BRPI0721055A2 - Sistemas de liberação de fármacos intraoculares - Google Patents

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BRPI0721055A2
BRPI0721055A2 BRPI0721055-8A BRPI0721055A BRPI0721055A2 BR PI0721055 A2 BRPI0721055 A2 BR PI0721055A2 BR PI0721055 A BRPI0721055 A BR PI0721055A BR PI0721055 A2 BRPI0721055 A2 BR PI0721055A2
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Devin F Welty
Lon T Spada
Wendy M Blanda
Patrick M Hughes
Guadalupe Ruiz
Werhner C Orilla
Scott M Whitcup
Joan-En Lin
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS INTRAOCULARES E USO DOS MESMOS".
ANTECEDENTES
5 A presente invenção refere-se a sistemas de liberação de
fármaco e métodos para tratar condições oculares. Em particular a presente invenção se refere a sistemas e métodos para tratar uma condição ocular administrando a uma região ou sítio ocular um sistema de liberação de fármaco de liberação gradual o qual compreende um agente terapêutico e um polímero bioerodível.
Uma condição ocular pode incluir uma doença, um incômodo ou uma condição a qual afeta ou envolve o olho ou uma das partes ou regiões do olho. De um modo geral, o olho inclui o globo ocular e os tecidos e fluidos os quais constituem o globo ocular, os músculos perioculares (tais como os músculos oblíquo e reto) e a porção do nervo ótico a qual está dentro do ou adjacente ao globo ocular. Uma condição ocular da frente do olho é uma doença, incômodo ou condição a qual afeta ou a qual envolve uma região ou sítio ocular, tal como um músculo periocular, uma pálpebra ou um tecido ou fluido do globo ocular o qual está localizado anterior à parede posterior da cápsula do cristalino ou dos músculos ciliares. Deste modo, uma condição ocular da frente do olho essencialmente afeta ou envolve, a conjuntiva, a córnea, a conjuntiva, a câmara anterior, a íris, a câmara posterior (atrás da íris, mas na frente da parede posterior da cápsula do cristalino), o cristalino e a cápsula do cristalino bem como vasos sanguíneos, linfáticos e nervos os quais vascularizam, mantêm ou inervam uma região ou sítio ocular anterior.
Uma condição ocular da frente do olho pode incluir uma doença, um incômodo ou uma condição, tal como, por exemplo, afacia; pseudofacia; astigmatismo; blefarospasmo; catarata; doenças conjuntivais; conjuntivíte; doenças da córnea; úlcera da córnea; síndromes do olho seco; doenças da 30 pálpebra; doenças do aparelho lacrimal; obstrução do duto Iacrimal ; miopia; presbiopia; distúrbios da pupila; distúrbios refrativos e estrabismo. Glaucoma pode ser considerado uma condição ocular da frente do olho clínico do tratamento do glaucoma pode ser reduzir uma hipertensão de fluido aquoso na câmara anterior do olho (isto é, reduzir a pressão intraocular).
Uma condição ocular posterior (fundo do olho) é uma doença, incômodo ou condição a qual essencialmente afeta ou envolve uma região 5 ou sítio ocular posterior tal como coroide ou esclerótica (em uma posição posterior a um plano através da parede posterior da cápsula do cristalino), vítreo, câmara vítrea, retina, nervo ótico (isto é, o disco ótico), e vasos sanguíneos e nervos os quais vascularizam ou inervam uma região ou sítio ocular posterior.
Deste modo, uma condição ocular posterior pode incluir uma
doença, incômodo ou condição, tal como, por exemplo, degeneração macular (tal como degeneração macular não-exudativa relacionada com a idade e degeneração macular exudativa relacionada com a idade); neovascularização coroidal; neurorretinopatia macular aguda; edema macular (tal como 15 edema macular cistóide e edema macular diabético); doença de Behcet, distúrbios da retina, retinopatia diabética (incluindo retinopatia diabética proliferativa); doença oclusiva arterial retiniana; oclusão venosa retiniana central; doença retiniana uveítica; descolamento da retina; trauma ocular o qual afeta uma sítio ou localização ocular posterior; uma condição ocular posterior cau20 sada por ou influenciada por um tratamento a laser ocular; condições oculares posteriores causadas por ou influenciadas por uma terapia fotodinâmica; fotocoagulação; retinopatia por radiação; distúrbios da membrana epirretiniana; oclusão de veia retiniana de ramificação; neuropatia ótica isquêmica anterior; disfunção retiniana diabética não-retinopatia, retinite pigmentosa e 25 glaucoma. Glaucoma também pode ser considerado uma condição ocular posterior porque um objetivo terapêutico do tratamento do glaucoma é prevenir a perda de ou reduzir a ocorrência de perda de visão devido a dano a ou perda de células retinais ou células dos nervos óticos (isto é, neuroproteção).
Degeneração macular, tal como degeneração macular relacio
nada com a idade ("AMD") é uma causa importante de cegueira no mundo. Estima-se que treze milhões de americanos tenham evidência de degeneração macular. A degeneração macular resulta em uma decomposição da mácula, a parte da retina sensível à luz, responsável pela visão direta nítida, necessária para Ier ou dirigir. A visão central é especialmente afetada. A degeneração macular é diagnosticada como ou seca (atrófica) ou úmida (exudativa). A forma seca de degeneração macular é mais comum do que a forma úmida de degeneração macular, com cerca de 90% dos pacientes com AMD relacionada com a idade sendo diagnosticados com AMD seca. A forma seca da doença geralmente leva a perda de visão mais grave. A degeneração macular pode produzir uma perda da visão indolor lenta ou súbita. A causa da degeneração macular não está clara. A forma seca de AMD relacionada com a idade pode resultar do envelhecimento e adelgaçamento dos tecidos maculares, depósito de pigmento na mácula, ou uma mistura dos dois processos. Com AMD úmida, novos vasos sanguíneos crescem abaixo da retina e vazam sangue e fluido. Este vazamento pode provocar a morte de células da retina e criar pontos cegos na visão central.
Edema macular ("ME") pode resultar em uma dilatação da mácula. O edema é causado por vazamento de fluido de vasos sanguíneos da retina. Sangue vaza das paredes dos vasos fracos para dentro de uma área muito pequena da mácula a qual é rica em cones, os terminais nervosos que 20 detectam cor e dos quais depende a visão diurna. Em seguida ocorre turvamento no meio ou lateralmente ao campo visual central. A perda visual pode progredir por um período de meses. Obstrução de vasos sanguíneos da retina, inflamação ocular, e degeneração macular relacionada com a idade todas têm sido associadas com edema macular. A mácula também pode ser 25 afetada por dilatação depois de extração de catarata. Sintomas de ME incluem visão central turva, visão distorcida, visão tingida de rosa e sensibilidade à luz. Causas de ME podem incluir oclusão de veias retinais, degeneração macular, escoamento macular diabético, inflamação ocular, corioretinopatia serosa central idiopática, uveíte anterior ou posterior, pars planitis, retinite 30 pigmentosa, retinopatia por radiação, descolamento vítreo posterior, formação de membrana epirretiniana, telangiectasia retiniana juxtafoveal idiopática, Nd:YAG capsulotomia ou iridotomia. Alguns pacientes com ME podem ter um histórico de uso de análogos de epinefrina ou de prostaglandina tópicos para glaucoma. A primeira linha de tratamento para ME é tipicamente fármacos anti-inflamatórios aplicados topicamente.
Retinopatia diabética é a principal causa de cegueira entre adultos com idades entre 20 a 74 anos. Isquemia macular é uma causa importante de perda da acuidade da visão irreversível e redução da sensibilidade ao contraste em pacientes com retinopatia diabética. A não-perfusão capilar e o reduzido fluxo de sangue capilar que é responsável para esta isquemia é vista clinicamente sobre o angiograma de fluoresceína como um aumento na zona avascular foveal (FAZ) ou uma irregularidade do contorno da FAZ. Estes achados são prognosticadores das outras complicações de retinopatia diabética que afetam a visão, talvez mais de conhecimento geral, incluindo edema macular e retinopatia proliferativa. Talvez de modo mais importante, não perfusão capilar extensiva também é um prognosticador de um pobre prognóstico visual de retinopatia diabética.
Há tratamentos disponíveis ou em desenvolvimento para edema macular e retinopatia proliferativa, tais como terapias de fotocoagulação a laser, com corticosteroides intravitreais e terapias anti-VEGF. Embora a fotocoagulação a laser tenha sido estudada para perda da visão associada dire20 tamente à isquemia macular, não há atualmente nenhum tratamento conhecido para esta indicação.
A superfície exterior do globo normal do olho do mamífero tem uma camada de tecido conhecida como epitélio conjuntival, sob a qual está uma camada de tecido denominada fáscia de Tenon (também denominada 25 estroma conjuntival). A extensão da fáscia de Tenon se prolongando para trás através do globo forma uma bainha fascial conhecida como cápsula de Tenon. Sob a fáscia de Tenon está a episclera. Coletivamente, o epitélio conjuntival com a fáscia de Tenon é referido como a conjuntiva. Conforme mencionado, sob a fáscia de Tenon está a episclera, sob a qual se situa a 30 esclerótica, seguida pela coroide. A maior parte dos vasos linfáticos e seu sistema de drenagem associado, o qual é muito eficiente na remoção de agentes terapêuticos dispostos em sua vizinhança, está presente na conjuntiva do olho.
Um agente terapêutico pode ser administrado ao olho para tratar uma condição ocular. Por exemplo, o tecido-alvo para um agente terapêutico anti-hipertensivo para tratar a pressão intraocular elevada característica do 5 glaucoma pode ser o corpo ciliar e/ou a rede trabecular. Infelizmente, a administração de um farmacêutico anti-hipertensivo tópico ocular sob a forma de gotas oculares pode resultar em um rápido desgaste da maior parte quando não todo o agente terapêutico antes de atingir o corpo ciliar e/ou o tecido-alvo da rede trabecular, deste modo requerendo freqüente redosagem 10 para tratar de modo eficaz uma condição hipertensiva. Adicionalmente, os efeitos colaterais para os pacientes da administração tópica de medicações antiglaucoma e seus conservantes variam de desconforto ocular a alterações que afetam a visão da superfície ocular, incluindo hiperemia conjuntival (vermelhidão ocular), ardor, dor, redução da produção e função de lágrimas, 15 reduzida estabilidade da película da lágrima, ceratite punctata superficial, metaplasia celular escamosa, e alterações na morfologia celular. Estes efeitos adversos de gotas oculares antiglaucoma tópicas podem interferir com o tratamento do glaucoma desestimulando a aceitação da dosagem pelo paciente, e também o tratamento com gotas oculares de longo termo está asso20 ciado a um maior fracasso da cirurgia de filtração. Asbell P.A., et ai, Effects of topical antiglaucoma medications on the ocular surface, Ocul Surf 2005 Jan;3(1):27-40; Mueller M., et ai, Tear film break up time and Schirmer test after different antiglaucomatous medications, Invest Ophthalmol Vis Sci 2000 Mar 15;41(4):S283.
É sabido como administrar um depósito de fármaco no espaço
sub-Tenon posterior (isto é, próximo da mácula). Vide, por exemplo, a coluna
4 da patente dos Estados Unidos N0 6.413.245. Adicionalmente, é sabido como administrar um implante poliláctico no espaço sub-tenon ou em uma localização supracoroídal. Vide, por exemplo, a patente publicada dos Estados Unidos N0 5.264.188 e o requerimento de patente publicado dos Estados Unidos N0 20050244463.
Um agente anti-inflamatório (isto é, imunossupressivo) pode ser usado para o tratamento de uma condição ocular, tal como uma condição ocular posterior, a qual envolve inflamação, tal como uma uveíte ou edema da mácula. Deste modo, glicocorticoides tópicos ou orais têm sido usados para tratar uveíte. Um problema importante com a administração de fármacos tópicos e orais é a incapacidade do fármaco para atingir uma concentração intraocular adequada (isto é, terapêutica). See por exemplo, BlochMichel E. (1992). Opening address: intermediate uveitis, In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol, W.R.F. Boke et ai. editors, Basel: Karger, 23:1-2; Pinar, V., et ai. (1997). Intraocular inflammation and uveitis" In Basic and Clinical Science Course. Section 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology1 pp. 57-80, 102-103, 152-156; Bõke, W. (1992). Clinicai picture of intermediate uveitis, In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol. W.R.F. Bõke et ai editors, Basel: Karger, 23:20-7; e Cheng C-K et al. (1995), Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 36:442-53.
A administração de glicocorticoides sistêmicos pode ser usada sozinha ou em adição a glicocorticoides tópicos para o tratamento de uveíte. No entanto, a exposição prolongada a altas concentrações plasmáticas (administração de 1 mg/kg/dia por duas a 3 semanas) de esteroide é fre20 quentemente necessária de modo a que possam ser atingidos níveis terapêuticos no olho.
Infelizmente, estes altos níveis plasmáticos de fármaco comumente levam a efeitos colaterais sistêmicos tais como hipertensão, hiperglicemia, aumento da suscetibilidade a infecção, úlceras pépticas, psicose, e 25 outras complicações. Cheng C-K et al. (1995), Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 36:442-53; Schwartz, B., (1966) The response of ocular pressure to corticosteroids, Ophthalmol. Clin. North Am. 6:929-89; Skalka, H.W. et ai, (1980), Effect of corticosteroids on cataract formation, Arch Oph30 thalmol 98:1773-7; e Renfro, L. et al. (1992), Ocular effects of topical and systemic steroids, DermatologicCIinics 10:505-12.
Adicionalmente, a liberação no olho de uma quantidade terapêutica de um agente ativo pode ser difícil, se não impossível, para fármacos com meias-vidas plasmáticas curtas uma vez que a exposição do fármaco aos tecidos intraoculares é limitada. Portanto, um modo mais eficiente de liberar um fármaco para tratar uma condição ocular posterior é colocar o 5 fármaco diretamente no olho, tal como diretamente dentro do vítreo. Maurice, D.M. (1983) Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Lee, V.H.L. et al. (1989), Drug delivery to the posterior segmenf Chapter 25 In Retina. T.E. Ogden and A.P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol. 1, pp. 483-98; e Olsen, T.W. et al. (1995), Human scleral per10 meability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 36:1893-1903.
Técnicas tais como injeção intravitreal de um fármaco têm apresentado resultados promissores, mas devido à curta meia-vida intraocular do agente ativo, tal como glicocorticoides (aproximadamente 3 horas), injeções 15 intravitreais devem ser frequentemente repetidas para manter um nível de fármaco terapêutico. Por sua vez, este processo repetitivo aumenta o potencial para efeitos colaterais tais como descolamento da retina, endoftalmite, e catarata. Maurice, D.M. (1983), Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Olsen, T.W. et al. (1995), Human scleral perme20 ability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 36:1893-1903; e Kwak, H.W. and D’Amico, D. J. (1992), Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection, Arch. Ophthalmol. 110:259-66.
Adicionalmente tratamento com glicocorticoides tópico, sistêmi25 co, e periocular deve ser monitorado de perto devido à toxicidade e aos efeitos colaterais de longo termo associados a seqüelas por exposição crônica a fármacos sistêmicos. Rao, N.A. et al. (1997), Intraocular inflammation and uveitis, In Basic and Clinicai Science Course, Section 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, pp. 57-80, 102-103, 30 152-156; Schwartz, B. (1966), The response of ocular pressure to corticosteroids, Ophthalmol Clin North Am 6:929-89; Skalka, H.W. and Pichai, J.T. (1980), Effect of corticosteroids on cataract formation, Arch Ophthalmol 98:1773-7; Renfro, L and Snow1 J.S. (1992), Ocular effects of topical and systemic steroids, Dermatologic Clinics 10:505-12; Bodor, N. et al. (1992), A comparison of intraocular pressure elevating activity of Ioteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits, Current Eye Research 11:525-30.
5 Sistemas de liberação de fármaco conhecidos os quais são co
locados no vítreo ou sobre a esclerótica são geralmente suturados no local na esclerótica ou têm alguna meios de fixação para os conservar no local de modo a evitar que os mesmos venham a extrusar ou migrem de modo diverso do sítio original devido ao movimento freqüente normal do olho. Extrusão 10 pode resultar no sistema de liberação de fármaco erodindo através da conjuntiva e sendo perdido. Migração do sistema de liberação de fármaco a partir de seu sítio de administração pode ter o efeito indesejável de ou uma quantidade subótima ou uma quantidade excessiva do agente terapêutico agora atingir o tecido-alvo.
Um sistema de liberação de fármaco intraocular pode ser prepa
rado de um polimérico biodegradável tal como alguns polímeros de poIi(Iactida) (PLA), polímeros de poli(lactida-co-glicolídeo) (PLGA), bem como copolímeros de polímeros de PLA e PLGA. Polímeros de PLA e PLGA degradam por hidrólise, e os produtos da degradação, ácido láctico e ácido 20 glicólico, são metabolizados em dióxido de carbono e água. Propriedades gerais de alguns polímeros biodegradáveis de PLA e de PLGA são mostradas na Tabela 1. Tabela 1 Propriedades Gerais de Alguns Polímeros Biodegradáveis
Éster PLA Éster PLA 50:50 Ácido PLGA Nomes Resomer® 203S, PLA, Resomer® 208, PLA, Resomer ®RG 502H, extre¬ Comuns Poli (D,L-lactida), ácido Poli (D1L-Iactida), ácido midade de ácido PLG, extre¬ poliláctico poliláctico midade de ácido PLGA1 50:50 de extremidade de ácido Poli (D,L-lactida-co-glicolídeo) Estrutura
9 H3C H
\Ã^VH
'c
/
H3C
H
■ov
í? HsC
■\ X "°VH
H3C H
C
Il
O J
O H3C μι Oui -r\ Il \ U H r
O H sH
o y
n = número médio de n = número médio de onde:
unidades de repetição unidades de repetição x = y = 1 R = grupo alquil proprie- R = grupo alquil propri- n = número médio de unida
Número
CAS
Fórmula
Empírica
Viscosidade
Inerente,
dl/g
Descrição
tá ri o
26680-10-4
[(C6H804)n
etário
26680-10-4
[(C6H804)n
0,25 a 0,35
1,8 a 2,2
des de repetição 26780-50-7
[(C6H804)x . (C4H404)y]0H x:y=50:50
0,16 a 0,24
pó branco a acinzentado pó branco a acinzenta- pó branco a quase branco
do
Sistemas de liberação de fármacos têm sido formulados com vários agentes ativos. Por exemplo, é sabido como preparar implantes de polímeros de ácido poli láctico de 2-metoxiestradiol (como hastes e wafers), 5 pretendidos para uso intraocular, por um método de extrusão de fusão. Vide, por exemplo, o requerimento de patente dos Estados Unidos publicado N0 20050244471. Adicionalmente, é sabido como preparar implantes de polímeros de ácido poli láctico de brimonidina e microesferas pretendidas para uso intraocular. Vide, por exemplo, os requerimentos de patente dos Estados Unidos publicados Nos. 20050244463 e 20050244506, e o requerimento de patente dos Estados Unidos de numero serial 11/395.019. Além disso, é sabido como preparar implantes de polímeros de ácido poli láctico contendo bimatoprost e microesferas pretendidas para uso intraocular. Vide, por e5 xemplo, os requerimentos de patente dos Estados Unidos publicados Nos. 2005 0244464 e 2006 0182781, e os requerimentos de patente dos Estados Unidos de números seriais 11/303.462, e; 11/371.118.
Brimonidina é um agonista adrenérgico a2B-seletivo usado para tratar glaucoma de ângulo aberto reduzindo a produção de humor aquoso e aumentando o fluxo uveoescleral. A estrutura química do tartarato de brimonidina é:
H Br
HO
\
CH-COO
/
HO-CH^
COOH
A fórmula química para tartarato de brimonidina é tartarato de F, 5-bromo-6-(2-imidazolidinilidenoamino)quinoxalina Ci 5H1 βΝδΟβΒΓ ou
(CiiHioBrNs-C4HeOe)
O tartarato de brimonidina tem sido usado em soluções oftálmi
cas em concentrações de 0,2%, 0,15% e 0,1%. Foi sugerido que a brimonidina pode ter um efeito neuroprotetor sobre células retinais. Vide, por exemplo, as patentes dos Estados Unidos Nos 5.856.329; 6.194.415; 6.248.741, e; 6.465.464.
A patente dos Estados Unidos N0 6.217.895 discute um método
para administrar um corticosteroide no segmento posterior do olho, mas não descreve um implante bioerodível. A patente dos Estados Unidos N0 5.501.856 descreve preparações farmacêuticas de liberação controlada para implantes intraoculares a serem aplicadas no interior do olho depois de uma 25 operação cirúrgica para distúrbios na retina/no corpo vítreo ou para glaucoma. A patente dos Estados Unidos N0 5.869.079 descreve misturas de entidades hidrofílicas e hidrofóbicas em um implante de liberação gradual biodegradável, e descreve um implante de copolímero de ácido poliláctico e ácido poliglicólico (PLGA) compreendendo dexametasona. Conforme mostrado por experimentação in vitro da cinética de liberação de fármaco, o implante a 100 a 120 pg de 50/50 de PLGA/dexametasona descrito não apresentou liberação de fármaco apreciável até o início da quarta semana, a me5 nos que um reforçador da liberação, tal como HPMC fosse adicionado à formulação.
A patente dos Estados Unidos N0 5.824.072 descreve implantes para introdução em um espaço supracoroidal ou em uma região avascular do olho, e descreve um implante de metilcelulose (isto é, não-biodegradável) 10 compreendendo dexametasona. A patente internacional N0 WO 9513765 descreve implantes compreendendo agentes ativos para introdução em uma região supracoroidal ou uma região avascular de um olho para fins terapêuticos. As patentes dos Estados Unidos Nos 4.997.652 e 5.164.188 descrevem implantes oculares biodegradáveis compreendendo fármacos microencapsu15 lados, e descreve a implantação de microcápsulas compreendendo succinato de hidrocortisona dentro do segmento posterior do olho.
A patente dos Estados Unidos N0 5.164.188 descreve agentes encapsulados para introdução na supracoroide do olho, e descreve a colocação de microcápsulas e placas compreendendo hidrocortisona dentro da 20 pars plana. As patentes dos Estados Unidos Nos 5.443.505 e 5.766.242 descrevem implantes compreendendo agentes ativos para introdução em um espaço supracoroidal ou uma região avascular do olho, e descrevem a colocação de microcápsulas e placas compreendendo hidrocortisona dentro da pars plana.
Zhou et al. descrevem um implante múltiplo-fármaco compreen
dendo 5-fluorouridina, triancinolona, e ativador do plasminogênio tecidual recombinante humano para tratamento intraocular de vitreorretinopatia proliferativa (PVR). Zhou, T, et al. (1998), Development of a multiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy, Journal of Controlled Release 55: 281-295.
A patente dos Estados Unidos N0 6.046.187 discute métodos e composições para modular anestésico local administrando um ou mais agentes glicocorticosteroides antes, simultaneamente com ou depois da administração de um anestésico local em um sítio em um paciente. A patente dos Estados Unidos N0 3.986.510 discute insertos oculares tendo um ou mais reservatórios internos de uma formulação de fármaco confinados dentro de 5 um material controlador de taxa de liberação de fármaco bioerodível de uma forma adaptada para inserção e retenção no saco do olho, o qual é indicado como sendo limitado pelas superfícies da conjutiva bulbar da esclerótica do globo ocular e a conjuntiva palpebral da pálpebra, ou para colocação sobre a seção corneal do olho.
A patente dos Estados Unidos N0 6.369.116 discute um implante
com um modificador de liberação inserido em uma borda escleral. A patente européia N0 EP 0 654256 discute o uso de um tampão escleral depois da cirurgia sobre um corpo vítreo, para tamponar uma incisão. A patente dos Estados Unidos N0 4.863.457 discute o uso de um implante bioerodível para 15 prevenir o fracasso da cirurgia de filtração de glaucoma posicionando o implante quer na região subconjuntival entre a membrana conjuntival sobrepondo esta e a esclerótica abaixo desta ou dentro da própria esclerótica dentro de um borda da esclerótica de espessura parcial.
A patente européia N0 EP 488 401 discute implantes intraoculares, feitos de alguns ácidos polilácticos, a serem aplicados no interior do olho depois de uma operação cirúrgica para distúrbios da retina/do corpo vítreo ou para glaucoma. A patente européia N0 EP 430539 discute o uso de um implante bioerodível o qual é inserido na supracoroide.
São conhecidos sistemas de liberação de fármaco intraocular os 25 quais são suturados ou fixados no local. A sutura ou outros meios de fixação requereem que tecidos oculares sensíveis estejam em contato com aspectos de um sistema de liberação de fármaco os quais não são requeridos de modo a conter um agente terapêutico dentro ou sobre o sistema de liberação de fármaco ou a permitir que o agente terapêutico seja liberado in vivo. Deste 30 modo a sutura ou fixação ocular sgnifica um valor meramente periférico ou ancilar e seu uso pode aumentar o tempo de cura, o desconforto do paciente e o risco de infecção ou outras complicações. Portanto, existe a necessidade de um sistema de liberação de fármaco intraocular de liberação gradual para o tratamento de uma condição ocular em que o sistema de liberação de fármaco intraocular não seja suturado ou fixado de modo diverso no local e proporcione uma dose eficaz de 5 um agente terapêutico para o tecido-alvo intraocular desejado com pouca ou nenhuma hiperemia da superfície ocular ou outros efeitos colaterais indesejáveis.
SUMÁRIO
A presente invenção satisfaz estas e outras necessidades e pro10 porciona um sistema de liberação de fármaco para o tratamento de uma condição ocular o qual pode proporcionar liberação gradual de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico, em que a administração intraocular do sistema de liberação de fármaco resulta em pouca ou nenhuma hiperemia da superfície ocular.
Definições
Os termos abaixo são definidos para terem os seguintes significados:
"Cerca de" significa aproximadamente ou quase e no contexto de um valor numérico ou faixa determinados aqui, neste requerimento de patente, significa ±10% do valor numérico ou faixa mencionados ou reivindicados.
"Agente ativo", "fármaco" e "agente terapêutico" são usados de modo intercambiável aqui, neste requerimento de patente, e se referem a qualquer substância usada para tratar uma condição ocular.
"Localização intraocular anterior" com respeito a um sítio de ad25 ministração de um sistema de liberação de fármaco para tratamento de uma condição hipertensiva ocular significa uma localização intraocular subTenon, supracoroidal, intraescleral, epiescleral, e similar a qual está localizada não mais de cerca de 10 mm (preferencialmente não mais de cerca de 8 mm) ao longo da curvatura da superfície do olho a partir do Iimbus corneal. 30 "Biocompatível" com respeito a um sistema de liberação de fár
maco significa que na administração intraocular do sistema de liberação de fármaco a um olho de mamífero, ou não se observa nenhuma hiperemia em e adjacente à superfície ocular dentro da qual o sistema de liberação de fármaco foi administrado ou a hiperemia observada em e adjacente à superfície ocular dentro da qual o sistema de liberação de fármaco foi administrado é observada como sendo um escore de hiperemia da superfície ocular normal 5 ou normal elevado dentro de dez dias depois da administração intraocular do sistema de liberação de fármaco e a hiperemia da superfície ocular permanece uma hiperemia da superfície ocular com um escore de normal ou normal elevado pelo período restante pelo qual o sistema de liberação de fármaco permanece in situ na localização intraocular. A hiperemia da superfície 10 ocular observada pode ser determinada usando o sistema de classificação OSH da Tabela 2.
"Polímero bioerodível" significa um polímero o qual degrada in vivo. Sistemas de liberação de fármaco contendo polímeros bioerodíveis podem ter um padrão trifásico de liberação de fármaco: uma explosão inicial do 15 fármaco ligado à superfície; a segunda fase de liberação difusional, e; liberação devida a degradação da matriz do polímero. Portanto, é necessária a erosão do polímero com o tempo para Iiberartodo o agente ativo. Deste modo, hidrogéis tais como metilcelulose os quais agem liberando fármaco através de dilatação do polímero são especificamente excluídos do termo "polí20 mero bioerodível (ou biodegradável)". As palavras "bioerodível" e "biodegradável" são sinônimas e são usadas de modo intercambiável aqui.
"Perfil de liberação cumulativo" significa a percentagem total cumulativa de um agente ativo liberado a partir de um implante dentro de uma região ou sítio ocular in vivo com o tempo ou em um meio de liberação específico in vitro com o tempo.
"Sistema de liberação de fármaco" significa um dispositivo físico a partir do qual uma quantidade terapêutica de um agente terapêutico pode ser liberado na administração in vivo do sistema de liberação de fármaco. O sistema de liberação de fármaco pode ser um implante (o qual pode ser con30 figurado, por exemplo, como uma haste, cilindro, filamento, fibra, disco ou wafer) ou uma população de microesferas.
"Glaucoma" significa glaucoma primário, secundário e/ou congênito. Glaucoma primário pode incluir glaucoma de ângulo aberto e de ângulo fechado. Glaucoma secundário pode ocorrer como uma complicação de uma variedade de outras condições, tais como lesão, inflamação, doença vascular e diabetes.
5 "Mediada por inflamação" em relação a uma condição ocular
significa qualquer condição do olho a qual pode se beneficiar de tratamento com um agente anti-inflamatório, e significa incluir, mas não está limitado a, uveíte, edema macular, degeneração macular aguda, descolamento da retina, tumores oculares, infecções fúngicas ou virais, coroidite multifocal, uveíte 10 diabética, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose, e difusão uveal.
"Lesão" ou "dano" são intercambiáveis e se referem às manifestações celulares e morfológicas e sintomas resultantes de uma condição mediada inflamatória, tal como, por exemplo, inflamação.
"Intraocular" significa dentro de ou sob um tecido ocular. Uma
administração Intraocular de um sistema de liberação de fármaco inclui administração do sistema de liberação de fármaco em uma localização subTenon, subconjuntival, supracoroidal, intravitreal e similares. Uma administração Intraocular de um sistema de liberação de fármaco exclui a adminis20 tração do sistema de liberação de fármaco em uma localização tópica, sistêmica, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, e similares.
"Medido sob condições de diluente infinito in vitro," significo ensaios para medir a liberação de fármaco in vitro, em que o experimento é designado de tal modo que a concentração de fármaco no meio receptor nunca excede 5% de saturação. Exemplos de ensaios adequados podem ser encontrados, por exemplo, na USP 23; NF 18(1995) pp. 1790-1798.
"Condição ocular" significa uma doença, incômodo ou condição a qual afeta ou envolve o olho ou uma das partes ou regiões do olho, tal como uma doença da retina. O olho inclui o globo ocular e os tecidos e fluidos os quais 30 constituem o globo ocular, os músculos perioculares (tais como os músculos oblíquo e reto) e a porção do nervo ótico a qual está dentro ou adjacente ao globo ocular. "Pluralidade" significa dois ou mais.
"Condição ocular posterior" significa uma doença, incômodo ou condição a qual afeta ou envolve uma região ou sítio ocular posterior tal como coroide ou esclerótica (em uma posição posterior a um plano através da 5 parede posterior da cápsula do cristalino), vítreo, câmara vítrea, retina, nervo ótico (isto é, o disco ótico), e vasos sanguíneos e nervo os quais vascularizam ou inervar uma região ou sítio ocular posterior.
"Agente anti-inflamatório esteroide" e "glicocorticoide" são usados de modo intercambiável aqui, neste requerimento de patente, e são destinados a incluir agentes esteroidais, compostos ou fármacos no qual reduz inflamação quando administrados em um nível terapeuticamente eficaz..
"Substancialmente" em relação ao perfil de liberação ou à característica de liberação de um agente ativo a partir de um implante bioerodível como na expressão "taxa substancialmente contínua" da taxa de liberação 15 de agente ativo a partir do implante significa, que a taxa de liberação (isto é, a quantidade de agente ativo liberado/unidade de tempo) não varia por mais de 100%, e preferencialmente não varia por mais de 50%, durante o período de tempo selecionado (isto é, uma série de dias). "Substancialmente" em relação à mistura, mistura ou dispersão de um agente ativo em um polímero, 20 como na expressão " dispersado de modo substancialmente homogêneo" significa que não há nenhuma ou essencialmente nenhuma partícula (isto é, agregações) de agente ativo em uma dispersão homogênea similar.
"Adequado para inserção (ou implantação) em (ou dentro de) uma região ou sítio ocular" com relação a um implante, significa um implante 25 o qual tem um tamanho (dimensões) tal que pode ser inserido ou implantado sem causar dano tecidual excessivo e sem interferir fisicamente indevidamente com a visão existente do paciente dentro da qual o implante é implantado ou inserido.
"Sustentado" como em "período sustentado" ou "liberação gradual" significa por um período de tempo maior do que trinta dias, preferencialmente por no mínimo 20 dias (isto é, por um período de tempo a partir de dias a 365 dias), e o mais preferencialmente por no mínimo 30 dias. Uma liberação gradual pode persistir por um ano ou mais.
"Níveis terapêuticos" ou "quantidade terapêutica" significa uma quantidade ou uma concentração de um agente ativo que foi liberado localmente a uma região ocular que é apropriada para tratar com segurança uma 5 condição ocular de modo a reduzir ou prevenir um sintoma de uma condição ocular.
Implantes bioerodíveis de acordo com a presente invenção podem ser preparados usando dois ou mais polímeros bioerodíveis diferentes cada um tendo características de liberação diferentes. Em uma variação, 10 uma primeira quantidade do fármaco ou agente ativo é combinada a um primeiro polímero e o material resultante é extrusado, e em seguida quebrado em partículas as quais são em seguida combinadas com uma quantidade adicional do fármaco ou agente ativo e o mesmo ou um segundo polímero para formar o implante bioerodível final, quer por extrusão, moldagem por 15 injeção ou compressão direta. O implante resultante tem um perfil de liberação diferente do de um implante criado combinando inicialmente os polímeros juntos e proporciona liberação contínua ou substancialmente contínua de agente ativo nos níveis.
Em ainda variações adicionais, o agente ativo pode ser combinado separadamente com primeiro e segundo polímeros bioerodíveis para formar primeira e segunda misturas de polímero e fármaco que podem ser coextrusadas para produzir implantes tendo primeira e segunda regiões com características de liberação diferentes. O implante resultante tem um perfil de liberação diferente do de um implante criado combinando inicialmente os dois polímeros juntos e proporciona liberação contínua de fármaco. O implante pode conter um ou mais agentes ativos. Adicionalmente, dois agentes ativos no implante podem ser fixados de modo covalente um ao outro para formar uma pró-droga, a qual na liberação do implante se dissocia nos dois agentes ativos separados. Além disso, o implante pode compreender formadores de poros rápidos na matriz polimérica do implante, por exemplo, pela adição de metocel (um polímero com alta solubilidade) à matriz polimérica a qual é liberada logo depois de implantação in vivo. O aditivo formador de poro pode agir criando poros na matriz de polímeros para deste modo aumentar todas as fases de liberação de fármaco e pode ser usado para customizar a taxa de liberação.
Esta invenção engloba um sistema de liberação de fármaco para tratar uma condição ocular, o sistema de liberação de fármaco pode compreender: (a) no mínimo um implante bioerodível adequada para inserção dentro de uma região ou sítio ocular, o implante bioerodível compreendendo; (i) um agente ativo, e; (ii) um polímero bioerodível, em que o implante bioerodível pode liberar um nível terapêutico do agente ativo dentro da região ou sítio ocular por um período de tempo entre cerca de 30 dias e cerca de 1 ano. Preferencialmente, o implante bioerodível pode Iiberaro nível terapêutico do agente ativo dentro da região ou sítio ocular em uma taxa substancialmente contínua in vivo. Mais preferencialmente, o implante bioerodível pode liberar um nível terapêutico do agente ativo dentro da região ou sítio ocuIar em uma taxa substancialmente contínua na implantação no vítreo por um período de tempo entre cerca de 50 dias e cerca de 1 ano. O agente ativo pode ser um agente anti-inflamatório. O polímero bioerodível pode ser um copolímero de PLGA.
O implante bioerodível pode ter um peso entre cerca de 1 pg e cerca de 100 mg e nenhuma dimensão menor do que cerca de 0,1 mm e nenhuma dimensão maior do que cerca de 20 mm.
Um sistema de liberação de fármaco da reivindicação dentro do âmbito da nossa invenção pode compreender uma pluralidade de implantes bioerodíveis. O agente ativo pode ser substancialmente dispersado homo25 geneamente dentro do polímero bioerodível ou o agente ativo pode ser associado ao polímero bioerodível sob a forma de partículas de agente ativo e polímero bioerodível.
Em uma modalidade preferencial o sistema de liberação de fármaco pode compreender: (a) uma porção do agente ativo substancialmente dispersado homogeneamente dentro de uma porção do polímero bioerodível, e; (b) uma porção do mesmo ou de um agente ativo diferente associado a uma porção do mesmo ou de um polímero bioerodível diferente sob a forma de partículas de agente ativo e o polímero bioerodível.
Em uma modalidade adicional o sistema de liberação de fármaco pode compreender: (a) um implante bioerodível adequada para inserção dentro de uma região ou sítio ocular, o implante bioerodível compreendendo: 5 (i) um agente ativo, e; (ii) um polímero bioerodível, em que o implante bioerodível pode liberar um nível terapêutico do agente ativo na inserção dentro de uma região ou sítio ocular posterior por um período de tempo de no mínimo cerca de 40 dias.
Adicionalmente, o sistema de liberação de fármaco pode compreender: (a) uma pluralidade de implantes bioerodíveis implantáveis em uma região ou sítio ocular posterior, cada implante compreendendo; (i) um agente ativo, e; (ii) um polímero bioerodível, em que a pluralidade de implantes bioerodíveis pode liberar substancialmente continuamente in vivo um nível terapêutico do agente ativo por um período de tempo entre cerca de 5 dias e cerca de 1 ano. Este sistema de liberação de fármaco pode compreender: (a) um primeiro implante com uma primeira característica de liberação, e; (b) um segundo implante com uma segunda característica de liberação, em que a primeira e segunda características de liberação diferem. O perfil de liberação do sistema de liberação de fármaco pode corresponder à soma do primeiro e segundo perfis de liberação. Notavelmente, este sistema de liberação de fármaco pode compreender: (a) um primeiro implante com uma primeira característica de liberação, (b) um segundo implante com uma segunda característica de liberação, e; (c) um terceiro implante com uma terceira característica de liberação. E os perfil de liberação do sistema de liberação de fármaco podem corresponder à soma do primeiro, segundo e terceiro perfis de liberação. O sistema de liberação de fármaco pode compreender no mínimo dois implantes diferentes os quais têm polímeros bioerodíveis diferentes. Portanto, o sistema de liberação de fármaco pode compreender primeiro, segundo e terceiro implantes bioerodíveis, em que o primeiro implante compreende um primeiro polímero com um primeiro peso molecular médio; o segundo implante compreende um segundo polímero com um segundo peso molecular médio, e o terceiro implante compreende um terceiro polímero com um terceiro peso molecular médio.
Uma modalidade particular da nossa invenção pode ser um sistema de liberação de fármaco para tratar uma condição ocular compreendendo; (a) uma pluralidade de implantes bioerodíveis implantáveis em uma 5 região ocular posterior, cada implante compreendendo (i) um fármaco antiinflamatório, e; (ii) um polímero bioerodível, em que a pluralidade de implantes bioerodíveis pode substancialmente liberar continuamente o fáramco por um período de entre 5 dias e 1 ano.
Um método preferencial para produzir um implante bioerodível 10 de liberação prolongada para tratar uma condição ocular pode ser: (a) mistura e extrusão de um agente ativo e um primeiro polímero bioerodível para formar um primeiro material sólido; (b) rompimento do primeiro material sólido em partículas; (c) mistura e extrusão (ou compressão direta) das partículas com o agente ativo com um segundo polímero bioerodível, para deste 15 modo formar um implante bioerodível, em que o implante bioerodível pode liberar um nível terapêutico do agente ativo em uma taxa substancialmente contínua por um período de tempo entre cerca de 50 dias e cerca de 1 ano.
Em outra modalidade um implante bioerodível para tratar uma condição ocular, o implante bioerodível pode ser composto de: (a) mistura 20 (seguida por extrusão, moldagem por injeção ou similares) de um fármaco anti-inflamatório esteroide e um primeiro polímero bioerodível para formar um primeiro material sólido; (b) rompimento do material sólido em partículas; (c) mistura (seguida por extrusão, moldagem por injeção ou similares) das partículas com o fármaco anti-inflamatório esteroide e um segundo polímero 25 bioerodível para formar um implante bioerodível, em que o implante bioerodível pode liberar um nível terapêutico do agente ativo em uma taxa substancialmente contínua por um período de tempo entre cerca de 50 dias e cerca de 1 ano. Um implante bioerodível similar pode substancialmente liberar continuamente o fármaco.
Um implante bioerodível para tratar uma condição ocular tam
bém pode ser preparado como (a) uma dispersão compreendendo um agente ativo dispersado com um primeiro polímero bioerodível, (b) uma partícula compreendendo o agente ativo e um segundo polímero bioerodível, em que a partícula tem uma característica de liberação de agente ativo a qual difere da característica de liberação de agente ativo da dispersão.
Um método para tratar uma condição ocular de acordo com nos5 sa invenção pode compreender implantação em uma região ou sítio ocular um sistema de liberação de fármaco determinado aqui.
Agentes terapêuticos particularmente úteis para inclusão em um sistema de liberação de fármaco intraocular para administrar em uma localização intraocular, tal como uma área sub-Tenon anterior, incluem fármacos anti-hipertensivos tais como tartarato de brimonidina, base livre de brimonidina, latanoprost, bimatoprost e seus análogos, beta bloqueadores, inibidores da anidrase carbônica, e agonistas de receptores da prostaglandina incluindo EP2 e EP4 E-compostos e maleato de timolol. Adicionalmente, o sistema de liberação de fármaco pode compreender um bloqueador de receptores de glicocorticoides (tal como RU-486) para ajudar a reduzir hipertensão ocular induzida por corticosteroides, bem como um reforçador penetrante da esclerótica, tal como BAK, como um excipiente (especialmente vantajoso em um implante sub-Tenon) o qual age facilitando o trânsito do agente terapêutico através da esclerótica (isto é, reduzindo o coeficiente de difusão do agente terapêutico).
Uma modalidade de nossa invenção é um sistema de liberação de fármaco intraocular injetável e biocompatível compreendendo uma pluralidade de microesferas, e um veículo aquoso para as microesferas. As microesferas podem consistir essencialmente em um agente terapêutico o qual 25 é um estradiol, e um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de ácido poliláctico (PLA). Este sistema de liberação de fármaco pode ter uma viscosidade a qual permite que o sistema de liberação de fármaco seja injetado em uma localização intraocular através de uma agulha de seringa de calibre 18 a 30 ou 20 a 28. O es30 tradiol neste sistema de liberação de fármaco pode ser um 2-metoxiestradiol. O estradiol no sistema de liberação de fármaco pode compreender a partir de cerca de 20% em peso a cerca de 50% em peso do peso das microesferas e o polímero de PLA compreende a partir de cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso do peso das microesferas. O polímero de PLA pode ser um polímero de poli(D,L) lactida. Adicionalmente, o polímero de PLA pode ter uma viscosidade inerente de entre cerca de 1 dL/gm e cerca de 1,4 5 dL/gm. Além disso, as microesferas deste sistema de liberação de fármaco podem ter um diâmetro médio entre cerca de 2 micra e cerca de 6 micra.
Uma modalidade preferencial de nossa invenção é um sistema de liberação de fármaco intraocular injetável e biocompatível o qual compreende uma pluralidade de microesferas com um diâmetro médio entre cerca de 2 micra e cerca de 6 micra, e um veículo aquoso para as microesferas, em que as microesferas consistem essencialmente em: (1) um 2- metoxiestradiol, em que o 2-metoxiestradiol compreende a partir de cerca de 20% em peso a cerca de 50% em peso do peso das microesferas, e; (2) um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de poli(D,L) lactida com uma viscosidade inerente de entre cerca de 1 dL/gm e cerca de 1.4 dL/gm, em que o polímero de PLA compreende a partir de cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso do peso das microesferas, e; em que o sistema de liberação de fármaco pode ser injetado em uma localização intraocular através de uma agulha de seringa de calibre 20 a 26.
Essa invenção também engloba um método para tratar uma condição ocular, o método compreendendo as etapas de: (a) preparar um sistema de liberação de fármaco biocompatível compreendendo uma pluralidade de microesferas, e um veículo aquoso para as microesferas, em que as 25 microesferas consistem essencialmente em um agente terapêutico o qual é um estradiol, e um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de ácido poliláctico (PLA), e; (b) injetar o sistema de liberação de fármaco dentro de uma localização intraocular através de uma agulha de seringa de calibre 20 a 26, deste modo tra30 tando uma condição ocular, em que o método não resulta em significativa hiperemia da superfície ocular. Neste método a localização intraocular pode ser uma localização intraocular sub-Tenon, subconjuntival ou retrobulbar. Outra modalidade da invenção é um sistema de liberação de fármaco intraocular injetável e biocompatível compreendendo uma pluralidade de microesferas, e um veículo aquoso para as microesferas, em que as microesferas consistem essencialmente em: (1) um agente terapêutico o 5 qual é um agonista alfa 2 adrenérgico, e; (2) um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de ácido poliláctico (PLA), e; em que o sistema de liberação de fármaco tem uma viscosidade a 20°C de entre cerca de 15.000 cps e cerca de 100.000 cps a qual permite que o sistema de liberação de fármaco seja injetado den10 tro de uma localização intraocular através de uma agulha de seringa de calibre 24 a 30. O agonista alfa 2 adrenérgico pode ser uma brimonidina (conforme usado aqui, neste requerimento de patente, a palavra "brimonidina" quando usada sozinha inclui base livre de brimonidina e/ou tartarato de brimonidina). Adicionalmente, o agonista alfa 2 adrenérgico pode compreender 15 a partir de cerca de 0,5% em peso a cerca de 15% em peso das microesferas e o polímero de PLA compreende a partir de cerca de 85% em peso a cerca de 99,5% em peso das microesferas e as microesferas podem ter um diâmetro médio entre cerca de 8 micra e cerca de 14 micra. Significantivamente, as microesferas podem liberar entre cerca de 0,5 pg/ dia a cerca de 20 40 pg/ dia de agonista alfa 2 adrenérgico durante um período de tempo de entre cerca de 10 dias e cerca de 100 dias.
Outra modalidade preferencial da invenção é um sistema de liberação de fármaco intraocular injetável e biocompatível compreendendo (a) uma pluralidade de microesferas com um diâmetro médio entre cerca de 8 25 micra e cerca de 14 micra, e (b) um veículo aquoso para as microesferas, em que as microesferas consistem essencialmente em: (1) uma brimonidina, em que a brimonidina compreende a partir de cerca de 0.5% em peso a cerca de 15% em peso das microesferas, e; (2) um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de 30 poli(D,L) lactida com uma viscosidade inerente de entre cerca de 0,4 dL/gm e cerca de 0,8 dL/gm, em que o polímero de PLA compreende a partir de cerca de 85% em peso a cerca de 99,5% em peso das microesferas, e; em que o sistema de liberação de fármaco pode ser injetado em uma localização intraocular através de uma agulha de seringa de calibre 20 a 26 e as microesferas podem liberar entre cerca de 0,5 pg/ dia a cerca de 20 pg/ dia da brimonidina por um período de tempo de entre cerca de 10 dias e cerca de 100 dias.
A invenção também inclui um método para tratar uma condição ocular, o método compreendendo as etapas de: (a) preparar um sistema de liberação de fármaco biocompatível compreendendo uma pluralidade de microesferas, e um veículo aquoso para as microesferas, em que as microesfe10 ras consistem essencialmente em um agente terapêutico o qual é uma brimonidina, e um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de ácido poliláctico (PLA), e; (b) injetar o sistema de liberação de fármaco dentro de uma localização intraocular através de uma agulha de seringa de calibre 20 a 26, deste modo tratando 15 uma condição ocular, em que o método não resulta em significativa hiperemia da superfície ocular.
Um método preferencial dentro do âmbito da nossa invenção é um método para tratar uma condição ocular, o método compreendendo as etapas de: (a) preparar um sistema de liberação de fármaco biocompatível 20 compreendendo um implante o qual consiste essencialmente em um agonista alfa 2 adrenérgico, e um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de ácido poliláctico (PLA) ou poliorto ésteres, e; (b) implantar o sistema de liberação de fármaco dentro de uma localização intraocular deste modo tratando uma condição ocular, 25 em que o método não resulta em significativa hiperemia da superfície ocular. A localização intraocular pode ser uma localização intraocular sub-Tenon, subconjuntival, supracoroidal, intraescleral ou retrobulbar.
Outro método preferencial dentro do âmbito da nossa invenção é um método para tratar uma condição ocular, o método compreendendo as etapas de: (a) preparar um sistema de liberação de fármaco biocompatível compreendendo um um implante o qual consiste essencialmente em um análogo da prostaglandina e um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de ácido poliláctico (PLA) ou poliorto ésteres, e; (b) implantar o sistema de liberação de fármaco dentro de uma localização intraocular deste modo tratando uma condição ocular, em que o método não resulta em significativa hiperemia da superfície ocular.
5 Outro método preferencial dentro do âmbito da invenção é um
método para tratar uma condição ocular, o método compreendendo as etapas de: (a) preparar um sistema de liberação de fármaco biocompatível compreendendo um um implante o qual consiste essencialmente em um agonista alfa 2 adrenérgico, e um ou mais biodegradável polímeros de ácido 10 poliláctico (PLA), e; (b) implantar o sistema de liberação de fármaco dentro de uma localização intravitreal deste modo tratando uma condição ocular. DESENHOS
Os desenhos seguintes ilustram aspectos e características da
invenção.
A Figura 1 é um gráfico o qual mostra a IOP (pressão intraocu
lar) em mm Hg sobre o eixo Y versus tempo em dias sobre o eixo X para coelhos que tiveram ou três ou seis implantes em forma de haste de 400 pg de brimonidina DDS (sistema de liberação de fármaco) administrados em uma localização intraocular sub-Tenon anterior. O primeiro ponto de dados 20 mais à esquerda da Figura 1 foi obtido no dia 0 (o dia no qual os DDS foram administrados aos olhos dos coelhos). Os três gráficos na Figura 1 mostram o efeito sobre a pressão intraocular com o tempo de colocação sub-tenon de: (a) seis implantes os quais proporcionaram um total de 2400 pg de brimonidina; (b) três implantes os quais proporcionaram um total de 1200 pg de 25 brimonidina, e; (c) colocação dos implantes de placebo. A fotografia inserida no canto esquerdo inferior das Figuras 1 é de um olho de coelho no dia 21, mostrando a ausência de hiperemia da superfície ocular e a presença de três implantes de 400 pg de brimonidina colocados sub-tenon.
A Figura 2 é um gráfico o qual mostra sobre o eixo Y a pressão intraocular medida (em mm Hg) depois de um olho do cão ter recebido inserção sub-tenon anterior de três implantes de 150 pg de PLA de brimonidina. A IOP foi medida em relação à IOP zero ou basal. A IOP basal é a IOP conforme medida logo antes dos três implantes serem administrados ao olho do cão. Os dias depois da inserção do implante (no dia 1) são mostrados no eixo X.
A Figura 3 é um gráfico o qual mostra sobre o eixo Y a IOP medida 5 (em mm Hg) depois de um olho do cão ter recebido inserção sub-tenon anterior de uma suspensão de microesferas a qual continha 600 pg de bimatoprost. A IOP foi medida em relação à IOP zero ou basal. Os dias depois da inserção do implante (no dia 1) são mostrados no eixo X.
A Figura 4 é um gráfico o qual mostra a IOP em mm Hg sobre o eixo Y versus tempo em dias sobre o eixo X para coelhos normotensivos que tiveram ou dois implantes em forma de haste de 200 pg de brimonidina administrados (a linha do gráfico inferior) em uma localização intraescleral anterior ou implantes de placebo ("olho equivalente") administrados.
A Figura 5 é um gráfico o qual mostra a IOP em mm Hg sobre o eixo Y versus tempo em dias sobre o eixo X para coelhos normotensivos que tiveram dois implantes de 200 pg de brimonidina em forma de haste administrados em uma localização supracoroidal anterior.
A Figura 6 é um gráfico o qual mostra a IOP em mm Hg sobre o eixo Y versus tempo em dias sobre o eixo X para cães que tiveram ou im20 plantes em forma de disco (compressão) ("DDS") contendo de 200 pg de prostamida lipofílica (20% em peso) dispostos em uma localização intraescleral anterior ou implantes de placebo ("olho equivalente") administrados na mesma localização no outro olho (equivalente) do cão.
DESCRIÇÃO
Nossa invenção se baseia na descoberta de formulações de sis
temas de liberação de fármaco particulares e métodos para administrar estes sistemas de liberação de fármaco para tratar várias condições oculares com pouca ou nenhuma hiperemia da superfície ocular ocorrendo depois da administração intraocular dos sistemas de liberação de fármaco conforme 30 determinado aqui, neste requerimento de patente. A presente invenção engloba sistemas de liberação de fármaco os quais são estruturados e configurados somente para administração intraocular, ao contrário de tópica ou sistêmica. A administração intraocular pode ser por implantação ou injeção. Os sistemas de liberação de fármaco dentro do âmbito da nossa invenção podemj ser implantes biodegradáveis e microesferas. Os sistemas de liberação de fármaco podem ser monolíticos, isto é, o agente ativo é homogeneamen5 te distribuído ou dispersado por toda a matriz de polímero biodegradável. O agente terapêutico pode ser liberado a partir do sistemas de liberação de fármaco preparado de acordo com a presente invenção por um período de tempo entre cerca de 20 dias a 12 meses ou mais. Uma característica importante de nossos sistemas de liberação de fármaco é que eles não incluem 10 quaisquer meios (tais como uma tampa, protrusão ou ponta da sutura) para fixar o sistema de liberação de fármaco à localização intraocular na qual é administrado. Nossos sistemas de liberação de fármaco permanecem fixados no local com pouco risco de extrusão ou migração porque são configurados para se adaptarem à curvatura do globo do olho no sítio de adminis15 tração (isto é, sendo sob a forma de uma haste, wafer ou disco) e têm dimensões suficientemente pequenas para permitir que os mesmos sejam colocados intraoculares (tal como em um espaço sub-tenon ou dentro da esclerótica) onde são limitados pelo tecido ocular vizinho.
Portanto, os sistemas de liberação de fármaco revelados aqui, neste requerimento de patente, não são suturados no local e não têm uma tampa, protrusão ou outro mecanismo usado para fixar uma fixação rígida do sistema de liberação de fármaco no sítio de administração. Sutura ou outros meios de fixação requer que tecidos oculares sensíveis estejam em contato com aspectos de um sistema de liberação de fármaco os quais não são necessários de modo a conter um agente terapêutico dentro de ou sobre o sistema de liberação de fármaco ou a permitir que o agente terapêutico seja liberado in vivo. Deste modo sutura ou fixação no olho significa um valor meramente periférico ou ancilar e seu uso pode aumentar o tempo de cura, o desconforto do paciente e o risco de infecção ou outras complicações. Além disso, suturas podem criar inflamação, e as que não são bioerodíveis, frequentemente requerem um procedimento adicional para remover o material da sutura. As localizações sub-Tenon anterior, do espaço supracoroidal anterior e intraescleral anterior se prolongam a partir do Iimbus corneal (a localização onde a córnea encontra a esclerótica) até cerca de 2 mm a 10 mm posteriormente ao longo da superfície do olho humano. Mais de cerca 5 de 10 mm do Iimbus corneal se encontram as localizações sub-Tenon posterior, espaço supracoroidal posterior e intraescleral posterior.
Nós descobrimos que uma administração em localização intraocular anterior de um sistema de liberação de fármaco, o qual não é suturado no local e não compreende qualquer mecanismo de fixação em particular, 10 coloca vantajosamente o sistema de liberação de fármaco em uma localização a partir da qual o sistema de liberação de fármaco tem menos probabilidade de extrusar ou migrar, e devido à localização anterior também permite dosagem eficaz de um agente hipertensivo para o corpo ciliar e a rede trabecular. Significativamente, nós descobrimos que a administração de um 15 sistema de liberação de fármaco configurado convenientemente em uma localização intraocular anterior usando um aplicador adequado para o sistema de liberação de fármaco proporciona um método de auto-cura, isto é, não somente não é necessária sutura para conservar o sistema de liberação de fármaco no local, como não é necessário sutura (pontos) sempre para 20 fechar o ferimento no sítio de entrada para o sítio de administração intraocular para permitir que este se cure. A auto cura é realizada através do uso de um implante biocompatível (não mais de 12 mm de extensão) configurado para administração intraocular através da cânula de uma agulha de calibre 18 a 30.
Nós descobrimos que quando um sistema de liberação de fár
maco intraocular é administrado em uma localização sub-Tenon anterior de modo a liberar uma dose X de um agente terapêutico de modo a obtr um efeito terapêutico anti-hipertensivo Y, a colocação do mesmo sistema de liberação de fármaco em uma localização intraescleral anterior requerirá uma 30 dose de somente cerca de 0,5 X do agente terapêutico de modo a obter o mesmo efeito terapêutico Y, e a colocação do mesmo sistema de liberação de fármaco em uma localização supracoroidal requerirá uma dose de somente cerca de 0,3 X a menos de cerca de 0,5 X do agente terapêutico de modo a obter o mesmo efeito terapêutico Y.
Deste modo, quanto mais profundo dentro do olho (à medida que se prossegue de sítios de administração sub-Tenon anterior, a intraes
5 cleral, a supracoroidal) um sistema de liberação de fármaco é administrado de modo a liberar um agente anti-hipertensivo em uma estrutura intraocular tal como o corpo ciliary e/ou a rede trabecular, uma quantidade proporcionalmente menor do agente terapêutico é necessária para obter o mesmo efeito anti-hipertensivo com o mesmo agente terapêutico.
Nossa invenção requer um entendimento da morfologia e da es
trutura ocular. A superfície exterior do globo do olho do mamífero pode ter uma camada de tecido conhecida como cápsula de Tenon, sob a qual se situra a esclerótica, seguida da coroide. Entre a cápsula de Tenon e a esclerótica existe um espaço virtual conhecido como um espaço sub-Tenon. Outro espaço virtual se situa entre a esclerótica e a coroide, referido como o espaço supracoroidal. A liberação de um agente terapêutico em uma localização ocular na frente do olho (tal como o corpo ciliar) pode ser facilitada pela colocação de um sistema de liberação de fármaco configurado de modo conveniente para uma localização tal como o espaço sub-Tenon anterior, o espaço supracoroidal anterior. Adicionalmente, um sistema de liberação de fármaco pode ser administrado dentro da esclerótica, por exemplo, em uma localização intraescleral anterior. No movimento lateral do agente terapêutico a partir de similares localizações de implantes de liberação de fármaco pode se difundir ou ser transportado através da conjuntiva e esclerótica para a córnea. No movimento perpendicular do agente terapêutico através da esclerótica e/ou da coroide pode ser liberado para estruturas anteriores do olho. Por exemplo, um supressor do humor aquoso para o tratamento de hipertensão ocular ou glaucoma, pode ser liberado a partir de sistemas de liberação de fármaco colocados no espaço sub-Tenon anterior, no espaço supracoroidal ou intraescleral para a região do corpo ciliar.
Conforme pode ser entendido uma administração intraescleral de um sistema de liberação de fármaco não coloca o sistema de liberação de fármaco tão próximo do vítreo quanto uma administração supracoroidal (entre a esclerótica e a coroide). Por este motivo uma administração intraescleral de um sistema de liberação de fármaco pode ser preferencial em relação a uma administração supracoroidal de modo a reduzir a possibilidade de 5 acessar inadvertidamente o vítreo na administração do sistema de liberação de fármaco.
Adicionalmente, como a rede linfática se situa em ou acima da fáscia de tenon do olho e os tecidos oculares mais profundos têm uma velocidade do fluxo sanguíneo reduzida, a administração de um sistema de liberação de 10 fármaco em uma localização sub-tenon e mais interior no olho pode proporcionar as duplas vantagens de evitar a rápida remoção do agente terapêutico pelo sistema linfático ocular (reduzida drenagem linfática) e a presença de somente uma baixa remoção circulatória do agente terapêutico do sítio de administração. Ambos os fatores favorecem a passagem de quantidades 15 eficazes do agente terapêutico para o tecido-alvo do corpo ciliar e da rede trabecular.
Uma característica importante de um sistema de liberação de fármaco dentro do âmbito da nossa invenção é que pode ser implantado ou injetado dentro de uma localização intraocular (tal como uma localização 20 sub-Tenon anterior, subconjuntival ou supracoroidal) para proporcionar liberação gradual de um agente terapêutico sem a ocorrência de ou a persistência de significativa hiperemia em e adjacente ao sítio da implantação ou injeção intraocular. Esta é uma vantagem significativa de nossos sistemas de liberação de fármaco porque a hiperemia dos tecidos oculares indica uma 25 toxicidade e/ou uma falta de biocompatibilidade de um ou mais dos constituintes do sistema de liberação de fármaco implantado ou injetado. Adicionalmente, hiperemia é um efeito colateral cosmeticamente indesejável.
A Tabela 2 abaixo estabelece um método determinado visualmente contudo quantitativo para determinar e registrar a extensão de qualquer hiperemia da superfície ocular (OSH) presente depois da administração intraocular de um sistema de liberação de fármaco. Deste modo, a hiperemia da superfície ocular pode ser avaliada diariamente de acordo com os fatores da superfície ocular pictorial indicados. OSH se correlaciona bem com irritação ocular grosseira no sítio anterior de implantação ou injeção. O sistema de classificação OSH da Tabela 2 é útil para a determinação da extensão de hiperemia depois de uma administração intraocular anterior periférica (tal 5 como em um espaço sub-Tenon anterior). Uma administração intraocular anterior periférica exclui, por exemplo, uma administração intravitreal.
Em uma modalidade preferencial de nossa invenção os escores de hiperemia da superfície ocular (OSH) por volta de ou dentro de dez dias depois da administração intraocular estão em ou retornam a um escore nor10 mal ou normal elevado, e isto pode ser usado como uma definição de uma quantidade ou ocorrência de OSH não significativas. Preferencialmente, o escore de OSH pemanece em normal ou normal elevado por no mínimo os próximos cinqüenta dias depois da administração intraocular do sistema de liberação de fármaco.
Tabela 2
Aspecto Escore OSH
Normal: cor do olho normal O
Normal elevado: olho ligeiramente vermelho, mas +0,5
aspecto predominantemente normal
Brando: o número e o diâmetro de veias do olho +1
vermelhas é maior do que o normal
Moderado: veias do olho vermelho brilhante, com +2
número e diâmetro de vasos aumentados, vermelho
intenso mais profundo,
Grave: veias do olho vermelho carnudo proeminente +3 acompanhadas por uma cor avermelhada da conjuntiva
De modo importante, quando um sistema de liberação de fármaco compreende um polímero de PLA e/ou um PLGA, a taxa de degradação de polímero de PLA e/ou PLGA in vivo determina as concentrações locais de ácido láctico e de ácido glicólico presentes no espaço sub-Tenon. Nós descobrimos que o uso preferencial de misturas de polímeros de PLA e PLGA na formulação de um sistema de liberação de fármaco pretendido para administração intraocular pode proporcionar um ambiente de pH mais neutro (e portanto um pH mais fisiológico). Isto pode reduzir a incidência de hiperemia 5 ocular e também reduzir o risco de toxicidade do tecido ocular devida a um ambiente de pH local desfavorável causado por bioerosão de polímeros de DDS in vivo. Nós determinamos que como no espaço sub-Tenon anterior a capacidade de tamponamento do tecido ocular aí é bastante limitada, um sistema de liberação de fármaco formulado de polímeros ou co-polímeros 10 que são predominantemente PLA, com taxas lentas de degradação pode proporcionar um DDS com as vantagens de liberação de fármaco prolongada, reduzida ou nenhuma hiperemia e pouca ou nenhuma toxicidade de tecido ocular induzida pelo pH.
Polímeros de polilactida (PLA) existem em 2 formas químicas, 15 poli(L-lactida) e poli(D,L-lactida). A poli(L-lactida) pura é regiorregular e portanto também é altamente cristalina, portanto degrada in vivo em uma taxa muito lenta. A poli(D,L-lactida) é regio-randômica o que leva a degradação mais rápida in vivo. Portanto um polímero de PLA o quel é uma mistura de predominantemente polímero de poli(L-lactida), o restante sendo um políme20 ro de poli(D-lactida) degradará in vivo em uma taxa mais lenta do que um polímero de PLA o qual é predominantemente polímero de poli(D-lactida). Um PLGA é um co-polímero que combina poli(D,L-lactida) com poli(glicolídeo) em várias proporções possíveis. Quanto maior o teor de glicolídeo em um PLGA mais rápida a degradação do polímero.
Em uma modalidade da nossa invenção, um sistema de libera
ção de fármaco para administração intraocular (isto é, por implantação no espaço sub-Tenon) compreende configurado, consiste em, ou consiste essencialmente em no mínimo uma percentagem de 75 em peso de um PLA e não mais de cerca de uma percentagem de 25 em peso de um polímero poli(D,L-Iactida -co-glicolídeo).
A região do corpo ciliar não apresenta uma taxa rápida de depuração de fármaco. Portanto nós postulamos que um agente terapêutico administrado por uma administração intraocular, tal como por uma injeção subconjuntival, no equador do olho pode a partir desta localização penetrar no olho para atingir a região do corpo ciliar. Nós selecionamos o espaço sub-Tenon anterior como uma localização preferencial para administração de um sistema de 5 liberação de fármaco porque a partir desta localização nós esperaríamos que um agente terapêutico liberado por um sistema de liberação de fármaco se difundisse ou fosse transportado para a região do corpo ciliar (o tecidoalvo). Em outras palavras, a administração de um sistema de liberação de fármaco no espaço sub-Tenon anterior pode liberar de modo eficaz alguns 10 supressores do humor aquoso (pressão intraocular elevada) para o região do corpo ciliar para tratar condições oculares tais como hipertensão ocular e glaucoma. Para os fins de nossa invenção nós definimos as localizações sub-Tenon anterior, espaço supracoroidal anterior e intraescleral anterior para extender a partir do Iimbus corneal (a localização onde a córnea encon15 tra a esclerótica) até cerca de 2 a 10 mm posteriormente ao longo da superfície do olho humano. A destinação ideal para supressores do humor aquoso penetrando através desta região é o epitélio ciliar não pigmentado onde o humor aquoso é produzido. Outros tecidos que seriam acessados com um sistema de liberação de fármaco em uma localização intraocular anterior (tal 20 como a sub-Tenon) podem ser o estroma do corpo ciliar, a raiz da íris, e a rede trabecular. Agentes terapêuticos os quais reduzem apressão intraocular primariamente melhorando o fluxo uveoscleral, tais como as prostamidas e as prostaglandinas, seriam liberados de modo eficaz com um sistema de liberação na área sub-Tenon anterior.
Tipicamente, o que ocorre com as gotas oculares é que o agente ativo passa através da córnea, é distribuído razoavelmente igualmente através do humor aquoso, passa através da rede trabecular e também para dentro do corpo ciliar. Isto tudo ocorre 360 graus em torno do olho onde o corpo ciliar (área de produção aquosa) e a rede trabecular e a raiz da íris (onde ocorre 30 drenagem). Surpreendentemente nós determinamos usando estudos de imagens de MRI de difusão de fármacos que com implantes sub-Tenon em um quadrante do olho, o fármaco agente ativo preferencialmente passa através da região do corpo ciliar no quadrante do implante, em seguida o agente ativo passa para dentro do humor aquoso e é igualmente distribuído, então o agente ativo sai com os 360 graus dos caminhos normais de drenagem (rede trabecular e raiz da íris). Portanto, um implante sub-Tenon anterior colo5 cado em um quadrante, pode distribuir agente ativo 360 graus no segmento anterior.
Sistemas de liberação de fármaco preferenciais são implantes ou microesferas de liberação sustentada. Os implantes na localização sub-Tenon anterior preferencialmente têm um perfil baixo, isto é, têm menos de 1 mm de espessura, e mais preferencialmente têm menos de 0,5 mm de diâmetro, para deste modo reduzir a chance de extrusão do implante e também limitar a sensação de corpo estranho. No adulto humano, o corpo ciliar se estende 1 a 3 mm atrás do Iimbus corneal; portanto a localização ideal do sistema de liberação de fármaco seria 2 a 6 mm atrás do limbus. Qualquer localização 360 graus em torno do olho para colocação sub-Tenon anterior é permissível com a advertência de que uma localização sob a pálpebra pode ser preferencial para tornar o sistema de liberação menos visualmente aparente para os outros. Sistemas de liberação de fármaco dentro do âmbito da nossa invenção podem ser colocados anteriormente no olho sobre a região do corpo ciliar com uma localização intraescleral, supracoroidal, ou intravitreal.
Dentro do âmbito da nossa invenção estão suspensões de microesferas as quais podem ser administradas em uma localização intraocular através de uma agulha de seringa. A administração de uma suspensão similar requer que a viscosidade da suspensão de microesferas a 20°C seja me25 nos de cerca de 300.000 cP. A viscosidade da água a 20°C é 1,002 cP (cP é centipoise, uma medida da viscosidade). A viscosidade do azeite de oliva é 84 cP, do óleo de rícino é 986 cP e do glicerol 1490 cP
Os implantes da nossa invenção podem incluir um agente terapêutico misturado com ou dispersado dentro de um polímero biodegradável. As composições de implantes pdoem variar de acordo com o perfil de liberação do fármaco preferencial, do agente ativo em particular usado, da condição ocular sendo tratada, e do histórico médico do paciente. Agentes terapêuticos os quais podem ser usados em nossos sistemas de liberação de fármaco incluem, mas não estão limitados a (quer sozinhos em um sistema de liberação de fármaco dentro do âmbito da presente invenção ou em mistura com outro agente terapêutico): ace-inibidores, citocinas endógenas, a5 gentes que influenciam a membrana basal, agentes que influenciam o crescimento de células endoteliais, agonistas ou bloqueadores adrenérgicos, agonistas ou bloqueadores colinérgicos, inibidores da aldose redutase, analgésicos, anestésicos, antialérgicos, agentes anti-inflamatórios, antihipertensivos, pressores, antibacterianos, antivirais, antifúngicos, antiproto10 zoários, anti-infectivos, agentes antitumorais, antimetabólitos, agentes antiangiogênicos, inibidores da tirosina quinase, antibióticos tais como aminoglicosídeos tais como gentamicina, canamicina, neomicina, e vancomicina; anfenicóis tais como cloranfenicol; cefalosporinas, tais como HCI de cefazolina; penicilinas tais como ampicilina, penicilina, carbenicilina, oxicilina, meticilina; 15 Iincosamidas tais como lincomicina; antibióticos polipeptídicos tais como poIimixina e bacitracina; tetraciclinas tais como tetraciclina; quinolonas tais como ciproflaxina, e etc.; sulfonamidas tais como cloramina T; e sulfonas tais como ácido sulfanílico como a entidade hidrofílica, fármacos anti-virais, por exemplo, aciclovir, ganciclovir, vidarabina, azidotimidina, azatioprina, dideo20 xiinosina, dideoxicitosina, dexametasona, ciproflaxina, antibióticos solúveis em água, tais como aciclovir, ganciclovir, vidarabina, azidotimidina, dideoxiinosina, dideoxicitosina; epinefrina; isoflurfato; adriamicina; bleomicina; mitomicina; ara-C; actinomicina D; escopolamina; e similares, analgésicos, tais como codeína, morfina, keterolac, naproxen, e etc., um anestésico, por e25 xemplo, lidocaína; bloqueador beta.-adrenérgico ou agonista beta.adrenérgico, por exemplo, efidrina, epinefrina, e etc.; inibidor da aldose redutase, por exemplo, epalrestat, ponalrestat, sorbinil, tolrestat; antialérgicos, por exemplo, cromolin, beclometasona, dexametasona, e flunisolida; colchicína, agentes antíhelmínticos, por exemplo, ivermectina e sódio suramina; 30 agentes antiamébicos, por exemplo, cloroquina e clortetraciclina; e agentes antifúngicos, por exemplo, anfotericina, e etc., compostos anti-angiogênese tais como acetato de anecortave, retinóides tais como Tazarotene, agentes anti-glaucoma, tais como brimonidina (Alphagan e Alphagan P), acetozolamida, bimatoprost (Lumigan)1 timolol, mebefunolol; memantina, Iatanoprost (Xalatan); agonistas de receptores alfa-2 adrenérgicos; 2-metoxiestradiol; anti-neoplásicos, tais como vinblastina, vincristina, interferons; alfa, beta e 5 gama, antimetabólitos, tais como análogos do ácido fólico, análogos da purina, e análogos da pirimidina; imunossupressores tais como azatiprina, ciclosporina e mizoribina; agentes mióticos, tais como carbacol, agentes midriáticos tais como atropina, inibidores da protease tais como aprotinina, camostat, gabexato, vasodilatadores tais como bradiquiinina, e vários fatores 10 de crescimento, tais como fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de fibroblastos básico, fatores de crescimento nervoso, inibidores da anidrase carbônica, e similar.
Em uma variação o agente ativo é metotrexato. Em outra variação, o agente ativo é um ácido retinóico. Em outra variação, o agente ativo é 15 um agente anti-inflamatório tal como um agente anti-inflamatório não esteroide. Agentes anti-inflamatórios não esteroides que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a, aspirina, diclofenac, flurbiprofen, ibuprofen, cetorolac, naproxen, e suprofen. Em uma variação adicional, o agente anti-inflamatório é um agente anti-inflamatório esteroide, tal como dexameta20 sona.
Agentes anti-inflamatórios esteroides que podem ser usados em nossos sistemas de liberação de fármaco podem incluir, mas não estão limitados a, 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, ancinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clo25 betasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, butil fluocortin, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolo30 na, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolona 25-dietilamino-acetato, fosfato de sódio de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triancinolona, acetonida de triancinolona, benetonida de triancinolona, hexacetonida de triancinolona, e quaisquer de seus derivados.
Em uma modalidade, cortisona, dexametasona, fluocinolona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, e triancinolona, e seus derivados, são agentes anti-inflamatórios esteroides preferenciais. Em outra variação preferencial, o agente anti-inflamatório esteroide é dexametasona. 10 Em outra variação, o implante biodegradável inclui uma mistura de dois ou mais agentes anti-inflamatórios esteroides.
O agente ativo, tal como um agente anti-inflamatório esteroide, pode compreender a partir de cerca de 10% a cerca de 90% em peso do implante. Em uma variação, o agente é a partir de cerca de 40% a cerca de 15 80% em peso do implante. Em uma variação preferencial, o agente compreende cerca de 60% em peso do implante. Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, o agente pode compreender cerca de 50% em peso do implante.
O agente ativo terapêutico presente em nossos sistemas de Iiberação de fármaco podem ser homogeneamente dispersado no polímero biodegradável do implante ou microesferas. O implante pode ser preparado, por exemplo, por um método seqüencial ou de dupla extrusão. A seleção do polímero biodegradável usado pode variar com as cinéticas de liberação desejadas, a tolerância do paciente, a natureza da doença ser tratada, e similares. Características dos polímeros que são consideradas incluem, mas não estão limitadas a, a biocompatibilidade e a biodegradabilidade no sítio de implantação, compatibilidade com o agente ativo de interesse, e temperaturas de processamento. A matriz de polímero biodegradável geralmente compreende no mínimo cerca de 10, no mínimo cerca de 20, no mínimo cerca de 30, no mínimo cerca de 40, no mínimo cerca de 50, no mínimo cerca de 60, no mínimo cerca de 70, no mínimo cerca de 80, ou no mínimo cerca de 90 por cento em peso do implante. Em uma variação, a matriz de polímero biodegradável compreende cerca de 40% a 50% por cento em peso do implante.
Polímeros biodegradáveis os quais podem ser usados incluem, mas não estão limitados a, polímeros compostos de monômeros tais como 5 ésteres ou éteres orgânicos, os quais quando degradados resultam em produtos da degradação fisiologicamente aceitáveis. Anidridos, amidas, ortoésteres, ou similar, sozinhos ou em mistura com outros monômeros, também podem ser usados. Os polímeros são geralmente polímeros de condensação. Os polímeros podem ser reticulados ou não reticulados. Caso reticula10 dos, geralmente não são mais do que ligeiramente reticulados, e são menos de 5% reticulados, geralmente menos de 1% reticulados.
Na maior parte, além de carbono e hidrogênio, os polímeros incluirão oxigênio e nitrogênio, particularmente oxigênio. O oxigênio pode estar presente como óxi, por exemplo, hidróxi ou éter, carbonil, por exemplo, não15 oxo-carbonil, tal como éster de ácido carboxílico, e similares. O nitrogênio pode estar presente como amida, ciano, e amino. Uma lista exemplar de polímeros biodegradáveis que podem ser usados é descrita em Heller, Biodegradable polymers in Controlled Drug Delivery, In: "CRC Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems", Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL 20 (1987).
De particular interesse são polímeros de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, quer homo- ou copolímeros, e polissacarídeos. Incluídos entre os poliésteres de interesse estão homo- ou copolímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racêmico, ácido glicólico, caprolactona, e misturas dos 25 mesmos. Copolímeros de ácido glicólico e láctico são de particular interesse, onde a taxa de biodegradação é controlada pela proporção de ácido glicólico para láctico. A percentagem de cada monômero no copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA) pode ser de 0 a 100%, de cerca de 15 a 85%, de cerca de 25 a 75%, ou de cerca de 35 a 65%. Em algumas variações, são 30 usados copolímeros de PLGA a 25/75 e/ou de PLGA a 50/50. Em outras variações, copolímeros de PLGA são usados em mistura com polímeros de polilactida. Matrizes de polímeros biodegradáveis que incluem misturas de PLGA de extremidade hidrofílica e hidrofóbica também podem ser empregadas, e são úteis em modulara taxas de degradação de matriz de polímeros. PLGA de extremidade hidrofóbica (também referido como capeado ou de 5 extremidade capeada) tem uma ligação éster hidrofóbica na natureza no término do polímero. Grupos terminais hidrofóbicos típicos incluem, mas não estão limitados a éstesres de alquila e ésteres aromáticos. PLGA de extremidade hidrofílica (também referido como não capeado) tem um grupo terminal hidrofílico na natureza no término do polímero. PLGA com alguns gru10 pos terminais hidrofílicos no término do polímero degrada mais rápido do que PLGA com extremidade hidrofóbica porque absorve água e sofre hidrólise em uma taxa mais rápica (Tracy et ai, Biomaterials 20:1057-1062 (1999)). Exemplos de grupos de extremidade hidrofílica adequados que podem ser incorporados para reforçar a hidrólise incluem, mas não estão Iimi15 tados a, carboxila, hidroxila, e polietileno glicol. O grupo final específico tipicamente resultará do iniciador empregado no processo de polimerização. Por exemplo, se o iniciador for água ou ácido carboxílico, os grupos finais resultantes serão carboxila e hidroxila. Similarmente, se o iniciador for um álcool monofuncional, os grupos finais resultantes serão éster ou hidroxila.
Outros agentes podem ser empregados em uma formulação de
sistema de liberação de fármaco para uma variedade de finalidades. Por exemplo, podem ser empregados agentes de tamponamento e conservantes. Conservantes os quais podem ser usados incluem, mas não estão limitados
a, bissulfito de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de 25 benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, metilparabeno, álcool polivinílico e álcool feniletílico. Exemplos de agentes de tamponamento que podem ser empregados incluem, mas não estão limitados a, carbonato de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, e similares, conforme aprovado pelo 30 FDA para a via de administração desejada. Eletrólitos tais como cloreto de sódio e cloreto de potássio também podem ser incluídos na formulação.
Os sistemas de liberação de fármaco biodegradáveis também podem incluir compostos hidrofílicos ou hidrofóbicos adicionais que aceleram ou retardam a liberação do agente ativo. Adicionalmente, moduladores da liberação tais como os descritos na Patente dos Estados Unidos N0 5.869.079 podem ser incluídos nos implantes. A quantidade de modulador da liberação empregada será dependente do perfil de liberação desejado, da atividade do modulador, e do perfil de liberação do glicocorticoide na ausência do modulador. Onde o agente de tamponamento ou reforçador ou modulador da liberação é hidrofílico, também pode agir como um acelerador da liberação. Aditivos hidrofílicos agem aumentando as taxas de liberação através de dissolução mais rápida do material circundando as partículas de fármaco, o que aument a área superficial do fármaco exposto, deste modo aumentando a taxa de difusão do fármaco. Similarmente, um agente de tamponamento ou reforçador ou modulador hidrofóbico pode dissolver mais lentamente, retardando a exposição das partículas do fármaco, e deste modo retardando a taxa de difusão do fármaco.
Um sistema de liberação de fármaco dentro do âmbito da presente invenção pode ser formulado com partículas de um agente ativo dispersado dentro de uma matriz de polímero biodegradável. Sem ser limitado pela teoria, acredita-se que a liberação do agente ativo pode ser obtida por 20 erosão da matriz do polímero biodegradável e por difusão do agente particuIado para dentro de um fluido ocular, por exemplo, o vítreo, com subsequente dissolução da matriz do polímero e liberação do agente ativo. Fatores os quais influenciam as cinéticas de liberação de agente ativo pelo implante podem incluir características tais como o tamanho e a forma do implante, o 25 tamanho das partículas de agente ativo, a solubilidade do agente ativo, a proporção de agente ativo para um ou mais polímeros, o método de fabricação, a área superficial exposta, e a taxa de erosão do um ou mais polímeros. As cinéticas de liberação obtidas por esta forma de liberação de agente ativo são diferentes das obtidas através de formulações as quais liberam agentes 30 ativos através de dilatação do polímero, tal como com hidrogéis reticulados. Neste caso, o agente ativo não é liberado através de erosão do polímero, mas através de dilatação do polímero e difusão do fármaco, a qual libera agente à medida que o líquido se difunde através do caminho exposto.
A taxa de liberação do agente ativo pode depender no mínimo em parte da taxa de degradação do componente ou componentes da estrutura principal do polímero compondo a matriz de polímero biodegradável.
5 Por exemplo, polímeros de condensação podem ser degradados por hidrólise (entre outros mecanismos) e portanto qualquer alteração na composição do implante que reforça a captação de água pelo implante provavelmente aumentará a taxa de hidrólise, deste modo aumentando a taxa de degradação e de erosão do polímero, e portanto aumentando a taxa de liberação de 10 agente ativo.
A cinética de liberação dos implantes da presente invenção pode ser dependente em parte da área superficial dos implantes. Uma área superficial maior expõe mais polímero e agente ativo a fluido ocular, provocando erosão mais rápica da matriz de polímero e dissolução das partículas de a15 gente ativo no fluido. Portanto, o tamanho e a forma do implante também podem ser usados para controlar a taxa de liberação, o período de tratamento, e a concentração de agente ativo no sítio de implantação. Em cargas iguais de agente ativo, implantes maiores liberarão uma dose proporcionalmente maior, mas dependendo da proporção de superfície para massa, po20 dem possuir uma taxa de liberação mais lenta. Para implantação em uma região ocular, o peso total do implante preferencialmente varia, por exemplo, a partir de cerca de 100 pg a cerca de 15 mg. Mais preferencialmente, a partir de cerca de 300 pg a cerca de 10 mg, e o mais preferencialmente a partir de cerca de 500 pg a cerca de 5 mg. Em uma modalidade particularmente 25 preferencial da presente invenção o peso de um implante é entre cerca de 500 pg e cerca de 2 mg, tal como entre cerca de 500 pg e cerca de 1 mg.
Os implantes bioerodíveis são tipicamente sólidos, e podem ser formados como partículas, folhas, emplastros, placas, filmes, discos, fibras, hastes, e similares, ou podem ser de qualquer tamanho ou forma compatí30 veis com o sítio de implantação selecionado, na medida que os implantes tenham a cinética de liberação desejada e liberem uma quantidade de agente ativo que seja terapêutica para a condição médica do olho pretendida. O limite superior para o tamanho do implante será determinado por fatores tais como a cinética de liberação desejada, a toleração para o implante no sítio de implantação, limitações de tamanho na inserção, e facilidade de manuseio. Por exemplo, a câmara vítrea é capaz de acomodar implantes em for5 ma de haste relativamente grandes, geralmente tendo diâmetros de cerca de
0,05 mm a 3 mm e uma extensão de cerca de 0,5 a cerca de 10 mm. Em uma variação, as hastes têm diâmetros de cerca de 0,1 mm a cerca de 1 mm. Em outra variação, as hastes têm diâmetros de cerca de 0,3 mm a cerca de 0,75 mm. Em ainda uma variação adicional, também podem ser usa10 dos outros implantes tendo geometrias variáveis mas de volumes aproximadamente similares.
As proporções de agente ativo, polímero, e quaisquer outros modificadores pode ser determinada empiricamente formulando vários implantes com proporções variáveis. Um método aprovado pela Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) para teste de dissolução ou de liberação pode ser usado para medir a taxa de liberação (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790- 1798). Por exemplo, usando o método de diluente infinito, uma amostra pesada do dispositivo de liberação de fármaco é adicionada a um volume medido de uma solução contendo 0,9% de NaCI em água, onde o volume da solução será tal que a concentração de fármaco depois da liberação é menos de 20%, e preferencialmente menos de 5%, de saturação. A mistura é mantida a 37°C e agitada lentamente para assegurar difusão do fármaco depois da bioerosão. O aspecto do fármaco dissolvido em função do tempo pode ser seguido por vários métodos conhecidos na técnica, tais como espectrofotometricamente, HPLC, espectroscopia de massa, e etc.
Exemplos de condições oculares as quais podem ser tratadas pelos sistemas de liberação de fármaco e métodos da invenção incluem, mas não estão Iimitadsa a, glaucoma, uveíte, edema macular, degeneração macular, descolamento da retina, tumores oculares posteriores, infecções 30 fúngicas ou virais, coroidite multifocal, retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose, difusão uveal, e oclusão vascular. Em uma variação, os implantes são particularmente úteis no tratamento de similares condições médicas como uveíte, edema macular, condições oclusivas vasculares, vitreorretinopatia proliferativa (PVR), e várias outsa retinopatias.
Os sistemas de liberação de fármaco de nossa invenção podem ser injetados em uma localização intraocular por seringa ou podem ser inseridos (implantados) dentro do olho por uma variedade de métodos, incluindo colocação por fórceps, por trocarte, ou por outros tipos de aplicadores, depois de fazer uma incisão na esclerótica. Em alguns casos, pode ser usado um trocarte ou aplicador sem criar uma incisão. Em uma variação preferenciai, um aplicador manual é usado para inserir um ou mais implantes biodegradáveis dentro do olho. O aplicador manual tipicamente compreende uma agulha de aço inoxidável calibre 18 a 30 GA, uma alavanca, um acionador, e um êmbolo. Dispositivos adequados para inserir um implante ou implantes dentro de uma região ou sítio ocular posterior inclui os revelados no requerimento de patente dos Estados Unidos de número serial 10/666.872.
O método de implantação geralmente primeiro envolve acessar a área alvo dentro da região ocular com a agulha, trocarte ou dispositivo de implantação. Uma vez dentro da área alvo, por exemplo, da cavidade do vítreo, uma alavanca sobre um dispositivo manual pode ser deprimida para 20 fazer com que um acionador dirija um êmbolo para diante. À medida que o êmbolo se move para diante, pode pressionar o implante ou implantes dentro da área alvo (isto é, o vítreo).
Várias técnicas podem ser empregadas para produzir implantes dentro do âmbito da presente invenção. Técnicas úteis incluem métodos de separação de fases, métodos interfaciais, métodos de extrusão, métodos de compressão, métodos de moldagem, métodos de moldagem por injeção, métodos de compressão térmica e similar.
A escolha da técnica, e a manipulação dos parâmetros da técnica empregada para produzir os implantes pode influencir as taxas de Iiberação do fármaco. Métodos de compressão em temperatura ambiente resultam em um implante com micropartículas discretas de fármaco e polímero intercalados. Métodos de extrusão resultam em implantes com uma dispersão progressivamente mais homogênea do fármaco dentro de uma matriz de polímero contínua, à medida que a temperatura de produção é aumentada.
O uso de métodos de extrusão possibilita a fabricação de implantes em larga escala e resulta em implantes com uma dispersão homo5 gênea do fármaco dentro da matriz de polímero. Quando se usa métodos de extrusão, os polímeros e agentes ativos que são escolhidos são estáveis nas temperaturas requeridas para fabricação, geralmente no mínimo cerca de 50°C. Métodos de extrusão usam temperaturas de cerca de 25°C a cerca de 150°C, mais preferencialmente cerca de 60°C a cerca de 130°C.
Métodos de extrusão diferentes podem produzir implantes com
características diferentes, incluindo mas não limitadas à homogeneidade da dispersão do agente ativo dentro da matriz de polímero. Por exemplo, usando um extrusor de pistão, um extrusor de hélice única, e um extrusor de dupla rosca geralmente se produzirá implantes com dispersão progressivamen15 te mais homogênea do ativo. Ao usar um método de extrusão, parâmetros de extrusão tais como temperatura, velocidade da extrusão, geometria do molde, e acabamento da superfície do molde terão um efeito sobre o perfil de liberação dos implantes produzidos.
Em uma variação de produção de implantes por alguns métodos 20 de extrusão de pistão, o fármaco e polímero são primeiro misturados em temperatura ambiente e em seguida são aquecidos até uma faixa de temperatura de cerca de 60°C a cerca de 150°C, mais geralmente a cerca de 100°C por um período de tempo de cerca de 0 a cerca de 1 hora, mais geralmente a partir de cerca de 0 a cerca de 30 minutos, mais geralmente ain25 da a partir de cerca de 5 minutos a cerca de 15 minutos, e o mais geralmente por cerca de 10 minutos. Os implantes são então extrusados em uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 130°C, preferencialmente em uma temperatura de cerca de 90°C.
Em um método de extrusão de hélice típico, a mistura de pós de agente ativo e polímero é adicionada a um extrusor de hélice única ou de dupla rosca pré-ajustado em uma temperatura de cerca de 80°C a cerca de 130°C, e extrusadda diretamente como um filamento ou haste com duração da permanência mínima no extrusor. O filamento ou haste extrusado é então cortado em implantes pequenos tendo a dose de carga de agente ativo apropriada para tratar a condição médica de seu uso pretendido.
Sistemas de implantes de acordo com a invenção podem incluir uma mistura de uma série de implantes bioerodíveis, cada um tendo composições de polímeros únicas e perfis de liberação de fármaco que quando coadministrados proporcionam uma liberação contínua prolongada do fármaco. Adicionalmente, a liberação contínua obtida do fármaco é tanto prolongada quanto distinta do perfil de liberação que ocorreria com um único implante consistindo de uma mistura dos polímeros. Por exemplo, para obter liberação contínua de no mínimo 120 dias, podem ser empregados três implantes individuais produzidos de polímeros separados que têm características de liberação rápida, média e lenta, com o implante de liberação rápida liberando a maior parte do fármaco a partir de 0 a 60 dias, o implante de liberação média liberando a maior parte do fármaco a partir de 60 a 100 dias, e o implante de liberação lenta liberando a maior parte do fármaco a partir de 100 dias em diante. Exemplos de fast release implantes de liberação rápida incluem os produzidos de alguns polímeros de polilactida de menor peso molecular, de rápido perfil de degradação, tais como R104 produzido pela Boehringer IngeIheim GmbH, Alemanha, o qual é uma poli(D,L-lactida) com um peso molecular de cerca de 3,500. Exemplos de implantes de liberação média incluem aqueles produzidos de alguns co-polímeros de PLGA de peso molecular médio, de perfil de degradação intermediário, tais como RG755 produzido pela Boehringer Ingelheim GmbH, Alemanha, o qual é um poli(D,L-Iactidaco-glicolídeo com 75% em peso de Iactida : 25% em peso de glicolídeo, um peso molecular de cerca de 40.000 e uma viscosidade inerente de 0,50 a
0,70 dl/g. Exemplos de implantes de liberação lenta incluem os produzidos de alguns outros polímeros de polilactida de alto peso molecular, de perfil de degradação mais lenta, tais como R203/RG755 produzido pela Boehringer Ingelheim GmbH, Alemanha, para o qual o peso molecular é cerca de
14.000 para R203 (viscosidade inerente de 0,25 a 0,35 dl/g) e cerca de
40.000 para RG755. Quando administrados juntos, estes implantes proporcionam uma liberação contínua prolongada de fármaco durante um período de no mínimo 120 dias in vitro a qual pode resultar e níveis de fármaco sustentados (concentração) de no mínimo cerca de 5 a 10 ng de equivalente de dexametasona/mL no vítreo (isto é, in vivo) por até cerca de 240 dias.
5 Implantes bioerodíveis únicos com perfis de liberação prolonga
da também podem ser preparados de acordo com a invenção usando dois ou mais polímeros bioerodíveis diferentes cada um tendo características de liberação diferentes. Em um método similar, partículas de um fármaco ou agente ativo são combinadas com um primeiro polímero e extrusadas para 10 formar um filamento ou haste. Este filamento ou haste é então o mesmo quebrado primeiro em pedaços pequenos e em seguida adicionalmente triturado em partículas com um tamanho (diâmetro) entre cerca de 30 μιτι e cerca de 50 μιτι, as quais são então combinadas com algumas quantidades adicionais do fármaco ou agente ativo e um segundo polímero. Esta segunda 15 mistura é então extrusada em filamentos ou hastes as quais são em seguida cortadas para o tamanho apropriado para formar o implante final. O implante resultante tem um perfil de liberação diferente do de um implante criado combinando inicialmente os dois polímeros juntos e em seguida extrusando
o. É pressuposto que o implante formado inclui partículas iniciais do fármaco 20 e primeiro polímero tendo algumas características de liberação específicas ligadas na mistura do segundo polímero e fármaco que o mesmo tem características de liberação específicas que são distintas do primeiro. Exemplos de implantes incluem os formados com RG755, R203, RG503, RG502, RG 502H como o primeiro polímero, e RG502, RG 502H como o segundo polí25 mero. Outros polímeros que podem ser usados incluem polímeros de PDL (poli(D,L-Iactida)) e de PDLG (poli(D,L-lactida-co-glicolídeo)) disponíveis na PURAC America, Inc. Lincolnshire, IL. Polímeros de poli(caprolactona) também podem ser usados. As características dos polímeros especificados são
(1) RG755 tem um peso molecular de cerca de 40.000, um teor de Iactida (em peso) de 75%, e um teor de glicolídeo (em peso) de 25%; (2) R203 tem um peso molecular de cerca de 14.000, e um teor de Iactida de 100% ; (3) RG503 tem um peso molecular de cerca de 28.000, um teor de Iactida de 50%, e um teor de glicolídeo de 50%; (4) RG502 tem um peso molecular de cerca de 11.700 (viscosidade inerente de 0,16 a 0,24 dl/g), um teor de Iactida de 50%, e um teor de glicolídeo de 50%, e; (5) RG502H tem um peso molecular de cerca de 8.500, um teor de Iactida de 50%, um teor de glicolídeo de 50% e ácido livre na extremidade da cadeia do polímero.
Geralmente, se a viscosidade inerente for 0,16 o peso molecular é cerca de 6.300, e se a viscosidade inerente for 0,28 o peso molecular é cerca de 20.700. É importante observar que todos os pesos moleculares dos polímero determinados aqui, neste requerimento de patente, são pesos moIeculares em média em Daltons.
De acordo com nossa invenção pode ser obtida liberação contínua ou substancialmente contínua de fármaco em níveis correspondentes a no mínimo 10 ng/ml de dexametasona ou equivalente de dexametasona por no mínimo 60 dias.
Em outros métodos, implantes únicos podem ser preparados
usando polímeros com características de liberação diferentes onde misturas de fármaco-polímero separados são preparadas que são então coextrusadas para criar implantes que contêm diferentes áreas ou regiões tendo diferentes perfis de liberação. O perfil de liberação de fármaco global destes implantes 20 coextrusados são diferentes do de um implante criado combinando inicialmente os polímeros juntos e em seguida extrusando os mesmos. Por exemplo, primeira e segunda misturas de fármaco ou agente ativo podem ser criadas com diferentes polímeros e as duas misturas podem ser extrusadas coaxialmente para criar um implante com uma região de núcleo interna ten25 do algumas características de liberação e uma região de concha externa tendo segundas características de liberação diferentes.
Os sistemas de liberação de fármaco revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser usados para prevenir ou tratar várias doenças ou condições oculares, incluindo as seguintes maculopati30 as/degeneração retiniana: degeneração macular, incluindo degeneração macular relacionada com a idade (ARMD), tal como degeneração macular relacionada com a idade não exudativa e degeneração macular relacionada com a idade exudativa, neovascularização coroidal, retinopatia, incluindo retinopatia diabética, neuroretinopatia macular aguda e crônica, corioretinopatia serosa central, e edema macular, incluindo edema macular cistóide, e edema macular diabético. Uveíte/retinite/coroidite: epiteliopatia pigmentar 5 placoide multifocal aguda, doença de Behcet, retinocoroidopatia de birdshot, infecciosa (sífilis, doença de Lyme, tuberculose, toxoplasmose), uveíte, incluindo uveíte intermediária (pars planite) e uveíte anterior, coroidite multifocal, síndrome do ponto branco evanescente múltipla (MEWDS), sarcoidose ocular, esclerite posterior, coroidite serpiginosa, fibrose subretiniana, síndrome 10 de uveíte, e síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Doenças vasculares/doenças exudativas: doença oclusiva arterial retiniana, oclusão de veia retiniana central, coagulopatia intravascular disseminada, oclusão de veia retiniana de ramo, alterações de fundo hipertensivo, síndrome isquêmica ocular, microaneurismas arteriais retinais, doença de Coat, telangiectasia 15 parafoveal, oclusão venosa hemi-retiniana, papiloflebite, oclusão de artéria retiniana central, oclusão de artéria retiniana de ramo, doença da artéria carótida (CAD), angite de ramo congeladofrosted, retinopatia de células falciformes e outras hemoglobinopatias, estrias angióides, vitreorretinopatia exudativa familiar, doença de Eales. Traumática/cirúrgica: oftalmia simpática, 20 doença retiniana uveítica, descolamento da retina, trauma, laser, PDT, fotocoagulação, hipoperfusão durante cirurgia, retinopatia por radiação, retinopatia por transplante de medula óssea. Distúrbios proliferativos: retinopatia vitreal proliferativa e membranas epirretinais, retinopatia diabética proliferativa. Distúrbios infecciosos: histoplasmose ocular, toxocaríase ocular, síndrome 25 de histoplasmose ocular presumida (N.T.: em inglês, POHS), endoftalmite, toxoplasmose, doenças da retina associadas com infecção por HIV, doença coroidal associada com infecção por HIV, doença uveítica associada com Infecção por HIV, retinite viral, necrose retiniana aguda, necrose retiniana exterior progressiva, doenças fúngicas da retina, sífilis ocular, tuberculose 30 ocular, neurorretinite subaguda unilateral difusa, e miíase. Distúrbios genéticos: retinite pigmentosa, distúrbios sistêmicos com distrofias retinais associadas, cegueira noturna estacionária congênita, distrofias de cone, doença de Stargardt e fundus flavimaculatus, doença de Bests, padrão distófico do epitélio retiniana pigmentado, retinosquise ligada ao X, distrofia do fundo de Sorsby1 maculopatia concêntrica benigna, distrofia do cristalino de Bietti, pseudoxantoma elástico. Rupturas/buracos retinais: descolamento da retina, 5 buraco macular, ruptura gigante da retina. Tumores: doença da retina associada com tumores, hipertrofia congênita do RPE, melanoma uveal posterior, hemangioma coroidal, osteoma coroidal, metástase coroidal, hamartoma combinado da retina e epitélio pigmentado retiniana, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos do fundo de olho, astrocitoma retiniana, tumores linfóides 10 intraoculares. Diversos: coroidopatia interna punctata, epiteliopatia pigmentar placoide multifocal posterior agudfa, degeneração retiniana miópica, epitelite pigmentar retiniana aguda e similares.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes ilustram aspectos e modalidades da nossa invenção.
Exemplo 1
Microesferas de Ácido Poliláctico de 2-Metoxiestradiol (coelhos)
Neste experimento à microesferas à base de PLA compreendendo como agente ativo 2-metoxiestradiol foram preparadas e administra20 das por injeção em várias localizações intraoculares dos olhos dos coelhos. Significativamente, nós descobrimos que as microesferas foram bem toleradas e toda a vermelhidão ocular (hiperemia da superfície ocular) tinha sumido (resolvida) dentro de uma semana depos da administração intraocular. Portanto, a administração destas microesferas pelo método determinado 25 aqui, neste requerimento de patente, não resultou em significativa hiperemia da superfície ocular.
As microesferas usadas neste experimento compreenderam 29,7 % em peso de 2-metoxiestradiol como o agente terapêutico e 70,3 % em peso de polímero de poli(D,L)lactida (Birmingham) com uma viscosidade 30 inerente (iv) de 1,2 dL/gm. Antes da administração as microesferas foram suspendidas em salina tamponada com fosfato isotônica (IPBS) pH 7,4, como o veículo para as microesferas. Um volume de 200 pL desta suspensão de microesferas compreendeu 100 mg de microesferas por mL de veículo. As microesferas tiveram um diâmetro médio de cerca de 4 μιτι e foram preparadas por evaporação de solvente a partir de cloreto de metileno em uma solução de ácido polivinílico (PVA).
5 Este foi um estudo de três meses o qual usou sessenta coelhos
fêmeas New Zealand White. Foram realizadas injeções subconjuntival, subTenon, e retrobulbar do 2-metoxiestradiol formulado em 10% de microesfera de ácido poliláctico (PLA) (formulação 1) ou como uma suspensão a 10% do 2-metoxiestradiol em 2% de hidroxipropil celulose (HPC) (formulação 2). Os 10 sessenta coelhos foram divididos em seis grupos de dez animais cada. Cada um dos seis grupos recebeu uma única injeção bilateral subconjuntival, subTenon ou retrobulbar de ou 200 μί de microesfera de PLA contendo 5,96 mg de 2-metoxiestradiol, ou 200 μί de uma suspensão de HPC contendo 20 mg de 2-metoxiestradiol.
A formulação a 10% de 2-metoxiestradiol de microesferas de
PLA foi liberada na subconjuntiva por seringa usando uma agulha calibre 26, na localização intraocular sub-Tenon usando uma agulha calibre 23, e na localização intraocular retrobulbar usando uma agulha calibre 22. A formulação a 10% de 2-metoxiestradiol em 2% de HPC foi liberada usando uma a20 gulha calibre 23 para injeção subconjuntival e uma agulha calibre 21 para administração sub-Tenon.
Detalhes dos seis grupos de animais estabelecidos e das administrações de microesferas são estabelecidos na Tabela 3 abaixo. Em pontos do tempo designados depois da dosagem, foram colhidos o sangue e tecidos oculares selecionados. Tabela 3
Formula¬ ção de Número 2- Volume da de Coe¬ Via da metoxies- Dose Alvo Tempo de Compilação0 Grupo lhos Dosea tradiolb (μΙ_/ olho) (Pós-dose) 1 10 Subconjunti¬ 1 200 1 semana, 2 semanas, val 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas 1 semana, 2 semanas, 2 10 Sub-Tenon 1 200 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas 1 semana, 2 semanas, 3 10 Retrobulbar 1 200 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas 4 10 Subconjunti¬ 2 200 1 semana, 2 semanas, val 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas 1 semana, 2 semanas, 4 10 Sub-Tenon 2 200 semanas, 8 semanas, 12 semanas 1 semana, 2 semanas, 6 10 Retrobulbar 2 200 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas a Ambos os olhos de cada animal foram dosados.
b A Formulação N0 1 foi 10% de microesfera de PLA de 2-metoxiestradiol
(100 mg/ml_) em salina tamponada com fosfato isotônica (5,96 mg de 2- metoxiestradiol/injeção). A Formulação N0 2 foi 10% de 2-metoxiestradiol (100 mg/mL) em 2% de HPC (20 mg de 2-metoxiestradiol/injeção).
c As amostras foram coletadas de 2 animais/grupo/ponto de tempo. A Formulação N0 1, (administrada aos Grupos 1, 2 e 3), foi uma suspensão a 10% de microesferas de PLA de 2-metoxiestradiol preparada adicionando treze mL de salina tamponada com fosfato isotônica estéril (IPBS) com 1,3 g de 2-metoxiestradiol (microesfera de PLA). A preparação 5 foi sonicada por 5 minutos, em seguida misturada por vórtice por outros 5 minutos para produzir a suspensão apropriada. Antes da dose e depois da administração, alíquotas únicas de 30 pL foram obtidas sob condições estéreis. A densidade do veículo de IPBS usado foi 1,0016 g/ mL. A Formulação N0 2 foi sonicada por 5 minutos, em seguida misturadas por vórtice por ou10 tros 5 minutos para produzir a suspensão apropriada. Antes e depois da administração da dose, alíquotas únicas de 30 pL foram novamente obtidas sob condições estéreis.
Os animais nos Grupos 1 e 4 foram dosados por injeção subconjuntival, os animais nos Grupos 2 e 5 foram dosados por injeção sub-Tenon, enquanto os animais nos Grupos 3 e 6 foram dosados por injeção retrobulbar. Cada animal foi dosado em ambos os olhos e receberam uma dose de 200 μί/ olho.
Imediatamente antes da dosagem, os animais foram ligeiramente anestesiados com uma injeção intramuscular (IM) de xilazina (20 mg/mL) seguida por uma injeção IM de quetamina (100 mg/mL). Os olhos foram preparados para administração da dose como se segue: Aproximadamente 10 a minutos antes da administração da dose, duas gotas de cloridrato de proparacaína a 0,5% foram colocadas dentro de cada olho. Cada olho foi em seguida enxaguado por aproximadamente 2 a 3 minutos com uma solução de Betadine® diluída preparada com cloreto de sódio a 0,9% para injeção, Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) (proporcionando 1%de iodo povidona), recém preparada cada dia da dosagem. Durante este tempo, dois aplicadores com ponta de algodão (CTA), umedecidos com a solução de iodo povidona, foram usados para limpar a região periorbital incluindo as pálpebras e margens da pálpebra. Um CTA limpo e separado umedecido com a solução de iodo foi usada para limpar a esclerótica e os fórnices do do saco conjuntival, prestando particular atenção ao sítio de injeção. A cabeça foi inclinada lateralmente e os olhos foram irrigados com 0,9% de salina estéril usando uma seringa e ponta de cateter. Uma a duas gotas de cloridrato de proparacaína a 0,5% (anestésico oftálmico tópico) foram aplicadas ao olho.
5 Injeção Periocular Subconjuntival (Grupos 1 e 4)
A conjuntiva bulbar no quadrante temporal superior foi elevado usando fórceps. Uma agulha hipodérmica de 1/z polegada calibre 26, com o bisel virado para cima, foi inserida dentro do espaço subconjuntival e foi injetado 0,2 mL da Formulação N0 1 (Grupo 1) ou da Formulação N0 2 (Grupo 4).
Iniecão Sub-Tenon (Grupos 2 e 5)
A injeção sub-Tenon foi feita inserindo uma agulha hipodérmica de 5/8 polegada calibre 25, com o bisel virado para cima, através da conjuntiva bulbar (2 a 3 mm acima do Iimbus corneal) e da cápsula de Tenon no 15 quadrante temporal superior iniciando 2 a 3 mm do limbus. Uma pequena vesícula foi feita nesta localização injetando 5 a 10 μί de salina estéril. A vesícula de tecido foi perfurada com uma agulha hipodérmica de 1 polegada calibre 21 para permitira inserção de uma cânula rombuda dentro do espaço sub-Tenon. Uma cânula rombuda calibre 23 foi inserida dentro do espaço 20 sub-Tenon e avançada em uma maneira posterior aproximadamente 10 a 15 mm em uma direção temporal superior. Em seguida 0,2 mL da Formulação N0 1 (Grupo 2) ou da Formulação N0 2 (Grupo 5) foi injetada de tal modo que
o bolus da suspensão de microesferas foi geralmente posicionado na superfície posterior da esclerótica próxima ao nervo ótico.
Injeção Retrobulbar (Grupos 3 e 6)
A injeção retrobulbar foi preparada usando uma agulha espinal calibre 22, de 1,5 polegadas que foi curvada para seguir a curva da órbita de anterior para posterior. A agulha foi inserida na junção conjuntival da comissura palpebral lateral e a agulha avançou posteriormente até a agulha en30 contrar o osso orbital na porção posterior do globo. O estilete foi removido e foi realizada aspiração. Em caso de ser aspirado sangue, a agulha foi reposicionada e a aspiração foi realizada uma segunda vez. Em caso de não ser aspirado sangue, 0,2 mL da Formulação N0 1 (Grupo 3) ou da Formulação N0 2 (Grupo 6) foi injetado e a agulha foi removida. Depois da administração da dose de cada animal nos Grupos 1 a 6, AKWA Tears®, uma pomada oftálmica suave, foi aplicada aos olhos dosados de cada animal para evitar 5 que os olhos sequem. Em todos os Grupos foi administrada pomada de ciprofloxacina depois da dosagem.
Neste experimento nós determinamos que as formulações particulares de microesferas de polímeros de ácido poli láctico de 2- metoxiestradiol como uma suspensão a 10% e formulações a 2% de HPC 10 podem ser administradas em várias localizações intraoculares usando uma seringa. Significativamente, em cada umj dos três diferentes sítios de administração intra ocular com as formulações usadas somente resultou irritação ocular transitória (hiperemia da superfície ocular) e a hiperemia resolveu (a superfície do olho retornou para seu aspecto branco normal no sítio da ad15 ministração de 2-metoxiestradiol) dentro da primeira semana depois da dosagem. Não foram observados mortalidade ou efeitos sobre o peso corporal relacionados com o fármaco.
Exemplo 2
Microesferas de Ácido Poliláctico de Brimonidina Subconjuntival (coelhos)
Foram realizados dois experimentos nos quais microesferas do
agente terapêutico de polímero de ácido láctico de brimonidina foram preparadas e injetadas por seringa dentro do espaço subconjuntival dos olhos de coelhos. As microesferas de PLA brimonidina foram injetadas como uma suspensão em um veículo aquoso, tal como salina tamponada com fosfato 25 isotônic o. A viscosidade da suspensão de microesferas a 20°C foi até cerca de 200.000 cps. As microesferas contendo brimonidina foram injetadas subconjuntivamente (usando uma agulha de seringa de calibre 25 a 30) para proporcionar níveis terapêuticos do agente terapêutico (brimonidina) na câmara anterior do olho (por exemplo, para tratar uma pressão intraocular ele30 vada) e/ou na câmara posterior do olho para tratar uma condição retiniana.
Significantivamente, em ambos os experimentos as microesferas de PLA contendo brimonidina foram bem toleradas (nenhuma hiperemia sete dias depois da injeção das microesferas).
I. Em um primeiro experimento a formulação das microesferas foi 2 % em peso de base livre de brimonidina e 98 % em peso de PLA com uma i.v. de 0,6 dL/gm (Birmingham Polymers), em veículo de IPBS a pH 7.4.
5 As microesferas tiveram um diâmetro médio de 11 pm.
As microesferas foram preparadas por um método de evaporação de solvente a partir de cloreto de metileno em uma solução de PVA (álcool polivinílico). Houve 10 a 100 mg/mL das microesferas suspendidas no veículo de IPBS. De 100 a 200 pL da suspensão de microesferas foi administrado à localização intraocular.
As microesferas de base livre de brimonidina com a brimonidina homogeneamente distribuída ou dispersada por todo o ácido poliláctico (PLA) foram fabricadas usando uma técnica de emulsão/evaporação de solvente. O não-solvente (fase aquosa contínua) foi saturado com brimonidina 15 para evitar perda de brimonidina a partir da fase de polímero e aumentar a eficiência de carga. Adicionalmente, metanol saturado com brimonidina foi usado para extinguir a emulsão. O metanol serviu como um diluente para remover o diclorometano rapidamente, endurecendo as microesferas antes da brimonidina pode se difundir das mesmas. O procedimento detalhado 20 usado para preparar as microesferas é como se segue:
1 gm de PLA foi combinado com 175 mg de base livre de brimonidina e misturado a 100° C. A mistura de polímero de PLA/brimonidina foi em seguida adicionada a 60 mililitros de diclorometano (fase de polímero) a 38°C. 9,6 gramas de PVA foram combinados com 80 mg de base livre de 25 brimonidina em 320 mililitros de água em pH 7,8 para formar uma fase aquosa saturada com a base livre (fase aquosa). A fase de polímero de PLA foi emulsificada com a fase aquosa por adição gota a gota da fase de polímero na fase aquosa sob mistura contínua com um impulsor de alto cisaIhamento. 350 mililitros de metanol contendo 900 mg de base livre de brimo30 nidina foi adicionado à emulsão e agitado por 4 horas para extrair o diclorometano e endurecer as microesferas. As microesferas de PLA resultantes foram adicionalmente endurecidas por evaporação sob vácui oor 1 hora. As microesferas endurecidas foram separadas da solução de PVA remanescente por centrifugação. Os péletes de microesferas foram suspendidos e lavados 3 vezes com tampão de acetato. As microesferas foram secadas sob vácuo a 45°C de um dia para o outro. As microesferas secas foram deminsi5 onadas através de peneiras. A percentagem de base livre de brimonidina carregada nas microesferas foi analisada por UV e em ambos os experimentos a pressão intraocular (IOP) foi medida usando um pneumatonômetro clássico Medtronic Solan, Modelo 30.
II. Em um segundo experimento coelhos New Zealand White receberam uma única injeção subconjuntival bilateral de microesferas perparada por um processo de evaporação de solvente consistiu de 98 % em peso de PLA (resômero 206) e 2 % em peso de tartarato de brimonidina. O resômero de PLA 206 tem uma viscosidade inerente de 0,6 dL/gm.
As microesferas foram administradas como uma única injeção 15 intraocular de 100 μί de microesfera de tartarato de brimonidina suspendida em IPBS como veículo. As microesferas estavam presentes na formulação em uma concentração de 10 mg/mL de microesfera, de modo que os 100 μί injetados compreenderam 980 Mg do PLA e 20 μg do tartarato de brimonidina.
As mesmas microesferas (98 % em peso de PLA e 2 % em peso
de tartarato de brimonidina) também foram formuladas na IPBS em uma concentração de 200 mg/mL, de modo que com uma injeção foi administrado 200 μί de 9,8 mg de PLA e 200 μg da brimonidina As microesferas de placebos preparadas continham 100% em peso de PLA (10 mg/mL) ou 100% 25 em peso de PLA a 100 mg/mL. A liberação gradual de brimonidina a partir da microesfera injetada foi observada durante um período de três meses depois da administração.
Os coelhos fêmeas New Zealand White usados neste experimento tinham 7 a 10 meses de idade e pesaram 2,49 a 3,36 kg no dia da dosagem. O estudo realizado foi um design paralelo de injeção única, com grupos de tratamento e amostras não-seriais coletadas de cada animal. Detalhes adicionais do estudo são resumidos na Tabela 4 abaixo. Tabela 4
Eutanásia e Ne
crópsia
(Dia Observação Número Dose de depois Oftálmica
de Coe- Tratamento3 tartarato de da Do- (Dia depois
Grupo Ihos (Dia 1) brimonidina sagem) da Dosagem) A 2 10 mg/mL de microesferas 20 μ9 8 5 B 2 10 mg/mL de microesferas 20 μg 31 5, 29 C 2 10 mg/mL de microesferas 20 μg 60 5, 29, 54 D 2 10 mg/mL de microesferas 20 μg 93 5, 29, 54, 86 E 2 10 mg/mL de microesferas 20 μα 92* 5, 29, 54, 86* F 2 100 mg/mL de microesfe¬ 200 μς 8 5 ras G 2 100 mg/mL de microesfe¬ 200 μg 31 5, 29 ras H 2 100 mg/mL de microesfe¬ 200 μg 60 5, 29, 54 ras I 2 100 mg/mL de microesfe¬ 200 μ9 93 5, 29, 54, 86 ras J 2 100 mg/mL de microesfe¬ 200 μg 93 5, 29, 54, 86* ras a Ambos os olhos por injeção subconjuntival a menos que indica
do de modo diverso. Nota: Os Grupos AaJ receberam uma injeção de 100 μΙ_ de microesfera por olho.
Conforme mostrado pela Tabela 4 cada um dos vinte coelhos recebeu uma único injeção subconjuntival bilateral de uma formulação de microesferas contendo tartarato de brimonidina.
Nós determinadmos que como o receptor alvo específico de brimonidina localizado na retina e na íris-corpo ciliar para neuroproteção ótica requer uma concentração de brimonidina > 2 nM, uma concentração dez vezes maior (10 a 20 nM; 3 a 6 ng/mL) a partir da administração de algumas microesferas de liberação gradual foi portanto uma concentração alvo preferencial a ser obtida.
A quantidade de tartarato de brimonidina carregada para as mi
croesferas de liberação gradual foi baseada em um depuração vitreal (0,487 mL/dia) e a concentração terapêutica alvo desejada para a brimonidina. Dada a relação, Css = R0/ Cl, onde R0 = taxa de liberação, Css = concentração em estado estável, e Cl = depuração vitreal, a taxa de liberação requerida de 10 brimonidina a partir de um sistema de liberação de fármaco durante um período de tempo de 3 meses foi calculado para ser 1,46 a 2,92 ng/dia. Nós determinadmos que as suspensões de microesferas de 10 mg/mL e de 100 mg/mL proporcionaram taxas de liberação de 1,4 e 14 μς de brimonidina/dia por 60 dias.
Injeção subconjuntival das suspensões de microesferas de PLA
foi realizada como se segue para as microesferas de 10 mg/mL (20 pg de tartarato de brimonidina) e de 100 mg/mL (200 pg de tartarato de brimonidina). A conjuntiva bulbar no quadrante dorsotemporal foi elevada usando fórceps. As microesferas ou placebo foi injetado dentro do espaço subconjunti20 vai. A microesfera a 10 mg/mL foi administrada em um volume de dose de 100 μΐ.
Exemplo 3
Implantes de Ácido de Poli Láctico de Brimonidina Intraoculares (coelhos)
I. Colocação Sub-Tenon A. Em um primeiro experimento implantes de PLA de tartarato
de brimonidina foram implantados en um espaço sub-Tenon anterior. Ou três ou seis implantes de tartarato de brimonidina (cada implante compreendendo 400 pg do tartarato de brimonidina) foram implantados na região subTenon anterior superotemporalmente 3 a 4 mm do Iimbus do olho direito nos 30 olhos dos coelhos New Zealand White (a colocação do implante é mostrada pela fotografia no canto direito inferior da Figura 1). Três implantes (portanto dose total de 1200 ug) foram colocados em 3 coelhos, seis implantes (portanto dose total de 2400 ug) foram colocados em três coelhos, e implantes de placebo foram colocados em três coelhos.
A Figura 1 mostra que a colocação dos implantes resultou em uma redução na pressão intraocular durante um período de 50 dias, e que 5 ocorreu uma dose resposra. A pressão intraocular foi medida usando um pneumatonômetro.
Os implantes foram colocados no espaço sub-Tenon anterior erguendo a conjuntiva aproximadamente 3 a 4 mm posterior ao Iimbus com um fórceps dentado. Usando uma tesoura Wescott, a conjuntiva foi penetrada e 10 a fáscia de Tenon foi dissecada da episclera para formar uma bolsa onde os implantes foram colocados. A bolsa sub-Tenon tinha aproximadamente o mesmo tamanho que três implantes colocados lado a lado. Este posicionamento mantém os implantes fixados na região dissecada e a probabilidade de migração posteriormente foi reduzida. Tipicamente, os implantes não são 15 suturados sobre a episclera, para implantes não bioerodíveis, a sutura seria opcional. Além disso, a sutura da ferida conjuntival é opcional e foi realizada usando um único vicryl 9-0 em um modo em X. Em coelhos recebendo um total de 6 implantes, os outros 3 implantes foram colocados sub-tenon no quadrante superonasal usando o mesmo procedimento.
Significativamente, por todo o período de observação os olhos
dos coelhos estavam brancos e não houve sinais e toxicidade clinicamente. A área de ligeira vermelhidão sobre a superfície do olho na fotografia na Figura 1 à direita dos três implantes de 400 pg de brimonidina não é relacionada com a presença do implante, uma vez que esta área é geralmente des25 ta cor ou sombreada uma vez que é um sítio vascularizado de inserção do tendão do músculo reto sobre a esclerótica. Esta fotografia foi tirada no dia 21. Significantivamente, os olhos dos coelhos tinham o mesmo aspecto que nesta fotografia da Figura 1 depois de cerca do dia 7 depois da administração do implante, e os olhos conservaram este aspecto branco (escore OSH 30 elevado ou normal elevado) depois disso até o fim do período de observação de 50 dias, e não houver sinais de toxicidade clínica durante o período de observação de 50 dias. A formulação dos implantes foi 35% em peso (400 pg) de tartarato de brimonidina, 40% em peso de um polímero de PLA (Resomer R203S) e 25% em peso como um segundo polímero de PLA (Resomer R208). O peso do implante foi 1,14 mg ± 15%. O implante foi preparado u5 sando um extrusor de dupla rosca. Foi determinado previamente que implantes únicos liberaram in vitro todos os 400 ug de brimonidina durante cerca de um período de 7 meses.
Portanto, estudos in vitro mostraram que este implante de 400 pg (35% em peso) de tartarato de brimonidina tem um perfil de liberação subs10 tancialmente linear no qual cerca de 10% da brimonidina foi liberado por volta do dia 15, cerca de 33% por volta do dia 30, cerca de 55% por volta do dia 60, cerca de 68% por volta do dia 90, cerca de 75% por volta do dia 120, e cerca de 100% da brimonidina tinha sido liberado do implante por volta de entre cerca de 150 a cerca de 210 dias.
Implantes de placebo foram preparados do mesmo modo que os
implante contendo brimonidina mas compreenderam 62 % em peso do polímero de PLA Resomer R203S e 38 % em peso como um segundo polímero de PLA Resomer R208. Cada implante individual (não-placebo) dos seis implantados juntos nos olhos dos coelhos foi formulado para liberar (conforme 20 confirmado por um estudo de liberação in vitro) cerca de 400 ug da brimonidina durante um período de cerca de 7 meses, para uma liberação total dos seis implantes de cerca de 2,4 mg do tartarato de brimonidina durante o período de sete meses. Conforme mostrado pela Figura 1, estes implantes sub-tenon proporiconarm um efeito anti-hipertensivo comparados com pla25 cebo.
B. Em um segundo experimento nós administramos em uma localização sub-Tenon de implantes de wafer de ácido poli láctico de brimonidina nos olhos dos coelhos. Os implantes foram formulados como wafers de
1 mg de peso total (preparados por um processo de compressão térmica) os quais compreenderam 25% em peso de tartarato de brimonidina e 75% em peso do polímero de PLA Resomer R206. Estes implantes de brimonidina foram colocados em um espaço sub-Tenon anterior dos coelhos e foram bem tolerados (nenhuma hiperemia depois de sete dias deopis da implantação dos implantes de wafer) por um período de seguimento de três meses.
Portanto, dez coelhos brancos da Nova Zalândia receberam uma única implantação sub-Tenon bilateral de um wafer de ácido poli-láctico por 5 um método de compressão térmica. Os coelhos tinham 7 a 10 meses de idade e pesavam 2,49 a 3,36 kg no dia da dosagem. Cada wafer tinha um peso total de cerca de um mg e compreendia 25% em peso (250 μς) de tartarato de brimonidina e 75% em peso de PLA (resômero 206) (750 μς). Os wafers de placebos preparadas continham 100% em peso do resômero de 10 PLAR206.
O tartarato de brimonidina de liberação gradual from the wafer implantes foi observado durante um período de três meses depois da administração do implante. Este experimento foi um design paralelo de único implante, com cinco grupos de tratamento e amostras não-seriais coletadas de 15 cada animal. Detalhes adicionais do estudo são resumidos na Tabela 5 abaixo.
Tabela 5
Eutanásia e Necróp- Observação sia Oftálmica Número Dose de (Dia de¬ de Coe¬ Tratamento8 tartarato de pois da (Dia depois Grupo lhos (Dia 1) brimonidina Dosagem) da Dosagem) A 2 1 mg de wafer de PLA 250 μg 8 5 B 2 1 mg de wafer de PLA 250 μg 31 5, 29 C 2 1 mg de wafer de PLA 250 μς 60 5, 29, 54 D 2 1 mg de wafer de PLA 250 μg 93 5, 29, 54, 86 E 2 1 mg de wafer de PLA 250 μg 93* 5, 29, 54, 86* a Ambos os olhos receberam por implantação sub-Tenon ao me
nos uma única implantação de um wafer por olho.
Conforme mostrado pela Tabela 5 dez coelhos fêmeas foram
usados neste estudo, com dois coelhos em cada grupo de tratamento. Cada um dos dez animais recebeu uma única implantação sub-Tenon bilateral de uma formulação de wafer contendo tartarato de brimonidina.
Os animais receberam implantação cirúrgica de um implante (wafer) dentro do espaço sub-Tenon anterior depois d euma incisão conjun5 tival 3 mm do Iimbus e lateral ao músculo reto dorsal. A administração subTenon dos implantes de liberação gradual de tartarato de brimonidina usada neste experimento pode proporcionar liberação sustentada para a retina da brimonidina. Nós determinamos que os wafers de PLA proporcionaram uma taxa de liberação de 5 μg de brimonidina/dia durante 30 dias e 1,25 μς de 10 brimonidina/dia até 90 dias.
A implantação sub-Tenon cirúrgica de sistemas de liberação de fármaco de wafers foi realizada como se segue. Foi feita uma incisão conjuntival (3 mm do Iimbus e lateral ao músculo reto dorsal) e a conjuntiva bulbar no quadrante dorsotemporal foi elevada usando fórceps. Um fórceps estéril, 15 possuindo o artigo do sistema de liberação de fármaco apropriado ou placebo foi introduzido (administrado) dentro do espaço sub-Tenon anterior. As conjuntivas foram fechadas com material de sutura de prolene 10-0.
Estes experimentos determinaram que um sistema de liberação de fármaco pode ser implantado sub-Tenon para proporcionar níveis terapêuticos de um agente ativo (tal como brimonidina) na câmara anterior do olho (por exemplo, para tratar uma pressão intraocular elevada) e/ou na câmara posterior do olho para tratar uma condição retiniana.
II. Colocação Supracoroidal
Neste experimento o olho de um coelho branco da Nova Zelândia 25 recebeu implantes em forma de haste de tartarato de brimonidina. Cada implante continha 200 pg de tartarato de brimonidina como 35% em peso do peso total do implante. 40% em peso do implante foi o PLA Resomer R203S, e os 25% em peso restantes foi o PLA Resomer R208. Os implantes foram preparados por um processo de extrusão de fusão usando um extrusor de 30 dupla rosca. O peso de cada implantes foi cerca de 0,571 mg ± 15%. Os implantes foram colocados no espaço supracoroidal anterior superotemporalmente 3 a 4 mm do Iimbus no olho direito. Dois implantes (dose total de 400 ug) foram colocados dentro de um olho do coelho dentro do espaço supracoroidal anterior usando fórceps depois do sítio do implante ser acessado e exposto com uma lâmina oftálmica em ângulo crescente de 2,3 mm de largura. A área incisional foi fechada com uma sutura absorvível. O espaço su5 pracoroidal está localizado entre a esclerótica e a coroide. Cada implante liberou in vitro cerca de 200 ug de fármaco durante cerca de um período de 3 a 4 meses. A Figura 5 mostra que os implantes proporcionarm uma redução na pressão intraocular durante cerca de 35 dias com algum efeito de redução na pressão intraocular residual visto a cerca de 83 dias.
III. Colocação Intraescleral
Um coelho branco da Nova Zelândia teve dois implantes de 200 pg de tartarato de brimonidina colocados intraescleralmente superotemporalmente 3 a 4 mm do Iimbus no olho direito (localização intraescleral anterior). Cada implante consistiu de 200 pg (35% em peso) de tartarato de bri
monidina, 40% em peso do PLA Resomer R203S, e 25% em peso do PLA Resomer R208. Os implantes foram preparados por um processo de extrusão de fusão usando um extrusor de dupla rosca. O peso de um implante foi cerca de 0,571 mg ± 15%. Os implantes foram colocados na bolsa escleral com fórceps.
Os implantes liberaram in vitro os 200 pg de brimonidina de cada
implante durante cerca de um período de 3 a 4 meses. Dois implantes (dose total de 400 pg) foram colocados em um olho do coelho em um túnel intraescleral formado com uma lâmina oftálmica em ângulo crescente de 2,3 mm de largura a cerca de uma 50% de profundidade dentro da esclerótica. Os
implantes foram colocados na bolsa escleral preparada deste modo e a área incisional foi fechada com uma sutura absorvível. A Figura 4 demonstra uma redução na pressão intraocular durante cerca de 35 dias com um retorno gradual para a linha basal.
Exemplo 4
Implantes de Bimatoprost PLGA Sub-Tenon (Câes)
Neste experimento implantes contendo bimatoprost em forma de haste biodegradável foram administrados aos olhos de seis cães. Cada dois cães receberam três implantes de placebo lado a lado, dois cães receberam três implantes contendo fármaco lado a lado, e os dois cães restantes receberam cada seis implantes contendo fármaco lado a lado. Cada implante consistiu de 15% em peso (150 pg) de bimatoprost, 75% em peso de 5 RG752S e 10% em peso de PEG3350. O peso de cada implante foi cerca de
1 mg. RG752S é um polímero de poli(D,L-lactida-co-glicolídeo) em uma proporção de D1L-Iactida : glicolídeo de 75:25. RG752S tem uma viscosidade inerente de entre cerca de 0,16 a 0,24 dl/g em 0,1% de clorofórmio a 25°C, e está disponível na Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, Virgi10 nia. PEG-3350 é um poliglicol sintético amplamente disponível com a fórmula [HO(C2H4O)n, e um peso molecular médio de 3350.
Os implantes foram preparados por um processo de extrusão de fusão. Foi determinado previamente que implante único liberou in vitro cerca de 150 pg de bimatoprost durante um período de 2 a 3 meses, com cerca de 15 10% do bimatoprost tendo sido liberado depois de cerca de dez dias, cerca de 35% depois de cerca de 20 dias, cerca de 50% depois de cerca de 30 dias, e cerca de 80% liberado depois de cerca de 40 dias in vitro. Neste experimento implantes de bimatoprost foram colocados em olhos de cães (beagle) na região sub-Tenon anterior superotemporalmente 3 a 4 mm do Iim20 bus no olho esquerdo. A Figura 2 para um dos olhos dos cães implantados mosrta que ocorreu uma redução na pressão intraocular de até cerca de 12 mm Hg e que foi observada uma redução da pressão intraocular acima do período inteiro de 82 dias depois da administração do implante de brimonidina a este olho do cão.
Exemplo 5
Implantes de Polo Orto Éster de Brimonidina Sub-Coniuntival (coelhos)
Neste experimento nós determinamos que um sistema de liberação de fármaco baseado em um polímero de poli-orto-éster pode ser implantado subconjuntivalmente para proporcionar níveis terapêuticos de um agen30 te ativo (tal como brimonidina) para a câmara anterior do olho (por exemplo, para tratar uma pressão intraocular elevada) e/ou para a câmara posterior do olho para tratar uma condição da retina. Neste Exemplo vários implantes (hastes) de poliortoéster (POE) foram preparados e três implantes de formulação de poli-orto-éster diferentes foram inseridos intraocularmente dentro da subconjuntiva dos olhos dos coelhos. Detalhes de duas das três formulações de implantes de poli-orto-éster (Batelada 1 e Batelada 2) inseridos são pro5 porcionados abaixo.
Cada uma das formulações de implantes de poli-orto-éster preparadas foram implantes em forma de haste de 1 mg preparados por um processo de extrusão de fusão, conforme determinado previamente. Cada implante consistiu de 20% em peso (ou (200 μg)) de brimonidina e 80% em 10 peso (ou 800 μg) de POE. O POE foi um polímero de poli(ortoéster) preparado por polimerização por condensação de 3,9-dietilideno-2,4,8,10- tetraoxaspiro[5.5]undecano (DETOSU), ciclohexanodimetanol (CDM), trietiIeno glicol (TEG) e 1,10-decanodiol (DD). Trietileno glicol glicolídeo (TEGGL) foi adicionado como um catalisador ácido latente para iniciar hidrólise da 15 estrutura principal de POE. O peso molecular do polímero de poli-orto-éster foi cerca de 30.000 a cerca de 35.000 Daltons.
Neste experimento coelhos New Zealand White receberam uma única implantação subconjuntival bilateral do implante de haste de poli-ortoéster. Placebos preparados continham 100% em peso do polímero de poliorto-éster.
A liberação gradual de tartarato de brimonidina a partir dos implantes de poli-orto-éster foi observada durante um período de três meses depois da administração do implante.
Em todos foram usados 30 coelhos fêmeas New Zealand White 25 neste experimento (dez coelhos cada receberam uma das três formulações de implante de POE de brimonidina). Os animais tinham 7 a 10 meses de idade e pesavam 2,49 a 3,36 kg no dia da dosagem. O estudo realizado foi um estudo de design paralelo de implante único,. Detalhes adicionais do estudo são resumidos na Tabela 6 abaixo para duas das três formulações de 30 implante de poli-orto-éster usadas. Tabela 6
Núme¬ Dose de Eutanásia e Observação ro de tartarato Necrópsia Oftálmica Coe¬ Tratamento a de brimo¬ (Dia Depois da (Dia Depois Grupo lhos (Dia 1) nidina Dosagem) da Dosagem) A 2 1 mg de Implante 200 μg 8 6 POE-Lot 1 B 2 1 mg de Implante 200 μς 31 6, 31 POE-Lot 1 C 2 1 mg de Implante 200 μς 60 6, 31, 55 POE-Lot 1 D 2 1 mg de Implante 200 μς 93 6, 31, 55, 87 POE-Lot 1 E 2 1 mg de Implante 200 μς 93* 6, 31, 55, 87* POE-Lot 1 F 2 1 mg de Implante 200 μς 8 6 POE-Lot 2 G 2 1 mg de Implante 200 μg 31 6, 31 POE-Lot 2 H 2 1 mg de Implante 200 μς 60 6, 31, 55 POE-Lot 2 I 2 1 mg de Implante 200 μg 93 6, 31, 55, 87 POE-Lot 2 J 2 1 mg de Implante 200 μg 93 6, 31, 55, 87* POE-Lot 2 a Ambos os olhos receberam por implantação subconjuntival uma
única haste implantada em cada olho.
O poli-orto-éster dos implantes da batelada 1 consistiram de (em proporções em peso relativas) 98 DETOSU, 40 CDM1 45 DD 10 TEG e 5 TEG GL. O poli-orto-éster dos implantes da batelada 2 consistiram de (proporções em peso relativas) 98 DETOSU, 40 CDM1 55 DD 0 TEG e 5 TEG GL. Cada um dos coelho recebeu uma única implantação subconjuntival bilateral de uma formulação de haste contendo tartarato de brimonidina. Os dois implantes de haste de poli-orto-éster da batelada 1 e da batelada 2 proporcionaram taxas de liberação de brimonidina in vivo de 2,2 e 2,6 μς/dia, 5 respectivamente.
Os coelhos receberam implantação cirúrgica subconjuncival de um implante (haste) de poli-orto-éster dentro do espaço subconjuntival depois de uma incisão conjuntival 3 mm do Iimbus e lateral ao músculo reto dorsal, e a conjuntiva bulbar no quadrante dorsotemporal foi elevada usando 10 fórceps. Um fórceps estéril, possuindo o artigo do sistema de liberação de fármaco apropriado ou placebo, foi introduzido (administrado) dentro do espaço subconjuntival. As conjuntivas foram fechadas com material de sutura de prolene 10-0.
Exemplo 6
Microesferas de Bimatoprost Intraocular (cães)
Seis cães (beagles) tiveram microesferas de bimatoprost injetadas na região sub-Tenon anterior superotemporally 3 a 4 mm do Iimbus no olho esquerdo usando uma seringa com uma 25 agulha de calibre.
As microesferas foram microesferas de PLGA (75:25-ácido) preparadas 20 pela Brookwood Pharmaceuticals usando um processo de solução de PLG esfriado. As microesferas continham 6,8 % em peso de bimatoprost. As taxas de liberação in vitro mostraram que acima de 13 dias, a liberação cumulativa de bimatoprost foi de 25%. O tempo de liberação total foi extrapolado para ser cerca de 6 a 8 semanas.
Um total de 6 cães foi usado neste estudo. Três cães receberam uma
dose de microesfera contendo um total de 300 pg de bimatoprost e três cães receberam uma dose de microesferas contendo um total de 600 pg de bimatoprost. A Figura 3 apresenta graficamente a redução da pressão intraocular a partir da linha basal no olho de um cão o qual recebeu uma injeção de for30 mulação de microesferas de 600 pg e que esta microesfera de bimatoprost neste animal proporcionou uma redução da pressão intraocular de até 10 mm de Hg durante um período de observação de 36 dias. Em um segundo experimento dois cães (beagles) tiveram uma prostamida lipofíica (20% em peso, cerca de 200 Mg de fármaco em um implante de 1 mg) dois implantes de disco (2) colocados na região sub-Tenon anterior superotemporalmente 3 a 4 mm do Iimbus no olho esquerdo de dois cães.
Um único implante liberou in vitro cerca de 100 a 200 ug de fármaco durante um período de cerca de um mês. Para um controle, implantes de placebo foram colocados na mesma localização em dois outros cães. A Figura 6 demonstra uma redução na pressão intraocular comparada com o placebo Colho equivalente") durante o período de observação de 50 dias.
Os implantes foram colocados no espaço sub-Tenon anterior erguendo
a conjuntiva cerca de 3 a 4 mm posterior ao Iimbus com um fórceps dentado. Usando uma tesoura Wescott1 a conjuntiva foi penetrada e a fáscia de Tenon foi dissecada da episclera para formar uma bolsa onde os implantes são colocados. Os implantes foram colocados na bolsa sobre a episclera e a conjuntiva foi fechada com uma sutura interrompida vicryl 9-0.
tético com atividade hipotensiva ocular. O nome químico da prostamida Iipofílica usada é etilamida de ácido 7-{2-[5-(3-Flúor-4-metil-tiofen-2-il)-3-metoxipent-1-enil]-3,5-diidroxi-ciclopentil}-hept-5-enóico. A fórmula molecular é C2SH38F1NiO4Si e o peso molecular é 467,64. A fórmula estrutural da prostamida lipofílica usada é
Os implantes foram produzidos usando um processo de compressão direta. Primeiro a prostamida lipofílica foi misturada com 50:50 de poli (lactida-co-glicolídeo) (Boehringer-lngelheim, RG502) a 20% em peso. A mistura foi em seguida diretamente comprimida em um pélete em uma pren
A prostamida lipofílica usada foi um análogo de prostamida sin
F sa Parr Pellet Press. Para cada implante, 5 mg da prostamida lipofílica a 20% e mistura de RG502 foi carregado dentro de um molde de 3 mm. Um pistão então comprimiu a mistura em um tablete exercendo 150 libras de pressão durante 10 segundos. O valor de ensaio final do implante foi 1,12 5 mg da prostamida lipofílica por 5 mg de implante.
Um estudo de liberação in vitro foi realizado colocando um implante dentro de 20 mL de salina tamponada com fosfato isotônica (meio recepetor) em um frasco de cintilação de vidro de 20 mL. O implante foi agitado a 37°C e o meio receptor foi completamente trocado com nova salina 10 tamponada com fosfato isotônica nos pontos de tempo apropriados. Cada alíquota removida foi testada para a prostamida lipofílica liberada por HPLC. Nós descobrimos que depois de seis dias cerca de 35 a 40% da prostamida lipofílica foi liberada neste ensaio in vitro.
Exemplo 7 Implante de Brimonidina Intravitreal
Neste experimento foram preparados sistemas de liberação de fármaco de brimonidina para administração intravitreal para tratar lesões, doenças e condições retinais agudas e crônicas, melhora a acuidade visual e a sensibilidade ao contraste em pacientes com isquemia macular diabéti20 ca, para proporcionar neuroproteção retiniana e prevenir alterações associadas com retinopatia diabética, tais como microaneurismas, os quais podem ser associados com vazamento vascular e edema macular.
Implantes cilíndricos (em forma de haste) adequados para administração intravitreal foram produzidos dispersando o agente terapêutico tar25 tarato de brimonidina em um polímero biodegradável de poli (D, L-lactida) com ou sem um polímero biodegradável de poli (D, L-lactida-co-glicolídeo). Os implantes foram produzidos por extrusão da fusão usando um extrusor acionado por pistão ou um extrusor de dupla rosca/"microcompounder" (Daca). O implante de brimonidina produzido no extrusor de pistão pode liberar 30 a brimonidina durante um período de cerca de 1 mês. O implante produzido no extrusor Daca pode liberar a brimonidina durante um período de 3 a 4 meses. O implante tem cerca de 0,46 mm (0,457 mm ± 0,013 mm) de diâmetro e a extensão varia a partir de cerca de 2 mm a cerca de 6 mm para conciliar as diferentes doses. O peso do implante varia a partir de aproximadamente cerca de 0,4 mg a cerca de 1,2 mg.
Os implantes de baixa concentração (50 pg de tartarato de bri5 monidina) foram produzidos em um extrusor de pistão. A brimonidina e os polímeros foram misturados e combinados em uma cápsula de mistura de aço inoxidável montada sobre um shaker Turbula (Glenn Mills Inc., Type T2F) bem antes de serem adicionados ao barril extrusor seguido por aquecimento da mistura e em seguida forçando a mistura aquecida através de um 10 molde por um came acionado mecanicamente.
Os implantes extrusores Daca foram produzidos misturando em combinando a brimonidina e os polímeros no shaker Turbula. A mistura de pós foi em seguida adicionada incrementalmente ao extrusor de dupla rosca Daca/"microcompounder". A temperatura do barril de extrusão foi controlada 15 dentro de 87 a 93°C. Uma vez que a temperatura do extrusor foi ajustada é capaz de manter a temperatura do barril dentro de ± 1°C do ponto de ajuste. Os filamentos resultantes foram cortandos na extensão para produzir um implante de 2 mm a 6 mm de extensão pesando a partir de cerca de 0,4 mg a cerca de 1,2 mg dependendo da dose desejada. Os implantes produzidos 20 pela Daca foram mais lisos e menos porosos do que os implantes produzidos com o extrusor de pistão. Isto resulta em uma permeação mais lenta do meio para dentro do implante e uma liberação de fármaco consequentemente mais lenta. Os implantes foram implantes sólidos de forma cilídrica com tartarato de brimonidina dispersado em uma matriz de polímero biodegradá25 vel. Não foram usados solventes ou outros auxiliares do processamente em qualquer processo.
Há duas modalidades destes implantes. Um implante de formulação de baixa concentração que libera doses de 50 ou 100 pg do tartarato de brimonidina e um implante de formulação de alta concentração o qual 30 libera doses de 200 ou 400 pg de tartarato de brimonidina. A dose é determinada pela extensão do implante de DDS para cada formulação respectiva. Deste modo, o implante de 50 pg tem metade do tamanho do implante de 100 pg e o implante de 200 μς tem metade do tamanho do implante de 400
As composições das formulações de baixa concentração e de alta concentração são proporcionadas na Tabela 7 abaixo.
Tabela 7 Composições dos Implantes de Brimonidina
R208 Tartarato R203S Po- RG502H de bri¬ Poli(D,L- IKD1L- Poli(D,LTartarato de monidina Lactida) Lactida) Lactida-cobrimonidina % em % em % em glicolídeo) μ9 peso peso peso % em peso Baixa Con- 50 ou
12 53 25 10
centração 100 Alta Concen- 200 ou
35 40 25 0
tração 400
Os implantes podem ser administrados intravitrealmente usando um ou mais dos aplicadores mostrados nas patentes dos Estados Unidos relacionadas e nos requerimentos de patente dos Estados Unidos publicados Nos. 6.899.717; 7.090.681; 2005 0203542, e; 2005 01543399. O aplica10 dor compreende uma agulha com uma cânula a qual contém o implante. A agulha pode ser uma agulha hipodpermica, calibre 22, de parede fina, Iubrificada externamente com óleo de silicone Dow 360CF. Um manguito de borracha de silicone pode ser disposto sobre a agulha a partir do parte central para um corte na agulha. O manguito pode ser desenhado com um pequeno 15 anel na extremidade distai que se adapta dentro do corte da agulha para manter o implante no local. O manguito pode permanecer fora do olho e contactar a conjuntiva durante a inserção.
Três excipientes de polímeros foram usados para prepara as duas formulações diferentes de nossos implantes intravitreais de brimonidina. Uma formulação libera as doses de 50 e 100 pg de tartarato de brimonidina e a outra formulação libera as doses de 200 e 400 μg de tartarato de 10
15
brimonidina. A formulação do implante de menor concentração continha dois polímeros biodegradáveis de poli (D1L-Iactida) (PLA) de pesos moleculares diferentes (Resomer R203S e Resomer R208) e um polímero biodegradável a 50:50 de poli (D,L-lactida-co-glicolídeo) (PLGA) (Resomer RG502H). A formulação de maior concentração continha os mesmos dois polímeros de poli (D1L-Iactida) biodegradáveis como a formulação de baixa concentração, mas não contém o polímero de PLGA. Todos os excipientes de polímeros são fabricados sob condições de cGMP pela Boehringer Ingelheim.
O implante pode ser preparado com os polímeros de PLA: (1) Resomer® R203 e Resomer® R206; (2) Resomer® R203S e Resomer® R208, or (3) Resomer® R203S, Resomer® R208, e Resomer® RG502H (o último sendo um copolímero de poli (D,L-lactida-co-glicolídeo)).
Nosso implante pode ser preparado usando um extrusor de pistão como uma mistura de dois polímeros de PLA, Resomer R203 e Resomer R206, e 200 pg de tartarato de brimonidina, conforme mostrado na Tabela 8 abaixo.
Tabe
a 8 Composição dos Implantes de Brimonidina
Percentagem em Peso de Tartarato de brimo
nidina_
_20_
20
Percentagem em Peso de Resomer®R203
40_
60
Percentagem em Peso de Resomer® R206
40_
20
A formulação de baixa concentração é 12% de tartarato de brimonidina e a formulação de alta concentração é 35% de tartarato de brimo20 nidina. Em geral, implantes com uma carga de fármaco de menos de 20% não têm fármaco suficiente na superfície do implante para liberar fármaco precocemente na dissolução portanto é adicionado um polímero de PLGA hidrofílico à de matriz de baixa concentração para facilitar a liberação de fármaco precocemente na dissolução. A dose de tartarato de brimonidina no 25 implante foi determinada pela extensão do implante para cada formulação respectiva. Por exemplo, o implante de 50 pg tem metade do tamanho do implante de 100 pg e o implante de 200 pg tem metade do tamanho do implante de 400 pg. As propriedades das duas formulações são mostradas na Tabela 9 abaixo.
Tabela 9 Propriedades de Implantes de Brimonidina Forrntiiaçto
Propriedade Baixa Concentração_Alta Concentração_
Dose de BT, pg 50 100 200 400 Concentração de BT, 12 12 35 35 % Densidade, g/mL 1,25 ±0,05 1,25 ± 0,05 1,30 ±0,05 1,30 ±0,05 Extensão, mm 2,03 4,06 2,68 5,36 Diâmetro, mm 0,460 0,460 0,460 0,460 Peso, mg 0,417 0,834 0,572 1,14 Sur/vol, cm'1 97 92 95 91 1 Condições Aceleradas = Banho de Água em Agitação a 42°C e
50 rpm. O Meio de Liberação é PBS (0,01 M) pH 7,4 contendo 0,5% de Triton X-100. Condições em Tempo Real = Banho de Água em Agitação a 37°C e 50 rpm. O Meio de Liberação é PBS (0,01 M) pH 7,4.
Tabela 10 Composição Quantitativa de Implantes de Brimonic ina de 50 pg Ingrediente Concentra¬ Concentração, Quantidade (g) ção, % em mg/g para uma bate¬ peso/ peso lada de 10 g Tartarato de brimonidina 12 120 1,2 Resomer® R203S, Poli (D,L - Iacti- 53 530 5,3 da) Resomer® R208, Poli (D,L - lactida) 25 250 2,5 Resomer® R502H, Poli (D,L - Iacti- 10 100 1,0 da-co-glicolídeo) Tabela 11 Composição Quantitativa c e Implantes de Brimonidina de 100 pg Ingrediente Concentra¬ Concentra¬ Quantidade ção, % em ção, mg/g (g) para uma peso/ peso batelada de 10 g Tartarato de brimonidina 12 120 1,2 Resomer® R203S, Poli (D,L - lactida) 53 530 5,3 Resomer® R208, Poli (D,L - lactida) 25 250 2,5 Resomer® R502H, Poli (D,L - lactida-co- 10 100 1,0 glicolídeo) Tabela 12 Composição Quantitativa de Implantes de Brimonidina de 200 pg
Ingrediente Concentra¬ Concentra¬ Quantidade (g) ção, % em ção, mg/g para uma batela¬ peso/ peso da de 10 g Tartarato de brimonidina 35 350 3,5 Resomer® R203S, Poli 40 400 4,0 (D,L- lactida) Resomer® R208, Poli (D,L 25 250 2,5 - lactida) Tabela 13 Composição Quantitativa de Implantes de Brimonidina de 400 pg
Ingrediente Concentra¬ Concentra¬ Quantidade (g) ção, % em ção, mg/g para uma batela¬ peso/ peso da de 10 g Tartarato de brimonidina 35 350 3,5 Resomer® R203S, Poli 40 400 4,0 (D,L- lactida) Resomer® R208, Poli (D,L 25 250 2,5 - lactida) O perfil de liberação de fármaco acelerado do implante de tartarato de brimonidina do implante de brimonidina de 50 pg de baixa concentração foi determinado por cromatografia líquida de alta performance (HPLC). O fármaco foi liberado por um período de 21 dias em um meio consis5 tindo de salina tamponada com fosfato (PBS, pH 7,4) e 0,5% de Triton® X100 em um banho de água em agitação mantido a 40°C e velocidade de 50 rpm. O teste consistiu de remover alíquotas do meio no Dia 1, Dia 10 e Dia 21. Em cada ponto do tempo a amostra foi injetada sobre o sistema de HPLC consistindo de uma coluna Waters Symmetry C-18 (4,6 x 150 mm, 3,5 10 pm) usando uma fase móvel de água/acetonitrilo/metanol (a 84/8/8, em v/v/v) contendo tampão de fosfato de potássio a 17 mM e ácido heptanossulfônico a 0,24 mM (sal de sódio), pH ajustado para 3,0 com ácido fosfórico.
Levou cerca de 22 dias para as 50 pg do tartarato de brimonidina serem completamente liberadas do implante in vitro e a concentração de brimonidina detectada tipicamente varia de cerca de 0,5 ppm a 6 ppm. O agente terapêutico em nosso implante pode alternativamente ser uma clonidina ou uma apraclonidina.
Nós vimos que por volta do dia 30 in vivo no humor vítreo 95 a 99% da brimonidina tinha sido liberada do pistão extrusando 50 pg do im20 plante de tartarato de brimonidina. O nível de fármaco da retina de um e dois implantes foram detectáveis até o Dia 42 e o Dia 90, respectivamente. Não foi detectado nível de fármaco sistêmico até dose de 200 pg por animal indicando que tinha sido obtida liberação seletiva em tecido ocular.
Os implantes de brimonidina são formulados como hastes sólidas biodegradáveis que são inseridas no vítreo do olho e liberam lentamente tartarato de brimonidina por até 6 meses. A lenta liberação d etartarato de brimonidina pelo implante pode resultar en uma dose diária não tóxica sustentada e proporcionar neuroproteção de longo termo às células retinianas.
Os experimentos que realizamos nos Exemplos estabelecidos acima levaram ao nosso desenvolvimento de procedimentos particulares para administração de um implante em localizações oculares anteriores, tais como em uma localização sub-Tenon, bem como em morfologias e conteúdos de implantes preferenciais e alternados. Em primeiro lugar, nós vimos que pode ocorrer erosão da conjuntiva na borda do implante e que isto invariavamente leva a extrusão do implante (isto é, o implante sai do olho). Para reduzir a ocorrência de extrusão o implante é preferencialmente um implante em for5 ma de haste ou cilíndrica porque uma forma de implante similar é bem aceita pelo olho e fácil de administrar usando uma seringa de diâmetro de cânula adequado. Mais preferencialmente, todas as bordas do implante (tais como as duas extremidades de um implante em forma de cilindro) são arredondadas, ou alisadas de modo que o implante não apresente quaisquer bordas, 10 mas ao invés uma curvatura lisa contínua.
Em segundo lugar, o implante é preferencialmente colocado em uma localização sub-tenon anterior a qual está a mais de dois mm do Iimbus (isto é, mais de 2 mm até cerca de 10 mm do limbus). Nós vimos que colocando o implante dentro de 2 mm do limbus aumenta a probabilidade de e15 rosão na borda da conjuntiva, possivelmente porque a margem da pálpebra superior pode agarrar um implante nesta localização e estas forças constantes podem levar a stress sobre a conjuntiva. Em terceiro lugar nós determinamos que implantes maleáveis, tais como os feitos de silicone, podem reduzir a ocorrência de erosões da conjuntiva porque podem se adaptar bem 20 às bordas da curvatura do globo e portanto cedem um pouco com o passar da pálpebra superior. Portanto, um implante maleável pode ser adequado para administração em uma localização intraocular anterior a qual está a menos de 2 mm do limbus.
Em quarto lugar, nós determinamos que implantes menores, tais como um implante em forma de haste o qual tem uma extensão de cerca de
2 mm ou menos e uma largura de 0,5 mm ou menos é menos provável de extrusão. Com um implante menor similar é requerida uma maior % em peso de carga de fármaco e /ou uso de múltiplos implantes dispostos na mesma localização.
Em quinto lugar, nós descobrimos que a parte superior ou de
cima do olho é uma melhor localização para administração de implantes para aumentar as concentrações de fármaco dentro do olho, comparada com uma localização inferior ou de quadrante ocular inferior. O principal mecanismo de eliminação da conjuntiva é através do sistema de drenagem linfática. Os linfáticos estão presentes em uma bicamada, uma rede fina logo abaixo do epitélio conjuntival, outra camada que se comunica com a outra que está localizada na zona média da fáscia de Tenon e tem vasos linfáticos que são de diâmetro maior. Os linfáticos estão localizados difusamente em torno da conjuntiva anterior e drenam através de vasos linfáticos maiores localizados tanto na região inferotemporal quanto também na região inferonasal. Daí, os linfáticos de unem dentro das cadeias de Iinfonodos cervicais e Iinfonodos mediais, respectivamente. Eles adicionalmente drenam inferiormente e terminam em vasos de Iinfa maiores, tais como o duto torácico, e em seguida para dentro do sistema sanguíneo venoso. Como o movimento puro de fluido de Iinfa sobre o olho é de superior para inferior (da superfície superior do olho para inferior), a colocação de placing sistemas de liberação de fármaco sobre a episclera superiormente possibilita maior tempo de contato do fármaco ocular e isto pode aumentar as concentrações do fármaco no olho. Ao invés, colocar implantes inferiormente levará a tempos de contato mais curtos uma vez que o fármaco liberado está mais próximo aos troncos de eliminação linfática principais. Notavelmente, a técnica ensina colocar um sistema de liberação de fármaco implante nos quadrantes inferiores do olho porque é menos provável que a pálpebra inferior provoque extrusão do implante comparados com os quadrantes superiores pela razão muito simples de que a pálpebra superior se move muito mais do que a pálpebra inferior. Portanto, nossa colocação de implante no quadrante superior preferencial é, pelas razões estabelecidas acima, contra-intuitiva.
Em sexto lugar, pode ser útil a adição de alguns reforçadores de penetrante da esclerótica ao implante. Normalmente, a esclerótica é uma barreira anatômica, a adição de uma prostaglandina e/ou um conservante, tal como cloreto de benzalcônio, pode aumentar a penetração do fármaco 30 através da esclerótica. Nossa descoberta é que nós podemos ter tanto um reforçador da penetração escleral elutriado do implante bem como o agente antihipertensivo ativo. Em sétimo lugar, nós podemos adicionar dois ou mais agentes antihipertensivos ao implante. Por exemplo, foi demonstrado previamente que a adição de timolol a tartarato de brimonidina em uma mistura de gotas oculares pode reforçar o efeito de redução da pressão intraocular. Além dis5 so, pode-se adicionar um beta bloqueador a uma prostamida/prostaglandina e isto pode reduzir a hiperemia conjuntival. A adição de um beta bloqueador ou a um alfa agonista ou a uma prostamida/prostaglandina pode reduzir a ocorrência de alergia ou hiperemia oculares.
Todas as referências, artigos, patentes, requerimentos e publicações estabelecidos acima são incorporados aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência em suas totalidades.
Por conseguinte, o espírito e o âmbito das seguintes reivindicações não devem ser limitados às descrições das modalidades preferenciais estabelecidas acima.

Claims (25)

1. Sistema de liberação de fármaco intraocular injetável e biocompatível caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma pluralidade de microesferas, e (b) um veículo aquoso para as microesferas, em que as microesferas consistem essencialmente em: (1) um agente terapêutico o qual é um estradiol, e; (2) um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de ácido poliláctico (PLA), e; em que o sistema de liberação de fármaco tem uma viscosidade que permite que o sistema de liberação de fármaco seja injetado em uma localização intraocular através de uma agulha de seringa de calibre 20 a 30.
2. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o estradiol é um 2- metoxiestradiol.
3. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o estradiol compreende a partir de cerca de 20% em peso a cerca de 50% em peso do peso das microesferas e o polímero de PLA compreende a partir de cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso do peso das microesferas.
4. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero de PLA é um polímero de poli(D,L) lactida.
5. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polímero de PLA tem uma viscosidade inerente de entre cerca de 1 dL/gm e cerca de 1,4 dL/gm.
6. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as microesferas possuem um diâmetro médio entre cerca de 2 micra e cerca de 6 micra.
7. Sistema de liberação de fármaco intraocular injetável e biocompatível caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma pluralidade de microesferas com um diâmetro médio entre cerca de 2 micra e cerca de 6 micra, e (b) um veículo aquoso para as microesferas, em que as microesferas consistem essencialmente em: (1) um 2-metoxiestradiol, em que o 2-metoxiestradiol compreende a partir de cerca de 20% em peso a cerca de 50% em peso do peso das microesferas, e; (2) um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de poli(D,L) Iactida com uma viscosidade inerente de entre cerca de 1 dL/gm e cerca de 1,4 dl_/gm, em que o polímero de PLA compreende a partir de cerca de 50% em peso a cerca de 80% em peso do peso das microesferas, e; em que o sistema de liberação de fármaco pode ser injetado em uma localização intraocular através de uma agulha de seringa de calibre 20 a 26.
8. Sistema de liberação de fármaco intraocular injetável e biocompatível caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma pluralidade de microesferas, e (b) um veículo aquoso para as microesferas, em que as microesferas consistem essencialmente em: (1) um agente terapêutico que é um agonista alfa 2 adrenérgico, e; (2) um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de ácido poliláctico (PLA), e; em que o sistema de liberação de fármaco tem uma viscosidade a 20°C de entre cerca de 15.000 cps e cerca de 100.000 cps a qual permite que o sistema de liberação de fármaco seja injetado dentro de uma localização intraocular através de uma agulha de seringa de calibre 24 a 30.
9. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o agonista alfa 2 adrenérgico é uma brimonidina.
10. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o agonista alfa 2 adrenérgico compreende a partir de cerca de 0,5% em peso a cerca de 15% em peso das microesferas e o polímero de PLA compreende a partir de cerca de 85% em peso a cerca de 99,5% em peso das microesferas.
11. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o polímero de PLA é um polímero de poli(D,L) lactida.
12. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o polímero de PLA tem uma viscosidade inerente de entre cerca de 0,4 dL/gm e cerca de 0,8 dL/gm.
13. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que as microesferas têm um diâmetro médio entre cerca de 8 micra e cerca de 14 micra.
14. Sistema de liberação de fármaco de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que as microesferas podem liberar entre cerca de 0,5 pg/dia a cerca de 20 pg/ dia do agonista alfa 2 adrenérgico durante um período de tempo de entre cerca de 10 dias e cerca de 100 dias.
15. Sistema de liberação de fármaco intraocular injetável e biocompatível caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma pluralidade de microesferas com um diâmetro médio entre cerca de 8 micra e cerca de 14 micra, e (b) um veículo aquoso para as microesferas, em que as microesferas consistem essencialmente em: (1) uma brimonidina, em que a brimonidina compreende a partir de cerca de 0,5% em peso a cerca de 15% em peso das microesferas, e; (2) um ou mais polímeros biodegradáveis, dos quais todos os polímeros biodegradáveis são polímeros de poli(D,L) lactida com uma viscosidade inerente de entre cerca de 0,4 dL/gm e cerca de 0,8 dL/gm, em que o polímero de PLA compreende a partir de cerca de 85% em peso a cerca de 99,5% em peso das microesferas, e; em que o sistema de liberação de fármaco pode ser injetado em uma localização intraocular através de uma agulha de seringa de calibre 20 a 26 e as microesferas podem liberar entre cerca de 0,5 pg/dia a cerca de 20 pg/dia da brimonidina um período de tempo de entre cerca de 10 dias e cerca de 100 dias.
16. Uso de microesferas que consistem essencialmente em um agente terapêutico que é um estradiol, e um ou mais polímeros biodegradáveis que são polímeros de ácido poliláctico (PLA), caracterizado pelo fato de ser para preparar um sistema de liberação de fármaco biocompatível para o tratamento de uma condição ocular.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o referido sistema de liberação de fármaco é preparado para um tratamento realizado em uma localização intraocular sub-Tenon, subconjuntival ou retrobulbar.
18. Uso de microesferas que consistem essencialmente em um agente terapêutico que é uma brimonidina, e um ou mais polímeros biodegradáveis, que são polímeros de ácido poliláctico (PLA), caracterizado pelo fato de ser para preparar um sistema de liberação de fármaco para o tratamento de uma condição ocular.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o referido sistema de liberação de fármaco é preparado para um tratamento realizado em uma localização intraocular sub-Tenon, subconjuntival ou retrobulbar.
20. Uso de um implante que consiste essencialmente em um agonista alfa 2 adrenérgico, e um ou mais polímeros biodegradáveis que são polímeros de ácido poliláctico (PLA) ou poliorto ésteres, caracterizado pelo fato de ser para preparar um sistema de liberação de fármaco para o tratamento de uma condição ocular.
21. Uso acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido sistema de liberação de fármaco é preparado para um tratamento realizado em uma localização intraocular sub-Tenon, subconjuntival, supracoroidal, intraescleral ou retrobulbar.
22. Uso de um implante que consiste essencialmente em um análogo de prostaglandina e um ou mais polímeros biodegradáveis que são polímeros de ácido poliláctico (PLA) ou poliorto ésteres caracterizado pelo fato de ser para preparar um sistema de liberação de fármaco para o tratamento de uma condição ocular.
23. Uso de um implante que consiste essencialmente em um agonista alfa 2 adrenérgico, e um ou mais polímeros biodegradáveis de ácido poliláctico (PLA) caracterizado pelo fato de ser para preparar um sistema de liberação de fármaco biocompatível para o tratamento de uma condição ocular.
24. Uso de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o agonista alfa 2 adrenérgico é um tartarato de brimonidina.
25. Uso de um implante que consiste essencialmente em um tartarato de brimonidina, e um ou mais polímeros de ácido poliláctico (PLA) biodegradáveis caracterizado pelo fato de ser para prepara um sistema de liberação de fármaco para reduzir a pressão intraocular.
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