лечения состояний глаза. В частности, настоящее изобретение относится к системам и способам лечения состояния глаза путем введения в область или точку глаза системы доставки лекарственного средства замедленного высвобождения, которая содержит терапевтический агент и биоразлагаемый полимер.
Состояние глаза может включать заболевание, недомогание или состояние, при котором поражен или вовлечен глаз или одна из частей или областей глаза. В широком смысле глаз включает глазное яблоко, а также ткани и жидкости, которые составляют глазное яблоко, окологлазные мышцы (такие как косая и прямая мышцы глаза) и участок глазного нерва, который находится внутри или вблизи глазного яблока. Состояние переднего отдела глаза представляет собой заболевание, недомогание или состояние, при котором поражена или вовлечена область или точка глаза, такая как окологлазная мышца, веко, либо ткань или жидкость глазного яблока, которая расположена спереди от задней стенки капсулы хрусталика, либо ресничные мышцы. Таким образом, при состоянии переднего отдела глаза, прежде всего, поражены или вовлечены конъюнктива, роговица, передняя камера, радужная оболочка, задняя камера (сзади от радужной оболочки, но спереди от задней стежки капсулы хрусталика), хрусталик и капсула хрусталика, а также кровеносные сосуды, лимфатические сосуды и нервы, которые васкуляризируют, поддерживают или иннервируют переднюю область или точку глаза.
Состояние переднего отдела глаза может включать заболевание, недомогание или состояние, такое как, например, афакия; артифакия; астигматизм; блефароспазм; катаракта; заболевания конъюнктивы; конъюнктивит; заболевания роговицы; язва роговицы; синдромы сухого глаза; заболевания века; заболевания слезной железы; окклюзия слезного протока; миопия; пресбиопия; расстройства зрачка; рефракционные расстройства и страбизм. Глаукому можно рассматривать как состояние переднего отдела глаза, поскольку клинической целью лечения глаукомы может быть снижение гипертензии водной жидкости в передней камере глаза (то есть снижение внутриглазного давления).
Состояние заднего отдела глаза (задней стороны глаза) представляет собой заболевание, недомогание или состояние, при котором, прежде всего, поражена или вовлечена задняя область или точка глаза, такая как хориоидея или склера (в положении сзади от плоскости, проходящей через заднюю стенку капсулы хрусталика), стекловидное тело, стекловидная камера глазного яблока, сетчатка, глазной нерв (то есть оптический диск), а также кровеносные сосуды и нервы, которые васкуляризируют или иннервируют заднюю область или точку глаза.
Таким образом, состояние заднего отдела глаза может включать заболевание, недомогание или состояние, такое как, например, макулярная дегенерация (такая как не экссудативная возрастная макулярная дегенерация и экссудативная возрастная макулярная дегенерация); хороидальная неоваскуляризация; острая макулярная нейроретинопатия; макулярный отек (такой как кистозный макулярный отек и диабетический макулярный отек); болезнь Бехчета, расстройства сетчатки, диабетическая ретинопатия (включая пролиферативную диабетическую ретинопатию); окклюзионное поражение ретинальной артерии; окклюзионное поражение ретинальной вены; поражение сосудистой оболочки и сетчатки; отслойка сетчатки; травма глаза, которая поражает заднюю область или положение глаза; состояние заднего отдела глаза, вызванное или возникшее под влиянием лазерной терапии глаза; состояния заднего отдела глаза, вызванные или возникшие под влиянием фотодинамической терапии; фотокоагуляция; лучевая ретинопатия; расстройства эпиретинальной мембраны; окклюзионное поражение ветви ретинальной вены; передняя ишемическая оптическая невропатия; диабетическая дисфункция сетчатки, не являющаяся ретинопатией, пигментный ретинит и глаукома. Глаукому можно также рассматривать как состояние заднего отдела глаза, поскольку терапевтической целью лечения глаукомы является предупреждение потери зрения или уменьшение вероятности потери зрения в результате повреждения или утраты ретинальных клеток или клеток глазного нерва (то есть нейропротекция).
Макулярная дегенерация, такая как возрастная макулярная дегенерация ("ВМД"), является ведущей причиной слепоты в мире. По оценкам тринадцать миллионов американцев имеют симптомы макулярной дегенерации. Макулярная дегенерация приводит в результате к разрушению макулы, светочувствительного участка сетчатки, ответственного за острое, центральное зрение, необходимое для чтения или вождения. Особенно поражено центральное зрение. Макулярную дегенерацию диагностируют либо как сухую (атрофическую), либо как влажную (экссудативную).
Сухая форма макулярной дегенерации является более распространенной, чем влажная форма макулярной дегенерации, поскольку примерно у 90% пациентов с ВМД диагностирована сухая ВМД. Влажная форма этого заболевания обычно приводит к более серьезной потере зрения. Макулярная дегенерация может приводить к медленной или внезапной безболезненной потере зрения. Причина макулярной дегенерации неясна. Сухая форма ВМД может быть результатом старения и утончения макулярных тканей, отложения пигмента в макуле или сочетания этих двух процессов. При влажной ВМД новые кровеносные сосуды растут за сетчаткой, при этом происходит выпотевание крови и жидкости. Этот выпот вызывает гибель ретинальных клеток и образует слепые пятна в центральном зрении.
Макулярный отек ("МО") может быть результатом набухания макулы. Отек вызван жидкостью, выпотевающей из кровеносных сосудов сетчатки. Кровь выпотевает из слабых стенок сосудов в очень небольшое пространство макулы, которое обогащено конусами, нервными окончаниями, которые определяют цвет и от которых зависит зрение в дневное время. Затем происходит размывание в центре или даже сбоку центрального поля зрения. Потеря зрения может прогрессировать в течение нескольких месяцев. Окклюзия кровеносных сосудов сетчатки, воспаление глаза и возрастная макулярная дегенерация все связаны с макулярным отеком. Макула может быть также поражена отеком вследствие удаления катаракты. Симптомы МО включают размытое центральное зрение, искаженное зрение, зрение, окрашенное в розовый цвет, и светочувствительность. Причины МО могут включать окклюзивное поражение ретинальной вены, макулярную дегенерацию, диабетический макулярный выпот, воспаление глаза, идиопатическую центральную серозную хориоретинопатию, передний или задний увеит, pars planitis (средний увеит), пигментный ретинит, лучевую ретинопатию, отслойку стекловидного тела сзади, образование эпиретинальной мембраны, идиопатическую юкстафовеальную ретинальную телеангиэктазию, Nd: YAG капсулотомию или иридотомию. Некоторые пациенты с МО могут иметь в анамнезе применение местного эпинефрина или аналогов простагландина для лечения глаукомы. Терапией первой линии для МО типично являются противовоспалительные капли, применяемые местным путем.
Диабетическая ретинопатия является ведущей причиной слепоты среди взрослых в возрасте от 20 до 74 лет. Макулярная ишемия является основной причиной необратимой острой потери зрения и сниженной контрастной чувствительности у пациентов с диабетической ретинопатией. Отсутствие капиллярной перфузии и сниженный капиллярный кровоток, которые ответственны за данную ишемию, клинически выявляют на флуоресцеиновой ангиограмме как увеличение фовеальной бессосудистой зоны (FAZ) или неправильность наружного контура FAZ. Эти открытия являются прогностическими факторами других, возможно, более хорошо известных, угрожающих зрению осложнений диабетической ретинопатии, включая макулярный отек и пролиферативную ретинопатию. Возможно, важнее, что обширное отсутствие капиллярной перфузии также является прогностическим фактором плохого прогноза для зрения в результате диабетической ретинопатии.
Существуют терапии, доступные или в стадии разработки, для макулярного отека и пролиферативной ретинопатии, такие как лазерная фотокоагуляция, введение кортикостероидов в стекловидное тело и терапии анти-VEGF (против сосудистого эпителиального фактора роста). Хотя лазерная фотокоагуляция исследована для лечения потери зрения, непосредственно связанной с макулярной ишемией, в настоящее время отсутствует известная терапия для данного показания.
Наружная поверхность нормального сферического глаза млекопитающего имеет слой ткани, известный как конъюнктивальный эпителий, под которым находится слой ткани, называемый теноновой фасцией (также называемый конъюнктивальной стромой). Степень растяжения теноновой фасции в обратном направлении через сферу образует фасциальный футляр, известный как тенонова капсула. Под теноновой фасцией находится эписклера. Вместе конъюнктивальный эпителий и тенонову фасцию называют конъюнктивой. Как отмечено, под теноновой фасцией находится эписклера, ниже которой лежит склера, за которой следует хориоидея. Большинство лимфатических сосудов и связанной с ними дренажной системы, которая очень эффективна при удалении терапевтических агентов, помещенных вблизи них, присутствует в конъюнктиве глаза.
Терапевтический агент можно вводить в глаз для лечения состояния глаза. Например, тканью-мишенью для гипотензивного терапевтического агента для лечения повышенного внутриглазного давления, характерного для глаукомы, может быть цилиарное тело и/или трабекулярная сеть. К сожалению, введение глазного местного гипотензивного фармацевтического агента в форме глазных капель может привести к быстрому вымыванию большей части, если не всего терапевтического агента, прежде чем он достигнет ткани-мишени цилиарного тела и/или трабекулярной сети, в результате чего для эффективного лечения гипертензивного состояния необходимо частое повторное дозирование. Кроме того, побочные эффекты для пациентов в результате местного введения лекарственных средств против глаукомы и их консервантов находятся в диапазоне от глазного дискомфорта до угрожающих зрению изменений глазной поверхности, включая конъюнктивальную гиперемию (покраснение глаз), жжение, боль, сниженное продуцирование и функция слез, сниженная стабильность слезной пленки, точечный поверхностный кератит, сквамозно-клеточная метаплазия и изменения в морфологии клеток. Эти вредные эффекты местных глазных капель против глаукомы могут препятствовать лечению глаукомы в результате противодействия пациента соблюдению режима и схемы дозирования, а также в связи с тем, что долгосрочное лечение глазными каплями связано с высокой степенью неудач фильтрующей операции. Asbell P.A., et al., Effects of topical antiglaucoma medications on the ocular surface, Ocul Surf 2005 Jan; 3(1):27-40; Mueller M., et al., Tear film break up time and Schirmer test after different antiglaucomatous medications, Invest Ophthalmol Vis Sci 2000 Mar 15; 41(4): S 283.
Известно введение депо-препарата лекарственного средства в заднюю часть (то есть вблизи макулы) субтенонова пространства. См., например, колонку 4 патента США №6413245. Кроме того, известно введение имплантата на основе полимера молочной кислоты в субтеноново пространство или супрахориоидальное пространство. См., например, опубликованный патент США №5264188 и опубликованную патентную заявку США №20050244463.
Противовоспалительный (то есть иммунодепрессивный) агент можно применять для лечения состояния глаза, такого как состояние заднего отдела глаза, в которое вовлечено воспаление, такое как увеит или макулярный отек. Таким образом, местные или пероральные глюкокортикоиды применяют для лечения увеита. Основной проблемой при местном или пероральном введении лекарственного средства является неспособность лекарственного средства к достижению адекватной (то есть терапевтической) внутриглазной концентрации. См., например, Bloch-Michel E. (1992). Opening address: intermediate uveitis, In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol, W.R.F. Boke et al. editors, Basel: Karger, 23:1-2; Pinar, V., et al. (1997). Intraocular inflammation and uveitis" In Basic and Clinical Science Course. Section 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, pp.57-80, 102-103, 152-156; Boke, W. (1992). Clinical picture of intermediate uveitis, In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol. W.R.F. Boke et al. editors, Basel: Karger, 23:20-7; и Cheng C-K et al. (1995), Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:442-53.
Системное введение глюкокортикоидов можно применять отдельно или в дополнение к местным глюкокортикоидам для лечения увеита. Однако пролонгированное воздействие высоких концентраций в плазме (введение 1 мг/кг/сутки в течение 2-3 недель) стероида часто необходимо, чтобы в глазах могли быть достигнуты терапевтические уровни.
К сожалению, эти высокие уровни лекарственного средства в плазме обычно приводят к системным побочным эффектам, таким как гипертензия, гипергликемия, повышенная чувствительность к инфекции, пептическим язвам, психозу и другим осложнениям. Cheng C-K et al. (1995), Intravitreal sustainedrelease dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:442-53; Schwartz, В., (1966) The response of ocular pressure to corticosteroids, Ophthalmol. Clin. North Am. 6:929-89; Skalka, H.W. et al., (1980), Effect of corticosteroids on cataract formation, Arch Ophthalmol 98:1773-7; и Renfro, L. et al. (1992), Ocular effects of topical and systemic steroids, Dermatologic Clinics 10:505-12.
Кроме того, доставка в глаз терапевтического количества активного агента может быть затруднена, если не невозможна, для лекарственных средств короткого времени полужизни в плазме, поскольку воздействие лекарственного средства на внутриглазные ткани ограничено. Следовательно, более эффективным путем доставки лекарственного средства для лечения состояния заднего отдела глаза является помещение лекарственного средства непосредственно в глаз, как, например, прямое введение в стекловидное тело. Maurice, D.M. (1983) Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Lee, V.H.L. et al. (1989), Drug delivery to the posterior segment' Chapter 25 In Retina. Т.Е.Ogden and A.P.Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol.1, pp.483-98; и Olsen, T.W. et al. (1995), Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1893-1903.
Методики, такие как введение лекарственного средства в стекловидное тело, показали перспективные результаты, но в связи с коротким временем полужизни внутри глаза активного агента, такого как глюкокортикоиды (примерно 3 часа), инъекции в стекловидное тело необходимо часто повторять для поддержания терапевтического уровня лекарственного средства. В свою очередь, этот повторяющийся процесс повышает потенциал для побочных эффектов, таких как отслойка сетчатки, эндофтальмит и катаракта. Maurice, D.M. (1983), Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Olsen, T.W. et al. (1995), Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1893-1903; и Kwak, H.W. and D'Amico, D.J. (1992), Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection, Arch. Ophthalmol. 110:259-66.
Кроме того, необходим тщательный мониторинг местного, системного и окологлазного лечения глюкокортикоидами вследствие токсичности и долгосрочных побочных эффектов, связанных с хроническими осложнениями системного воздействия лекарственного средства. Rao, N.A. et al. (1997), Intraocular inflammation and uveitis, In Basic and Clinical Science Course. Section 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, pp.57-80, 102-103, 152-156; Schwartz, В. (1966), The response of ocular pressure to corticosteroids, Ophthalmol Clin North Am 6:929-89; Skalka, H.W. and Pichal, J.T. (1980), Effect of corticosteroids on cataract formation, Arch Ophthalmol 98:1773-7; Renfro, L and Snow, J.S. (1992), Ocular effects of topical and systemic steroids, Dermatologic Clinics 10:505-12; Bodor, N. et al. (1992), A comparison of intraocular pressure elevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits, Current Eye Research 11:525-30.
Известные системы доставки лекарственного средства, которые помещают в стекловидное тело или на склеру, обычно закрепляют на месте швом при склере, либо они имеют какие-либо средства прикрепления для удерживания их на месте, чтобы предотвратить их выдавливание или какую-либо иную миграцию из исходного места вследствие нормального частого движения глаза. Выдавливание может привести в результате к вымыванию системы доставки лекарственного средства через конъюнктиву и к ее потере. Миграция системы доставки лекарственного средства от места ее введения может обладать нежелательным эффектом либо субоптимального количества, либо избыточного количества терапевтического агента, достигающего в этом случае ткани-мишени.
Система доставки лекарственного средства внутрь глаза может быть изготовлена из биоразлагаемого полимера, такого как полимеры ПМК - полилактиды, полимеры ПМГК - сополимеры лактида и гликолида, а также сополимеры полимеров ПМК и ПМГК. Полимеры ПМК и ПМГК разлагаются посредством гидролиза, и продукты разложения, молочная кислота и гликолевая кислота, претерпевают метаболизм до диоксида углерода и воды. Общие свойства некоторых биоразлагаемых полимеров ПМК и ПМГК представлены в таблице 1.
Таблица 1
Общие свойства некоторых биоразлагаемых полимеров
  ПМК эфир ПМК эфир 50:50 ПМГК кислота
Распрост-
раненные названия		 Resomer® 203S, ПМК, сополимер D,L-лактида, полимер молочной кислоты Resomer® 208, ПМК, сополимер D,L-лактида, полимер молочной кислоты Resomer® RG 502H, ПМГ концевая кислота, ПМГК концевая кислота, 50:50 поли(сополимер D,L-лактида и гликолида) концевая кислота
Структура
Figure 00000001
Figure 00000001
Figure 00000002
n = среднее число повторяющихся звеньев n = среднее число повторяющихся звеньев где
  х=у=1
R = патентованная алкильная группа R = патентованная алкильная группа n = среднее число повторяющихся звеньев
CAS-номер 26680-10-4 26680-10-4 26780-50-7
Эмпири-
ческая формула		 [C6H8O4]n [C6H8O4]n [(C6H8O4)x·(C4H4O4)y]OH·
х:у=50:50
Характеристическая вязкость, дл/г 0,25-0,35 1,8-2,2 0,16-0,24
Описание Порошок от белого до беловатого цвета Порошок от белого до беловатого цвета Порошок от белого до почти белого цвета
В препараты систем доставки лекарственного средства включают различные активные агенты, например, известно изготовление имплантатов на основе полимера молочной кислоты, содержащего 2-метоксиэстрадиол (таких как штифты и диски), предназначенных для применения внутри глаза, способом экструзии из расплава. См., например, опубликованную патентную заявку США №20050244471. Кроме того, известно изготовление имплантатов и микросфер на основе полимера молочной кислоты, содержащего бримонидин, предназначенных для применения внутри глаза. См., например, опубликованные патентные заявки США №№20050244463 и 20050244506 и патентную заявку США, серийный номер 11/395,019.
Кроме того, известно изготовление имплантатов и микросфер на основе полимера молочной кислоты, содержащего биматопрост, предназначенных для применения внутри глаза. См., например, опубликованные патентные заявки США №№2005 0244464 и 2006 0182781 и патентные заявки США, серийные номера 11/303462 и 11/371118.
Бримонидин представляет собой α2B-селективный адренергический агонист, применяемый для лечения открытоугольной глаукомы путем снижения продуцирования водной тканевой жидкости и увеличение увеосклерального оттока. Химическая структура бримонидина тартрата представляет собой;
Figure 00000003
Figure 00000004
Химической формулой для бримонидина тартрата является: F, 5-бром-6-(2-имидазолидинилиденамино)хиноксалина тартрат C15H16N5O6Br или (C11H10BrN5·C4H6O6).
Бримонидина тартрат применяют в глазных растворах в концентрациях 0,2%, 0,15% и 0,1%. Предположили, что бримонидин может демонстрировать нейропротективный эффект на ретинальные клетки. См., например, патенты США №№5856329; 6194415; 6248741 и 6465464.
В патенте США №6217895 обсуждается способ введения кортикостероида в задний сегмент глаза, но не раскрыт биоразлагаемый имплантат. В патенте США №5501856 раскрыты фармацевтические препараты регулируемого высвобождения для внутриглазных имплантатов для применения в области внутри глаза после хирургической операции для лечения расстройств сетчатки/стекловидного тела или глаукомы. В патенте США №5869079 раскрыты комбинации гидрофильных и гидрофобных молекул в биоразлагаемом имплантате пролонгированного высвобождения и описан имплантат на основе сополимера полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты (ПМГК), содержащий дексаметазон. Как показано путем тестирования кинетики высвобождения лекарственного средства in vitro, 100-120 мкг раскрытого имплантата 50/50 ПМГК/дексаметазон не проявляли приемлемого высвобождения лекарственного средства вплоть до начала четвертой недели, хотя усилитель высвобождения, такой как ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлоза), был добавлен в препарат.
В патенте США №5824072 раскрыты имплантаты для введения в супрахориоидальную или в бессосудистую область глаза и описан имплантат на метилцеллюлозной основе (то есть не биоразлагаемый), содержащий дексаметазон. В WO 9513765 раскрыты имплантаты, содержащие активные агенты для введения в супрахориоидальную или в бессосудистую область глаза для терапевтических целей. В патентах США №№4997652 и 5164188 раскрыты биоразлагаемые глазные имплантаты, содержащие микроинкапсулированные лекарственные средства, и описаны имплантируемые микрокапсулы, содержащие гидрокортизона сукцинат, в заднем сегменте глаза.
В патенте США №5164188 раскрыты инкапсулирующие агенты для введения в супрахориоидальную область глаза и описано помещение микрокапсул и пластинок, содержащих гидрокортизон, в pars plana. В патентах США №№5443505 и 5766242 раскрыты имплантаты, содержащие активные агенты для введения в супрахориоидальную или бессосудистую область глаза, и описано помещение микрокапсул и пластинок, содержащих гидрокортизон, в pars plana.
Zhou et al. раскрыт имплантат множества лекарственных средств, содержащий 5-фторуридин, триамцинолон и человеческий рекомбинантный активатор тканевого плазминогена для лечения пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) внутри глаза. Zhou, Т, et al. (1998), Development of a multiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy, Journal of Controlled Release 55:281-295.
В патенте США №6046187 раскрыты способы и композиции для модулирования местного анестетика путем введения одного или более чем одного глюкокортикостероидного агента до, одновременно или после введения местного анестетика в точке у пациента. В патенте США №3986510 раскрыты глазные вкладки, имеющие один или более чем один внутренний резервуар лекарственного препарата, изолированный внутри биоразлагаемого материала, регулирующего скорость высвобождения лекарственного средства, в форме, приспособленной для вставки и удерживания в слезном мешке глаза, который показан для связывания поверхностями конъюнктивы и склеры глазного яблока и пальпебральной конъюнктивы века или для помещения над роговичным отделом глаза.
В патенте США №6369116 описывают имплантат с модификатором высвобождения, встроенным в склеральный лоскут. В ЕР 0654256 обсуждают применение склеральной пробки после операции на стекловидном теле для закупоривания разреза. В патенте США №4863457 обсуждают применение биоразлагаемого имплантата для предупреждения неудач фильтрующей операции глаукомы путем помещения этого имплантата либо в субконъюнктивальную область между конъюнктивальной мембраной, перекрывающей ее, и склерой под ней, либо внутри самой склеры в лоскут склеры неполной толщины.
В ЕР 488401 описывают внутриглазные имплантаты, изготовленные из определенных полимеров молочной кислоты, для применения внутри глаза после хирургической операции, проведенной при расстройстве сетчатки/стекловидного тела или глаукоме. В ЕР 430539 обсуждают применение биоразлагаемого имплантата, который встраивают в супрахориоидальную область.
Известны системы доставки лекарств внутрь глаза, которые пришивают или фиксируют на месте. Для наложения шва или иных средств фиксации необходимо, чтобы чувствительные глазные ткани находились в контакте с частями системы доставки лекарственного средства, которые не требуют содержания терапевтического агента в системе или на системе доставки лекарственного средства, или не отвечают за высвобождение терапевтического агента in vivo. Как таковые средства для пришивания или фиксации в глазах имеют исключительно периферическое или вспомогательное значение, и их применение может увеличить время заживления, дискомфорт для пациента и риск инфекции или других осложнений.
Таким образом, существует необходимость в системе доставки внутрь глаза лекарственного средства пролонгированного высвобождения для лечения состояния глаза, где систему доставки лекарственного средства внутрь глаза не пришивают или не фиксируют на месте иным путем, и она обеспечивает эффективную дозу терапевтического агента для желаемой внутриглазной ткани-мишени при небольшой гиперемии поверхности глаза или ее отсутствии, либо без других нежелательных побочных эффектов.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение удовлетворяет этим и другим требованиям и предлагает систему доставки лекарственного средства для лечения состояния глаза, которая может обеспечить пролонгированное высвобождение терапевтически эффективного количества терапевтического агента, где введение внутрь глаза этой системы доставки лекарственного средства приводит в результате к небольшой гиперемии поверхности глаза или ее отсутствию.
Определения
Для приведенных ниже терминов определены нижеследующие значения:
"Примерно" означает приблизительно или около, и в контексте числового значения или диапазона, приведенного в данном контексте, означает ±10% этого цитируемого или заявленного числового значения или диапазона.
"Активный агент", "лекарственное средство" и "терапевтический агент" используют здесь взаимозаменяемо, и они относятся к любому веществу, применяемому для лечения состояния глаза.
"Передняя часть области внутри глаза" в отношении места введения системы доставки лекарственного средства для лечения гипертензивного состояния глаза означает субтенонову, супрахориоидальную, интрасклеральную, эписклеральную и подобную область внутри глаза, которая находится на расстоянии не более чем примерно 10 мм (предпочтительно не более чем примерно 8 мм) параллельно кривизне поверхности глаза от лимба роговицы.
"Биосовместимый" в отношении системы доставки лекарственного средства означает, что при введении системы доставки лекарственного средства внутрь глаза млекопитающего либо на поверхности глаза или около поверхности глаза, в который была введена эта система доставки лекарственного средства, не наблюдают гиперемии, либо на поверхности глаза или около поверхности глаза, в который была введена эта система доставки лекарственного средства, наблюдают гиперемию, которая имеет нормальный или субнормальный балл гиперемии поверхности глаза в течение десяти суток после введения внутрь глаза системы доставки лекарственного средства, и гиперемия поверхности глаза сохраняет нормальный или субнормальный балл гиперемии поверхности глаза в течение остального периода, в течение которого система доставки лекарственного средства остается на месте в области внутри глаза. Наблюдаемая гиперемия поверхности глаза (ГПГ) может быть определена с использованием системы баллов ГПГ Таблицы 2.
"Биоэродируемый полимер" означает полимер, который разлагается in vivo. Системы доставки лекарственного средства, содержащие биоэродируемые полимеры, могут иметь трехфазный паттерн высвобождения лекарственного средства: исходный пик от лекарственного средства, связанного с поверхностью; вторая фаза от диффузного высвобождения и высвобождение вследствие разложения полимерного матрикса. Таким образом, эрозия полимера с течением времени необходима для высвобождения всего активного агента. Следовательно, гидрогели, такие как метилцеллюлоза, которые действуют, высвобождая лекарственное средство посредством набухания полимера, специально исключают из термина "биоэродируемый (или биоразлагаемый) полимер". Слова "биоэродируемый" и "биоразлагаемый" являются синонимами, и их используют в данном контексте взаимозаменяемо.
"Кумулятивный профиль высвобождения" относится к кумулятивному суммарному проценту активного агента, высвобожденного из имплантата в область или точку глаза in vivo со временем, или в специфичную среду высвобождения in vitro со временем.
"Система доставки лекарственного средства" означает физическое устройство, из которого терапевтическое количество терапевтического агента может быть высвобождено при введении in vivo этой системы доставки лекарственного средства. Система доставки лекарственного средства может представлять собой имплантат (который может иметь конфигурацию, например, палочки, цилиндра, нити, волокна, диска или пластинки) или совокупность микросфер.
"Глаукома" означает первичную; вторичную и/или врожденную глаукому. Первичная глаукома может включать открытоугольную и закрытоугольную глаукому. Вторичная глаукома может встречаться как осложнение ряда других состояний, таких как травма, воспаление, сосудистое заболевание и диабет.
"Опосредованный воспалением" по отношению к состоянию глаза означает любое состояние глаза, для которого может быть полезно лечение противовоспалительным агентом, и в него подразумевают включать, но не ограничиваясь ими, увеит, макулярный отек, острую макулярную дегенерацию, отслойку сетчатки, глазные опухоли, грибковые или вирусные инфекции, мультифокальный хориоидит, диабетический увеит, пролиферативную витреоретинопатию (ПВР), симпатическую офтальмию, синдром Фогта-Коянаги-Харады (ФКХ), гистоплазмоз и увеальную диффузию.
"Травма" или "повреждение" взаимозаменяемы и относятся к клеточным или морфологическим проявлениям и симптомам, являющимся результатом состояния, опосредованного воспалением, таким как, например, воспаление.
"Внутриглазной" означает внутри или под глазной тканью. Введение системы доставки лекарственного средства внутрь глаза включает введение системы доставки лекарственного средства в субтенонову, субконъюнктивальную, супрахориоидальную, интравитреальную и подобную область. Введение системы доставки лекарственного средства внутрь глаза исключает введение системы доставки лекарственного средства в местную, системную, внутримышечную, подкожную, внутрибрюшинную и подобную область.
"Измеренный в условиях многократных стоков in vitro" означает анализы для измерения высвобождения лекарственного средства in vitro, где эксперимент имеет такую схему, чтобы концентрация лекарственного средства в рецепторной среде никогда не превышала 5% насыщения. Примеры подходящих анализов можно найти, например, в USP (Фармакопея США) 23; NF (Национальный формуляр) 18 (1995) pp.1790-1798.
"Состояние глаза" означает заболевание, недомогание или состояние, которое воздействует на глаз или в которое вовлечен глаз или одна из частей или областей глаза, такое как заболевание сетчатки. Глаз включает глазное яблоко и ткани, а также жидкости, которые составляют глазное яблоко, окологлазные мышцы (такие как косая и прямая мышцы) и часть глазного нерва, которая находится внутри или вблизи глазного яблока.
"Множество" означает два или более чем два.
"Состояние заднего отдела глаза" означает заболевание, недомогание или состояние, которое воздействует на заднюю область или точку глаза или в которое вовлечена задняя область или точка глаза, такая как хориоидея или склера (в положении сзади от плоскости через заднюю стенку капсулы хрусталика), стекловидное тело, камера стекловидного тела, сетчатка, глазной нерв (то есть оптический диск) и кровеносные сосуды и нервы, которые васкуляризируют или иннервируют заднюю область или точку глаза.
"Стероидный противовоспалительный агент" и "глюкокортикоид" используют в данном контексте взаимозаменяемо, и в них подразумевают включать стероидные агенты, соединения или лекарственные средства, которые уменьшают воспаление при их введении на терапевтически эффективном уровне.
"По существу" по отношению к профилю высвобождения или характеристике высвобождения активного агента из биоэродируемого имплантата, как в выражении "по существу постоянная скорость" высвобождения активного агента из имплантата, означает, что скорость высвобождения (то есть количество высвобожденного активного агента/единица времени) не изменяется более чем на 100%, и предпочтительно не изменяется более чем на 50%, за выбранный период времени (то есть число суток). "По существу" по отношению к смешиванию, перемешиванию или диспергированию активного агента в полимере, как в выражении "по существу однородно диспергированный" означает полное отсутствие или, по существу, полное отсутствие частиц (то есть агрегатов) активного агента в такой однородной дисперсии.
"Пригодный для вставки (или имплантации) в (или внутрь) область или точку глаза" в отношении имплантата означает имплантат, который имеет такой размер (габариты), что его можно вставить или имплантировать, не вызывая избыточного повреждения ткани, и без чрезмерного физического вмешательства в существующее зрение пациента, которому имплантируют или вставляют этот имплантат.
"Пролонгированный", как в "пролонгированном периоде" или "пролонгированном высвобождении" означает в течение периода времени, большего чем тридцать суток, предпочтительно в течение по меньшей мере 20 суток (то есть в течение периода времени от 20 суток до 365 суток), и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 30 суток. Пролонгированное высвобождение может продолжаться в течение года или более.
"Терапевтические уровни" или "терапевтическое количество" означает количество или концентрацию активного агента, которое локально доставлено в область глаза, которая пригодна для безопасного лечения состояния глаза, чтобы уменьшить или предупредить симптом состояния глаза.
Биоэродируемые имплантаты согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены с использованием двух или более чем двух различных биоэродируемых полимеров, каждый из которых имеет различные характеристики высвобождения. При одном варианте первое количество лекарственного средства или активного агента смешивают с первым полимером, и полученный в результате материал экструдируют, а затем разрушают до частиц, которые затем смешивают с дополнительным количеством лекарственного средства или активного агента и с тем же или со вторым полимером с образованием конечного биоэродируемого имплантата, либо путем экструзии, либо путем литьевого прессования или прямого прессования. Полученный в результате имплантат имеет профиль высвобождения, отличный от такового для имплантата, полученного путем первоначального смешивания полимеров вместе, и обеспечивает непрерывное или по существу непрерывное высвобождение активного агента на этих уровнях.
Еще в других вариантах активный агент можно по отдельности смешивать с первым и вторым биоэродируемым полимером с образованием первой и второй смеси лекарственное средство - полимер, которые можно совместно экструдировать с получением имплантатов, имеющих первый и второй участок с различными характеристиками высвобождения. Полученный в результате имплантат имеет профиль высвобождения, отличный от такового для имплантата, полученного путем первоначального смешивания двух полимеров вместе, и обеспечивает непрерывное высвобождение лекарственного средства. Этот имплантат может содержать один или более чем один активный агент. Кроме того, два активных агента в имплантате могут быть ковалентно присоединены друг к другу с образованием пролекарства, которое при высвобождении из имплантата диссоциирует на два отдельных активных агента. Кроме того, имплантат может содержать быстрые порообразователи в полимерном матриксе имплантата, например, в результате добавления к полимерному матриксу метилцеллюлозы (полимера с высокой растворимостью), который высвобождается вскоре после имплантации in vivo. Эта порообразующая добавка может действовать таким образом, что образуются поры в полимерном матриксе, увеличивая посредством этого все фазы высвобождения лекарственного средства, и может быть использована для адаптации скорости высвобождения.
Данное изобретение охватывает систему доставки лекарственного средства для лечения состояния глаза, где эта система доставки лекарственного средства может включать: (а) по меньшей мере один биоэродируемый имплантат, пригодный для вставки в область или точку глаза, где этот биоэродируемый имплантат содержит; (i) активный агент и (ii) биоэродируемый полимер, где биоэродируемый имплантат может высвобождать терапевтический уровень активного агента в область или точку глаза в течение периода времени от примерно 30 суток до примерно 1 года. Предпочтительно биоэродируемый имплантат может высвобождать терапевтический уровень активного агента в область или точку глаза по существу с постоянной скоростью in vivo. Более предпочтительно биоэродируемый имплантат может высвобождать терапевтический уровень активного агента в область или точку глаза, по существу, с постоянной скоростью, при имплантации в стекловидное тело, в течение периода времени от примерно 50 суток до примерно 1 года. Активный агент может представлять собой противовоспалительный агент. Биоэродируемый полимер может представлять собой сополимер ПМГК.
Биоэродируемый имплантат может иметь массу между примерно 1 мкг и примерно 100 мг и не иметь размер меньше чем примерно 0,1 мм и не иметь размер больше чем примерно 20 мм.
Система доставки лекарственного средства по формуле изобретения в пределах объема данного изобретения может включать множество биоэродируемых имплантатов. Активный агент может быть, по существу, однородно диспергирован внутри биоэродируемого полимера, либо активный агент может быть связан с биоэродируемым полимером в форме частиц активного агента и биоэродируемого полимера.
В предпочтительном воплощении система доставки лекарственного средства может включать: (а) часть активного агента, по существу, однородно диспергированную внутри части биоэродируемого полимера, и (б) часть того же или другого активного агента, связанную с частью того же или другого биоэродируемого полимера в форме частиц активного агента и биоэродируемого полимера.
В следующем воплощении система доставки лекарственного средства может включать: (а) биоэродируемый имплантат, пригодный для вставки в область или точку глаза, где этот биоэродируемый имплантат содержит (i) активный агент и (ii) биоэродируемый полимер, где биоэродируемый имплантат может высвобождать терапевтический уровень активного агента при вставке в заднюю область или точку глаза в течение периода времени по меньшей мере примерно 40 суток.
Кроме того, система доставки лекарственного средства может включать:
(а) множество биоэродируемых имплантатов, имплантируемых в заднюю область или точку глаза, где каждый имплантат содержит (i) активный агент и (ii) биоэродируемый полимер, где множество биоэродируемых имплантатов может, по существу, непрерывно высвобождать in vivo терапевтический уровень активного агента в течение периода времени от примерно 5 суток до примерно 1 года. Эта система доставки лекарственного средства может включать: (а) первый имплантат с первой характеристикой высвобождения и (б) второй имплантат со второй характеристикой высвобождения, где первая и вторая характеристики высвобождения различны. Профиль высвобождения системы доставки лекарственного средства может соответствовать сумме первого и второго профилей высвобождения. Примечательно, что эта система доставки лекарственного средства может включать: (а) первый имплантат с первой характеристикой высвобождения, (б) второй имплантат со второй характеристикой высвобождения и (в) третий имплантат с третьей характеристикой высвобождения. И профиль высвобождения системы доставки лекарственного средства может соответствовать сумме первого, второго и третьего профилей высвобождения. Система доставки лекарственного средства может включать по меньшей мере два различных имплантата, которые содержат различные биоэродируемые полимеры. Таким образом, система доставки лекарственного средства может включать первый, второй и третий биоэродируемый имплантат, где первый имплантат содержит первый полимер с первой средней молекулярной массой; второй имплантат содержит второй полимер со второй средней молекулярной массой и третий имплантат содержит третий полимер с третьей средней молекулярной массой.
Конкретное воплощение данного изобретения может составлять система доставки лекарственного средства для лечения состояния глаза, включающая: (а) множество биоэродируемых имплантатов, имплантируемых в заднюю глазную область, где каждый имплантат содержит (i) противовоспалительное лекарственное средство и (ii) биоэродируемый полимер, где множество биоэродируемых имплантатов может, по существу, непрерывно высвобождать лекарственное средство в течение периода от 5 суток до 1 года.
Предпочтительный способ получения биоэродируемого имплантата пролонгированного высвобождения для лечения состояния глаза можно осуществлять путем: (а) смешивания и экструзии активного агента и первого биоэродируемого полимера с образованием первого твердого материала; (б) разрушения первого твердого материала до частиц; (в) смешивания и экструзии (или прямого прессования) частиц с активным агентом со вторым биоэродируемым полимером с образованием посредством этого биоэродируемого имплантата, где биоэродируемый имплантат может высвобождать терапевтический уровень активного агента, по существу, с постоянной скоростью в течение периода времени от примерно 50 суток до примерно 1 года.
В другом воплощении биоэродируемого имплантата для лечения состояния глаза биоэродируемый имплантат может быть получен путем: (а) смешивания (с последующей экструзией, литьевым прессованием или тому подобным) стероидного противовоспалительного лекарственного средства и первого биоэродируемого полимера с образованием первого твердого материала; (б) разрушения твердого материала до частиц; (в) смешивания (с последующей экструзией, литьевым прессованием или тому подобным) частиц со стероидным противовоспалительным лекарственным средством и второго биоэродируемого полимера с образованием биоэродируемого имплантата, где биоэродируемый имплантат может высвобождать терапевтический уровень активного агента, по существу, с постоянной скоростью в течение периода времени от примерно 50 суток до примерно 1 года. Такой биоэродируемый имплантат может, по cyщecтвy, непpepывнo высвобождать лекарственное средство.
Биоэродируемый имплантат для лечения состояния глаза может быть также изготовлен в виде (а) дисперсии, содержащей активный агент, диспергируемый с первым биоэродируемым полимером; (б) частицы, содержащей активный агент и второй биоэродируемый полимер, где частица обладает характеристикой высвобождения активного агента, которая отличается от характеристики высвобождения активного агента дисперсии.
Способ лечения состояния глаза в соответствии с данным изобретением может включать имплантацию в область или точку глаза системы доставки лекарственного средства, описанной в данном контексте.
Терапевтические агенты, особенно полезные для включения в систему доставки лекарственного средства внутрь глаза для введения в область внутри глаза, такую как передняя часть субтенонова пространства, включают гипотензивные лекарственные средства, такие как бримонидина тартрат, бримонидин свободное основание, латанопрост, биматопрост и его аналоги, бета-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы и агонисты рецептора простагландина, включая Е-соединения ЕР2 и ЕР4 и тимолола малеат. Дополнительно система доставки лекарственного средства может содержать блокатор глюкокортикоидного рецептора (такой как RU-486), чтобы способствовать снижению глазной гипертензии, индуцированной кортикостероидами, а также усилитель проницаемости склеры, такой как ВАК, в качестве эксципиента (особенно предпочтительно в субтеноновом имплантате), который действует, облегчая перенос терапевтического агента через склеру (то есть снижает коэффициент диффузии терапевтического агента).
Воплощение данного изобретения составляет биосовместимая инъекционная система доставки лекарственного средства внутрь глаза, содержащая множество микросфер и водный носитель для микросфер. Микросферы могут, по существу, состоять из терапевтического агента, который представляет собой эстрадиол, и одного или более чем одного биоразлагаемого полимера, где все эти биоразлагаемые полимеры представляют собой полимеры молочной кислоты (ПМК). Данная система доставки лекарственного средства может обладать вязкостью, которая дает возможность инъекции системы доставки лекарственного средства в области внутри глаза через иглу шприца калибра от 18 до 30 или от 20 до 28. Эстрадиол в данной системе доставки лекарственного средства может представлять собой 2-метоксиэстрадиол. Эстрадиол в системе доставки лекарственного средства может составлять от примерно 20 мас.% до примерно 50 мас.% от массы микросфер, а полимер ПМК составляет от примерно 50 мас.% до примерно 80 мас.% от массы микросфер. Полимер ПМК может представлять собой полимер поли(D,L)лактид. Кроме того, полимер ПМК может обладать характеристической вязкостью от примерно 1 дл/г до примерно 1,4 дл/г. Кроме того, микросферы данной системы доставки лекарственного средства могут иметь средний диаметр от примерно 2 микрон до примерно 6 микрон.
Предпочтительное воплощение данного изобретения составляет биосовместимая инъекционная система доставки лекарственного средства внутрь глаза, содержащая множество микросфер со средним диаметром от примерно 2 микрон до примерно 6 микрон и водный носитель для микросфер, где микросферы состоят, по существу, из (1) 2-метоксиэстрадиола, где 2-метоксиэстрадиол составляет от примерно 20 мас.% до примерно 50 мас.% от массы микросфер, и (2) один или более чем один биоразлагаемый полимер, где все эти биоразлагаемые полимеры представляют собой полимеры поли(D,L)лактиды с характеристической вязкостью от примерно 1 дл/г до примерно 1,4 дл/г, где полимер ПМК составляет от примерно 50 мас.% до примерно 80 мас.% от массы микросфер, и где эта система доставки лекарственного средства может быть инъецирована во область внутри глаза через иглу шприца калибра 20-26.
Данное изобретение также охватывает способ лечения состояния глаза, включающий стадии: (а) приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства, содержащей множество микросфер и водный носитель для микросфер, где микросферы, по существу, состоят из терапевтического агента, который представляет собой эстрадиол, и одного или более чем одного биоразлагаемого полимера, где все эти биоразлагаемые полимеры представляют собой полимеры молочной кислоты (ПМК), и (б) инъекции этой системы доставки лекарственного средства в область внутри глаза через иглу шприца калибра 20-26, посредством чего лечат состояние глаза, где этот способ не приводит в результате к значительной гиперемии поверхности глаза. При данном способе область внутри глаза может представлять собой субтенонову, субконъюнктивальную или ретробульбарную область внутри глаза.
Другое воплощение изобретения составляет биосовместимая инъекционная система доставки лекарственного средства внутрь глаза, содержащая множество микросфер и водный носитель для микросфер, где микросферы, по существу, состоят из (1) терапевтического агента, который представляет собой альфа 2-адренергический агонист, и (2) одного или более чем одного биоразлагаемого полимера, где все эти биоразлагаемые полимеры представляют собой полимеры молочной кислоты (ПМК), и где эта система доставки лекарственного средства обладает вязкостью при 20°С от примерно 15000 сП до примерно 100000 сП, что дает возможность инъецировать эту систему доставки лекарственного средства в область внутри глаза через иглу шприца калибра 24-30. Альфа 2-адренергический агонист может представлять собой бримонидин (как используют в данном контексте, слово "бримонидин", когда его используют само по себе, включает бримонидин свободное основание и/или бримонидина тартрат). Кроме того, альфа 2-адренергический агонист может составлять от примерно 0,5 мас.% до примерно 15 мас.% от массы микросфер, а полимер ПМК составляет от примерно 85 мас.% до примерно 99,5 мас.% от массы микросфер, и микросферы могут иметь средний диаметр от примерно 8 микрон до примерно 14 микрон. Важно, что микросферы могут высвобождать от примерно 0,5 мкг/сутки до примерно 40 мкг/сутки альфа 2-адренергического агониста в течение периода времени от примерно 10 суток до примерно 100 суток.
Другое предпочтительное воплощение данного изобретения составляет биосовместимая инъекционная система доставки лекарственного средства внутрь глаза, содержащая (а) множество микросфер со средним диаметром от примерно 8 микрон до примерно 14 микрон и (б) водный носитель для микросфер, где микросферы, по существу, состоят из (1) бримонидина, где бримонидин составляет от примерно 0,5 мас.% до примерно 15 мас.% от массы микросфер, и (2) одного или более чем одного биоразлагаемого полимера, где все эти биоразлагаемые полимеры представляют собой полимеры поли(D,L)лактиды с характеристической вязкостью от примерно 0,4 дл/г до примерно 0,8 дл/г, где полимер ПМК составляет от примерно 85 мас.% до примерно 99,5 мас.% от массы микросфер, и где эту систему доставки лекарственного средства можно инъецировать в область внутри глаза через иглу шприца калибра 20-26, и микросферы могут высвобождать от примерно 0,5 мкг/сутки до примерно 20 мкг/сутки бримонидина в течение периода времени от примерно 10 суток до примерно 100 суток.
Данное изобретение также включает способ лечения состояния глаза, включающий стадии: (а) приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства, содержащей множество микросфер и водный носитель для микросфер, где микросферы, по существу, состоят из терапевтического агента, который представляет собой бримонидин, и одного или более чем одного биоразлагаемого полимера, где все эти биоразлагаемые полимеры представляют собой полимеры молочной кислоты (ПМК), и (б) инъекции этой системы доставки лекарственного средства в область внутри глаза через иглу шприца калибра 20-26, посредством чего лечат состояние глаза, где этот способ не приводит в результате к значительной гиперемии поверхности глаза.
Предпочтительным способом в пределах объема данного изобретения является способ лечения состояния глаза, включающий стадии: (а) приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства, содержащей имплантат, который, по существу, состоит из альфа 2-адренергического агониста и одного или более чем одного биоразлагаемого полимера, где все эти биоразлагаемые полимеры представляют собой полимеры или полиортоэфиры молочной кислоты (ПМК), и (б) имплантации системы доставки лекарственного средства в область внутри глаза, посредством чего лечат состояние глаза, где этот способ не приводит в результате к значительной гиперемии поверхности глаза. Область внутри глаза может представлять собой субтенонову, субконъюнктивальную, супрахориоидальную, интрасклеральную или ретробульбарную область внутри глаза.
Другим предпочтительным способом в пределах объема данного изобретения является способ лечения состояния глаза, включающий стадии: (а) приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства, содержащей имплантат, который, по существу, состоит из аналога простагландина и одного или более чем одного биоразлагаемого полимера, где все эти биоразлагаемые полимеры представляют собой полимеры или полиортоэфиры молочной кислоты (ПМК), и (б) имплантации системы доставки лекарственного средства в область внутри глаза, посредством чего лечат состояние глаза, где этот способ не приводит в результате к значительной гиперемии поверхности глаза.
Другим предпочтительным способом в пределах объема данного изобретения является способ лечения состояния глаза, включающий стадии: (а) приготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства, содержащей имплантат, который, по существу, состоит из альфа 2-адренергического агониста и одного или более чем одного биоразлагаемого полимера, который представляет собой полимер молочной кислоты (ПМК), и (б) имплантации системы доставки лекарственного средства в интравитреальную область, посредством чего лечат состояние глаза.
ГРАФИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ
Приведенные ниже графические материалы иллюстрируют аспекты и признаки данного изобретения.
Фиг.1 представляет собой график, на котором показано ВГД (внутриглазное давление) в мм рт. ст. по оси Y в зависисмости от времени в сутках по оси X для кроликов, которым ввели три или шесть имплантатов в форме палочек СДЛ (системы доставки лекарственного средства), содержащих 400 мкг бримонидина, в переднюю часть субтенонова пространства внутри глаза. Первая крайняя левая точка на графике фиг.1 была получена на 0 сутки (сутки, на которые СДЛ вводили в глаза кроликам). На трех графиках на фиг.1 показан эффект на ВГД по времени помещения в субтеноново пространство: (а) шести имплантатов, которые доставляли суммарно 2400 мкг бримонидина; (б) трех имплантатов, которые доставляли суммарно 1200 мкг бримонидина, и (в) помещения имплантатов плацебо. Фотография, вставленная в нижний левый угол фиг.1, представляет собой фотографию глаза кролика на 21 сутки, показывающую отсутствие гиперемии поверхности глаза и присутствие трех имплантатов, содержащих 400 мкг бримонидина, помещенных в субтенонове пространстве.
Фиг.2 представляет собой график, на котором по оси Y показано ВГД, измеренное (в мм рт. ст.) после встраивания в глаз собаки в переднюю часть субтенонова пространства трех имплантатов, содержащих 150 мкс бримонидина - ПМК. ВГД измеряли относительно нуля или базового ВГД. Базовое ВГД представляет собой ВГД, измеренное сразу после введения трех имплантатов в глаз собаки. Сутки после встраивания имплантата (на 1 сутки) показаны по оси X.
Фиг.3 представляет собой график, на котором по оси Y показано ВГД, измеренное (в мм рт. ст.) после инъекции в глаз собаки в переднюю часть субтенонова пространства суспензии микросфер, которая содержала 600 мкг биматопроста. ВГД измеряли относительно нуля или базового ВГД. Сутки после встраивания имплантата (на сутки 1) показаны по оси X.
Фиг.4 представляет собой график, на котором показано ВГД в мм рт. ст. по оси Y в зависисмости от времени в сутках по оси X для нормотензивных кроликов, которым ввели либо два имплантата по 200 мкг бримонидина в форме палочек (нижняя кривая графика) в переднюю часть интрасклеральной области, либо ввели имплантаты плацебо ("парный глаз").
Фиг.5 представляет собой график, на котором показано ВГД в мм рт. ст. по оси Y в зависисмости от времени в сутках по оси X для нормотензивных кроликов, которым ввели два имплантата по 200 мкг бримонидина в форме палочек в переднюю часть супрахориоидального пространства.
Фиг.6 представляет собой график, на котором показано ВГД в мм рт. ст. по оси Y в зависисмости от времени в сутках по оси X для собак, которым поместили либо имплантаты, содержащие 200 мкг липофильного простамида (20 мас.%), в форме диска (прессованные) ("СДЛ") в переднюю часть интрасклеральной области, либо имплантаты плацебо ("парный глаз"), введенные в ту же область в другой (парный) глаз собаки.
ОПИСАНИЕ
Данное изобретение основано на открытии препаратов особой системы доставки лекарственного средства и способов введения этих систем доставки лекарственного средства для лечения различных состояний глаза при небольшой гиперемии поверхности глаза или ее отсутствии после введения систем доставки лекарственного средства внутрь глаза, как описано в данном контексте. Настоящее изобретение охватывает системы доставки лекарственного средства, которые имеют структуру и конфигурацию иcключитeльно для ввeдeния внутрь глаза в противоположность местному или системному введению. Введение внутрь глаза можно осуществлять путем имплантации или инъекции.
Системы доставки лекарственного средства в пределах объема данного изобретения могут представлять собой биоразлагаемые имплантаты и микросферы. Системы доставки лекарственного средства могут быть монолитными, то есть активный агент однородно распределен или диспергирован во всем биоразлагаемом полимерном матриксе. Терапевтический агент может высвобождаться из систем доставки лекарственного средства, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, в течение периода времени от примерно 20 суток до 12 месяцев или более. Важным признаком данных систем доставки лекарственного средства является то, что они не включают какие-либо средства (такие как петли в виде колпачка, выступа или шва) для фиксации системы доставки лекарственного средства в области внутри глаза, в которую ее вводят. Системы доставки лекарственного средства авторов изобретения остаются фиксированными на месте с минимальным риском выдавливания или миграции, поскольку они имеют такую конфигурацию, которая приспособлена к кривизне глазного яблока в месте введения (то есть в результате нахождения в форме палочки, пластинки или диска), и имеют достаточно малые размеры, чтобы обеспечить их размещение внутри глаза (как, например, в субтенонове пространстве или внутри склеры), где они связаны окружающей глазной тканью.
Таким образом, системы доставки лекарственного средства, раскрытые в данном контексте, не пришивают на месте, и они не имеют колпачка, выступа или другого механизма, используемого для обеспечения прочной фиксации системы доставки лекарственного средства в месте введения. Для наложения шва или иных средств фиксации необходимо, чтобы чувствительные глазные ткани находились в контакте с частями системы доставки лекарственного средства, которые не требуют содержания терапевтического агента в системе или на системе доставки лекарственного средства, или не отвечают за высвобождение терапевтического агента in vivo. Как таковые средства для пришивания или фиксации в глазах имеют исключительно периферическое или вспомогательное значение, и их применение может увеличить время заживления, дискомфорт для пациента и риск инфекции или других осложнений. Кроме того, швы могут вызвать воспаление, и те швы, которые не являются биоэродируемыми, зачастую требуют дополнительной процедуры по удалению шовного материала.
Передняя часть субтенонова пространства, передняя часть супрахориоидального пространства и передняя часть интрасклеральных областей расположены, начиная от лимба роговицы (область, где роговица контактирует со склерой) до примерно 2-10 мм назад вдоль поверхности глаза человека. Дальше чем примерно 10 мм от лимба роговицы находится задняя часть субтенонова пространства, задняя часть супрахориоидального пространства и задняя часть интрасклеральной области.
Авторами изобретения сделано открытие, что введение в переднюю часть области внутри глаза системы доставки лекарственного средства, которую не пришивают на месте и которая не содержит какого-либо особого механизма фиксации, предпочтительно помещает систему доставки лекарственного средства в область, при которой маловероятно выдавливание или миграция системы доставки лекарственного средства, и в связи с тем, что размещение в передней части области также дает возможность эффективного дозирования гипотензивного агента для ресничного тела и трабекулярной сети. Важно, что авторы изобретения обнаружили, что введение системы доставки лекарственного средства подходящей конфигурации в переднюю часть области внутри глаза с использованием подходящего аппликатора для системы доставки лекарственного средства обеспечивает способ самозаживления, который не только не требует наложения шва для удерживания системы доставки лекарственного средства на месте, но и наложения шва (зашивания), всегда необходимого для закрытия раны в точке входа в область внутри глаза, чтобы дать возможность ее заживления. Самозаживление осуществляют посредством применения биосовместимого имплантата (не более чем 12 мм в длину), имеющего конфигурацию для введения внутрь глаза через канюлю иглы калибра 18-30.
Авторы изобретения обнаружили, что, когда систему доставки лекарственного средства внутрь глаза вводят в переднюю часть субтенонова пространства в целях доставки дозы Х терапевтического агента для достижения гипотензивного терапевтического эффекта Y, для помещения такой же системы доставки лекарственного средства в переднюю часть интрасклеральной области необходима доза только примерно 0,5X терапевтического агента для достижения такого же терапевтического эффекта Y, а для помещения такой же системы доставки лекарственного средства в супрахориоидальную область необходима доза только от примерно 0,3X до менее чем примерно 0,5X терапевтического агента для достижения такого же терапевтического эффекта Y.
Таким образом, чем глубже внутрь глаза (от передней части субтенонова к интрасклеральному до супрахориоидального места введения) вводят систему доставки лекарственного средства для доставки гипотензивного агента в структуру внутри глаза, такую как ресничное тело и/или трабекулярная сеть, тем пропорционально меньшее количество терапевтического агента необходимо для достижения такого же гипотензивного эффекта при таком же терапевтическом агенте.
Данное изобретение требует понимания глазной морфологии и структуры. Наружная поверхность глазного яблока млекопитающего может иметь слой ткани, известный как тенонова капсула, под которой находится склера, а затем хориоидея. Между теноновой капсулой и склерой расположено виртуальное пространство, известное как субтеноново пространство. Другое виртуальное пространство расположено между склерой и хориоидеей, называемое супрахориоидальным пространством. Доставку терапевтического агента в передний отдел области глаза (такой как ресничное тело) можно облегчить путем помещения системы доставки лекарственного средства подходящей конфигурации в область, такую как передняя часть субтенонова пространства, передняя часть супрахориоидального пространства. Кроме того, систему доставки лекарственного средства можно вводить внутрь склеры, например в переднюю часть интрасклеральной области. При боковом движении терапевтического агента от таких областей расположения имплантатов для доставки лекарственного средства он может диффундировать или может быть перенесен через конъюнктиву и склеру в роговицу. При перпендикулярном движении терапевтического агента через склеру и/или хориоидею он может быть доставлен в структуры передней части глаза. Например, препарат для подавления тканевой водной жидкости для лечения глазной гипертензии или глаукомы может быть доставлен из систем доставки лекарственного средства, помещенных в переднюю часть субтенонова пространства, супрахориоидальное пространство или внутрь склеры в области ресничного тела.
Как можно понять, интрасклеральное введение системы доставки лекарственного средства не помещает эту систему доставки лекарственного средства настолько же близко к стекловидному телу, как супрахориоидальное (между склерой и хориоидеей) введение. По этой причине интрасклеральное введение системы доставки лекарственного средства может быть предпочтительно по сравнению с супрахориоидальным введением, поскольку уменьшает возможность непреднамеренного доступа к стекловидному телу при введении системы доставки лекарственного средства.
Кроме того, поскольку лимфатическая сеть остается внутри или над теноновой фасции глаза и более глубокие глазные ткани имеют сниженную скорость кровотока, введение системы доставки лекарственного средства в субтеноново пространство и более глубокую область глаза может обеспечить двойное преимущество, которое заключается в предотвращении быстрого выведения терапевтического агента лимфатической системой глаза (сниженный лимфатический дренаж) и в медленном выведении терапевтического агента кровообращением из места введения. Оба фактора благоприятствуют прохождению эффективных количеств терапевтического агента в ткани-мишени ресничного тела и трабекулярной сети.
Важная характеристика системы доставки лекарственного средства в пределах объема данного изобретения состоит в том, что ее можно имплантировать или инъецировать в область внутри глаза (такую как передняя часть субтенонова пространства, субконъюнктивальная область или супрахориоидальное пространство) для обеспечения пролонгированного высвобождения терапевтического агента без появления или персистенции значительной гиперемии в месте внутриглазной имплантации или инъекции или вблизи него. Это составляет значительное преимущество систем доставки лекарственного средства авторов изобретения, поскольку гиперемия глазных тканей указывает на токсичность и/или отсутствие биосовместимости одного или более чем одного из компонентов имплантированной или инъецированной системы доставки лекарственного средства. Кроме того, гиперемия является нежелательным побочным эффектом с косметической точки зрения.
В приведенной ниже Таблице 2 представлен количественный метод визуального определения для определения и регистрации степени какой-либо гиперемии поверхности глаза (ГПГ), присутствующей после введения системы доставки лекарственного средства внутрь глаза. Таким образом, ГПГ можно оценивать ежесуточно в соответствии с указанными наглядными факторами поверхности глаза. ГПГ находится в хорошей корреляции с общим раздражением глаза в прежнем месте имплантации или инъекции. Система баллов ГПГ Таблицы 2 полезна для определения степени гиперемии после периферического введения в переднюю часть области внутри глаза (такую как передняя часть субтенонова пространства). Периферическое введение в переднюю часть области внутри глаза исключает, например, введение в стекловидное тело.
В предпочтительном воплощении данного изобретения баллы гиперемии поверхности глаза (ГПГ) до или в пределах десяти суток после введения внутрь глаза находятся при нормальных или субнормальных баллах или возвращаются к ним, и это можно использовать как определение незначительного количества или встречаемости ГПГ. Предпочтительно балл ГПГ остается при нормальном или высоко нормальном значении в течение по меньшей мере последующих пятидесяти суток после введения системы доставки лекарственного средства внутрь глаза.
Таблица 2
Внешний вид Балл ГПГ
Нормальный: нормальный цвет глаза 0
Высокий нормальный: слегка красный глаз, но преимущественно нормальный внешний вид +0,5
Слабый: число и диаметр красных глазных вен больше нормального +1
Умеренный: ярко-красные глазные вены при увеличенном числе и диаметре сосудов, более глубокий темно-красный цвет +2
Тяжелый: выступающие кроваво-красные глазные вены, сопровождающиеся красноватым цветом конъюнктивы +3
Важно, что, когда система доставки лекарственного средства содержит полимер ПМК и/или ПМГК, скорость разложения полимера ПМК и/или ПМГК in vivo определяет локальные концентрации молочной кислоты и гликолевой кислоты, присутствующих в субтенонове пространстве. Авторы изобретения открыли, что преимущественное использование смесей полимеров ПМК и ПМГК в препарате системы доставки лекарственного средства, предназначенном для введения внутрь глаза, может обеспечить более нейтральный (и, следовательно, более физиологичный) pH среды. Это может снизить встречаемость глазной гиперемии, а также снизить риск токсичности для глазных тканей вследствие неблагоприятного локального pH среды, вызванного биоэрозией полимера СДЛ in vivo. Авторы изобретения определили, что, поскольку в передней части субтенонова пространства буферная емкость глазной ткани весьма ограничена, препарат системы доставки лекарственного средства, в который включены полимеры или сополимеры, которые преимущественно представляют собой ПМК, с медленными скоростями разложения могут обеспечить СДЛ, обладающую преимуществами пролонгированного высвобождения лекарственного средства, сниженной гиперемии или ее отсутствия и небольшой вызванной pH токсичности глазных тканей или ее отсутствия.
Полимеры полилактиды (ПМК) существуют в двух химических формах, поли(L-лактид) и поли(D,L-лактид). Чистый поли(L-лактид) является региорегулярным и, следовательно, также обладает более высокой кристалличностью, и поэтому разлагается in vivo с очень низкой скоростью. Поли(D,L-лактид) является региостатистическим, что приводит к более быстрому разложению in vivo. Следовательно, полимер ПМК, который преимущественно представляет собой смесь полимера поли(L-лактид), где остальная часть представляет собой полимер поли(D-лактид), будет разлагаться in vivo с более низкой скоростью, чем полимер ПМК, который преимущественно представляет собой полимер поли(D-лактид). ПМГК представляет собой сополимер, в котором поли(D,L-лактид) объединен с поли(гликолидом) в различных возможных соотношениях. Чем выше содержание гликолида в ПМГК, тем быстрее разложение полимера.
В одном воплощении данного изобретения система доставки лекарственного средства для введения внутрь глаза (то есть путем имплантации в субтеноново пространство) содержит, состоит из или состоит по существу из по меньшей мере 75 мас.% ПМК и не более чем примерно 25 мас.% сополимера D,L-лактида и гликолида.
Область ресничного тела не проявляет большую скорость клиренса лекарственного средства. Следовательно, авторы изобретения постулируют, что терапевтический агент, введенный путем введения внутрь глаза, как, например, путем субконъюнктивальной инъекции, в экватор глаза может из этого положения поступать в глаз с достижением области ресничного тела.
Авторы изобретения избрали переднюю часть субтенонова пространства в качестве предпочтительной области для введения системы доставки лекарственного средства, поскольку авторы изобретения ожидают, что из данной области терапевтический агент, высвобождаемый из системы доставки лекарственного средства, диффундирует или транспортируется в область ресничного тела (ткань-мишень). Иными словами, введение системы доставки лекарственного средства в переднюю часть субтенонова пространства может эффективно доставлять препараты для подавления тканевой водной жидкости (повышенное ВГД) в область ресничного тела для лечения состояний глаза, таких как глазная гипертензия и глаукома. Для целей данного изобретения авторы изобретения определяют переднюю часть субтенонова пространства, переднюю часть супрахориоидального пространства и переднюю часть интрасклеральных областей, находящихся от лимба роговицы (область, где роговица контактирует со склерой) на расстоянии примерно до 2-10 мм назад параллельно поверхности глаза человека. Идеальным местом назначения для препаратов для подавления тканевой водной жидкости, поступающих через данную область, является непигментированный ресничный эпителий, где продуцируется эта тканевая водная жидкость. Другие ткани, в которые могла бы попадать система доставки лекарственного средства при нахождении в передней части области (такой как субтеноново пространство) внутри глаза, могут представлять собой строму ресничного тела, корешок радужной оболочки и трабекулярную сеть. Терапевтические агенты, которые снижают внутриглазное давление прежде всего посредством улучшения увеосклерального оттока, такие как простамиды и простагландины, должны быть эффективно доставлены системой доставки в переднюю часть субтенонова пространства.
Как правило, когда глазные капли представляют собой активный агент, они проходят через роговицу, равномерно распределяются по водной тканевой жидкости, проходят через трабекулярную сеть, а также в ресничное тело. Все это имеет место на 360 градусов вокруг глаза, где находится ресничное тело (область продуцирования водной тканевой жидкости) и трабекулярная сеть, а также корешок радужной оболочки (где происходит дренаж). Неожиданно авторы изобретения определили, используя магнитно-резонансную визуализацию диффузии лекарственных средств, что при нахождении субтеноновых имплантатов в одном квадранте глаза лекарственный активный агент преимущественно проходит через область ресничного тела в квадранте имплантата, затем активный агент проходит в тканевую водную жидкость и равномерно распределяется, затем активный агент существует в нормальных путях дренажа (трабекулярной сети и корешке радужной оболочки) на 360 градусов. Следовательно, имплантат для передней части субтенонова пространства, помещенный в одном квадранте, может распределять активный агент на 360 градусов в переднем сегменте.
Предпочтительные системы доставки лекарственного средства представляют собой имплантаты или микросферы пролонгированного высвобождения. Имплантаты в передней части субтенонова пространства предпочтительно обладают низким профилем, который составляет менее чем 1 мм в толщину, и более предпочтительно составляет менее чем 0,5 мм в диаметре, чтобы посредством этого уменьшить вероятность выдавливания имплантата, а также ограничить ощущение инородного тела. У взрослого человека ресничное тело продолжается от 1 до 3 мм назад от лимба роговицы; следовательно, идеальная область расположения системы доставки лекарственного средства должна составлять от 2 до 6 мм назад от лимба роговицы. Любая область на 360 градусов вокруг глаза для расположения в передней части субтенонова пространства допустима при предостережении о том, что область расположения под веком может быть предпочтительна с целью сделать систему доставки менее видимой визуально для других. Системы доставки лекарственного средства в пределах объема данного изобретения можно помещать в передней части области глаза над областью ресничного тела при интрасклеральном, супрахориоидальном или интравитреальном введении.
В пределах объема данного изобретения находятся суспензии микросфер, которые можно вводить в область внутри глаза посредством иглы шприца. Для введения такой суспензии необходимо, чтобы вязкость суспензии микросфер при 20°С составляла менее чем примерно 300000 сП. Вязкость воды при 20°С составляет 1,002 сП (сП представляет собой меру вязкости). Вязкость оливкового масла составляет 84 сП, касторового масла 986 сП и глицерина 1490 сП.
Имплантаты по данному изобретению могут включать терапевтический агент, смешанный с биоразлагаемым полимером или диспергированный в нем. Композиции имплантата могут изменяться в соответствии с предпочтительным профилем высвобождения лекарственного средства, конкретным применяемым активным агентом, состоянием глаза, подлежащим лечению, и анамнезом пациента. Терапевтические агенты, которые можно применять в системах доставки лекарственного средства авторов изобретения, включают, но не ограничены ими (либо сами по себе в системе доставки лекарственного средства в пределах объема настоящего изобретения, либо в комбинации с другим терапевтическим агентом): ингибиторы АПФ (ангиотензин-превращающего фермента), эндогенные цитокины, агенты, которые влияют на базальную мембрану, агенты, которые влияют на рост эндотелиальных клеток, адренергические агонисты или блокаторы, холинергические агонисты или блокаторы, ингибиторы альдозоредуктазы, анальгетики, анестетики, противоаллергические средства, противовоспалительные агенты, гипотензивные агенты, агенты, повышающие кровяное давление, антибактериальные агенты, антивирусные агенты, противогрибковые агенты, антипротозойные агенты, дезинфицирующие агенты, противоопухолевые агенты, антиметаболиты, антиангиогенные агенты, ингибиторы тирозинкиназы, антибиотики, такие как аминогликозиды, такие как гентамицин, канамицин, неомицин и ванкомицин; амфениколы, такие как хлорамфеникол; цефалоспорины, такие как цефазолин HCl; пенициллины, такие как ампициллин, пенициллин, карбенициллин, оксициллин, метициллин; линкозамиды, такие как линкомицин; полипептидные антибиотики, такие как полимиксин и бацитрацин; тетрациклины, такие как тетрациклин; хинолоны, такие как ципрофлаксин и т.д.; сульфонамиды, такие как хлорамин Т; и сульфоны, такие как сульфаниловая кислота в качестве гидрофильной группировки, антивирусные лекарственные средства, например ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, азатиоприн, дидеоксиинозин, дидеоксицитозин, дексаметазон, ципрофлаксин, водорастворимые антибиотики, такие как ацикловир, ганцикловир, видарабин, азидотимидин, дидеоксиинозин, дидеоксицитозин; эпинефрин; изофлурфат; адриамицин; блеомицин; митомицин; ara-C; актиномицин D; скополамин и тому подобное, анальгетики, такие как кодеин, морфин, кетеролак, напроксен и т.д., анестетики, например лидокаин; бета-адренергический блокатор или бета-адренергический агонист, например эфедрин, эпинефрин и т.д.; ингибитор альдозоредуктазы, например эпалрестат, поналрестат, сорбинил, толрестат; противоаллергические агенты, например кромолин, беклометазон, дексаметазон и флунизолид; колхицин, антигельминтные агенты, например ивермектин и сурамин натрий; противоамебные агенты, например хлорохин и хлортетрациклин; и противогрибковые агенты, например амфотерицин и т.д., антиангиогенные соединения, такие как анекортава ацетат, ретиноиды, такие как тазаротен, средства против глаукомы, такие как бримонидин (Alphagan и Alphagan P), ацетозоламид, биматопрост (Lumigan), тимолол, мебефунолол; мемантин, латанопрост (Xalatan); агонисты альфа-2-адренергического рецептора; 2-метоксиэстрадиол; противоопухолевые агенты, такие как винбластин, винкристин, интерфероны альфа, бета и гамма, антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты, пуриновые аналоги и пиримидиновые аналоги; иммунодепрессанты, такие как азатиприн, циклоспорин и мизорибин; мистические средства, такие как карбахол, мидриатические средства, такие как атропин, ингибиторы протеаз, такие как апротинин, камостат, габексат, вазодилататоры, такие как брадикинин, и различные факторы роста, такие как эпидермальный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, факторы роста нервов, ингибиторы карбоангидразы и тому подобное.
В одном варианте активный агент представляет собой метотрексат. В другом варианте активный агент представляет собой ретиноевую кислоту. В другом варианте активный агент представляет собой противовоспалительный агент, такой как нестероидный противовоспалительный агент. Нестероидные противовоспалительные агенты, которые можно применять, включают, но не ограничены ими, аспирин, диклофенак, флурбипрофен, ибупрофен, кеторолак, напроксен и супрофен. В следующем варианте противовоспалительный агент представляет собой стероидный противовоспалительный агент, такой как дексаметазон.
Стероидные противовоспалительные агенты, которые можно применять в системах доставки лекарственного средства авторов изобретения, могут включать, но не ограничены ими, 21-ацетоксипрегненолон, аклометазон, алгестон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, хлорпреднизон, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, десонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, эноксолон, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, флуокортин бутил, флуокортолон, флуорометолон, флуперолон ацетат, флупредниден ацетат, флупреднизолон, флуандренолид, флутиказон пропионат, формокортал, галцинонид, галобетазол пропионат, галометазон, галопредон ацетат, гидрокортамат, гидрокортизон, лотерпреднол этабонат, мазипредон, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазон фуроат, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизолон 25-диэтиламиноацетат, преднизолон натрий фосфат, преднизон, преднивал, преднилиден, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, триамцинолон бенетонид, триамцинолон гексацетонид и любое из их производных.
В одном воплощении кортизон, дексаметазон, флуоцинолон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон, а также их производные, являются предпочтительными стероидными противовоспалительными агентами. В другом предпочтительном варианте стероидный противовоспалительный агент представляет собой дексаметазон. В другом варианте биоразлагаемый имплантат включает комбинацию двух или более чем двух стероидных противовоспалительных агентов.
Активный агент, такой как стероидный противовоспалительный агент, может составлять от примерно 10 мас.% до примерно 90 мас.% имплантата. В одном варианте этот агент составляет от примерно 40 мас.% до примерно 80 мас.% имплантата. В предпочтительном варианте этот агент составляет примерно 60 мас.% имплантата. В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения этот агент может составлять примерно 50 мас.% имплантата.
Терапевтически активный агент, присутствующий в системах доставки лекарственного средства авторов изобретения, может быть однородно диспергирован в биоразлагаемом полимере имплантата или микросфер. Имплантат может быть изготовлен, например, способом последовательной или двойной экструзии. Выбор используемого биоразлагаемого полимера может изменяться в зависимости от желаемой кинетики высвобождения, переносимости пациентом, природы заболевания, подлежащего лечению, и тому подобного. Характеристики полимера, которые учитывают, включают, но не ограничены ими, биосовместимость и биоразлагаемость в месте имплантации, совместимость с интересующим активным агентом и температуры обработки. Биоразлагаемый полимерный матрикс обычно составляет по меньшей мере примерно 10 мас.%, по меньшей мере примерно 20 мас.%, по меньшей мере примерно 30 мас.%, по меньшей мере примерно 40 мас.%, по меньшей мере примерно 50 мас.%, по меньшей мере примерно 60 мас.%, по меньшей мере примерно 70 мас.%, по меньшей мере примерно 80 мас.% или по меньшей мере примерно 90 мас.% имплантата. В одном варианте биоразлагаемый полимерный матрикс составляет примерно от 40 мас.% до 50 мас.% имплантата.
Биоразлагаемые полимеры, которые можно использовать, включают, но не ограничены ими, полимеры, полученные из мономеров, таких как органические сложные или простые эфиры, которые при разложении приводят в результате к физиологически приемлемым продуктам разложения. Можно также использовать ангидриды, амиды, ортоэфиры или тому подобное, сами по себе или в сочетании с другими мономерами. Полимеры обычно представляют собой конденсационные полимеры. Полимеры могут быть поперечно сшитыми или не сшитыми. Если они являются поперечно сшитыми, обычно они являются сшитыми в небольшой степени и являются менее чем на 5% поперечно сшитыми, обычно менее чем на 1% поперечно сшитыми.
Большей частью, кроме атомов углерода и водорода, полимеры включают атомы кислорода и азота, в частности кислорода. Атом кислорода может присутствовать в виде окси, например, гидрокси или простого эфира, карбонила, например, не-оксо-карбонила, такого как сложный эфир карбоновой кислоты, и того подобного. Атом азота может присутствовать в виде амида, циано и амино. Примерный перечень биоразлагаемых полимеров, которые можно использовать, описан в Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: "CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems", Vol.1, CRC Press, Boca Raton, FL (1987).
Особый интерес представляют полимеры гидроксиалифатических карбоновых кислот, либо гомо, либо сополимеры, а также полисахариды. Среди представляющих интерес полиэфиров включены гомо- или сополимеры D-молочной кислоты, L-молочной кислоты, рацемической молочной кислоты, гликолевой кислоты, капролактона и их комбинаций. Сополимеры гликолевой и молочной кислоты представляют особый интерес, где скорость биологического разложения регулируется соотношением гликолевой и молочной кислоты. Процентное содержание каждого мономера в сополимере молочной и гликолевой кислот (ПМГК) может составлять 0-100%, примерно 15-85%, примерно 25-75% или примерно 35-65%. В некоторых вариантах используют сополимеры 25/75 ПМГК и/или 50/50 ПМГК. В других вариантах сополимеры ПМГК используют в комбинации с полимерами полилактидами.
Можно также использовать биоразлагаемые полимерные матриксы, которые включают смеси ПМГК с гидрофильными и гидрофобными концами, и они полезны при модулировании скоростей разложения полимерного матрикса. ПМГК с гидрофобным концом (также называемым кэпированным или копированным по концам) имеет гидрофобную по природе эфирную связь на конце полимера. Типичные гидрофобные концевые группы включают, но не ограничены ими, алкиловые эфиры и ароматические эфиры. ПМГК с гидрофильным концом (также называемым не копированным) имеет гидрофильную по природе концевую группу на конце полимера. ПМГК с гидрофильной концевой группой на конце полимера разлагается быстрее, чем ПМГК с гидрофобной концевой группой, поскольку он поглощает воду и претерпевает гидролиз с более высокой скоростью (Tracy et al., Biomaterials 20:1057-1062 (1999)). Примеры подходящих гидрофильных концевых групп, которые можно включать в состав для усиления гидролиза, включают, но не ограничены ими, карбоксильную группу, гидроксильную группу и полиэтиленгликоль. Конкретная концевая группа обычно образуется от инициатора, используемого в процессе полимеризации. Например, если инициатор представляет собой воду или карбоновую кислоту, полученные в результате концевые группы должны представлять собой карбоксильную и гидроксильную группу. Подобным образом, если инициатор представляет собой одноатомный спирт, полученные в результате концевые группы должны представлять собой эфирную и гидроксильную группу.
Другие агенты можно использовать в препарате системы доставки лекарственного средства для ряда целей. Например, можно использовать буферные агенты и консерванты. Консерванты, которые можно использовать, включают, но не ограничены ими, бисульфит натрия, бисульфат натрия, тиосульфат натрия, бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимеросал, фенилртути ацетат, фенилртути нитрат, метилпарабен, поливиниловый спирт и фенилэтиловый спирт. Примеры буферных агентов, которые можно использовать, включают, но не ограничены ими, карбонат натрия, борат натрия, фосфат натрия, ацетат натрия, бикарбонат натрия и тому подобное, как одобрено FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств США) для желаемого пути введения. Электролиты, такие как хлорид натрия и хлорид калия, могут быть также включены в препарат.
Биоразлагаемые системы доставки лекарственного средства могут также включать дополнительные гидрофильные или гидрофобные соединения, которые ускоряют или замедляют высвобождение активного агента. Кроме того, модуляторы высвобождения, такие как описаны в Патенте США №5869079, могут быть включены в имплантаты. Используемое количество модулятора высвобождения должно зависеть от желаемого профиля высвобождения, активности модулятора и от профиля высвобождения глюкокортикоида в отсутствие модулятора. Когда буферный агент, либо усилитель высвобождения, либо модулятор является гидрофильным, он может также действовать как ускоритель высвобождения. Гидрофильные добавки действуют с увеличением скоростей высвобождения посредством более быстрого растворения вещества, окружающего частицы лекарственного средства, что увеличивает площадь открытой поверхности лекарственного средства, за счет чего возрастает скорость диффузии лекарственного средства. Подобным образом, гидрофобный буферный агент, либо усилитель, либо модулятор может растворяться медленнее, замедляя открытие частиц лекарственного средства и замедляя посредством этого скорость диффузии лекарственного средства.
Препарат системы доставки лекарственного средства в пределах объема настоящего изобретения можно готовить таким образом, что частицы активного агента диспергированы в биоразлагаемом полимерном матриксе. Не связываясь с какой-либо теорией, считают, что высвобождение активного агента может быть достигнуто за счет эрозии биоразлагаемого полимерного матрикса и за счет диффузии агента в форме частиц в глазную жидкость, например, стекловидное тело, с последующим растворением полимерного матрикса и высвобождением активного агента. Факторы, которые влияют на кинетику высвобождения активного агента из имплантата, могут включать такие характеристики, как размер и форма имплантата, размер частиц активного агента, растворимость активного агента, отношение активного агента к полимеру(ам), способ изготовления, площадь открытой поверхности и скорость эрозии полимера(ов). Кинетика высвобождения, достигнутая данной формой высвобождения активного агента, является иной, чем достигнутая посредством препаратов, которые высвобождают активные агенты посредством набухания полимера, например поперечно сшитых гидрогелей. В этом случае агент высвобождается не посредством эрозии полимера, а посредством набухания полимера и диффузии лекарственного средства, которые высвобождают агент по мере диффузии жидкости через открытые пути.
Скорость высвобождения активного агента может зависеть по меньшей мере частично от скорости разложения каркасного компонента полимера или компонентов, составляющих биоразлагаемый полимерный матрикс. Например, конденсационные полимеры могут разлагаться путем гидролиза (среди прочих механизмов), и поэтому какое-либо изменение в композиции имплантата, которое усиливает захват воды имплантатом, должно, вероятно, повысить скорость гидролиза, повышая посредством этого скорость разложения и эрозии полимера, и, следовательно, повышая скорость высвобождения активного агента.
Кинетика высвобождения имплантатов по настоящему изобретению может отчасти зависеть от площади поверхности имплантатов. Большая площадь поверхности передает большее количество полимера и активного агента в глазную жидкость, вызывая более быструю эрозию полимерного матрикса и растворения частиц активного агента в жидкости. Следовательно, размер и форму имплантата можно также использовать для регуляции скорости высвобождения, периода лечения и концентрации активного агента в месте имплантации. При равных нагрузках активного агента имплантаты большего размера должны доставлять пропорционально большую дозу, но в зависимости от отношения поверхности к массе они могут обладать более низкой скоростью высвобождения. Для имплантации в глазную область суммарная масса имплантата предпочтительно находится в интервале, например, от примерно 100 мкг до примерно 15 мг, более предпочтительно от примерно 300 мкг до примерно 10 мг и наиболее предпочтительно от примерно 500 мкг до примерно 5 мг. В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения масса имплантата составляет от примерно 500 мкг до примерно 2 мг, как, например, от примерно 500 мкг до примерно 1 мг.
Биоэродируемые имплантаты типично являются твердыми и могут иметь форму в виде частиц, пластинок, лоскутов, бляшек, пленок, дисков, волокон, палочек и тому подобного, либо могут иметь любой размер или форму, совместимую с выбранным местом имплантации, насколько эти имплантаты обладают желаемой кинетикой высвобождения и доставляют количество активного агента, которое является терапевтическим для предназначенного медицинского состояния глаза. Верхний предел размера имплантата определяют такие факторы, как желаемая кинетика высвобождения, переносимость имплантата в месте имплантации, ограничения размера при встраивании и легкость манипуляций. Например, камера стекловидного тела способна приспосабливаться к имплантатам в форме палочек относительно большого размера, обычно имеющим диаметр от примерно 0,05 мм до 3 мм и длину от примерно 0,5 до примерно 10 мм. В одном варианте эти палочки имеют диаметры от примерно 0,1 мм до примерно 1 мм. В другом варианте эти палочки имеют диаметры от примерно 0,3 мм до примерно 0,75 мм. Еще в одном следующем варианте можно также использовать другие имплантаты, имеющие различную геометрию, но примерно одинаковые объемы.
Доли активного агента, полимера и любых других модификаторов могут быть определены эмпирическим путем изготовления нескольких имплантатов с изменяющимися долями. Способ, одобренный Фармакопеей США, для тестирования на растворение или высвобождение можно использовать для измерения скорости высвобождения (USP 23; NF 18 (1995) pp.1790-1798). Например, используя метод многократных стоков, взвешенный образец устройства для доставки лекарственного средства добавляют к отмеренному объему раствора, содержащего 0,9% NaCl в воде, где объем раствора должен быть таким, чтобы концентрация лекарственного средства после высвобождения составляла менее чем 20% и предпочтительно менее чем 5% насыщения. Смесь выдерживают при 37°С и медленно перемешивают для обеспечения диффузии лекарственного средства после биоэрозии. За появлением растворенного лекарственного средства в зависимости от времени можно следить различными способами, известными в данной области техники, такими как спектрофотометрический способ, ВЭЖХ, масс-спектроскопия и т.д.
Примеры состояний глаза, которые можно лечить системами доставки лекарственного средства и способами по изобретению, включают, но не ограничены ими, глаукому, увеит, макулярный отек, макулярную дегенерацию, отслойку сетчатки, задние глазные опухоли, грибковые или вирусные инфекции, мультифокальный хориоидит, диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию (ПВР), симпатическую офтальмию, синдром Фогта-Коянаги-Харады (ВКХ), гистоплазмоз, увеальную диффузию и окклюзию сосуда.
В одном варианте имплантаты особенно полезны при лечении таких медицинских показаний, как увеит, макулярный отек, состояния окклюзии кровеносных сосудов, пролиферативной витреоретинопатии (ПВР) и различных других ретинопатий.
Системы доставки лекарственного средства по данному изобретению можно инъецировать в область внутри глаза с помощью шприца, либо их можно встраивать (имплантировать) в глаз с помощью ряда способов, включая помещение с помощью пинцета, с помощью троакара или с помощью других типов аппликаторов после осуществления надреза в склере. В некоторых случаях троакар или аппликатор можно использовать без нанесения надреза. В предпочтительном варианте для встраивания одного или более чем одного биоразлагаемого имплантата в глаз используют ручной аппликатор. Этот ручной аппликатор типично включает иглу нержавеющей стали калибра 18-30, рычажок, привод и поршень. Пригодные устройства для встраивания имплантата или имплантатов в заднюю глазную область или точку включают устройства, описанные в патентной заявке США, серийный №10/666872.
Способ имплантации, как правило, прежде всего включает достижение области-мишени в пределах области глаза с помощью иглы, троакара или имплантационного устройства. При попадании в область-мишень, например, полость стекловидного тела, рычажок на ручном устройстве можно нажать, чтобы заставить привод двигать поршень вперед. Как только поршень двигается вперед, он может протолкнуть имплантат или имплантаты в область-мишень (то есть стекловидное тело).
Различные методики можно использовать для изготовления имплантатов в пределах объема настоящего изобретения. Полезные методики включают способы разделения фаз, межфазные способы, способы экструзии, способы прессования, способы формования, способы литьевого формования, способы горячего прессования и тому подобное.
Выбор методики и управление параметрами методики, используемой для изготовления имплантатов, может влиять на скорости высвобождения лекарственного средства. Способы прессования при комнатной температуре приводят в результате к имплантату с дискретными микрочастицами лекарственного средства и рассеянными частицами полимера. Способы экструзии приводят в результате к имплантату с все более однородной дисперсией лекарственного средства внутри непрерывного полимерного матрикса, поскольку температура изготовления повышена.
Использование способов экструзии дает возможность для широкомасштабного изготовления имплантатов и приводит в результате к имплантатам с однородной дисперсией лекарственного средства внутри полимерного матрикса. При использовании способов экструзии выбранные полимеры и активные агенты стабильны при температурах, необходимых для изготовления, обычно по меньшей мере примерно при 50°С. В способах экструзии используют температуры от примерно 25°С до примерно 150°С, более предпочтительно от примерно 60°С до примерно 130°С.
Различными способами экструзии можно получать имплантаты с различными характеристиками, включая, но не ограничиваясь ими, однородность дисперсии активного агента внутри полимерного матрикса. Например, использование поршневого ленточного экструдера, одношнекового экструдера и двухшнекового экструдера обычно производит имплантаты с все более однородной дисперсией активного агента. При использовании одного способа экструзии параметры экструзии, такие как температура, скорость экструзии, геометрическая форма головки экструдера и отделка поверхности головки экструдера, должны влиять на профиль высвобождения изготовленных имплантатов.
При одном варианте изготовления имплантатов способами поршневой ленточной экструзии лекарственное средство и полимер сначала смешивают при комнатной температуре, а затем нагревают до температуры в диапазоне от примерно 60°С до примерно 150°С, чаще всего до примерно 100°С, в течение периода времени от примерно 0 до примерно 1 часа, чаще всего от примерно 0 до примерно 30 минут, еще чаще от примерно 5 минут до примерно 15 минут, и наиболее часто примерно 10 минут. Затем имплантаты экструдируют при температуре от примерно 60°С до примерно 130°С, предпочтительно при температуре примерно 90°С.
При примерном способе шнековой экструзии порошкообразную смесь активного агента и полимера добавляют в одношнековый или двухшнековый экструдер, предварительно установленный при температуре от примерно 80°С до примерно 130°С, и непосредственно экструдируют в виде нити или палочки при минимальном времени пребывания в экструдере. Затем экструдированную нить или палочку нарезают на маленькие имплантаты, имеющие нагрузочную дозу активного агента, пригодную для лечения медицинского состояния их предназначенного применения.
Системы имплантатов согласно изобретению могут включать комбинацию ряда биоэродируемых имплантатов, каждый из которых имеет уникальную полимерную композицию и профиль высвобождения лекарственного средства, которые при совместном введении обеспечивают пролонгированное непрерывное высвобождение лекарственного средства. Кроме того, достигнутое непрерывное высвобождение лекарственного средства является как пролонгированным, так и отличным от профиля высвобождения, который имел бы место при одном имплантате, состоящем из смеси полимеров. Например, для достижения непрерывного высвобождения в течение по меньшей мере 120 суток можно применять три индивидуальных имплантата, изготовленных из отдельных полимеров, которые обладают быстрыми, средними и медленными характеристиками высвобождения, где имплантат быстрого высвобождения высвобождает большую часть лекарственного средства в течение от 0 до 60 суток, имплантат среднего высвобождения высвобождает большую часть лекарственного средства в течение от 60 до 100 суток и имплантат медленного высвобождения высвобождает большую часть лекарственного средства в течение от 100 суток и больше. Примеры имплантатов быстрого высвобождения включают имплантаты, изготовленные из определенных низкомолекулярных полимеров полилактидов с быстрым профилем разложения, таких как R104, изготавливаемый фирмой Boehringer Ingelheim GmbH, Germany, который представляет собой поли(D,L-лактид) с молекулярной массой примерно 3500. Примеры имплантатов среднего высвобождения включают те, которые изготовлены из определенных сополимеров ПМГК со средней молекулярной массой и с промежуточным профилем разложения, таких как RG755, изготавливаемый фирмой Boehringer Ingelheim GmbH, Germany, который представляет собой сополимер D,L-лактида и гликолида с соотношением мас./мас. 75% лактида: 25% гликолида, молекулярной массой примерно 40000 и характеристической вязкостью от 0,50 до 0,70 дл/г. Примеры имплантатов медленного высвобождения включают те, которые изготовлены из некоторых полимеров полилактидов с более медленным профилем разложения и с высокой молекулярной массой, таких как R203/RG755, изготавливаемый фирмой Boehringer Ingelheim GmbH, Germany, для которого молекулярная масса составляет примерно 14000 для R203 (характеристическая вязкость от 0,25 до 0,35 дл/г) и примерно 40000 для RG755. При совместном введении эти имплантаты обеспечивают пролонгированное непрерывное высвобождение лекарственного средства в течение периода по меньшей мере 120 суток in vitro, что может привести в результате к установивишимся уровням (концентрации) лекарственного средства по меньшей мере примерно 5-10 нг эквивалента дексаметазона/мл в стекловидном теле (то есть in vivo) в течение периода вплоть до примерно 240 суток.
Единые биоэродируемые имплантаты с пролонгированными профилями высвобождения могут быть также изготовлены в соответствии с изобретением с использованием двух или более чем двух различных биоэродируемых полимеров, где каждый отличается по характеристикам высвобождения. При одном из таких способов частицы лекарственного средства или активного агента смешивают с первым полимером и экструдируют с образованием нити или палочки. Затем саму эту нить или палочку разбивают сначала на небольшие кусочки, а затем дополнительно измельчают до частиц размера (диаметра) от примерно 30 мкм до примерно 50 мкм, которые затем смешивают с дополнительными количествами лекарственного средства или активного агента и вторым полимером. Затем эту вторую смесь экструдируют с образованием нитей или палочек, которые затем разрезают до подходящего размера с образованием конечного имплантата. Полученный в результате имплантат обладает профилем высвобождения, отличным от такового для имплантата, полученного путем первоначального смешивания двух полимеров вместе, а затем их экструзии. Установлено, что образовавшийся имплантат включает исходные частицы лекарственного средства и первый полимер, обладающий определенными специфичными характеристиками высвобождения, связанный со вторым полимером, и смесь лекарственного средства, которая сама по себе обладает специфичными характеристиками высвобождения, которые отличны от первых. Примеры имплантатов включают те, которые образованы с RG755, R203, RG503, RG502, RG502H в качестве первого полимера и RG502, RG 502H в качестве второго полимера. Другие полимеры, которые можно использовать, включают полимеры PDL (поли(D,L-лактид)) и PDLG (поли(D,L-лактид-когликолид)), имеющиеся в продаже от фирмы PURAC America, Inc. Lincolnshire, IL. Можно также использовать полимеры поликапролактон. Характеристиками этих конкретных полимеров являются (1) RG755 имеет молекулярную массу примерно 40000, содержание лактида (мас./мас.) 75% и содержание гликолида (мас./мас.) 25%; (2) R203 имеет молекулярную массу примерно 14000 и содержание лактида 100%; (3) RG503 имеет молекулярную массу примерно 28000, содержание лактида 50% и содержание гликолида 50%; (4) RG502 имеет молекулярную массу примерно 11700 (характеристическая вязкость от 0,16 до 0,24 дл/г), содержание лактида 50% и содержание гликолида 50% и (5) RG502H имеет молекулярную массу примерно 8500, содержание лактида 50%, содержание гликолида 50% и свободную кислоту на конце полимерной цепи.
Как правило, если характеристическая вязкость составляет 0,16, молекулярная масса составляет примерно 6300, и, если характеристическая вязкость составляет 0,28, молекулярная масса составляет примерно 20700. Важно отметить, что все молекулярные массы полимеров, представленные в данном контексте, представляют собой средние молекулярные массы в Дальтонах.
В соответствии с данным изобретением непрерывное или по существу непрерывное высвобождение лекарственного средства на уровнях, соответствующих по меньшей мере 10 нг/мл дексаметазона или эквивалента дексаметазона, может быть достигнуто в течение по меньшей мере 60 суток.
При других способах единые имплантаты могут быть изготовлены с использованием полимеров с различающимися характеристиками высвобождения, где готовят отдельные смеси лекарственного средства и полимера, которые затем совместно экструдируют с образованием имплантатов, которые содержат различные области или участки, обладающие различными профилями высвобождения. Общий профиль высвобождения лекарственного средства этих совместно экструдированных имплантатов является отличным от такового для имплантата, образованного путем первоначального смешивания полимеров вместе, а затем их экструзии. Например, первая и вторая смеси лекарственного средства или активного агента могут быть получены с различными полимерами, и эти две смеси можно экструдировать соосно с образованием имплантата с внутренней областью сердцевины, обладающей определенными характеристиками высвобождения, и наружной областью оболочки, обладающей вторыми, отличающимися характеристиками высвобождения.
Системы доставки лекарственного средства, раскрытые в данном контексте, можно применять для предупреждения или лечения различных глазных заболеваний или состояний, включая приведенные ниже: макулопатии/дегенерацию сетчатки: макулярную дегенерацию, включая возрастную макулярную дегенерацию (ВМД), такую как не экссудативная возрастная макулярная дегенерация и экссудативная возрастная макулярная дегенерация, хориоидальную неоваскуляризацию, ретинопатию, включая диабетическую ретинопатию, острую и хроническую макулярную нейроретинопатию, центральную серозную хориоретинопатию и макулярный отек, включая кистоидный макулярный отек и диабетический макулярный отек. Увеит/ретинит/хориоидит: острая мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, болезнь Бехчета, хориоретинопатия "выстрел дробью", инфекции (сифилис, болезнь Лайма, туберкулез, токсоплазмоз), увеит, включая средний увеит (pars planitis) и передний увеит, мультифокальный хориоидит, множественный синдром исчезающего белого пятна (MEWDS), глазной саркоидоз, задний склерит, серпигинозный хориоидит, субретинальный фиброз, синдром увеита и синдром Фогта-Коянаги-Харады. Сосудистые заболевания/экссудативные заболевания: окклюзивное поражение ретинальной артерии, окклюзивное поражение центральной ретинальной вены, диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, окклюзивное поражение ветви ретинальной вены, гипертензивные изменения глазного дна, глазной ишемический синдром, микроаневризмы ретинальной артерии, болезнь Кота, парафовеальный телеангиоэктаз, окклюзионное поражение гемиретинальной вены, папиллофлебит, окклюзионное поражение центральной ретинальной артерии, окклюзионное поражение ветви ретинальной артерии, болезнь каротидной артерии (CAD), ангиит по типу заиндевелых веток, серповидно-клеточная ретинопатия и другие гемоглобинопатии, ангиоидные полосы сетчатки, семейная экссудативная витреоретинопатия, перифлебит сетчатки. Травматические/хирургические: симпатическая офтальмия, увеоретинальное заболевание, отслойка сетчатки, травма, лазер, ФДТ (фотодинамическая терапия), фотокоагуляция, гипоперфузия в процессе операции, лучевая ретинопатия, ретинопатия, обусловленная пересадкой костного мозга. Пролиферативные расстройства: пролиферативная витреоретинопатия и эпителиальные мембраны, пролиферативная диабетическая ретинопатия. Инфекционные расстройства: глазной гистоплазмоз, глазной токсокароз, предполагаемый синдром глазного гистоплазмоза (POHS), эндофтальмит, токсоплазмоз, заболевания сетчатки, обусловленные ВИЧ инфекцией, хориоидальное заболевание, обусловленное ВИЧ инфекцией, увеальное заболевание, обусловленное ВИЧ инфекцией, вирусный ретинит, острый некроз сетчатки, прогрессирующий наружный некроз сетчатки, грибковые заболевания сетчатки, глазной сифилис, глазной туберкулез, диффузный односторонний подострый нейроретинит и миаз. Генетические расстройства: пигментный ретинит, системные расстройства с сочетанными дистрофиями сетчатки, врожденная стабильная никталопия, дистрофии колбочек, дегенерация желтого пятна Штаргардта и желтопятнистая абиотрофия сетчатки, болезнь Беста, мозаичная дистрофия пигментного эпителия сетчатки, Х-сцепленный ретиношизис, дистрофия глазного дна Сорсби, доброкачественная макулопатия с концентрическим сужением поля зрения, кристаллическая дистрофия Биетти, эластическая псевдоксантома. Раны/разрывы сетчатки: отслойка сетчатки, разрыв желтого пятна, обширный разрыв сетчатки. Опухоли: заболевание сетчатки, связанное с опухолями, врожденная гипертрофия РПЭ (ретинального пигментного эпителия), задняя увеальная меланома, хориоидальная гемангиома, хориоидальная остеома, хориоидальные метастазы; комбинированная гамартома сетчатки и пигментного эпителия сетчатки, ретинобластома, вазопролиферативные опухоли глазного дна, ретинальная астроцитома, внутриглазные лимфоидные опухоли. Прочие: точечная внутренняя хориоидопатия, острая задняя мультифокальная плакоидная пигментная эпителиопатия, миопическая дегенерация сетчатки, острый ретинальный пигментный эпителиит и тому подобное.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже примеры иллюстрируют аспекты и воплощения данного изобретения.
Пример 1
Микросферы, содержащие 2-метоксиэстрадиол и полимер молочной кислоты (кролики)
В данном эксперименте готовили микросферы на основе ПМК, содержащие в качестве активного агента 2-метоксиэстрадиол, и вводили их путем инъекции в различные области внутри глаз кроликов. Важно, что авторы изобретения обнаружили, что микросферы были хорошо переносимыми, и все покраснения глаз (гиперемия поверхности глаза) проходили (рассасывались) в течение недели после введения внутрь глаза. Следовательно, введение этих микросфер способом, представленным в данном контексте, не приводит в результате к значительной гиперемии поверхности глаза.
Микросферы, используемые в данном эксперименте, содержали 29,7 мас.% 2-метоксиэстрадиола в качестве терапевтического агента и 70,3 мас.% полимера поли(D,L)лактида (Birmingham) с характеристической вязкостью (iv) 1,2 дл/г. Перед введением микросферы суспендировали в изотоническом фосфатно-солевом буфере (ИФСБ) pH 7,4 в качестве носителя для микросфер. Объем 200 мкл этой суспензии микросфер содержал 100 мг микросфер на мл носителя. Микросферы имели средний диаметр примерно 4 мкм и были получены путем выпаривания растворителя из метиленхлорида в раствор поливиниловой кислоты (ПВК).
Данное исследование представляло собой трехмесячное исследование, в котором использовали шестьдесят самок новозеландского белого кролика. Субконъюнктивальные, субтеноновы и ретробульбарные инъекции осуществляли 2-метоксиэстрадиолом, включенным в препарат в виде микросфер на основе 10% полимера молочной кислоты (ПМК) (препарат 1) или в виде 10% суспензии 2-метоксиэстрадиола в 2% гидроксипропилцеллюлозе (ГПЦ) (препарат 2). Шестьдесят кроликов делили на шесть групп по десять животных в каждой. Каждая из шести групп получала однократную двустороннюю субконъюнктивальную, субтенонову или ретробульбарную инъекцию либо 200 мкл микросфер ПМК, содержащих 5,96 мг 2-метоксиэстрадиола, либо 200 мкл суспензии ГПЦ, содержащей 20 мг 2-метоксиэстрадиола.
Препарат 2-метоксиэстрадиола в виде микросфер на основе 10% ПМК доставляли в субконъюнктиву с помощью шприца, используя иглу калибра 26, в субтеноновую область внутри глаза с помощью иглы калибра 23 и в ретробульбарную область внутри глаза использовали иглу калибра 22. Препарат 10% 2-метоксиэстрадиола в 2% ГПЦ доставляли, используя иглу калибра 23 для субконъюнктивальной инъекции, и иглу калибра 21 для введения в субтеноновую область.
Подробное описание шести групп подопытных животных и введений микросфер приведено ниже в Таблице 3. В обозначенные моменты времени после дозирования собирали кровь и выбранные глазные ткани.
Figure 00000005
Препарат №1 (введенный группам 1, 2 и 3) представлял собой 10% суспензию микросфер на основе ПМК, содержащих 2-метоксиэстрадиол, приготовленный путем добавления тринадцати мл стерильного изотонического фосфатно-солевого буферного раствора (ИФСБ) к 1,3 г 2-метоксиэстрадиола (микросферы ПМК). Препарат обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, затем перемешивали на вортексе еще в течение 5 минут для получения подходящей суспензии. Перед дозированием и последующим введением были получены отдельные аликвоты по 30 мкл в стерильных условиях. Плотность используемого носителя ИФСБ составляла 1,0016 г/мл. Препарат №2 обрабатывали ультразвуком в течение 5 минут, затем перемешивали на вортексе еще в течение 5 минут для получения подходящей суспензии. Перед дозированием и последующим введением дозы были получены отдельные аликвоты по 30 мкл в стерильных условиях.
Животных в группах 1 и 4 дозировали путем субконъюнктивальной инъекции, животных в группах 2 и 5 дозировали путем инъекции в субтеноновую область, тогда как животных в группах 3 и 6 дозировали путем ретробульбарной инъекции. Каждое животное дозировали в оба глаза, и оно получало дозу 200 мкл/глаз.
Непосредственно перед дозированием животным проводили легкую анестезию внутримышечной (ВМ) инъекцией ксилазина (20 мг/мл) с последующей ВМ инъекцией кетамина (100 мг/мл). Глаза готовили к введению дозы, как описано ниже: примерно за 10-15 минут до введения дозы две капли 0,5% пропаракаина гидрохлорида помещали в каждый глаз. Затем каждый глаз промывали в течение примерно 2-3 минут разбавленным раствором Betadine®, приготовленным с 0,9% хлоридом натрия для инъекций, USP (содержащим 1% повидона йода), свежеприготовленным на каждые сутки дозирования. В течение этого времени два аппликатора с ватными наконечниками (АВН), смоченные раствором повидона йода, использовали для очищения периорбитальной области, включая веки и края век. Отдельный чистый АВН, смоченный раствором йода, использовали для очищения склеры и конъюнктивальных мешков, уделяя особое внимание месту инъекции. Голову поворачивали набок, и глаза орошали 0,9% стерильным физиологическим раствором, используя шприц и наконечник катетера. Одну-две капли 0,5% пропаракаина гидрохлорида (местного глазного анестетика) наносили в глаз.
Субконъюнктивальная периокулярная инъекция (группы 1 и 4)
Конъюнктиву глазного яблока в верхневисочном квадранте поднимали, используя пинцет. 0,5-дюймовую подкожную иглу калибра 26 с поверхностью скоса, направленной вверх, вставляли в субконъюнктивальную область и инъецировали 0,2 мл препарата №1 (группа 1) или препарата №2 (группа 4).
Инъекция в субтеноновую область (группы 2 и 5)
Инъекцию в субтеноновую область осуществляли путем вставки 5/8-дюймовой подкожной иглы калибра 25 с поверхностью скоса, направленной вверх, через конъюнктиву глазного яблока (на 2-3 мм выше лимба роговицы) и тенонову капсулу в верхневисочный квадрант, начиная с 2-3 мм от лимба. В этой области создавали маленький пузырек путем инъекции 5-10 мкл стерильного физиологического раствора. Этот пузырек ткани протыкали 1-дюймовой подкожной иглой калибра 21, чтобы дать возможность вставить канюлю с тупым наконечником в субтеноновую область. Канюлю с тупым наконечником калибра 23 вставляли в субтеноновую область и продвигали назад примерно на 10-15 мм в верхневисочном направлении. Затем 0,2 мл препарата №1 (группа 2) или препарата №2 (группа 5) инъецировали таким образом, чтобы болюс суспензии микросфер, как правило, располагался на задней поверхности склеры около глазного нерва.
Ретробульбарная инъекция (группы 3 и 6)
Ретробульбарную инъекцию осуществляли, используя 1,5-дюймовую иглу для спинномозговой пункции калибра 22, которая была искривлена, чтобы соответствовать кривизне глазной орбиты спереди назад. Иглу вводили в место соединения конъюнктивы латерального угла глазной щели, и иглу продвигали назад до тех пор, пока игла не достигала скуловой кости при заднем участке глазного яблока. Тонкий зонд извлекали, и проводили аспирацию. Если кровь аспирировалась, иглу перемещали, и аспирацию проводили второй раз. Если кровь не аспирировалась, инъецировали 0,2 мл препарата №1 (группа 3) или препарата №2 (группа 6), и иглу извлекали. После введения дозы каждому животному в группах 1-6 на глаза каждого животного, в которые была введена доза, накладывали успокаивающую глазную мазь AKWA Tears®, чтобы предотвратить высыхание глаз. Во всех группах после дозирования вводили ципрофлоксациновую мазь.
В данном эксперименте авторы изобретения определили, что конкретные препараты 2-метоксиэстрадиола в виде микросфер на основе полимера молочной кислоты в виде 10% суспензии и препараты на основе 2% ГПЦ можно вводить в различные области внутри глаза, используя шприц. Важно, что в каждом из трех различных мест введения внутрь глаза используемых препаратов результатом было только преходящее раздражение глаза (гиперемия глазной поверхности), и эта гиперемия рассасывалась (поверхность глаза возвращалась к ее нормальному белому цвету в месте введения 2-метоксиэстрадиола) в течение первой недели после дозирования. Никакой смертности или связанных с лекарством эффектов на массу тела не наблюдали.
Пример 2
Субконъюнктивальные микросферы, содержащие бримонидин и полимер молочной кислоты (кролики)
Проводили два эксперимента, в которых готовили микросферы терапевтического агента бримонидина на основе полимера молочной кислоты и инъецировали их с помощью шприца в субконъюнктивальную область глаз кролика. Микросферы бримонидина на основе ПМК инъецировали в виде суспензии в водном носителе, таком как изотонический фосфатно-солевой буферный раствор. Вязкость суспензии микросфер при 20°С составляла вплоть до примерно 200000 сП. Микросферы, содержащие бримонидин, инъецировали субконъюнктивально (используя иглу шприца калибра 25-30) для обеспечения терапевтических уровней терапевтического агента (бримонидина) в передней камере глаза (например, для лечения повышенного внутриглазного давления) и/или в задней камере глаза для лечения состояния сетчатки.
Важно, что в обоих экспериментах микросферы ПМК, содержащие бримонидин, были хорошо переносимыми (отсутствие гиперемии в течение семи суток после инъекции микросфер).
I. В первом эксперименте препарат микросфер представлял собой 2 мас.% бримонидина свободного основания и 98 мас.% ПМК с i.v. 0,6 дл/г (Birmingham Polymers) в носителе ИФСБ при рН 7,4. Микросферы имели средний диаметр 11 мкм.
Микросферы получали способом выпаривания растворителя из метиленхлорида в раствор ПВС (поливинилового спирта). От 10 до 100 мг/мл микросфер суспендировали в носителе ИФСБ. От 100 до 200 мкл суспензии микросфер вводили во область внутри глаза.
Микросферы бримонидина свободного основания, где бримонидин был однородно распределен или диспергирован в полимере молочной кислоты (ПМК), были изготовлены, используя методику выпаривания эмульсия/растворитель. Осадитель (непрерывную водную фазу) насыщали бримонидином для предотвращения потери бримонидина из полимерной фазы и повышали степень загрузки. Кроме того, метанол, насыщенный бримонидином, использовали для гашения эмульсии. Метанол служил в качестве осадителя для быстрого удаления дихлорметана, способствующего затвердеванию микросферы до того, как бримонидин может диффундировать из них. Подробная методика, использованная для получения микросфер, является такой, как описано ниже:
1 г ПМК объединяли с 175 мг бримонидина свободного основания и смешивали при 100°С. Затем смесь полимер ПМК/бримонидин добавляли к 60 миллилитрам дихлорметана (полимерная фаза) при 38°С. 9,6 граммов ПМК объединяли с 80 мг бримонидина свободного основания в 320 миллилитрах воды при рН 7,8 с образованием водной фазы, насыщенной свободным основанием (водная фаза). Полимерную фазу ПМК эмульгировали с водной фазой путем добавления по каплям полимерной фазы в водную фазу при непрерывном перемешивании мешалкой с высоким сдвигом. 350 миллилитров метанола, содержащего 900 мг бримонидина свободного основания, добавляли к эмульсии и перемешивали в течение 4 часов для вытеснения дихлорметана и затвердевания микросфер. Полученные в результате микросферы ПМК дополнительно укрепляли путем выпаривания в вакууме в течение 1 часа. Затвердевшие микросферы отделяли от остаточного раствора ПВС путем центрифугирования. Осадки микросфер суспендировали и промывали 3 раза ацетатным буфером. Микросферы высушивали в вакууме, при 45°С в течение ночи. Высушенные микросферы сортировали по размеру через сита. Процент бримонидина свободного основания, загруженного в микросферы, анализировали в ультрафиолетовом свете, и в обоих экспериментах измеряли внутриглазное давление (ВГД), используя классический пневмотонометр Medtronic Solan, Model 30.
II. Во втором эксперименте Новозеландские белые кролики получали однократную двухстороннюю субконъюнктивальную инъекцию микросфер, полученных способом выпаривания растворителя, состоящих из 98 мас.% ПМК (фирма Resomer 206) и 2 мас.% бримонидина тартрата, ПМК Resomer 206 имел характеристическую вязкость 0,6 дл/г.
Микросферы вводили в виде однократной инъекции внутрь глаза в объеме 100 мкл микросфер бримонидина тартрата, суспендированных в ИФСБ в качестве носителя. Микросферы присутствовали в препарате при концентрации 10 мг/мл микросфер, так что инъецированные 100 мкл содержали 980 мкг ПМК и 20 мкг бримонидина тартрата.
Такие же микросферы (98 мас.% ПМК и 2 мас.% бримонидина тартрата) также включали в препарат в ИФСБ при концентрации 200 мг/мл, так что вводили в виде инъекции 200 мкл 9,8 мг ПМК и 200 мкг бримонидина. Изготовили микросферы плацебо, содержащие 100 мас.% ПМК (10 мг/мл) или 100 мас.% ПМК 100 мг/мл. Пролонгированное высвобождение бримонидина из инъецированных микросфер наблюдали в течение трехмесячного периода после введения.
Самки Новозеландского белого кролика, использованные в данном эксперименте, находились в возрасте 7-10 месяцев и весили 2,49-3,36 кг на сутки дозирования. Проведенное исследование имело схему однократной параллельной инъекции при 10 группах обработки и несерийных образцах, собранных от каждого животного. Дополнительные детали исследования представлены ниже в таблице 4.
Таблица 4
Группа Число кроликов Обработкаа (Сутки 1) Доза бримонидина тартрата Эвтаназия и аутопсия (сутки после дозирования) Наблюдение глаз (сутки после дозирования)
А 2 10 мг/мл микросфер 20 мкг 8 5
В 2 10 мг/мл микросфер 20 мкг 31 5, 29
С 2 10 мг/мл микросфер 20 мкг 60 5, 29, 54
D 2 10 мг/мл микросфер 20 мкг 93 5, 29, 54, 86
Е 2 10 мг/мл микросфер 20 мкг 92* 5, 29, 54, 86*
F 2 100 мг/мл микросфер 200 мкг 8 5
G 2 100 мг/мл микросфер 200 мкг 31 5, 29
Н 2 100 мг/мл микросфер 200 мкг 60 5, 29, 54
I 2 100 мг/мл микросфер 200 мкг 93 5, 29, 54, 86
J 2 100 мг/мл микросфер 200 мкг 93 5, 29, 54, 86*
а. Оба глаза путем субконъюнктивальной инъекции, если не указано иное.
Примечание: Группы A-J получали инъекцию 100 мкл микросфер на глаз.
Как показано в таблице 4, каждый из двадцати кроликов получал однократную двухстороннюю субконъюнктивальную инъекцию бримонидина тартрата, содержащую препарат микросфер.
Авторы изобретения определили, что, поскольку специфичный рецептор-мишень бримонидина расположен в сетчатке и радужной оболочке - ресничном теле, для нейропротекции зрительного нерва необходима концентрация бримонидина ≥2 нМ, поэтому концентрация, в десять раз более высокая (10-20 нМ; 3-6 нг/мл), в результате введения микросфер пролонгированного высвобождения, являлась предпочтительной целевой концентрацией, которую следовало получить.
Количество бримонидина тартрата, загруженного в микросферы пролонгированного высвобождения, было основано на витреальном клиренсе (0,487 мл/сутки) и желаемой целевой терапевтической концентрации для бримонидина. С учетом соотношения Css=R0/Cl, где R0 = скорость доставки, Css = плато концентрации и Cl = витреальный клиренс, необходимая скорость высвобождения бримонидина из системы доставки лекарственного средства за 3-месячный период времени была вычислена как 1,46-2,92 нг/сутки. Авторы изобретения определили, что суспензии микросфер 10 мг/мл и 100 мг/мл обеспечивали скорости высвобождения 1,4 и 14 мкг бримонидина/сутки в течение 60 суток.
Субконъюнктивальную инъекцию суспензий микросфер на основе ПМК проводили, как описано ниже, для 10 мг/мл (20 мкг бримонидина тартрата) и 100 мг/мл (200 мкг бримонидина тартрата) микросфер. Конъюнктиву глазного яблока в задневисочном квадранте поднимали, используя пинцет. Микросферы или плацебо инъецировали в субконъюнктивальную область. 10 мг/мл микросфер вводили в объеме дозы 100 мкл.
Пример 3
Внутриглазные имплантаты, содержащие бримонидин и полимер молочной кислоты (кролики)
I. Расположение в субтеноновой области
А. В первом эксперименте имплантаты бримонидина тартрата на основе ПМК имплантировали в переднюю часть субтенонова пространства. Либо три, либо шесть имплантатов бримонидина тартрата (каждый имплантат содержал 400 мкг бримонидина тартрата) имплантировали в переднюю часть субтенонова пространства в верхневисочной области на 3-4 мм от лимба правых глаз Новозеландских белых кроликов (помещение имплантата показано на фотографии в нижнем правом углу фиг.1). Три имплантата (следовательно, суммарную дозу 1200 мкг) помещали трем кроликам, шесть имплантатов (следовательно, суммарную дозу 2400 мкг) помещали трем кроликам, и имплантаты плацебо помещали трем кроликам.
На фиг.1 показано, что помещение имплантатов приводило в результате к снижению внутриглазного давления в течение 50-суточного периода, и что имел место ответ на дозу. ВГД измеряли, используя пневмотонометр.
Имплантаты помещали в переднюю часть субтенонова пространства путем поднятия конъюнктивы примерно на 3-4 мм назад от лимба зубчатым пинцетом. Используя ножницы Вескотта, проникали в конъюнктиву, и тенонову фасцию отрезали от эписклеры с образованием кармана, где помещали имплантаты. Субтенонов карман имел примерно такой же размер, как три имплантата, помещенные бок о бок. Это расположение поддерживало имплантаты в закрепленном положении в надрезанной области, и вероятность миграции назад была снижена. Типично имплантаты не пришивали к эписклере, для небиоэродируемых имплантатов пришивание возможно. Кроме того, возможно наложение швов на рану конъюнктивы, и это осуществляли, используя один Викрил 9-0 в х-образной форме. У кроликов, получивших суммарно шесть имплантатов, другие 3 имплантата помещали в субтеноново пространство в верхненосовом квадранте, используя такую же методику.
Важно, что на протяжении всего периода наблюдения глаза кроликов были белыми и признаки клинической токсичности отсутствовали. Область легкого покраснения поверхности глаза на фотографии на фиг.1 справа от трех имплантатов, содержащих 400 мкг бримонидина, не связана с присутствием имплантата, поскольку данная область обычно имеет такой цвет или затенена, поскольку она представляет собой место васкуляризации вставки сухожилия прямой мышцы на склере. Данная фотография была снята на 21 сутки. Важно, что глаза кроликов имели такой же вид, как на данной фотографии на фиг.1, примерно спустя 7 суток после введения имплантатов, и глаза сохраняли данный белый цвет (балл ГПГ нормальный или высокий нормальный), таким образом, на протяжении всего 50-суточного периода наблюдения, и признаки клинической токсичности отсутствовали в течение 50-суточного периода наблюдения.
Препарат имплантатов составлял 35 мас.% (400 мкг) бримонидина тартрата, 40 мас.% полимера ПМК (Resomer R203S) и 25 мас.% второго полимера ПМК (Resomer R208). Масса имплантата составляла 1,14 мг ±15%. Имплантат был изготовлен, используя двухшнековый экструдер. Ранее было определено, что отдельные имплантаты высвобождали in vitro все 400 мкг бримонидина примерно за 7-месячный период.
Таким образом, в исследованиях in vitro показано, что этот имплантат, содержащий 400 мкг (35 мас.%) бримонидина тартрата, имеет почти линейный профиль высвобождения, при котором примерно 10% бримонидина высвобождалось примерно на 15 сутки, примерно 33% к 30 суткам, примерно 55% к 60 суткам, примерно 68% к 90 суткам, примерно 75% к 120 суткам и примерно 100% бримонидина было высвобождено из имплантата в течение периода от примерно 150 до примерно 210 суток.
Имплантаты плацебо готовили таким же способом, как имплантат, содержащий бримонидин, но они содержали 62 мас.% полимера ПМК Resomer R203S и 38 мас.% второго полимера ПМК Resomer R208. Каждый отдельный имплантат (не плацебо) из шести имплантированных вместе в глаза кроликов готовили таким образом, чтобы он высвобождал (что подтверждено исследованием высвобождения in vitro) примерно 400 мкг бримонидина на период примерно 7 месяцев, для суммарного высвобождения из шести имплантатов примерно 2,4 мг бримонидина тартрата за семимесячный период. Как показано на фиг.1, эти имплантаты в субтенонове пространстве обеспечивали гипотензивный эффект по сравнению с плацебо.
В. Во втором эксперименте авторы изобретения вводили в субтеноново пространство глаза кролика имплантаты, содержащие бримонидин, на основе полимера молочной кислоты в виде пластинок. Эти имплантаты готовили в виде пластинок суммарной массы 1 мг (изготовленных способом горячего прессования), которые содержали 25 мас.% бримонидина тартрата и 75 мас.% полимера ПМК Resomer R206. Эти имплантаты бримонидина помещали в переднюю часть субтенонова пространства глаза кроликов, и они были хорошо переносимыми (отсутствие гиперемии через семь суток после имплантации имплантатов в виде пластинок) в течение трехмесячного периода наблюдения.
Таким образом, десяти Новозеландским белым кроликам провели однократную двухстороннюю имплантацию в субтеноново пространство пластинки на основе полимера молочной кислоты, изготовленной способом горячего прессования. Кролики находились в возрасте 7-10 месяцев и весили 2,49-3,36 кг на сутки дозирования. Каждая пластинка имела суммарную массу примерно один мг и содержала 25 мас.% (250 мкг) бримонидина тартрата и 75 мас.% ПМК (Resomer 206) (750 мкг). Пластинки плацебо готовили таким образом, что они содержали 100 мас.% ПМК Resomer R206.
Пролонгированное высвобождение бримонидина тартрата из имплантатов в виде пластинок наблюдали в течение трехмесячного периода после введения имплантата. Данный эксперимент представлял собой эксперимент с одним имплантатом, параллельной схемой, пятью группами обработки и несерийными образцами, собранными от каждого животного. Дополнительные детали этого исследования приведены ниже в таблице 5.
Таблица 5
Группа Число кроликов Обработкаа (Сутки 1) Доза бримонидина тартрата Эвтаназия и аутопсия
(сутки после дозирования)		 Наблюдение глаз
(сутки после дозирования)
А 2 пластинка 1 мг ПМК 250 мкг 8 5
В 2 пластинка 1 мг ПМК 250 мкг 31 5, 29
С 2 пластинка 1 мг ПМК 250 мкг 60 5, 29, 54
D 2 пластинка 1 мг ПМК 250 мкг 93 5, 29, 54, 86
Е 2 пластинка 1 мг ПМК 250 мкг 93* 5, 29, 54, 86*
а. Оба глаза получали путем имплантации в субтеноново пространство, если не указано иное, одну имплантацию одной пластинки на глаз
Как показано в таблице 5, в данном исследовании использовали десять самок кроликов, по два кролика в каждой группе обработки. Каждое из десяти животных получало однократную двухстороннюю имплантацию в субтеноново пространство препарата в виде пластинки, содержащего бримонидина тартрат.
Животные получали хирургическую имплантацию имплантата (пластинки) в переднюю часть субтенонова пространства после надреза конъюнктивы на 3 мм от лимба и латерально к дорзальной прямой мышце. Введение в субтеноново пространство имплантатов бримонидина тартрата пролонгированного высвобождения, использованное в данном эксперименте, может обеспечить пролонгированную доставку бримонидина в сетчатку. Авторы изобретения определили, что пластинки на основе ПМК обеспечивали скорость высвобождения 5 мкг бримонидина/сутки в течение 30 суток и 1,25 мкг бримонидина/сутки до 90 суток.
Хирургическую имплантацию в субтеноново пространство системы доставки лекарственного средства в виде пластинки проводили, как описано ниже. Осуществляли надрез конъюнктивы (3 мм от лимба и латерально к дорзальной прямой мышце), и конъюнктиву глазного яблока в задневисочном квадранте поднимали, используя пинцет. Стерильный пинцет, удерживающий соответствующий препарат, представляющий собой систему доставки лекарственного средства или плацебо, вставляли (вводили) в переднюю часть субтенонова пространства. Конъюнктиву закрывали шовным материалом проленом 10-0.
В данных экспериментах определили, что система доставки лекарственного средства может быть имплантирована в субтеноново пространство с обеспечением терапевтических уровней активного агента (такого как бримонидин) в передней камере глаза (например, для лечения повышенного внутриглазного давления) и/или в задней камере глаза для лечения состояния сетчатки.
II. Супрахориоидальное расположение
В данном эксперименте в глаз Новозеландского белого кролика вводили имплантаты бримонидина тартрата в форме палочки. Каждый имплантат содержал 200 мкг бримонидина тартрата, то есть 35 мас.% от суммарной массы имплантата. 40 мас.% имплантата составлял ПМК Resomer R203S, а остальные 25 мас.% составлял ПМК Resomer R208. Имплантаты готовили способом экструзии из расплава, используя двухшнековый экструдер. Масса каждого имплантата составляла примерно 0,571 мг ±15%. Имплантаты помещали в переднюю часть супрахориоидального пространства в верхневисочной области на 3-4 мм от края в правый глаз. Два имплантата (суммарная доза 400 мкг) помещали в глаз кролика в переднюю часть супрахориоидального пространства, используя пинцет, после достижения места имплантации и обнажения его серповидным глазным ножом шириной 2,3 мм. Область надреза закрывали одним абсорбируемым швом. Супрахориоидальное пространство находится между склерой и хориоидеей. Каждый имплантат высвобождал in vitro примерно 200 мкг лекарственного средства за период примерно от 3 до 4 месяцев. На фиг.5 показано, что имплантаты обеспечивали снижение внутриглазного давления в течение примерно 35 суток при некотором остаточном эффекте снижения ВГД, наблюдаемом вплоть до примерно 83 суток.
III. Интрасклеральное расположение
Новозеландским белым кроликам были введены имплантаты, содержащие 200 мкг бримонидина тартрата, помещенные интрасклерально в верхневисочной области на 3-4 мм от края в правый глаз (передняя часть интрасклеральной области). Каждый имплантат состоял из 200 мкг (35 мас.%) бримонидина тартрата, 40 мас.% ПМК Resomer R203S и 25 мас.% ПМК Resomer R208. Имплантаты готовили способом экструзии из расплава, используя двухшнековый экструдер. Масса одного имплантата составляла примерно 0,571 мг ±15%. Имплантаты помещали в склеральный карман пинцетом.
Имплантаты высвобождали in vitro 200 мкг бримонидина из каждого имплантата за период примерно от 3 до 4 месяцев. Два имплантата (суммарная доза 400 мкг) помещали в один глаз кролика в интрасклеральный туннель, образованный серповидным глазным ножом шириной 2,3 мм до примерно 50% глубины в склеру. Имплантаты помещали в склеральный карман, полученный таким способом, и область надреза закрывали одним абсорбируемым швом. На фиг.4 продемонстрировано снижение внутриглазного давления в течение примерно 35 суток с постепенным возвращением к базовому уровню.
Пример 4
Имплантаты биматопроста на основе ПМГК в субтенонове пространстве (собаки)
В данном эксперименте биоразлагаемые имплантаты в форме палочки, содержащие биматопрост, вводили в глаза шести собакам. Каждая из двух собак получала три имплантата плацебо, расположенные бок о бок, две собаки получали три имплантата, содержащие лекарственное средство, расположенные бок о бок, и каждая из оставшихся двух собак получала шесть имплантатов, содержащих лекарственное средство, расположенных бок о бок. Каждый имплантат состоял из 15 мас.% (150 мкг) биматопроста, 75 мас.% RG752S и 10 мас.% ПЭГ 3350. Масса каждого имплантата составляла примерно 1 мг. RG752S представляет собой полимер поли(D,L-лактид-когликолид) при соотношении D,L-лактид: гликолид 75:25. RG752S имеет характеристическую вязкость между примерно 0,16 и 0,24 дл/г в 0,1% хлороформе при 25°С и имеется в продаже от фирмы Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, Virginia. ПЭГ-3350 представляет собой широко доступный синтетический полигликоль формулы [HO(C2H4O)n и средней молекулярной массы 3350.
Имплантаты готовили способом экструзии из расплава. Ранее было определено, что один имплантат высвобождал in vitro примерно 150 мкг биматопроста за период от 2 до 3 месяцев, где примерно 10% биматопроста было высвобождено примерно через десять суток, примерно 35% примерно через 20 суток, примерно 50% примерно через 30 суток и примерно 80% было высвобождено примерно через 40 суток in vitro. В данном эксперименте имплантаты биматопроста помещали в глаза собаки (бигль) в переднюю часть субтенонова пространства в верхневисочной области на 3-4 мм от лимба в левый глаз. На фиг.2 для одного имплантированного глаза собаки показано, что происходило снижение внутриглазного давления вплоть до примерно 12 мм рт. ст., и что снижение ВГД наблюдали в течение всего 82-суточного периода после введения имплантата бримонидина в этот глаз собаки.
Пример 5
Субконъюнктивальные имплантаты бримонидина на основе ортоэфира (кролики)
В данном эксперименте авторы изобретения определили, что систему доставки лекарственного средства на основе полимера полиортоэфира можно имплантировать субконъюнктивально с обеспечением терапевтических уровней активного агента (такого как бримонидин) в передней камере глаза (например, для лечения повышенного внутриглазного давления) и/или в задней камере глаза для лечения состояния сетчатки. В данном Примере готовили несколько имплантатов на основе полиортоэфира (ПОЭ) (палочки), и три различных препарата имплантатов на основе ПОЭ вводили внутрь глаза в субконъюнктиву глаза кролика. Подробное описание двух из трех введенных препаратов имплантатов на основе ПОЭ (партия 1 и партия 2) приведено ниже.
Каждый из изготовленных препаратов имплантатов на основе ПОЭ представлял собой 1 мг имплантат в форме палочки, изготовленный способом экструзии из расплава, как описано ранее. Каждый имплантат состоял из 20 мас.% (или 200 мкг) бримонидина и 80 мас.% (или 800 мкг) ПОЭ. ПОЭ представлял собой полимер поли(ортоэфир), полученный путем конденсационной полимеризации 3,9-диэтилиден-2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекана (DETOSU), циклогександиметанола (CDM), триэтиленгликоля (TEG) и 1,10-декандиола (DD). Триэтиленгликоля гликолид (TEG-GL) добавляли в качестве латентного кислотного катализатора для инициации гидролиза каркаса ПОЭ. Молекулярная масса полимера ПОЭ составляла от примерно 30000 до примерно 35000 Дальтон.
В данном эксперименте Новозеландские белые кролики получали однократную двухстороннюю субконъюнктивальную имплантацию имплантата на основе полиортоэфира в виде палочки. Изготовленные плацебо содержали 100 мас.% полимера ПОЭ.
Пролонгированное высвобождение бримонидина тартрата из имплантатов ПОЭ наблюдали в течение трехмесячного периода после введения имплантата.
Всего в данном эксперименте использовали 30 самок Новозеландских белых кроликов (каждый из десяти кроликов получал один из трех препаратов имплантатов бримонидина на основе ПОЭ).
Животные находились в возрасте 7-10 месяцев и весили 2,49-3,36 кг на сутки дозирования. Проведенное исследование представляло собой исследование одного имплантата с параллельной схемой. Дополнительные детали исследования приведены ниже в таблице 6 для двух из трех использованных препаратов имплантатов на основе ПОЭ.
Таблица 6
Группа Число кроликов Обработкаа (сутки 1) Дозировка бримонидина тартрата Эвтаназия и аутопсия (сутки после дозирования) Наблюдение глаз (сутки после дозирования)
А 2 Имплантат 1 мг ПОЭ - партия 1 200 мкг 8 6
В 2 Имплантат 1 мг ПОЭ - партия 1 200 мкг 31 6, 31
С 2 Имплантат 1 мг ПОЭ - партия 1 200 мкг 60 6, 31, 55
D 2 Имплантат 1 мг ПОЭ - партия 1 200 мкг 93 6, 31, 55, 87
E 2 Имплантат 1 мг ПОЭ - партия 1 200 мкг 93* 6, 31, 55, 87*
F 2 Имплантат 1 мг ПОЭ - партия 2 200 мкг 8 6
G 2 Имплантат 1 мг ПОЭ - партия 2 200 мкг 31 6, 31
H 2 Имплантат 1 мг ПОЭ - партия 2 200 мкг 60 6, 31, 55
I 2 Имплантат 1 мг ПОЭ - партия 2 200 мкг 93 6, 31, 55, 87
J 2 Имплантат 1 мг ПОЭ - партия 2 200 мкг 93 6, 31, 55, 87*
а. Оба глаза получали один имплантат в виде палочки в каждый глаз путем субконъюнктивальной имплантации.
ПОЭ имплантатов партии 1 состоял из (в относительных массовых долях) 98 DETOSU, 40 CDM, 45 DD, 10 TEG и 5 TEG GL. ПОЭ имплантатов партии 2 состоял из (в относительных массовых долях) 98 DETOSU, 40 CDM, 55 DD, 0 TEG и 5 TEG GL.
Каждый из кроликов получал однократную двухстороннюю субконъюнктивальную имплантацию препарата в виде палочки, содержащего бримонидина тартрат. Два имплантата в виде палочки на основе ПОЭ 1 партии 1 и партии 2 обеспечивали скорости высвобождения бримонидина in vivo 2,2 и 2,6 мкг/сутки соответственно.
Кролики получали субконъюнктивальную хирургическую имплантацию имплантата (палочки) на основе ПОЭ в субконъюнктивальную область после надреза конъюнктивы на 3 мм от лимба и латерально к дорзальной прямой мышце, и конъюнктиву глазного яблока в задневисочном квадранте поднимали, используя пинцет. Стерильный пинцет, удерживающий соответствующий препарат системы доставки лекарственного средства или плацебо, вставляли (вводили) в субконъюнктивальную область. Конъюнктиву закрывали шовным материалом проленом 10-0.
Пример 6
Внутриглазные микросферы биматопроста (собаки)
Шести собакам (породы бигль) инъецировали микросферы биматопроста в переднюю часть субтенонова пространства в верхневисочной области на 3-4 мм от лимба в левый глаз, используя шприц с иглой калибра 25.
Микросферы представляли собой микросферы ПМГК (75:25-кислота), изготавливаемые фирмой Brookwood Pharmaceuticals, используя способ охлажденного раствора PLG. Микросферы содержали 6,8 мас.% биматопроста. Скорости высвобождения in vitro показали, что за 13 суток кумулятивное высвобождение биматопроста составляло 25%. Суммарное время высвобождения экстраполировали как примерно 6-8 недель.
В данном исследовании использовали суммарно 6 собак. Три собаки получали дозу микросфер, содержащую суммарно 300 мкг биматопроста, и три собаки получали дозу микросфер, содержащую суммарно 600 мкг биматопроста. На фиг.3 графически представлено снижение ВГД по сравнению с базовым уровнем в глазу собаки, которая получала инъекцию препарата микросфер 600 мкг, и то, что эти микросферы биматопроста у данного животного обеспечивали снижение ВГД вплоть до 10 мм рт. ст. в течение 36-суточного периода наблюдения.
Во втором эксперименте двум собакам (биглям) помещали два (2) имплантата в виде диска липофильного простамида (20 мас.%, примерно 200 мкг лекарственного средства в 1 мг имплантате) в переднюю часть субтенонова пространства в верхневисочной области на 3-4 мм от лимба в левый глаз двух собак. Один имплантат высвобождал in vitro примерно 100-200 мкг лекарственного средства за период примерно один месяц. Для контроля имплантаты плацебо помещали в такой же области двум другим собакам. На фиг.6 продемонстрировано снижение внутриглазного давления по сравнению с плацебо ("парный глаз") за 50-суточный период наблюдения.
Имплантаты помещали в переднюю часть субтенонова пространства путем поднятия конъюнктивы примерно на 3-4 мм назад от лимба зубчатым пинцетом. Используя ножницы Вескотта, проникали в конъюнктиву, и тенонову фасцию отрезали от эписклеры с образованием кармана, где помещали имплантаты. Имплантаты помещали в карман на эписклере, и конъюнктиву закрывали прерывистым швом Викрилом 9-0.
Используемый липофильный простамид представлял собой синтетический аналог простамида с глазной гипотензивной активностью. Химическое название используемого липофильного простамида представляет собой 7-{2-[5-(3-фтор-4-метилтиофен-2-ил)-3-метоксипент-1-енил]-3,5-дигидроксициклопентил}-гепт-5-еновой кислоты этиламид. Молекулярная формула представляет собой C25H38F1N1O4S1, и молекулярная масса составляет 467,64. Структурная формула используемого липофильного простамида представляет собой
Figure 00000006
Имплантаты готовили, используя способ прямого прессования. Сначала липофильный простамид смешивали с 50:50 поли(лактид-когликолид) (Boehringer-Ingelheim, RG502) при 20 мас.%. Затем смесь непосредственно прессовали в гранулы на Parr Pellet Press. Для каждого имплантата 5 мг смеси 20% липофильного простамида и RG502 наносили на штамп 3 мм. В результате ее штампования прессовали смесь в таблетку, прилагая 150 фунтов (0,454 кг) давления за 10 секунд. Конечный объем анализа имплантата составлял 1,12 мг липофильного простамида на 5 мг имплантата.
Исследование высвобождения in vitro проводили путем помещения одного имплантата в 20 мл изотонического фосфатно-солевого буферного раствора (принимающую среду) в 20 мл стеклянной ампуле сцинтилляционного счетчика. Имплантат перемешивали при 37°С, и принимающую среду полностью заменяли новым изотоническим фосфатно-солевым буферным раствором в соответствующие моменты времени. Каждую отобранную аликвоту анализировали на высвобожденный липофильный простамид с помощью ВЭЖХ. Авторы изобретения через шесть суток обнаружили, что через шесть суток 35-40% липофильного простамида было высвобождено в данном исследовании in vitro.
Пример 7
Интравитреальный имплантат бримонидина
В данном эксперименте система доставки лекарственного средства бримонидина была изготовлена для интравитреального введения для лечения острых и хронических повреждений, заболеваний и состояний сетчатки, улучшения зрительной функции и чувствительности зрительного контраста у пациентов с диабетической макулярной ишемией для обеспечения нейропротекции сетчатки и предотвращения изменений, связанных с диабетической ретинопатией, таких как микроаневризмы, которые могут быть связаны с выпотом кровеносных сосудов и макулярным отеком.
Цилиндрические имплантаты (в форме палочки), пригодные для интравитреального введения, были изготовлены путем диспергирования терапевтического агента бримонидина тартрата в биоразлагаемом полимере поли(D,L-лактид) с биоразлагаемым сополимером поли(D,L-лактид и гликолид) или без него. Имплантаты готовили путем экструзии из расплава, используя поршневой ленточный экструдер или двухшнековый экструдер/микроаппарат для интенсивного перемешивания (Daca). Имплантат бримонидина, изготовленный на поршневом ленточном экструдере, может высвобождать бримонидин в течение периода примерно 1 месяц. Имплантат, изготовленный на экструдере Daca, может высвобождать бримонидин в течение периода от 3 до 4 месяцев. Диаметр имплантата составляет примерно 0,46 мм (0,457 мм±0,013 мм), и его длина находится в интервале от примерно 2 мм до примерно 6 мм для приспособления к различным дозам. Масса имплантата находится в интервале от примерно 0,4 мг до примерно 1,2 мг.
Имплантаты с низкой концентрацией (50 мкг бримонидина тартрата) готовили на поршневом ленточном экструдере. Бримонидин и полимеры смешивали и хорошо перемешивали в смесительной капсуле нержавеющей стали, установленной на качалке Turbula (Glenn Mills Inc., Type T2F), перед добавлением в цилиндр экструдера, после чего смесь нагревали, а затем продавливали нагретую смесь через головку экструдера с помощью механически управляемого копира.
Имплантаты в экструдере Daca готовили путем смешивания и перемешивания бримонидина и полимеров на качалке Turbula. Затем порошкообразную смесь постепенно добавляли в двухшнековый экструдер/микроаппарат для интенсивного перемешивания Daca. Температуру цилиндра экcтpyдеpa регулировали в пределах от 87 до 93°С. Как только температура экструдера установлена, он способен поддерживать температуру цилиндра в пределах ±1°С установленного значения. Полученные в результате нити нарезали по длине с получением имплантата длины от 2 мм до 6 мм массы от примерно 0,4 мг до примерно 1,2 мг в зависимости от желаемой дозы. Имплантаты, изготовленные на Daca, были более гладкими и менее пористыми, чем имплантаты, изготовленные поршневым ленточным экструдером. Это приводит в результате к более медленному проникновению среды в имплантат и, следовательно, к более медленному высвобождению лекарственного средства. Имплантаты представляли собой твердые имплантаты цилиндрической формы с бримонидина тартратом, диспергированным в биоразлагаемом полимерном матриксе. Ни при одном из способов не использовали растворители или другие технологические добавки.
Существует два воплощения данных имплантатов. Препарат в виде имплантата с низкой концентрацией, который доставляет дозы 50 или 100 мкг бримонидина тартрата, и препарат в виде имплантата с высокой концентрацией, который доставляет дозы 200 или 400 мкг бримонидина тартрата. Дозу определяла длина имплантата СДЛ для каждого соответствующего препарата. Таким образом, длина 50 мкг имплантата составляет половину длины 100 мкг имплантата, а длина 200 мкг имплантата составляет половину длины 400 мкг имплантата.
Композиции препаратов низкой концентрации и высокой концентрации приведены ниже в таблице 7.
Таблица 7
Композиции имплантатов бримонидина
Препарат Бримонидина тартрат
мкг		 Бримонидина тартрат мас.% R203S поли(D,L-лактид)
мас.%		 R208 поли(D,L-лактид)
мас.%		 RG502H поли(D,L-лактид и гликолид) мас.%
Низкая концентрация 50 или 100 12 53 25 10
Высокая концентрация 200 или 400 35 40 25 0
Имплантаты можно вводить интравитреально, используя один или более чем один аппликатор, показанный в родственных патентах США и опубликованных патентных заявках США №№6899717; 7090681; 20050203542 и 200501543399. Аппликатор включает иглу с канюлей, которая содержит имплантат. Игла может представлять собой тонкостенную подкожную иглу калибра 22, смазанную снаружи силиконовым маслом Dow 360CF. Шланг из силиконового каучука может быть помещен на иглу от втулки до среза в игле. Этот шланг может быть сконструирован с небольшим кольцом на дистальном конце, которое совпадает со срезом иглы, для удерживания имплантата на месте. Шланг может оставаться снаружи глаза и контактировать с конъюнктивой во время вставки.
Три полимерных эксципиента использовали для изготовления двух различных препаратов интравитреальных имплантатов бримонидина авторов изобретения. Один препарат доставляет дозы 50 и 100 мкг бримонидина тартрата, а другой препарат доставляет дозы 200 и 400 мкг бримонидина тартрата. Препарат имплантата с низкой концентрацией содержал два биоразлагаемых полимера различной молекулярной массы: биоразлагаемый полимер поли(D,L-лактид) (ПМК) (Resomer R203S и Resomer R208) и биоразлагаемый полимер 50:50 поли(D,L-лактид-когликолид) (ПМГК) (Resomer RG502H). Препарат с более высокой концентрацией содержал те же два биоразлагаемых полимера поли(D,L-лактид), как и препарат низкой концентрации, но не содержал полимер ПМГК. Все полимерные эксципиенты изготовлены в условиях cGMP (текущих правил организации производства и контроля качества лекарственных средств) фирмой Boehringer Ingelheim.
Имплантат может быть изготовлен с полимерами ПМК: (1) Resomer® R203 и Resomer® R206; (2) Resomer® R203S и Resomer® R208 или (3) Resomer® R203S, Resomer® R208 и Resomer® RG502H (где последний представляет собой сополимер поли(D,L-лактид-когликолид)).
Имплантат авторов изобретения может быть изготовлен, используя поршневой ленточный экструдер, в виде смеси двух полимеров ПМК, Resomer R203 и Resomer R206, и 200 мкг бримонидина тартрата, как показано ниже в таблице 8.
Таблица 8
Композиция имплантатов бримонидина
мас.% бримонидина тартрата мас.% Resomer® R203 мас.% Resomer® R206
20 40 40
20 60 20
Препарат с низкой концентрацией представляет собой 12% бримонидина тартрат, а препарат с высокой концентрацией представляет собой 35% бримонидина тартрат. Как правило, имплантаты с нагрузкой лекарственного средства менее чем 20% не имеют достаточного количества лекарственного средства на поверхности имплантата для раннего высвобождения лекарственного средства при растворении, поэтому гидрофильный полимер ПМГК добавляют к матриксу низкой концентрации для облегчения раннего высвобождения лекарственного средства при растворении. Дозу бримонидина тартрата в имплантате определяла длина имплантата для каждого соответствующего препарата. Например, длина 50 мкг имплантата составляет половину длины 100 мкг имплантата, а длина 200 мкг имплантата составляет половину длины 400 мкг имплантата. Свойства этих двух препаратов показаны ниже в таблице 9.
Figure 00000007
Таблица 10
Количественный состав имплантатов 50 мкг бримонидина
Ингредиент Концентрация, мас.% Концентрация, мг/г Количество (г) для партии 10 г
Бримонидина тартрат 12 120 1,2
Resomer® R203S, поли(D,L-лактид) 53 530 5,3
Resomer® R208, поли(D,L-лактид) 25 250 2,5
Resomer® R502H, поли(D,L-лактид-когликолид) 10 100 1,0
Таблица 11
Количественный состав имплантатов 100 мкг бримонидина
Ингредиент Концентрация, мас.% Концентрация, мг/г Количество (г) для партии 10 г
Бримонидина тартрат 12 120 1,2
Resomer® R203S, поли(D,L-лактид) 53 530 5,3
Resomer® R208, поли(D,L-лактид) 25 250 2,5
Resomer® R502H, поли(D,L-лактид-когликолид) 10 100 1,0
Таблица 12
Количественный состав имплантатов 200 мкг бримонидина
Ингредиент Концентрация, мас.% Концентрация, мг/г Количество (г) для партии 10 г
Бримонидина тартрат 35 350 3,5
Resomer® R203S, поли(D,L-лактид) 40 400 4,0
Resomer® R208, поли(D,L-лактид) 25 250 2,5
Таблица 13
Количественный состав имплантатов 400 мкг бримонидина
Ингредиент Концентрация, мас.% Концентрация, мг/г Количество (г) для партии 10 г
Бримонидина тартрат 35 350 3,5
Resomer® R203S, поли(D,L-лактид) 40 400 4,0
Resomer® R208, поли(D,L-лактид) 25 250 2,5
Ускоренный профиль высвобождения лекарственного средства из имплантата бримонидина тартрата из имплантата низкой концентрации 50 мкг бримонидина определяли с помощью высокоэффективной жидкостной xpoмaтoгpaфии (BЭЖX). Лекарственное средство высвобождалось в течение 21-суточного периода в среду, состоящую из фосфатно-солевого буферного раствора (ФСБ, pH 7,4) и 0,5% Triton® Х-100 в водяной бане с качалкой, поддерживаемой при 40°С и скорости 50 об/мин. Тест состоял в отборе аликвот среды на сутки 1, сутки 10 и сутки 21. В каждый момент времени образец впрыскивали на систему ВЭЖХ, состоящую из колонки Waters Symmetry C-18 (4,6×150 мм, 3,5 мкм), используя подвижную фазу вода/ацетонитрил/метанол (84/8/8, об./об./об.), содержащую 17 мМ калийфосфатный буфер и 0,24 мМ гептансульфоновую кислоту (натриевую соль), pH которой доводили до 3,0 фосфорной кислотой.
Полное высвобождение из имплантата in vitro для 50 мкг бримонидина тартрата занимало примерно 22 суток, и определенная концентрация бримонидина типично находится в интервале примерно от 0,5 млн-1 до 6 млн-1. Терапевтический агент в имплантате авторов изобретения может альтернативно представлять собой клонидин или апраклонидин.
Авторы изобретения обнаружили, что к суткам 30 in vivo в жидкой части стекловидного тела 95-99% было высвобождено из имплантата 50 мкг бримонидина тартрата, экструдированного с помощью поршневого ленточного экструдера. Уровень лекарственного средства в сетчатке из одного и двух имплантатов обнаружим вплоть до 42 суток и 90 суток соответственно. Системный уровень лекарственного средства не обнаружим вплоть до дозы 200 мкг на животное, что указывает на то, что была достигнута избирательная доставка в глазную ткань.
Препараты имплантатов бримонидина готовят в виде биоразлагаемых твердых палочек, которые встраивают в стекловидное тело глаза, и они медленно высвобождают бримонидина тартрат в течение периода вплоть до 6 месяцев. Медленное высвобождение бримонидина тартрата из имплантата может привести в результате к ограниченной нетоксичной суточной дозе и обеспечить долгосрочную нейропротекцию клеток сетчатки.
Эксперименты, которые провели авторы изобретения в приведенных выше Примерах, привели к разработке авторами изобретения конкретных методик для введения имплантата в передние части области глаза, такие как субтеноново пространство, а также предпочтительных и альтернативных морфологий имплантатов и их содержимого. Во-первых, авторы изобретения обнаружили, что эрозия конъюктивы по краю имплантата может иметь место, и что это неизменно приводит к выдавливанию имплантата (то есть имплантат удаляется из глаза). Для уменьшения вероятности выдавливания имплантат предпочтительно представляет собой имплантат в форме палочки или цилиндра, поскольку такая форма имплантата является хорошо переносимой для глаза и легкой для введения с использованием шприца с подходящим диаметром канюли. Более предпочтительно все края имплантата (как, например, два конца имплантата цилиндрической формы) закруглены или сглажены, так что в имплантате не выступают какие-либо края, но вместо этого представлена гладкая непрерывная кривизна.
Во-вторых, имплантат предпочтительно помещают в передней части субтенонова пространства, которая находится более чем на 2 мм от лимба (то есть более чем 2 мм вплоть до примерно 10 мм от лимба). Авторы изобретения обнаружили, что помещение имплантата в пределах 2 мм от лимба увеличивает шанс эрозии по краям конъюнктивы, возможно, в связи с тем, что край верхнего века может зацеплять имплантат в этом положении, и эти постоянные действия могут приводить к нагрузке на конъюнктиву. В-третьих, авторы изобретения определили, что эластичные имплантаты, такие как имплантаты, изготовленные из силикона, могут уменьшить встречаемость эрозий конъюнктивы, поскольку они могут быть хорошо приспособлены к кривизне краев глазного яблока и, следовательно, способствуют его прохождению через верхнее веко. Таким образом, эластичный имплантат может быть пригоден для введения в переднюю часть области внутри глаза, которая находится на расстоянии менее чем 2 мм от лимба.
В-четвертых, авторы изобретения определили, что имплантаты меньшего размера, такие как имплантат в форме палочки, который имеет длину примерно 2 мм или менее и ширину 0,5 мм или менее, имеют меньшую вероятность выдавливания. При таком имплантате меньшего размера необходим более высокий мас.% нагрузки лекарственного средства и/или применение множественных имплантатов, помещенных в одной и той же области.
В-пятых, авторы изобретения обнаружили, что расположенная выше или верхняя часть глаза является лучшей областью введения имплантатов для повышения концентраций лекарственного средства в глазу по сравнению с областью расположенного ниже или нижнего квадранта глаза. Основной механизм очищения конъюнктивы осуществляется через лимфатическую дренажную систему. Лимфатическая система является двухслойной: одна тонкая сеть находится непосредственно ниже конъюнктивального эпителия, другой слой сообщается еще с одним слоем, который расположен в средней зоне теноновой фасции, и имеет лимфатические сосуды, которые являются большими по диаметру. Лимфатическая система расположена диффузно вокруг передней части конъюнктивы и осуществляет дренаж через лимфатические сосуды большего размера, расположенные как в нижневисочной области, так и в нижненосовой области. Отсюда лимфатические сосуды сливаются с цепями шейных лимфатических узлов и медиальных лимфатических узлов соответственно. Они осуществляют дренаж далее вниз и оканчиваются в лимфатических сосудах большего размера, таких как грудной лимфатический проток, а затем в венозную кровеносную систему. Поскольку сеть движения лимфатической жидкости на глаз расположена от расположенной выше к расположенной ниже (от верхней к нижней поверхности глаза), помещение систем доставки лекарственного средства на эписклеру выше дает возможность для более длительного времени контакта лекарственного средства с глазом, и это может повысить концентрации лекарственного средства в глазу. Напротив, помещение имплантатов ниже приведет к более короткому времени контакта, поскольку высвобожденное лекарственное средство находится ближе к основным стволам лимфатического очищения. Примечательно, что в данной области техники рекомендуют помещать имплантат системы доставки лекарственного средства в расположенные ниже квадранты глаза, поскольку нижнее веко менее вероятно вызывает выдавливание имплантата по сравнению с расположенными выше квадрантами по той простой причине, что верхнее веко движется больше, чем нижнее веко. Таким образом, предпочтительное для авторов изобретения помещение имплантата в расположенный выше квадрант является по вышеизложенным причинам контринтуитивным.
В-шестых, может быть полезно добавление в имплантат усилителей проницаемости склеры. В норме склера представляет собой анатомический барьер, и добавление простагландина и/или консерванта, такого как бензалкония хлорид, может увеличить проницаемость лекарственного средства через склеру. Открытие авторов изобретения состоит в том, что можно получить как усилитель проницаемости склеры, имплантата, так и активный гипотензивный агент.
В-седьмых, авторы изобретения могут добавить в имплантат два или более чем два гипотензивных агента. Например, ранее показано, что добавление тимолола к бримонидина тартрату в комбинированные глазные капли может усилить эффект снижения ВГД. Кроме того, можно добавлять бета-блокатор к простамиду/простагландину, и это может уменьшить гиперемию конъюнктивы. Добавление бета-блокатора либо к альфа-агонисту, либо к простамиду/простагландину может уменьшить встречаемость глазной аллергии или гиперемии.
Все ссылки, статьи, патенты, заявки и публикации, цитируемые выше, включены в данном контексте путем ссылки в их полном объеме.
Соответственно, сущность и объем приведенной ниже формулы изобретения не следует ограничивать описаниями предпочтительных воплощений, приведенными выше.

Claims (4)

1. Биосовместимая инъекционная система доставки лекарственного средства внутрь глаза, включающая:
(а) множество микросфер со средним диаметром от примерно 8 мкм до примерно 14 мкм и
(б) водный носитель для микросфер, где микросферы состоят, по существу, из:
(1) бримонидина, где бримонидин составляет от примерно 0,5 мас.% до примерно 15 мас.% микросфер, и
(2) одного или более чем одного биоразлагаемого полимера, где все биоразлагаемые полимеры представляют собой полимеры поли(D,L)лактиды с характеристической вязкостью от примерно 0,4 дл/г до примерно 0,8 дл/г, где полимер ПМК составляет от примерно 85 мас.% до примерно 99,5 мас.% микросфер, и
где система доставки лекарственного средства может быть инъецирована в область внутри глаза через иглу шприца калибра 20-26, и микросферы могут высвобождать от примерно 0,5 мкг/сутки до примерно 20 мкг/сутки бримонидина в течение периода времени от примерно 10 суток до примерно 100 суток.
2. Способ лечения состояния глаза, включающий стадии:
(а) изготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства по п.1, и
(б) инъекции системы доставки лекарственного средства в область внутри глаза через иглу шприца калибра 20-26.
3. Способ по п.2, где область внутри глаза представляет собой субтеноново пространство, субконъюнктивальную или ретробульбарную область внутри глаза.
4. Способ лечения глаукомы, включающий стадии:
(а) изготовления биосовместимой системы доставки лекарственного средства, включающей множество микросфер и водный носитель для микросфер,
где микросферы состоят, по существу, из терапевтического агента, который представляет собой биматопрост, и одного или более чем одного биоразлагаемого полимера, причем все биоразлагаемые полимеры представляют собой ПМГК - сополимеры лактида и гликолида, и биматопрост составляет 6,8 мас.% от массы микросфер,
(б) инъекции системы доставки лекарственного средства в область внутри глаза через иглу шприца калибра 20-26.
RU2009122647/15A 2006-12-01 2007-11-09 Системы доставки лекарственного средства внутрь глаза RU2440102C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/565,917 2006-12-01
US11/565,917 US8969415B2 (en) 2006-12-01 2006-12-01 Intraocular drug delivery systems

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009122647A RU2009122647A (ru) 2011-01-10
RU2440102C2 true RU2440102C2 (ru) 2012-01-20

Family

ID=39316324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009122647/15A RU2440102C2 (ru) 2006-12-01 2007-11-09 Системы доставки лекарственного средства внутрь глаза

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8969415B2 (ru)
EP (2) EP2218424B1 (ru)
JP (2) JP5419703B2 (ru)
KR (2) KR101464788B1 (ru)
CN (3) CN103893106A (ru)
AR (1) AR064078A1 (ru)
AU (1) AU2007329723B2 (ru)
BR (1) BRPI0721055A2 (ru)
CA (1) CA2670746A1 (ru)
CL (2) CL2007003464A1 (ru)
IL (3) IL198804A (ru)
MX (1) MX2009005405A (ru)
NZ (3) NZ619297A (ru)
RU (1) RU2440102C2 (ru)
TW (2) TWI481423B (ru)
WO (1) WO2008070402A2 (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2520834C2 (ru) * 2012-09-11 2014-06-27 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Дагестанский Государственный Технический Университет" (Дгту) Способ профилактики и лечения синдрома сухих глаз
RU2560206C2 (ru) * 2012-07-31 2015-08-20 Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк. Линза с встроенной оптикой для контроля миопии и блокаторами мускариновых рецепторов
RU2613413C1 (ru) * 2016-01-21 2017-03-16 Федеральное государственное автономное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Дренаж для хирургического лечения глаукомы
RU2620249C1 (ru) * 2015-12-17 2017-05-23 Федеральное государственное автономное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Многослойный биодеградируемый глазной имплантат с дозированным высвобождением лекарственного вещества и способ его изготовления

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US8425929B2 (en) 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
US8673341B2 (en) * 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US20070202186A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Iscience Interventional Corporation Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery
US8197435B2 (en) 2006-05-02 2012-06-12 Emory University Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle
US8969415B2 (en) * 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US8846073B2 (en) * 2006-12-19 2014-09-30 Allergan, Inc. Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use
US11078262B2 (en) 2007-04-30 2021-08-03 Allergan, Inc. High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions
US9877973B2 (en) 2008-05-12 2018-01-30 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
WO2009140246A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US10064819B2 (en) 2008-05-12 2018-09-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US9095404B2 (en) 2008-05-12 2015-08-04 University Of Utah Research Foundation Intraocular drug delivery device and associated methods
US8821870B2 (en) 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration
US20100098772A1 (en) * 2008-10-21 2010-04-22 Allergan, Inc. Drug delivery systems and methods for treating neovascularization
US20100104654A1 (en) 2008-10-27 2010-04-29 Allergan, Inc. Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
US9095506B2 (en) * 2008-11-17 2015-08-04 Allergan, Inc. Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof
JP2012515791A (ja) * 2009-01-23 2012-07-12 サーモディクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ポリマー混成物由来の放出制御システム
CA2749997A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Polymer mixtures comprising polymers having different non-repeating units and methods for making and using same
WO2010093945A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Glaukos Corporation Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same
US20100247606A1 (en) * 2009-03-25 2010-09-30 Allergan, Inc. Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
US20100278897A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Allergan, Inc. Intraocular bioactive agent delivery system with molecular partitioning system
WO2012071476A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 David Haffner Drug eluting ocular implant
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
GB2470378A (en) * 2009-05-20 2010-11-24 Univ Westminster A controlled release composition for intraocular delivery of a therapeutic agent
US20100298335A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Kaufman Herbert E Preparations and Methods for Ameliorating or Reducing Presbyopia
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
EP2477612A2 (en) * 2009-09-17 2012-07-25 Evonik Degussa Corporation Implant devices that differ by release profile and methods of making and using same
CN102724951A (zh) 2009-11-09 2012-10-10 阿勒根公司 用于刺激毛发生长的组合物和方法
KR20180117211A (ko) * 2010-01-22 2018-10-26 알러간, 인코포레이티드 전방내 서방성 치료제 이식물
AU2011217785B2 (en) 2010-02-19 2015-06-18 The Regents Of The University Of California Epithelial membrane protein 2 (EMP2) binding reagents and their therapeutic uses in ocular diseases
US20130071349A1 (en) * 2010-03-02 2013-03-21 Allergan, Inc. Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure
JP2013524275A (ja) 2010-04-03 2013-06-17 ドシ，プラフル 薬剤を含む医療機器、その製造方法とその使用方法
US10413506B2 (en) 2010-04-03 2019-09-17 Praful Doshi Medical devices including medicaments and methods of making and using same including enhancing comfort, enhancing drug penetration, and treatment of myopia
US9370444B2 (en) 2010-10-12 2016-06-21 Emmett T. Cunningham, JR. Subconjunctival conformer device and uses thereof
US8915877B2 (en) 2010-10-12 2014-12-23 Emmett T. Cunningham, JR. Glaucoma drainage device and uses thereof
EP2627292B1 (en) 2010-10-15 2018-10-10 Clearside Biomedical, Inc. Device for ocular access
JP5561092B2 (ja) * 2010-10-15 2014-07-30 ソニー株式会社 入力装置、入力制御システム、情報処理方法及びプログラム
US20130316010A1 (en) * 2010-10-18 2013-11-28 Case Western Reserve University Polymeric microparticles
EP3967297A1 (en) 2011-04-29 2022-03-16 Allergan, Inc. Sustained release latanoprost implant
US20140179802A1 (en) * 2011-05-02 2014-06-26 Dsm Ip Assets B.V. Fiber comprising a biodegradable polymer
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
PT2717914T (pt) * 2011-06-10 2019-12-18 Ramscor Inc Formulações de libertação sustentada para administração de proteínas ao olho e métodos de preparação das mesmas
TW201406707A (zh) 2012-05-04 2014-02-16 Acucela Inc 用以治療糖尿病性視網膜病變及其他眼部疾病之方法
SG11201503637SA (en) 2012-11-08 2015-06-29 Clearside Biomedical Inc Methods and devices for the treatment of ocular diseases in human subjects
EP2956096A1 (en) 2013-02-15 2015-12-23 Allergan, Inc. Sustained drug delivery implant
US10517759B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Glaukos Corporation Glaucoma stent and methods thereof for glaucoma treatment
US9504653B2 (en) 2013-04-01 2016-11-29 Allergan, Inc. Microsphere drug delivery system for sustained intraocular release
SG10201701938PA (en) 2013-04-12 2017-04-27 Allergan Inc Sustained release of bimatoprost, bimatoprost analogs, prostamides and prostaglandins for fat reduction
CN105246529B (zh) 2013-05-03 2019-06-14 科尼尔赛德生物医学公司 用于眼部注射的设备和方法
EP3003454B1 (en) 2013-06-03 2020-01-08 Clearside Biomedical, Inc. Apparatus for drug delivery using multiple reservoirs
EP3669865A1 (en) 2013-10-31 2020-06-24 Allergan, Inc. Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof
MX2016007345A (es) * 2013-12-06 2016-12-09 Envisia Therapeutics Inc Implante intracameral para el tratamiento de una condicion ocular.
WO2015184173A1 (en) 2014-05-29 2015-12-03 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
WO2015196085A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Clearside Biomedical, Inc. Variable diameter cannula and methods for controlling insertion depth for medicament delivery
CN105266952A (zh) * 2014-07-09 2016-01-27 首都医科大学附属北京同仁医院 一种抗青光眼手术中所用防术后结膜粘连的器材
RU2687176C2 (ru) 2014-09-11 2019-05-07 Айпоинт Фармасьютикалз Юэс, Инк. Инъекционное устройство
EP3193829B1 (en) * 2014-09-19 2021-12-08 Oxular Limited Ophthalmic drug compositions
USD750223S1 (en) 2014-10-14 2016-02-23 Clearside Biomedical, Inc. Medical injector for ocular injection
FR3028410A1 (fr) 2014-11-18 2016-05-20 Pierre Coulon Implant capsulaire multifonctionnel
EP3288559B1 (en) 2015-04-30 2020-06-24 Allergan, Inc. Cosmetic method and therapeutic use for fat reduction
WO2017017699A1 (en) * 2015-07-27 2017-02-02 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Drug loaded nanoresin particles
US11925578B2 (en) 2015-09-02 2024-03-12 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
US11564833B2 (en) 2015-09-25 2023-01-31 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
USD851755S1 (en) 2015-10-22 2019-06-18 Eyepoint Pharmaceuticals Us, Inc. Ocular inserter
US10390901B2 (en) 2016-02-10 2019-08-27 Clearside Biomedical, Inc. Ocular injection kit, packaging, and methods of use
US10883108B2 (en) 2016-03-31 2021-01-05 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Endomucin inhibitor as an anti-angiogenic agent
CN109937025B (zh) 2016-04-20 2022-07-29 多斯医学公司 生物可吸收眼部药物的递送装置
WO2017192565A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Clearside Biomedical, Inc. Systems and methods for ocular drug delivery
WO2017210627A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Aquesys, Inc. Intraocular drug delivery
WO2018031913A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Clearside Biomedical, Inc. Devices and methods for adjusting the insertion depth of a needle for medicament delivery
WO2018093797A1 (en) 2016-11-15 2018-05-24 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of aberrant angiogenesis
WO2018204515A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Georgia Tech Research Corporation Targeted drug delivery methods using a microneedle
JP2020518626A (ja) 2017-05-05 2020-06-25 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 加齢黄斑変性による地図状萎縮に対し使用するためのブリモニジンおよび臨床試験デザイン
GB201714392D0 (en) * 2017-09-07 2017-10-25 Marsteller Laurence Methods and devices for treating glaucoma
RU2675691C1 (ru) * 2017-09-14 2018-12-21 Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Дагестанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ длительной перфузии субтенонового пространства лекарственными средствами
WO2019053466A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Oxular Limited OPHTHALMIC DRUG COMPOSITIONS
US11260048B2 (en) 2017-10-03 2022-03-01 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Compounds and compositions for inhibiting retinal pigment epithelium degeneration and methods using the same
CA3082643A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Runx1 inhibition for treatment of proliferative vitreoretinopathy and conditions associated with epithelial to mesenchymal transition
CN112566622A (zh) * 2018-06-19 2021-03-26 细胞疗法有限责任公司 用于治疗青光眼或高眼压症的包含眼内压降低剂、cnp化合物、npr-b化合物、tie-2激动剂或神经营养剂的缓释药物递送系统
CN109907861B (zh) * 2019-04-22 2021-03-02 清华大学深圳研究生院 一种多功能性角膜植片
BR112021026265A2 (pt) 2019-06-27 2022-06-14 Layerbio Inc Métodos e sistemas de entrega de dispositivos oculares
EP4003246A4 (en) * 2019-07-26 2023-08-16 Allergan, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PRESBYOPIA
AU2020378437A1 (en) * 2019-11-08 2022-06-02 Lyndra Therapeutics, Inc. Formulations for release-rate modulating films for gastric residence systems
EP3851097A1 (en) * 2020-01-15 2021-07-21 Universidad De Zaragoza Controlled release formulations
WO2024118686A2 (en) * 2022-11-28 2024-06-06 Sight Sciences, Inc. Bio-erodible ocular implants for treatment of conditions of the eye

Family Cites Families (186)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3986510A (en) * 1971-09-09 1976-10-19 Alza Corporation Bioerodible ocular device
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
SE390255B (sv) 1974-02-18 1976-12-13 N G Y Torphammar Upprullningsanordning foretredesvis for ett sekerhetsbelte i ett fordon
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US3966749A (en) 1975-02-10 1976-06-29 Interx Research Corporation Novel synthesis of optically active m-acyloxy-α-[(methylamino)methyl]benzyl alcohols, the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof and intermediate useful in the preparation thereof
US4014335A (en) 1975-04-21 1977-03-29 Alza Corporation Ocular drug delivery device
US4144317A (en) 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US4052505A (en) 1975-05-30 1977-10-04 Alza Corporation Ocular therapeutic system manufactured from copolymer
US4057619A (en) 1975-06-30 1977-11-08 Alza Corporation Ocular therapeutic system with selected membranes for administering ophthalmic drug
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4186184A (en) 1977-12-27 1980-01-29 Alza Corporation Selective administration of drug with ocular therapeutic system
US4190642A (en) 1978-04-17 1980-02-26 Alza Corporation Ocular therapeutic system for dispensing a medication formulation
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4303637A (en) 1980-04-04 1981-12-01 Alza Corporation Medication indicated for ocular hypertension
US4281654A (en) 1980-04-07 1981-08-04 Alza Corporation Drug delivery system for controlled ocular therapy
US4396625A (en) 1980-05-13 1983-08-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Treatment of glaucoma or ocular hypertension and ophthalmic composition
US4425346A (en) 1980-08-01 1984-01-10 Smith And Nephew Associated Companies Limited Pharmaceutical compositions
US4304765A (en) 1980-10-14 1981-12-08 Alza Corporation Ocular insert housing steroid in two different therapeutic forms
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
JPS58126435U (ja) 1982-02-19 1983-08-27 オリンパス光学工業株式会社 Ｔｔｌオ−トストロボ用絞り制御回路
US4599353A (en) 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
DE3220156C2 (de) 1982-05-28 1990-01-25 Heida Houston Tex. Thurlow Mit Metallgriffen, insbesondere Edelstahlgriffen, versehenes Koch- und Bratgeschirr mit Deckel
US4649151A (en) 1982-09-27 1987-03-10 Health Research, Inc. Drugs comprising porphyrins
US4478818A (en) 1982-12-27 1984-10-23 Alza Corporation Ocular preparation housing steroid in two different therapeutic forms
US4521210A (en) 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
US6309669B1 (en) * 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4693885A (en) 1984-07-18 1987-09-15 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Tetrapyrrole therapeutic agents
US4675338A (en) 1984-07-18 1987-06-23 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Tetrapyrrole therapeutic agents
FR2577509B1 (fr) 1985-02-21 1987-05-07 Nirvana Espar Systems Sa Mat de bateau a voile
US4656186A (en) 1985-04-30 1987-04-07 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Tetrapyrrole therapeutic agents
US4668506A (en) 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
FR2594438B1 (fr) 1986-02-14 1990-01-26 Labaz Sanofi Nv Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US4959217A (en) 1986-05-22 1990-09-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Delayed/sustained release of macromolecules
US4863457A (en) * 1986-11-24 1989-09-05 Lee David A Drug delivery device
US5089509A (en) 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US4981871A (en) 1987-05-15 1991-01-01 Abelson Mark B Treatment of ocular hypertension with class I calcium channel blocking agents
DE3734223A1 (de) 1987-10-09 1989-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem
US4853224A (en) 1987-12-22 1989-08-01 Visionex Biodegradable ocular implants
US4997652A (en) * 1987-12-22 1991-03-05 Visionex Biodegradable ocular implants
US4865846A (en) 1988-06-03 1989-09-12 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5190966A (en) 1988-07-06 1993-03-02 Health Research, Inc. Purified hematoporphyrin dimers and trimers useful in photodynamic therapy
US4968715A (en) 1988-07-06 1990-11-06 Health Research, Inc. Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy
US5093349A (en) 1988-07-20 1992-03-03 Health Research Inc. Photosensitizing agents
US5198460A (en) 1988-07-20 1993-03-30 Health Research Inc. Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy
US5002962A (en) 1988-07-20 1991-03-26 Health Research, Inc. Photosensitizing agents
ES2213504T1 (es) 1988-09-06 2004-09-01 Pfizer Health Ab Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular.
US4935498A (en) 1989-03-06 1990-06-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Expanded porphyrins: large porphyrin-like tripyrroledimethine-derived macrocycles
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
US5171741A (en) 1989-04-21 1992-12-15 Health Research, Inc. Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy
US5173504A (en) 1989-04-21 1992-12-22 Health Research, Inc. Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5034413A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Allergan, Inc. Intraocular pressure reducing 9,11-diacyl prostaglandins
US5268178A (en) 1989-09-25 1993-12-07 The Board Of Regents, The University Of Texas System Biodegradable antibiotic implants and methods of their use in treating and preventing infections
US5164188A (en) * 1989-11-22 1992-11-17 Visionex, Inc. Biodegradable ocular implants
US5075115A (en) 1990-04-02 1991-12-24 Fmc Corporation Process for polymerizing poly(lactic acid)
US5232844A (en) 1990-05-15 1993-08-03 New York Blood Center Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions
US5100431A (en) 1990-09-27 1992-03-31 Allergan, Inc. Single stitch suture needle and method
KR0185215B1 (ko) 1990-11-30 1999-05-01 요시다 쇼오지 서방성 안구삽입용 약제
CA2055522A1 (en) 1990-12-12 1992-06-13 Masako Andoh Microspheres for ophthalmic use
US5264188A (en) * 1991-01-22 1993-11-23 Phillips Petroleum Company Multi-stage hydrotreating process and apparatus
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
JP3351525B2 (ja) 1991-06-21 2002-11-25 ジェネティックス・インスティテュート・インコーポレイテッド 骨形成性蛋白医薬処方物
US5356629A (en) 1991-07-12 1994-10-18 United States Surgical Corporation Composition for effecting bone repair
US5169638A (en) 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
US5543154A (en) 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
US5656297A (en) 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
IT1263116B (it) 1992-04-09 1996-07-30 Rotta Research Lab Derivati basici dell'acido glutammico ed acido aspartico, procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico
US5655832A (en) 1992-04-16 1997-08-12 Tir Technologies, Inc. Multiple wavelength light processor
US5244914A (en) 1992-04-27 1993-09-14 American Cyanamid Company Stable porfimer sodium compositions and methods for their manufacture
US5178635A (en) 1992-05-04 1993-01-12 Allergan, Inc. Method for determining amount of medication in an implantable device
US6217869B1 (en) 1992-06-09 2001-04-17 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
US5972991A (en) 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
DE59307182D1 (de) 1992-12-17 1997-09-25 Siemens Ag Verfahren zum testen mindestens einer klasse eines objektorientierten programmes auf einem rechner
CA2118515A1 (en) 1993-02-26 1994-02-23 Yuichiro Ogura Biodegradable scleral plug
US5707643A (en) 1993-02-26 1998-01-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Biodegradable scleral plug
WO1995003807A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
US5504074A (en) 1993-08-06 1996-04-02 Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents
US5385887A (en) 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
US5443505A (en) 1993-11-15 1995-08-22 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible ocular implants
JPH09507214A (ja) 1993-12-08 1997-07-22 ビタフォア コーポレイション マイクロスフェアー ドラッグ デリバリー システム
US6051576A (en) 1994-01-28 2000-04-18 University Of Kentucky Research Foundation Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation
DE4403326C1 (de) 1994-02-03 1995-06-22 Hans Reinhard Prof Dr Koch Intraokulare Linsenanordnung zur Astigmatismuskorrektur
US5516522A (en) * 1994-03-14 1996-05-14 Board Of Supervisors Of Louisiana State University Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same
US5798349A (en) 1994-03-14 1998-08-25 The General Hospital Corporation Use of green porphyrins to treat neovasculature in the eye
US5466233A (en) 1994-04-25 1995-11-14 Escalon Ophthalmics, Inc. Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6270492B1 (en) 1994-09-09 2001-08-07 Cardiofocus, Inc. Phototherapeutic apparatus with diffusive tip assembly
US6369116B1 (en) * 1995-06-02 2002-04-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for treating glaucoma
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US6194415B1 (en) * 1995-06-28 2001-02-27 Allergan Sales, Inc. Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxoalines in treating neural injury
US5856329A (en) * 1995-06-28 1999-01-05 Allergan Method of using (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines in treating ocular neural injury
US5906920A (en) 1995-08-29 1999-05-25 The Salk Institute For Biological Studies Methods for the detection of ligands for retinoid X receptors
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5776699A (en) 1995-09-01 1998-07-07 Allergan, Inc. Method of identifying negative hormone and/or antagonist activities
EP0876133A1 (en) * 1995-12-20 1998-11-11 The Procter & Gamble Company Sulfonate perfumes for dryer-activated fabric conditioning and antistatic compositions
US5877207A (en) 1996-03-11 1999-03-02 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6066675A (en) 1996-09-13 2000-05-23 The Regents Of The University Of California Method for treatment of retinal diseases
US6046187A (en) * 1996-09-16 2000-04-04 Children's Medical Center Corporation Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5913884A (en) 1996-09-19 1999-06-22 The General Hospital Corporation Inhibition of fibrosis by photodynamic therapy
US6270749B1 (en) 1996-12-11 2001-08-07 Pharmacyclics, Inc. Use of Texaphyrin in ocular diagnosis and therapy
US6274614B1 (en) 1997-02-11 2001-08-14 Qlt Inc. Methods, compositions and articles for reducing or preventing the effects of inflammation
US6256319B1 (en) 1997-02-28 2001-07-03 Avaya Technology Corp. “Plug and play” telephone system
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
EP0994709A4 (en) 1997-06-30 2006-02-01 Allergan Inc CALCIUM BLOCKER FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE VITREORETINOPATHY
US5994309A (en) 1997-07-25 1999-11-30 Angstrom Pharmaceuticals, Inc. Anti-invasive and anti-angiogenic compositions and methods
CA2300154C (en) 1997-08-11 2008-07-08 Allergan Sales, Inc. Sterile bioerodible implant device with improved biocompatability and method
US6306426B1 (en) 1997-08-11 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Implant device with a retinoid for improved biocompatibility
US6646001B2 (en) 1997-12-19 2003-11-11 Alcon Manufacturing, Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension
US6271220B1 (en) 1998-03-11 2001-08-07 Allergan Sales, Inc. Anti-angiogenic agents
DE69940738D1 (de) 1998-07-09 2009-05-28 Curelight Medical Ltd Vorrichtung und verfahren zur wirkungsvollen hochenergetischen photodynamischen therapie von akne vulgaris und seborrhoe
CA2337349A1 (en) 1998-07-21 2000-02-03 Gerald S. Ponticello Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
EP1131114B1 (en) 1998-11-20 2004-06-16 The University of Connecticut Apparatus and method for control of tissue/implant interactions
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6482854B1 (en) 1999-03-25 2002-11-19 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Glaucoma treatment
US6290713B1 (en) 1999-08-24 2001-09-18 Thomas A. Russell Flexible illuminators for phototherapy
US6317616B1 (en) 1999-09-15 2001-11-13 Neil David Glossop Method and system to facilitate image guided surgery
US6413245B1 (en) * 1999-10-21 2002-07-02 Alcon Universal Ltd. Sub-tenon drug delivery
US6331313B1 (en) 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
US6319273B1 (en) 1999-12-16 2001-11-20 Light Sciences Corporation Illuminating device for treating eye disease
CA2398901C (en) 2000-02-10 2010-11-16 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
US20040175410A1 (en) 2000-04-26 2004-09-09 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release device and method for ocular delivery of carbonic anhydrase inhibitors
US20040208910A1 (en) 2000-04-26 2004-10-21 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release device and method for ocular delivery of adrenergic agents
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
HUP0303197A3 (en) * 2000-07-14 2008-03-28 Allergan Inc Compositions containing alpha-2 adrenergic agonist components
EP1305057B1 (en) 2000-07-31 2005-06-22 Iscience Corporation Microparticulate biomaterial composition of hyaluronic acid for medical use
US6357568B1 (en) 2000-09-27 2002-03-19 Shou Mao Chen Structure for protecting a luggage shell
AU2002248284A1 (en) * 2000-11-01 2002-08-06 Allergan, Inc. Compositions for treatment of ocular neovascularization
AU3649502A (en) 2000-11-29 2002-06-11 Oculex Pharm Inc Methods for reducing or preventing transplant rejection in the eye and intraocular implants for use therefor
US6595945B2 (en) 2001-01-09 2003-07-22 J. David Brown Glaucoma treatment device and method
US6713081B2 (en) * 2001-03-15 2004-03-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices
CA2443937A1 (en) 2001-04-23 2002-10-31 Randall D. Glickman Prostanoids augment ocular drug penetration
TWI298257B (en) 2001-05-31 2008-07-01 Allergan Inc Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same
US6713268B2 (en) 2001-06-26 2004-03-30 Allergan, Inc. Methods of identifying ocular hypotensive compounds having reduced hyperpigmentation
CA2456706A1 (en) 2001-08-07 2003-02-20 Vista Scientific Llc Drug release system for controlled therapy
US20030100594A1 (en) 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
GB0122318D0 (en) 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
AU2002341881B2 (en) 2001-09-27 2008-05-08 Allergan, Inc. 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
JP2005514378A (ja) 2001-12-03 2005-05-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧症の治療方法
EP1465596A1 (en) * 2002-01-18 2004-10-13 Control Delivery Systems, Inc. Polymeric gel system for the controlled delivery of codrugs
EP1487430A4 (en) 2002-02-28 2007-08-22 Icagen Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO THE EYE REMINDER
US20040058313A1 (en) 2002-04-24 2004-03-25 Abreu Marcio Marc Compositions, targets, methods and devices for the therapy of ocular and periocular disorders
CA2488001C (en) 2002-06-06 2011-03-22 Merck Frosst Canada & Co. 1,5-distributed pyrrolid-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye diseases such as glaucoma
AU2003258433A1 (en) 2002-08-28 2004-03-19 Merck Frosst Canada Ltd Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma
US7468065B2 (en) * 2002-09-18 2008-12-23 Allergan, Inc. Apparatus for delivery of ocular implants
KR20050047118A (ko) * 2002-09-18 2005-05-19 알러간, 인코포레이티드 안과 임플란트의 수송을 위한 방법 및 장치
US6899717B2 (en) * 2002-09-18 2005-05-31 Allergan, Inc. Methods and apparatus for delivery of ocular implants
US20050203542A1 (en) * 2002-09-18 2005-09-15 Allergan, Inc. Apparatus for delivery of ocular implants with reduced incidence of ocular adverse events
AU2003295409B2 (en) * 2002-11-06 2010-02-11 Durect Corporation Controlled release depot formulations
US20040137059A1 (en) * 2003-01-09 2004-07-15 Thierry Nivaggioli Biodegradable ocular implant
US20050101582A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US7186744B2 (en) 2003-11-13 2007-03-06 Allergan, Inc. Prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases
US20050244462A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Devices and methods for treating a mammalian eye
US20050244478A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
US8673341B2 (en) * 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US20050244469A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US20050244471A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods
US20050244472A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods
US20050244465A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US7771742B2 (en) * 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US20050244466A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants
US8425929B2 (en) * 2004-04-30 2013-04-23 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
AU2005240078A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-17 Allergan, Inc. Retinoid-containing sustained release intraocular drug delivery systems and related methods of manufacturing
US20060182781A1 (en) * 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Methods for treating ocular conditions with cyclic lipid contraining microparticles
US7799336B2 (en) * 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US8147865B2 (en) * 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8722097B2 (en) * 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US20050244463A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US20050244461A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye
US20050244458A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies
US7993634B2 (en) * 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US20060275230A1 (en) * 2004-12-10 2006-12-07 Frank Kochinke Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
CA2590136A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Talima Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating conditions of the nail unit
US7931909B2 (en) 2005-05-10 2011-04-26 Allergan, Inc. Ocular therapy using alpha-2 adrenergic receptor compounds having enhanced anterior clearance rates
US9039761B2 (en) 2006-08-04 2015-05-26 Allergan, Inc. Ocular implant delivery assemblies with distal caps
US8039010B2 (en) * 2006-11-03 2011-10-18 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
US8846073B2 (en) * 2006-12-19 2014-09-30 Allergan, Inc. Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use
US20090081277A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Allergan, Inc. Pharmaceutical formulations and methods for treating ocular conditions
US9095506B2 (en) 2008-11-17 2015-08-04 Allergan, Inc. Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2560206C2 (ru) * 2012-07-31 2015-08-20 Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк. Линза с встроенной оптикой для контроля миопии и блокаторами мускариновых рецепторов
RU2520834C2 (ru) * 2012-09-11 2014-06-27 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Дагестанский Государственный Технический Университет" (Дгту) Способ профилактики и лечения синдрома сухих глаз
RU2620249C1 (ru) * 2015-12-17 2017-05-23 Федеральное государственное автономное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Многослойный биодеградируемый глазной имплантат с дозированным высвобождением лекарственного вещества и способ его изготовления
RU2613413C1 (ru) * 2016-01-21 2017-03-16 Федеральное государственное автономное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Дренаж для хирургического лечения глаукомы

Also Published As

Publication number Publication date
US20080131484A1 (en) 2008-06-05
TW201438718A (zh) 2014-10-16
KR101464788B1 (ko) 2014-11-24
CN102512356A (zh) 2012-06-27
CN103893106A (zh) 2014-07-02
EP2099387A2 (en) 2009-09-16
EP2218424B1 (en) 2014-01-22
NZ577105A (en) 2012-10-26
NZ619297A (en) 2015-07-31
JP5419703B2 (ja) 2014-02-19
NZ600921A (en) 2014-05-30
JP2014128580A (ja) 2014-07-10
CL2007003464A1 (es) 2009-09-25
AU2007329723B2 (en) 2014-04-17
BRPI0721055A2 (pt) 2014-07-29
IL198804A0 (en) 2010-02-17
IL231321A0 (en) 2014-04-30
KR20140084252A (ko) 2014-07-04
KR101511481B1 (ko) 2015-04-10
WO2008070402A3 (en) 2008-10-02
US20140341968A1 (en) 2014-11-20
MX2009005405A (es) 2009-06-01
RU2009122647A (ru) 2011-01-10
CA2670746A1 (en) 2008-06-12
WO2008070402A2 (en) 2008-06-12
IL198804A (en) 2014-03-31
AR064078A1 (es) 2009-03-11
AU2007329723A1 (en) 2008-06-12
IL231322A0 (en) 2014-04-30
JP2010511433A (ja) 2010-04-15
TWI481423B (zh) 2015-04-21
TW200826943A (en) 2008-07-01
CL2011003220A1 (es) 2012-06-22
CN101588770A (zh) 2009-11-25
EP2218424A1 (en) 2010-08-18
KR20090085154A (ko) 2009-08-06
US8969415B2 (en) 2015-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2440102C2 (ru) Системы доставки лекарственного средства внутрь глаза
US10842739B2 (en) Biodegradable alpha-2 agonist polymeric implants and therapeutic uses thereof
RU2668371C2 (ru) Способ лечения атрофической возрастной макулярной дегенерации
US8529927B2 (en) Alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
US8506986B2 (en) Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies
AU2018211329A1 (en) Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions
WO2005110367A2 (en) Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction
AU2014202336A1 (en) Intraocular drug delivery systems

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161110