CN114938634A - 用于胃驻留系统的释放速率调节膜的配方 - Google Patents

Abstract

本文提供了具有释放速率调节膜的胃驻留系统或胃驻留系统的组件如胃驻留系统的臂(细长构件)或区段。释放速率调节膜对活性剂(如治疗剂、诊断剂或营养剂)从胃驻留系统释放提供了良好的控制。本文公开的释放速率调节膜阻止其释放性能在胃驻留系统的热辅助组装过程中变化。

Description

用于胃驻留系统的释放速率调节膜的配方

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年11月8日提交的美国临时专利申请号62/933,313的优先权权益。该申请的全部内容在此作为参考引入本文中。

发明领域

本公开涉及在胃中保留延长期限以持续释放药物的系统及其使用方法；以及用于该类系统的释放速率调节膜。

发明背景

胃驻留系统是用于活性剂的递送系统，其在胃中保留数天至数周，或者甚至更长的时间，在此期间药物或其他活性剂可从系统中洗脱以在胃肠道中吸收。在国际专利申请WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO 2017/070612、WO 2017/100367和WO 2017/205844中描述了这类系统的实例。这些系统通过随时间从载体聚合物-活性剂共混物逐渐释放而递送活性剂，从而使得该系统在胃驻留期内释放一种或多种活性剂。实现所需释放速率要求仔细选择用于该胃驻留系统中的材料国际专利申请WO 2018/227147描述了选择用于胃驻留系统的释放速率调节膜的材料，其对于从系统释放的动力学提供良好的控制。可以将释放速率调节膜放置在该胃驻留系统的含活性剂部分上，以控制活性剂释放。释放速率调节聚合物膜作为载体聚合物-活性剂共混物上的涂层使用提供了几个显著优点。释放速率调节聚合物膜降低活性剂在初始接触胃液时的突释并改进驻留期内活性剂释放的线性，提供了对由胃驻留系统给药的更好调节。与缺乏这类膜的系统相比，释放速率调节聚合物膜的一些组合物还可以显著降低暴露于醇时的突释。

释放速率调节膜相对薄并且当将膜涂敷的载体聚合物-活性剂共混物组件组装到胃驻留系统中时，该膜可能倾向于破裂。胃驻留系统的组装可以使用热辅助组装进行并且特别重要的是在该热辅助组装过程中防止破坏该膜的释放速率调节性能。本公开提供了用于胃驻留系统中的改进释放速率调节膜，其在热辅助组装过程中阻止了该破坏。

发明概述

胃驻留系统通常由几个不同组件制成。该类组件的实例可以包括胃驻留系统的细长构件或“臂”，如星状(星形)胃驻留系统的臂。臂可以包含载体聚合物、活性剂(例如药物)和各种赋形剂。然后可以将释放速率调节膜放置在臂上以控制释放动力学。胃驻留系统的其他组件可以包括一个或多个弹性体组件，如中心弹性体；以及连接各种组件的连接体或崩解基质。连接各种组件通常通过加热待连接于其他组件的至少一个组件并且有时通过加热所有要连接的组件而进行。加热可以通过与加热压板接触、通过使用红外辐射源、通过使用红外激光或者通过使用其他生热、发热或传热装置完成。该胃驻留系统的各种组件应耐受在该热辅助组装过程中其性能的变化。

释放速率调节膜相对薄。若胃驻留系统的含活性剂部分(如星状系统的臂)带有释放速率调节膜，则特别重要的是在热辅助组装过程中防止破坏该膜的释放速率调节性能。本公开提供了用于胃驻留系统中的改进释放速率调节膜。该改进释放速率调节膜的一个方面是对热辅助组装过程中的破坏的耐受力增加，因而在组装之后活性剂从该系统的含活性剂组件释放的性能基本与组装之前活性剂从该系统的含活性剂组件释放的性能相同。

本公开进一步包括将胃驻留系统施用于患者的方法，该方法包括将含有压紧状态的本文所公开的胃驻留系统的任意实施方案的容器施用于患者，其中该容器进入患者的胃并在进入胃中之后溶解，从而释放随后呈其非压紧状态的该胃驻留系统。优选该患者是人。含有该胃驻留系统的容器可以通过吞服、喂食管或胃造口术管施用。

本发明提供了具有用释放速率调节聚合物膜覆盖的区段的胃驻留系统。本发明还提供了适合用于胃驻留系统中的用释放速率调节聚合物膜覆盖的臂。本发明还提供了具有用释放速率调节聚合物膜覆盖的区段的胃驻留系统的臂。本发明还提供了适合用于胃驻留系统中的用释放速率调节聚合物膜覆盖的区段。还提供了制造区段、臂和胃驻留系统的方法。还提供了使用胃驻留系统的方法。

在一些实施方案中，本发明提供了用于胃驻留系统中的臂，包括载体聚合物，至少一种活性剂或其可药用盐和涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；其中该释放速率调节膜包含聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)。在一些实施方案中，该PDL包含特性粘度为约1-5dl/g；约1-4dl/g；或约1.6-2.4dl/g的PDL。在一些实施方案中，该PDLG包含特性粘度为约0.1-3dl/g；约0.1-1.5dl/g；或约0.1-0.5dl/g的PDLG。在根据本文公开的臂中任一种的一些实施方案中，PDL:PDLG比例按重量计为约2:1-1:2。在一些实施方案中，PDL:PDLG比例按重量计为约1.25:1-1:1.25。在一些实施方案中，PDL:PDLG比例按重量计为约1:1。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。在根据本文公开的臂中任一种的一些实施方案中，该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括本文所公开的臂中任一种的胃驻留系统。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括一个或多个本文所公开的任何臂和中心弹性聚合物组件的胃驻留系统；其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。在一些实施方案中，该释放速率调节膜通过平盘涂膜施加。在一些实施方案中，该释放速率调节膜通过浸涂施加。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚和多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含利培酮。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含达格列净。

在一些实施方案中，本发明提供了用于胃驻留系统中的臂，包括载体聚合物，至少一种活性剂或其可药用盐和涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；其中该释放速率调节膜包含高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)。在一些实施方案中，该PCL-HMW包含M_n为约75,000-250,000的PCL；或特性粘度为约1.0-2.4dl/g，约1.2-2.4dl/g或约1.6-2.4dl/g的PCL。在一些实施方案中，该PCL-LMW包含M_n为约10,000-20,000的PCL；或特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。在一些实施方案中，该PCL-HMW包含M_n为约75,000-250,000的PCL，或特性粘度为约1.0-2.4dl/g，约1.2-2.4dl/g或约1.6-2.4dl/g的PCL；并且该PCL-LMW包含M_n为约10,000-20,000的PCL，或特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。在根据本文公开的臂中任一种的一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:4-95:5。在一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约2:3-95:5。在一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约3:1-95:5。在一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约9:1。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。在根据本文公开的臂中任一种的一些实施方案中，该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括本文所公开的臂中任一种的胃驻留系统。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括一个或多个本文所公开的任何臂和中心弹性聚合物组件的胃驻留系统；其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。在一些实施方案中，该释放速率调节膜通过平盘涂膜施加。在一些实施方案中，该释放速率调节膜通过浸涂施加。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚和多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含利培酮。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含达格列净。

在一些实施方案中，本发明提供了用于胃驻留系统中的臂，包括载体聚合物，至少一种活性剂或其可药用盐和涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；其中该释放速率调节膜包含聚-D,L-丙交酯(PDL)。在一些实施方案中，该PDL包含特性粘度为约1-5dl/g；或约1-4dl/g的PDL。在一些实施方案中，该PDL包含特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PDL。在一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中，该PCL包含M_n为约75,000-250,000的PCL。在一些实施方案中，该PEG包含M_n为约800-20,000的PEG。在根据本文公开的臂中任一种的一些实施方案中，该PDL占该释放速率调节膜的约15-80重量％，该PCL占该释放速率调节膜的约15-75重量％并且该PEG占该释放速率调节膜的约5-15重量％。在一些实施方案中，PDL:PCL:PEG比例按重量计为约9:27:4。在一些实施方案中，PDL:PCL:PEG比例按重量计为约36:9:5。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。在根据本文公开的臂中任一种的一些实施方案中，该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括本文所公开的臂中任一种的胃驻留系统。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括本文所公开的臂中任一种和中心弹性聚合物组件的胃驻留系统；其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

在根据本文所述臂中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物。在一些实施方案中，该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含M_n为约14,000-15,000的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物。在一些实施方案中，该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含约75-90％乙二醇。在一些实施方案中，(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。在一些实施方案中，(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。

在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。在根据本文所述臂中任一种的一些实施方案中，该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括本文所公开的臂中任一种的胃驻留系统。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括一个或多个本文所公开的任何臂和中心弹性聚合物组件的胃驻留系统；其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。在一些实施方案中，该释放速率调节膜通过平盘涂膜施加。在一些实施方案中，该释放速率调节膜通过浸涂施加。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚和多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含利培酮。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含达格列净。

在根据本文所述臂中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)。在根据本文所述臂中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚丙二醇(PPG)。在根据本文所述臂中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。在一些实施方案中，该PDL占该释放速率调节膜的约75-95重量％，该PEG占该释放速率调节膜的约3-10重量％并且该PPG占该释放速率调节膜的约1-7重量％。在一些实施方案中，(PDL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约90:(6

):(3

)。在一些实施方案中，该PEG包含分子量为约800-1,200的PEG。在一些实施方案中，该PPG包含M_n为至少约2,500的PPG。在一些实施方案中，该PPG包含M_n为约2,500-6,000的PPG。

在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。在根据本文所述臂中任一种的一些实施方案中，该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括本文所公开的臂中任一种的胃驻留系统。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括一个或多个本文所公开的任何臂和中心弹性聚合物组件的胃驻留系统；其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。在一些实施方案中，该释放速率调节膜通过平盘涂膜施加。在一些实施方案中，该释放速率调节膜通过浸涂施加。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚和多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含利培酮。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含达格列净。

在一些实施方案中，本发明提供了用于胃驻留系统中的臂，包括载体聚合物，至少一种活性剂或其可药用盐和涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；其中该释放速率调节膜包含聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。在一些实施方案中，PDL占该PDL-PCL共聚物的约15-90％。在一些实施方案中，PDL占该PDL-PCL共聚物的约15-35％。在一些实施方案中，PDL占该PDL-PCL共聚物的约70-90％。在一些实施方案中，该PDL-PCL共聚物包含特性粘度为约0.6-4dl/g，约0.6-2dl/g，或约0.6-1dl/g的PDL-PCL共聚物。在根据本文所述臂中任一种的一些实施方案中，释放速率调节膜进一步包含PEG。在一些实施方案中，该PEG包含数均分子量为约800-1,200的PEG。在一些实施方案中，该PDL-PCL共聚物占该释放速率调节膜的约75-95重量％且该PEG占该释放速率调节膜的约5-25重量％。在一些实施方案中，该PDL-PCL共聚物占该释放速率调节膜的约90重量％且该PEG占该释放速率调节膜的约10重量％。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。在根据本文所述臂中任一种的一些实施方案中，该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括本文所公开的臂中任一种的胃驻留系统。在一些实施方案中，本发明提供了一种包括一个或多个本文所公开的任何臂和中心弹性聚合物组件的胃驻留系统；其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。在一些实施方案中，该释放速率调节膜通过平盘涂膜施加。在一些实施方案中，该释放速率调节膜通过浸涂施加。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚和多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含利培酮。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含达格列净。

在根据本文所述臂或胃驻留系统中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜通过平盘涂膜施加。在根据本文所述臂或胃驻留系统中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜通过浸涂施加。

在根据本文所述臂或胃驻留系统中任一种的一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含如下中的一种或多种：药物、前药、生物制品、他汀类药物、罗苏伐他汀、非类固醇抗炎药(NSAID)、美洛昔康、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSR)、依他普仑、西酞普兰、血液稀释剂、氯吡格雷、类固醇、泼尼松、抗精神病药、阿立哌唑、利培酮、镇痛药、丁丙诺啡、阿片类拮抗剂、纳洛酮、抗哮喘药、孟鲁司特、抗痴呆药、美金刚、强心甙、地高辛、α阻滞剂、坦洛新、胆固醇吸收抑制剂、依泽替米贝、抗痛风治疗药、秋水仙碱、抗组胺药、氯雷他定、西替利嗪、阿片类药物、洛哌丁胺、质子泵抑制剂、奥美拉唑、抗病毒药、恩替卡韦、抗生素、多西环素、环丙沙星、阿奇霉素、阿抗疟药、左甲状腺素、药物滥用治疗剂、美沙酮、伐尼克兰、避孕药、兴奋剂、咖啡因、营养物、叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺、烟酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素、维生素、矿物质、蛋白质、多肽、多核苷酸、激素、消炎药、解热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药、神经保护剂、抗增殖药、抗癌药、抗偏头痛药、前列腺素类药物、抗微生物药、抗真菌药、抗寄生虫药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、抑菌剂、免疫抑制剂、镇静剂、安眠药、支气管扩张剂、心血管药物、麻醉药、抗凝药、酶抑制剂、皮质类固醇、多巴胺能药、电解质、胃肠药物、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、食欲抑制药、抗发作性睡眠药、奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜、磺胺类药物、磺胺多辛、磺胺甲氧嗪、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素、青蒿素、青蒿素衍生物、蒿甲醚、二氢青蒿素、蒿乙醚或青蒿琥酯。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚和多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含利培酮。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含达格列净。

在释放速率调节聚合物膜的任一实施方案或用释放速率调节聚合物膜覆盖的区段的任一实施方案中，该释放速率调节聚合物膜不含活性剂；即，膜不含任何意欲用于治疗、诊断或营养用途的物质。

在释放速率调节聚合物膜的任一实施方案或用释放速率调节聚合物膜覆盖的区段的任一实施方案中，该释放速率调节聚合物膜基本上不增加其覆盖的载体聚合物-活性剂区段的强度。

如果可能的话，考虑来自本文所公开的任何实施方案的任何特征可以与来自本文所公开的任何其他实施方案的任何特征组合。以这种方式，所公开特征的混合配置在本公开的范围内。

附图的简要说明

图1显示在暴露于熔接条件之前和之后多奈哌齐(DNP)和美金刚(MEM)从药物负载臂的药物释放曲线。

图2显示在暴露于熔接条件之前和之后多奈哌齐从多奈哌齐负载臂(DN34)的药物释放曲线。

图3显示在暴露于熔接条件之前和之后多奈哌齐从多奈哌齐负载臂(DN34)的药物释放曲线。

图4显示在暴露于熔接条件之前和之后美金刚从美金刚负载臂(M116)的药物释放曲线。

图5显示在暴露于熔接条件之前和之后美金刚从美金刚负载臂(M122)的药物释放曲线。

图6显示在暴露于熔接条件之前和之后美金刚从美金刚负载臂(M122)的药物释放曲线。

图7显示在暴露于熔接条件之前和之后多奈哌齐(DNP)和美金刚(MEM)从药物负载臂的药物释放曲线。

图8A显示在暴露于熔接条件之前和之后美金刚(MEM)从药物负载臂的药物释放曲线。

图8B显示在暴露于熔接条件之前和之后多奈哌齐(DNP)从药物负载臂的药物释放曲线。

图9显示在暴露于熔接条件之前和之后在不同涂层重量下美金刚从药物负载臂的药物释放曲线。

图10显示在暴露于熔接条件之前和之后达格列净(DAPA)从涂敷和未涂敷药物负载臂的药物释放曲线，其中使10mm药物负载臂中的4mm进行IR暴露。

图11显示在暴露于熔接条件之前和之后达格列净(DAPA)从涂敷药物负载臂的药物释放曲线，其中使15mm药物负载臂中的15mm进行IR暴露。

图12显示在熔接之前和之后达格列净(DAPA)从涂敷药物负载臂的药物释放曲线，其中将无活性区段熔接于该药物负载臂的任一端，其中使15mm臂中的15mm—包括4mm含药物臂区段中的4mm—进行IR暴露。

图13显示将组件结合在一起形成胃驻留系统的示例性方法。

图14A显示非压紧状态的胃驻留系统的星形设计。

图14B显示压紧或折叠状态的胃驻留系统的星形设计。

图14C显示非压紧状态的胃驻留系统的环形设计。

发明详述

定义

“载体聚合物”是适合与用于胃驻留系统的活性剂，如药物共混的聚合物。

“活性剂”是意欲用于患者、个体或受试者的治疗、诊断或营养应用的任何物质。活性剂包括但不限于药物、营养物、维生素和矿物质。

“分散剂”定义为一种有助于活性剂粒度最小化和活性剂颗粒分散于载体聚合物基质中的物质。也就是说，该分散剂有助于在系统制造过程中最小化或防止颗粒聚集或絮凝。因此，该分散剂具有抗聚集活性和抗絮凝活性并且有助于维持活性剂颗粒在载体聚合物基质中的均匀分布。

“赋形剂”是加入活性剂配方中而非活性剂本身的任何物质。赋形剂包括但不限于粘合剂、包衣剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、矫味剂、助流剂、润滑剂和防腐剂。分散剂这一具体类别落入赋形剂的更一般类别中。

“弹性聚合物”或“弹性体”是一种能够被施加的力从其原始形状变形一段时间，然后一旦除去施加的力则基本上恢复至其原始形状的聚合物。

“大致恒定的血浆水平”是指在该胃驻留系统驻留在胃中的期限内测量的血浆水平保持在平均血浆水平的2倍内(即在平均血浆水平的50％至200％之间)。

“基本上恒定的血浆水平”是指在该胃驻留系统驻留在胃中的期限内测量的血浆水平保持在平均血浆水平的±25％内。

当用于描述材料或系统时，“生物相容的”表示当与有机体如人接触时，该材料或系统不会引起不良反应或者仅引起最低限度的、可耐受的不良反应。在该胃驻留系统的上下文中，生物相容性在胃肠道环境中评价。

“患者”、“个体”或“受试者”是指哺乳动物，优选人或家养动物如狗或猫。在最优选的实施方案中，患者、个体或受试者是人。

用本文所公开的系统和方法“治疗”疾病或障碍定义为将一种或多种本文所公开的系统与或不与额外活性剂一起施用于有此需要的患者，以减少或消除该疾病或障碍或者该疾病或障碍的一个或多个症状，或者延缓该疾病或障碍或者该疾病或障碍的一个或多个症状的进展，或者降低该疾病或障碍或者该疾病或障碍的一个或多个症状的严重性。用本文所公开的系统和方法“抑制”疾病或障碍定义为将本文所公开的一种或多种系统与或不与额外活性剂一起施用有此需要的患者，以抑制该疾病或障碍的临床表现或者抑制该疾病或障碍的不良症状的表现。治疗与抑制之间的区别在于治疗发生在该疾病或障碍的不良症状在患者中有表现之后，而抑制发生在该疾病或障碍的不良症状在患者中有表现之前。抑制可以是部分的、基本上完全的或完全的。由于一些疾病或障碍是遗传的，所以可以使用遗传筛查来鉴定处于该疾病或障碍风险中的患者。然后可以使用本文所公开的系统和方法来治疗处于发生该疾病或障碍的临床症状的风险中的无症状患者，以便抑制任何不良症状的出现。

本文所公开的系统的“治疗用途”定义为使用本文所公开的一种或多种系统治疗如上所定义的疾病或障碍。治疗剂如药物的“治疗有效量”是当施用于患者时足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状，或者延缓疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状的进展，或者降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状的严重性的活性剂的量。治疗有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分成并且作为多剂量施用。

本文所公开的系统的“预防性用途”定义为使用本文所公开的一种或多种系统抑制如上所定义的疾病或障碍。活性剂的“预防有效量”是当施用于患者时足以抑制疾病或障碍的临床表现或者抑制疾病或障碍的不良症状的表现的活性剂的量。预防有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分成并且作为多剂量施用。

本文所公开的系统的“治疗用途”定义为使用本文所公开的一种或多种系统治疗如上所定义的疾病或障碍。治疗剂如药物的“治疗有效量”是当施用于患者时足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状，或者延缓疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状的进展，或者降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状的严重性的活性剂的量。治疗有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分成并且作为多剂量施用。

本文所公开的系统的“预防性用途”定义为使用本文所公开的一种或多种系统抑制如上所定义的疾病或障碍。活性剂的“预防有效量”是当施用于患者时足以抑制疾病或障碍的临床表现或者抑制疾病或障碍的不良症状的表现的活性剂的量。预防有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分成并且作为多剂量施用。

本文所用单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，除非另有指明或者上下文另有清楚规定。

当本文使用术语“约”或术语“大约”来表达数值时，应理解的是包括指定的值以及合理地接近所指定值的值二者。例如，“约50℃”或“大约50℃”的描述包括50℃本身的公开以及接近50℃的值二者。因此，短语“约X”或“大约X”包括数值X本身的描述。若示出一个范围，如“大约50-60℃”或“约50-60℃”，则应理解的是既包括端点指定的值，对于每个端点或两个端点又包括接近每个端点或两个端点的值；即“大约50-60℃”(或“约50-60℃”)相当于既描述“50-60℃”又描述“大约50℃至大约60℃”(或“约50-60℃”)。

对于本说明书中公开的数值范围，可以将任何对组分公开的上限与任何对该组分公开的下限组合以提供范围(条件是上限大于其所要组合的下限)。本文明确考虑所公开上限和下限的这些组合中的每一种。例如，若特定组分的量的范围以10-30％、10-12％和15-20％给出，则也考虑10-20％和15-30％的范围，而15％下限和12％上限的组合是不可能的，并且因此不被考虑。

除非另有说明，否则组合物中成分的百分数以重量百分数或重量/重量百分数表示。应理解的是对组合物中相对重量百分数的提及假定该组合物中所有组分的合并总重量百分数加起来为100。进一步应理解的是一种或多种组分的相对重量百分数可以向上或向下调整，使得该组合物中组分的重量百分数合并起来总共为100，条件是任何特定组分的重量百分数不超出针对该组分所给定的范围的限度。

本文描述的一些实施方案关于它们的各种要素被记载为“包括”或“包含”。在替换实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“基本上由......组成”来叙述。在其他替换实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“由......组成”来叙述。因此，例如若一种组合物或方法在本文中公开为包含A和B，则“基本上由A和B组成”的该组合物或方法的替换实施方案以及“由A和B组成”的该组合物或方法的替换实施方案也被认为已经在本文中公开。同样，关于其各种要素被描述为“基本上由......组成”或“由......组成”的实施方案也可被描述为应用于那些要素的“包含”。最后，关于它们的各种要素被描述为“基本上由...组成”的实施方案也可以被描述为应用于那些要素的“由...组成”，并且关于其各种要素被描述为“由...组成”的实施方案也可以被描述为应用于那些要素的“基本上由...组成”。

当一种组合物或系统被描述为“基本上由”所列出的要素“组成”时，该组合物或系统含有明确列出的要素，并且可以含有其他不实质性影响待治疗的病症(对于治疗病症的组合物而言)或所描述的系统的性能(对于包含系统的组合物而言)的要素。然而，该组合物或系统除了明确列出的那些要素以外不含有任何实质上影响被治疗的病症(对于治疗系统的组合物而言)的其他要素或不含有任何实质上影响该系统的性能(对于包含系统的组合物而言)的其他要素；或者若该组合物或系统除列出的那些要素之外确实含有可能实质上影响待治疗的病症或该系统的性能的额外要素，则该组合物或系统不含有足以实质上影响被治疗的病症或该系统的性能的浓度或量的那些额外要素。当一种方法被描述为“基本上由”所列出的步骤“构成”时，该方法含有所列出的步骤，并且可以含有其他不实质上影响该方法所治疗的病症或由该方法生产的系统的性能的步骤，但是该方法除了明确列出的那些步骤之外不含有任何实质上影响被治疗的病症或生产的系统的其他步骤。

本公开提供了几个实施方案。如果可能的话，考虑来自任何实施方案的任何特征可以与来自任何其他实施方案的任何特征组合。以这种方式，所公开特征的混合配置在本公开的范围内。

除了本文公开的实施方案和方法之外，胃驻留系统的额外实施方案以及制造和使用这类系统的方法公开于国际专利申请号WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO 2017/070612、WO 2017/100367和WO 2017/205844，它们以其整体引入本文供参考。

使用聚合物的下列缩写：

是BASF Corporation的聚氧化烯醚的注册商标。

释放速率调节聚合物膜

本公开提供了释放速率调节聚合物膜，可以将其涂敷于胃驻留系统的释放活性剂如药物的组件上。涂有本文所公开的释放速率调节聚合物膜的组件在暴露于在胃驻留系统的热辅助组装过程中出现的热之前和之后具有基本相同的释放速率性质。本公开尤其还提供了胃驻留系统，胃驻留系统的臂(细长构件)以及用于胃驻留系统的区段和胃驻留系统的臂，其涂有该类释放速率调节膜。

在一些实施方案中，本文所公开的任一胃驻留系统的释放速率调节膜不覆盖肠溶连接体、时间依赖性连接物、崩解基质或胃驻留系统的其他连接体。如果将释放速率调节聚合物膜涂敷在包含一个或多个连接体如偶联聚合物、肠溶聚合物、肠溶连接体、时间依赖性连接物、崩解聚合物、崩解基质或其他连接体的臂的表面上，则该膜不覆盖或涂覆所述连接体。这可以容易地按如下实现：将释放速率调节膜施加于将包含臂的区段，然后将涂覆区段与连接体或崩解基质连接在一起以形成臂；包含载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)的区段将因此被释放速率调节膜涂覆，但连接体或崩解基质将不被释放速率调节膜涂覆。

通常将膜施用于胃驻留系统的区段。还可以将膜施用于多区段臂，然后将该多区段臂连接与中心弹性体。还可以将膜施用于无区段臂(即，仅包含一个区段的臂)，然后将该无区段臂连接与中心弹性体。可以将无区段臂直接或经由连接体如崩解基质或偶联聚合物连接于中心弹性体。胃驻留系统的区段的一个实例示于图14A中，其中区段102和区段103通过连接体104连接并连接于中心弹性体106。区段102和104包含载体聚合物和活性剂(如药物)。在胃驻留系统的区段上使用释放速率调节聚合物膜提供了本文所述的有利特征。

可以调节膜的几个参数以产生所需的活性剂释放特征，这在下文中讨论。

释放速率调节聚合物膜的化学组成

可以使用各种聚合物来形成释放速率调节聚合物膜，包括PCL、PDL、PDLG、PDL-PCL共聚物和PVAc。还可以使用这些聚合物的混合物。可以将额外的聚合物或其他化合物与该基础聚合物共混，如共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇、Pluronic L-31(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)、聚丙二醇、聚己内酯三醇、Pluronic F-108(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)、聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(25:75)、聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(80:20)、丙二醇、交联聚维酮和聚乙酸乙烯酯中的一种或多种。下面的聚合物比例以重量计来表示(即重量/重量；w/w)。

聚合物可以由其数均分子量M_n表征。例如，当需要高分子量聚己内酯时，可以使用数均分子量为约150,000-250,000，约175,000-225,000或约200,000的聚己内酯。当需要低分子量聚己内酯时，可以使用数均分子量为约10,000-30,000，约15,000-30,000，约10,000-25,000，约10,000-20,000，约12,000-18,000或约15,000的聚己内酯。

聚合物还可以由其特性粘度表征，这通过Mark-Houwink方程式与分子量相关联。例如，可以使用特性粘度为约1.0-2.5dL/g或约1.5-2.1dL/g的聚己内酯。特性粘度可以在CHCl₃中于25℃下测量。对于其中需要高分子量PCL的应用，特性粘度可以为约1.5-1.9dL/g，或者特性粘度可以具有约1.7dl/g的中点。对于其中需要低分子量PCL的应用，特性粘度可以为约0.2-0.4dL/g，或者特性粘度可以具有约0.2dL/g或0.4dl/g的中点。

聚-D,L-丙交酯(PDL)单独或与一种或多种其他聚合物组合是有用的聚合物。在一个实施方案中，可以使用特性粘度为约1-5dl/g的PDL。在一个实施方案中，可以使用特性粘度为约1-4dl/g的PDL。在一个实施方案中，可以使用特性粘度为约1-3dl/g的PDL。在一个实施方案中，可以使用特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PDL。在另一实施方案中，可以使用特性粘度中点为约2.0dl/g的PDL。在一个实施方案中，可以使用特性粘度为约1.3-1.7dl/g的PDL。在另一实施方案中，可以使用特性粘度中点为约1.5dl/g的PDL。

可以与PDL组合的聚合物包括聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)。在一个实施方案中，与PDL组合使用特性粘度为约0.1-3dl/g，约0.1-1.5dl/g或约0.1-0.5dl/g的PDLG。可以使用约9:1-1:3，如约2:1-1:2，约1.25:1-1:1.25；或约1:1的PDL:PDLG比例。

可以与PDL组合的另一聚合物包括聚己内酯(PCL)，例如分子量M_n为约75,000-250,000的PCL。

可以与PDL组合的另一聚合物是聚乙二醇(PEG)，如分子量M_n为约800-20,000的PEG。

可以与PDL组合的再一聚合物是聚丙二醇(PPG)，如M_n为至少约2,500的PPG，如M_n为约2,500-6,000的PPG。

PCL和PEG均可以与PDL组合而形成PDL:PCL:PEG膜。在一个实施方案中，该PDL可以占该释放速率调节膜的约15-80重量％，该PCL可以占该释放速率调节膜的约15-75重量％且该PEG可以占该释放速率调节膜的约5-15重量％。示例性比例包括PDL:PCL:PEG比例按重量计为约9:27:4和PDL:PCL:PEG比例按重量计为约36:9:5。

还可以使用PDL:PEG:PPG组合。在一个实施方案中，该PDL可以占该释放速率调节膜的约75-95重量％，该PEG可以占该释放速率调节膜的约3-10重量％且该PPG可以占该释放速率调节膜的约1-7重量％。

PDL还可以与聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物，例如包含约75-90％乙二醇的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物组合。在一个实施方案中，该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物可以具有约14,000-15,000的分子量M_n。

该组合的示例性比例包括(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5和(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。

PDL-PCL共聚物，即聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物也可以用作释放速率调节聚合物膜。该共聚物的相对组成可以从在该共聚物中约15％PDL单体和85％PCL单体到约95％PDL单体和5％PCL单体宽泛变化。可以使用其他范围，如约15:85-35:65或约25:75的PDL单体:PCL单体和约70:30-90:10或约80:20的PDL单体:PCL单体。该PDL-PCL共聚物可以具有约0.4-1.2dl/g，如约0.6-1dl/g的特性粘度。

PEG还可以与PDL-PCL共聚物组合以形成包含(PDL-PCL共聚物):PEG的释放速率调节聚合物膜。该PDL-PCL共聚物可以占该释放速率调节膜的约75-95重量％且该PEG可以占该释放速率调节膜的约5-25重量％，如占该释放速率调节膜的约90重量％的PDL-PCL共聚物和占该释放速率调节膜的约10重量％的PEG。

还可以使用包含高分子量聚-D,L-丙交酯(PDL-HMW)和低分子量聚-D,L-丙交酯(PDL-LMW)的释放速率调节膜。该PDL-HMW可以包含比浓对数粘度为约1.6-5dl/g，约1.6-4dl/g或约1.6-2.4dl/g的PDL。该PDL-LMW可以包含比浓对数粘度为约0.5-1.5dl/g的PDL。可以将PCL和/或PEG加入该PDL-HMW/PDL-LMW膜中。

在替换实施方案中，可以在列举聚-D,L-丙交酯作为组分的本文所公开的任何或所有实施方案中使用聚-L-丙交酯代替该聚-D,L-丙交酯。

在替换实施方案中，在列举聚-D,L-丙交酯作为组分的本文所公开的任何或所有实施方案中使用聚-D-丙交酯代替该聚-D,L-丙交酯。

聚己内酯可以用作释放速率调节膜。一种该配方包含高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)二者。该PCL-HMW可以包含M_n为约75,000-250,000的PCL；或者特性粘度为约1.0-2.4dl/g的PCL；或者特性粘度为约1.2-2.4dl/g的PCL；或者特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL。该PCL-LMW可以包含M_n为约10,000-20,000的PCL；或者特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例可以在约1:4-95:5，约2:3-95:5，约3:1-95:5范围内或约9:1。

均匀释放速率调节聚合物膜在热加工过程中的优点

胃驻留系统通常通过加热各个组件，如臂和连接体，并将加热的组件压制在一起而组装。可以使用诸如红外熔接或与加热压板接触的技术加热各个组件，然后可以将它们压制在一起而将各组件结合。

在一些实施方案中，可以在已经完成所有热辅助组装步骤之后将释放速率调节聚合物膜施用于胃驻留系统。在所有热辅助组装步骤之后施用该膜防止该膜在该加热工艺过程中破裂。然而，在其他实施方案中，在完成所有热辅助组装步骤之前将释放速率调节聚合物膜施用于胃驻留系统的组件。在这些实施方案中，重要的是在热辅助组装步骤使用热不会改变释放速率调节聚合物膜的释放速率性质。

本公开的一个方面是均匀释放速率调节聚合物膜的用途。除了其他添加剂如增塑剂、渗透性组分或防粘着剂外，均匀膜可以包含单一聚合物或者可以包含多种聚合物。然而，将该膜中的所有成分一起共混成均匀混合物，从而使该膜在涂敷于该胃驻留系统的任何组件之后基本均匀。使用该类均匀膜是有利的，因为它显著减少或防止任何热辅助组装步骤对该释放速率调节聚合物膜的释放速率性质的改变。

在一些实施方案中，在热辅助组装之后活性剂从本文所公开的涂敷区段或臂的释放速率与在热辅助组装之前活性剂从该涂敷区段或臂的释放速率相比变化小于约20％。在一些实施方案中，在热辅助组装之后活性剂从本文所公开的涂敷区段或臂的释放速率与在热辅助组装之前活性剂从该涂敷区段或臂的释放速率相比变化小于约15％。在一些实施方案中，在热辅助组装之后活性剂从本文所公开的涂敷区段或臂的释放速率与在热辅助组装之前活性剂从该涂敷区段或臂的释放速率相比变化小于约10％。在一些实施方案中，在热辅助组装之后活性剂从本文所公开的涂敷区段或臂的释放速率与在热辅助组装之前活性剂从该涂敷区段或臂的释放速率相比变化小于约5％。对比释放速率可以通过在FaSSGF中于37℃下温育该涂敷区段或涂敷臂并在大约第1天、大约第4天或大约第7天，或者在大约第1天、大约第4天和大约第7天中的任意两天中；或者在大约第1天、大约第4天和大约第7天中的全部三天中测量活性剂的累积释放而测量。

热循环是将臂，如用释放速率调节聚合物膜涂敷的臂暴露于热，如热辅助组装、热熔接、IR熔接，或者使用类似于热辅助组装、热熔接或IR熔接的条件，然后冷却该臂。对比释放速率可以在热循环之前和之后如上面和实施例中所示测量。

WO 2018/227147中所公开的一些释放速率调节聚合物膜含有致孔剂，其为颗粒形式的添加剂并且从释放速率调节聚合物膜中溶出，从而在膜中产生孔。致孔剂的实例包括颗粒形式的氯化钠、蔗糖或水溶性聚合物材料。使用致孔剂产生非均匀(非均相)释放速率调节膜，其中致孔剂颗粒或相畴包埋在该释放速率调节聚合物膜中。该类含致孔剂膜可能在热辅助组装步骤过程中破裂。因此，在一个实施方案中，本公开的释放速率调节聚合物膜不包含致孔剂。

释放速率调节聚合物膜的增塑剂和其他添加剂

还可以加入增塑剂以进一步调节释放速率调节聚合物膜的性质。可以使用的增塑剂包括以下类别：邻苯二甲酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、磺酰胺、琥珀酸酯、羟基乙酸酯、甘油化物、苯甲酸酯、肉豆蔻酸酯和卤代苯基化合物。可以使用的具体增塑剂包括甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG、泊洛沙姆、柠檬酸三乙酯和癸二酸二丁酯。特别有用的是甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯(TEC)。

可以加入增塑剂以按重量计占该释放速率调节聚合物膜的约1-35％，约1-30％，约1-25％，约1-20％，约1-15％，约1-10％，约1-8％，约1-5％，约1-3％，约5-40％，约10-40％，约15-40％，约20-40％，约25-40％，约30-40％，约10-30％，约15-30％，约20-30％，约25-30％或约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约35％或约40％。优选的增塑剂范围是按重量计占该释放速率调节聚合物膜的约5-20％，更优选约10-20％。

还可以向释放速率调节聚合物膜中加入加工助剂。可以加入防粘着剂如硬脂酸镁、滑石或甘油单硬脂酸酯以有助于膜的加工。这类防粘着剂可以以约0.5-5％，约1-3％或约2％的量加入。

膜厚度

释放速率调节聚合物膜与它们所覆盖的胃驻留系统的载体聚合物-活性剂区段相比应非常薄。这允许水扩散入载体聚合物-活性剂区段和活性剂扩散出该区段。

释放速率调节聚合物膜的厚度可以在约1-40微米，约1-30微米或约1-25微米之间。膜通常在约1-20微米之间，例如在约1-20微米，约1-15微米，约1-10微米，约1-5微米，约1-4微米，约1-3微米，在约1-2微米，约2-10微米，约5-20微米，约5-10微米，约10-15微米或约15-20微米之间。

在其他实施方案中，该释放速率调节聚合物膜基本上不增加其所覆盖的载体聚合物-活性剂区段的强度。在其他实施方案中，该释放速率调节聚合物增加该区段的强度小于约20％，小于约10％，小于约5％或小于约1％。该区段的强度可以通过WO2017/070612的实施例18和WO 2017/100367的实施例13中所述的4点弯曲试验(ASTM D790)来测量。

膜重量

释放速率调节聚合物膜可以以涂敷前该载体聚合物-活性剂臂或臂区段重量的约0.1-20％的量；或者以涂敷前该载体聚合物-活性剂臂或臂区段重量的约0.1-15％，约0.1-10％，约0.1-8％，约0.1-5％，约0.1-4％，约0.1-3％，约0.1-2％，约0.1-1％，约0.5-10％，约0.5-8％，约0.5-5％，约0.5-4％，约0.5-3％，约0.5-2％，约0.5-1％，约1-10％，约1-8％，约1-5％，约1-4％，约1-3％或约1-2％的量涂敷于该胃驻留系统的载体聚合物-活性剂臂或臂区段上。膜可以以涂敷前该胃驻留系统的该载体聚合物-活性剂臂或臂区段重量的约1-20％的量，如以约1-10％，约1-7％，约1-5％或约2-5％的量，例如以涂敷前该载体聚合物-活性剂臂或臂区段重量的1％，1.5％，2％，2.5％，3％，3.5％，4％，4.5％，5％，6％，7％，8％，9％或10％的量施用。

释放速率调节聚合物膜在用于胃驻留系统的区段上的施用

可以使用各种技术将释放速率调节聚合物膜施用在用于胃驻留系统的区段上。这些技术中的几种涉及用释放速率调节聚合物膜的配方的溶液涂覆包含载体聚合物和活性剂的区段，从而得到膜涂覆的区段。然后将该膜涂覆的区段干燥。

将膜涂覆到物体上的各种方法是本领域已知的并且包括浸涂、平盘涂膜、喷涂和流化床涂覆。流化床涂覆也称为Wurster涂覆或空气悬浮涂覆。对于这些涂覆方法，将包括聚合物和任何增塑剂(如果存在的话)在内的释放速率调节聚合物膜的配方制成溶液。用于聚合物膜配方的溶液的溶剂通常是有机溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或其任意组合。优选使用美国食品与药物管理局在URL www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073395.pdf的指导原则中列出的第3类溶剂(其包括乙醇、丙酮和乙酸乙酯)；但是，对于该配方而言如果是必要的，则可以使用第2类溶剂(其包括二氯甲烷和甲醇)。只有当该配方不能用适合的第3类或第2类溶剂制备时才应使用第1类和第4类溶剂。

释放速率调节聚合物膜也可以通过共挤出整合到区段上，其中将该区段配方与释放速率调节聚合物膜的环绕薄层共挤出。

下面的实施例举例说明使用这些涂敷技术中的一些制备具有释放速率调节聚合物膜的区段。

整体系统构造

本公开尤其提供了胃驻留系统、胃驻留系统的臂以及用于胃驻留系统和胃驻留系统的臂的区段，其涂覆有释放速率调节膜。如所讨论的那样，该释放速率调节膜提供了许多优点。

胃驻留系统可以以不同构造制备。胃驻留系统的“星形”构造也已知为“星状”(或“星号”)构造。星形系统100的实例图示于图14A中。多个臂(也称“细长构件”；为清楚起见仅标出一个该臂108)固定于盘形中心弹性体106。图14A所示臂由通过用作连接体区的偶联聚合物或连接体区104(为清楚起见再一次仅在一个臂中标出这些组件)连接的区段102和103构成。该构造允许该系统在该中心弹性体处折叠或压紧。图14B显示图14A的胃驻留系统的折叠构造190(为清楚起见在图14B中仅示出两个臂)。图14B的区段192和193、连接体区194、弹性体196和臂198分别对应于图14A的区段102和103、连接体区104、弹性体106和臂108。当折叠时，该系统的总长度减少约两倍并且该系统可以方便地放入容器如胶囊或其他适合口服施用的容器中。当该胶囊到达胃中时，该胶囊溶解，释放该胃驻留系统。然后该胃驻留系统展开成其未压紧状态，在胃中保留所需驻留期。

尽管连接体区104在图14A中显示的直径稍大于区段102和103，但它们可以与这些区段具有相同的直径，从而使整个臂102-104-103具有光滑外表面。

在一些实施方案中，该星形系统可以具有仅由一个区段构成的臂，其通过连接体区连接于该中心弹性体。这对应于省略区段103的图14A。此时包含区段102的单区段臂经由连接体104直接连接于中心弹性体106。这些连接体可以包含偶联聚合物或崩解基质。

因此，该星形系统包括至少3个臂，其中一个或多个臂用如本文所述的释放速率调节聚合物膜涂敷；以及中心弹性聚合物组件。该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件。该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状。该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕。该连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

图14C显示胃驻留系统的另一可能总体构造120，其是环形构造。区段122通过偶联聚合物或连接体区124连接(为清楚起见仅标出一个区段和一个偶联连接)。该设计中的偶联聚合物/连接体区还必须起弹性体的作用，以使该环能够扭曲成压紧状态而放入容器如胶囊中。所示区段在该胃驻留系统的该环形构造中构成臂。

在该星形构造的一个实施方案中，区段102和103包含与活性剂或药物共混的载体聚合物。在该环形构造的一个实施方案中，区段122包含与活性剂或药物共混的载体聚合物。

释放特征的评价

可以通过各种测定法来评价活性剂从区段、臂和胃驻留系统的释放特征。在实施例中详细描述了活性剂释放的测定法。活性剂从区段、臂和胃驻留系统的体外释放可以通过将区段、臂或胃驻留系统浸泡在液体如蒸馏水、0.1N HCl、缓冲溶液、禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)中测量。禁食态模拟胃液(FaSSGF)是用于释放测定的优选含水介质。模拟胃液表示禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)；当在模拟胃液(SGF)中测量规定限度时，如果在禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)中保持所述限度，则符合所述限度。例如，若将区段表示为在模拟胃液中在最初24小时内释放至少10％的活性剂，则若该区段在禁食态模拟胃液中在最初24小时内释放至少10％的活性剂或者若该区段在进食态模拟胃液中在最初24小时内释放至少10％的活性剂，满足所述限度。释放速率可以在通常在约35℃-40℃范围内的任何所需温度下，如在37℃的正常体温下测量。释放速率可以测量任何所需时间段，例如约30分钟，约1、2、3、4、5、6、10、12、15、18、20或24小时；大约1、2、3、4、5、6或7天；大约1、2、3或4周；或者大约1个月。当进行体外测试以比较释放速率时，将比较溶液保持在相同温度如室温、25℃或37℃下。对于测量或比较而言，室温(环境温度)是优选的温度；在一个实施方案中，环境温度不降至低于20℃或超过25℃(但它可以在20-25℃之间波动)。正常的人体温度(37℃)对于测量或比较而言是另一优选温度。

释放速率还可以在设计成测试特定条件的环境，如设计成模拟酒精饮料的消耗的环境中测量。该类环境可以包含本文所述水溶液中的任一种和乙醇的混合物，例如约60％本文所述水溶液中的任一种和约40％乙醇的混合无。顺次暴露于不同含水介质(即不同环境)也可以用来测量释放速率。

禁食态模拟胃液(FaSSGF)通常通过使用Biorelevant粉末(biorelevant.com；Biorelevant.com Ltd.，London，英国)制备。当根据Biorelevant“配方”制备FaSSGF时，它是在pH 1.6下具有牛磺胆酸根(0.08mM)，磷脂(0.02mM)，钠(34mM)和氯离子(59mM)的水溶液。

可以在动物例如狗(例如比格犬或猎犬)和猪中进行体内试验。对于体内试验而言，使用胃驻留系统，因为各个区段或臂不会保留在动物的胃中。可以在合适的时间点获得血样，并且如果需要，可以通过插管或其他技术对胃内容物进行取样。

根据合适的法律、法规和官方机构指南在人中进行的临床试验也提供了体内数据。

释放性质

具有释放速率调节聚合物膜的区段的线性性质增加提供了比具有相同载体聚合物-活性剂组成，但缺乏释放速率调节聚合物膜的区段有利的释放性质。例如，包含载体聚合物、活性剂或其盐和被配置用于控制活性剂释放速率的释放速率调节聚合物膜的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中该释放速率调节聚合物膜被配置使得在模拟胃液中历经7天温育，在第5天内释放的活性剂或其盐的量是在第2天内释放的活性剂或其盐的量的至少约40％。也就是说，在7天的温育期内，96-120小时(第5天)释放的活性剂或其盐的量是温育的24-48小时(第2天)期间释放的活性剂或其盐的量的至少约40％。在一些实施方案中，第5天的释放是第2天释放的活性剂或盐的量的至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％或至少约90％。在一些实施方案中，第5天的释放是第2天释放的活性剂或盐的量的至少约40-90％，至少约50-90％，至少约60-90％，至少约70-90％，至少约80-90％或至少约40-100％。在任意一个这些实施方案中，活性剂总量的至少约5％在第2天释放并且活性剂总量的至少约5％在第5天释放，活性剂总量的至少约5％在第2天释放并且活性剂总量的至少约7％在第5天释放，或者活性剂总量的至少约7％在第2天释放并且活性剂总量的至少约7％在第5天释放。“活性剂总量”是指最初存在于区段中的活性剂的量。

在另一实施方案中，包含载体聚合物、活性剂或其盐和被配置用于控制活性剂的释放速率的释放速率调节聚合物膜的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中该释放速率调节聚合物膜被配置使得在模拟胃液中历经7天温育，在第7天内释放的活性剂或其盐的量是在第1天内释放的活性剂或其盐的量的至少约20％。也就是说，在7天的温育期内，144-168小时(第7天)释放的活性剂或其盐的量是温育的0-24小时(第1天)期间释放的活性剂或其盐的量的至少约20％。在一些实施方案中，第7天的释放是第1天释放的活性剂或盐的量的至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％或至少约70％。在一些实施方案中，第7天的释放是第1天释放的活性剂或盐的量的至少约20-70％，至少约30-70％，至少约40-70％，至少约50-70％，至少约60-70％或至少约20-100％。在任意一个这些实施方案中，活性剂总量的至少约7％在第1天释放并且活性剂总量的至少约4％在第7天释放，活性剂总量的至少约4％在第1天释放并且活性剂总量的至少约4％在第7天释放，或者活性剂总量的至少约7％在第1天释放并且活性剂总量的至少约7％在第7天释放。“活性剂的总量”是指最初存在于区段中的活性剂的量。

本文所公开的具有释放速率调节聚合物膜的区段当最初浸泡在模拟胃液中时也具有较低的突释。在一个实施方案中，在该区段具有被配置用以控制活性剂的释放速率的释放速率调节聚合物膜的情况下，包含载体聚合物和活性剂或其盐的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中该释放速率调节聚合物膜被配置使得在初始24小时内在模拟胃液中活性剂从区段中的释放比在初始6小时内在模拟胃液中活性剂从第二区段中的释放低至少约40％，其中该第二区段包含载体聚合物和活性剂或其盐的相同组合，但缺乏该释放速率调节聚合物膜；并且其中在7天内在模拟胃液中活性剂从具有该聚合物膜的区段中的释放是i)在7天内活性剂从缺乏该聚合物膜的第二区段中的释放的至少约60％或者ii)最初存在于该区段中的活性剂总量的至少60％。在其他实施方案中，在初始24小时内在模拟胃液中活性剂从具有该膜的区段中的释放比在初始6小时内在模拟胃液中活性剂从不具有该膜的第二区段中的释放低至少约40％，低约40-50％，低约40-60％或低约40-70％，同时在7天内在模拟胃液中活性剂从具有该膜的区段中的释放是i)在7天内在模拟胃液中活性剂从缺乏该聚合物膜的第二区段中的释放的至少约60％，至少约70％，至少约80％或约60-80％或者ii)最初存在于该区段中的活性剂总量的至少约60％，至少约70％，至少约80％或约60-80％。在其他实施方案中，在7天内在模拟胃液中活性剂从具有该膜的区段中的释放是i)在7天内在模拟胃液中活性剂从不具有该膜的第二区段中的释放的至少约60％，至少约70％，至少约75％或至少约80％(例如约60-70％，约60-80％，约60-90％或约60-99％)或者ii)最初存在于该区段中的活性剂总量的至少约60％，至少约70％，至少约75％或至少约80％(例如约60-70％，约60-80％，约60-90％或约60-99％)。

还改善了活性剂从具有释放速率调节聚合物膜涂层的区段中释放的线性。在一个实施方案中，在该区段具有被配置用以控制活性剂的释放速率的释放速率调节聚合物膜的情况下，包含载体聚合物和活性剂或其盐的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中该释放速率调节聚合物膜被配置使得活性剂的释放速率的最佳拟合线性回归模型在7天的初始期内在模拟胃液中具有至少约0.8，至少约0.85或至少约0.9的决定系数R²(其中该7天的初始期是从区段最初浸入模拟胃液中的开始时间开始测量；即，该7天期包括t＝0的时间或释放曲线的原点)；并且其中在该7天期的约40-60％时间内该区段释放约30-70％的活性剂或其盐。

在一个实施方案中，在该区段具有被配置用以控制活性剂的释放速率的释放速率调节聚合物膜的情况下，包含载体聚合物和活性剂或其盐的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中该释放速率调节聚合物膜被配置使得在7天的任意一天中的释放速率与7天内平均每日总释放相比变化不超过约50％，不超过约40％，不超过约30％，不超过约25％，不超过约20％或不超过约10％。

用于区段和臂的载体聚合物(载体聚合物-活性剂组件)

适合用于本文所公开的释放速率调节聚合物膜中的示例性载体聚合物包括但不限于亲水性纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)，醋酞纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯/乙烯醇共聚物，聚乙烯醇，羧乙烯基聚合物(卡波姆)，

酸性羧基聚合物，聚卡波非，聚氧乙烯(Polyox WSR)，多糖及其衍生物，聚氧化烯，聚乙二醇，壳聚糖，藻酸盐，果胶，金合欢树胶，西黄蓍胶，瓜尔胶，刺槐豆胶，乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物，葡聚糖，天然树胶，琼脂，琼脂糖，藻酸钠，角叉菜胶，岩藻依聚糖，红藻胶，昆布糖，沙菜(hypnea)，麒麟菜(eucheuma)，阿拉伯树胶，印度胶，刺梧桐胶，阿拉伯半乳聚糖(arbinoglactan)，胶淀粉，明胶，结冷胶，透明质酸，支链淀粉，小核菌葡聚糖，黄原胶，木葡聚糖，马来酸酐共聚物，乙烯马来酸酐共聚物，聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)，铵基甲基丙烯酸酯共聚物(如Eudragit RL或Eudragit RS)，聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit NE)，Eudragit E(基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物)，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸酯/聚乙基丙烯酸酯如聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯，聚内酯如聚己内酯，聚酸酐如聚[双-(对羧基苯氧基)-丙烷酸酐]，聚对苯二甲酸酐，多肽如聚赖氨酸、聚谷氨酸，聚(原酸酯)如DETOSU与二醇如己二醇、癸二醇、环己烷二甲醇、乙二醇、聚乙二醇的共聚物以及作为参考引入本文中的美国专利号4,304,767中所描述和公开的那些聚(原酸)酯，淀粉，特别是预胶化淀粉和基于淀粉的聚合物，卡波姆，麦芽糖糊精，淀粉麦芽糖糊精(amylomaltodextrin)，葡聚糖，聚(2-乙基-2-

唑啉)，聚乙烯亚胺，聚氨酯，聚乳酸，聚(羟基乙酸)，聚(乳酸-co-羟基乙酸)(PLGA)，聚羟基链烷酸酯，聚羟基丁酸酯及其共聚物、混合物、共混物和组合。聚己内酯(PCL)是有用的载体聚合物。在另一实施方案中，将聚对二氧环己酮用作该载体聚合物。在该胃驻留系统的实施方案的任一个中，该胃驻留系统中所用载体聚合物可以包含聚己内酯，如数均分子量(Mn)范围为约60-100千道尔顿(kDa)；75-85kDa；或者约80kDa；或者约45-55kDa；或者约50-110,000kDa，或者约80-110,000kDa的线性聚己内酯。

可以向该载体聚合物中加入其他赋形剂以调节活性剂的释放。这类赋形剂可以以约1-15％，优选约5-10％，更优选约5％或约10％的量加入。这类赋形剂的实例包括泊洛沙姆407(可以以Kolliphor P407购得，Sigma目录号62035)，聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇，CAS号9003-11-6；H-(OCH₂CH₂)_x-(O-CH(CH₃)CH₂)_y-(OCH₂CH₂)_z-OH，其中x和z为约101且y为约56)；Pluronic P407；Eudragit E、Eudragit EPO(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；可从Evonik购得)；羟丙甲纤维素(可从Sigma购得，目录号H3785)，Kolliphor RH40(可从Sigma购得，目录号07076)，聚乙烯己内酰胺，聚乙酸乙烯酯(PVAc)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙二醇(PEG)，PDO(聚对二氧环己酮)，Kollidon VA64(共聚维酮；乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，质量比例为6:4)和Soluplus(可从BASF购得；聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)。优选的可溶性赋形剂包括Eudragit E、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯醇(PVA)。优选的不溶性赋形剂包括Eudragit RS和Eudragit RL。优选的不溶性可溶胀的赋形剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和卡波普。EUDRAGIT RS和EUDRAGIT RL是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和带有季铵基团的甲基丙烯酸酯(甲基丙烯酸三甲铵基乙酯氯化物)的共聚物的Evonik(Darmstadt，德国)的注册商标，其具有的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵基乙酯摩尔比在

RL中为约1:2:0.2且在

RS中为约1:2:0.1。优选的不溶性可溶胀的赋形剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、卡波普以及对二氧环己酮和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙二醇、碳酸三甲基酯和己内酯的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；乙交酯、聚乙二醇和乙二醇的线性嵌段共聚物；如对二氧环己酮(80％)和乙二醇(20％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(60％)和乙二醇(40％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(68％)、乙二醇(20％)、碳酸三甲基酯(10％)和己内酯(2％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(88％)、乙交酯(8％)和乙二醇(4％)的线性嵌段共聚物；乙交酯(67％)、聚乙二醇(28％)和乙二醇(5％)的线性嵌段共聚物。

可以用于该胃驻留系统的区段中的赋形剂的其他实例在下面的赋形剂表中列出。

赋形剂表

用于胃驻留系统中的活性剂

可以施用于胃肠道或经由胃肠道施用的活性剂可以用于本文公开的胃驻留系统中。将该活性剂与该载体聚合物以及加入该载体混合物中的任意其他赋形剂或其他添加剂共混，并形成用于胃驻留系统中的区段。活性剂包括但不限于药物、前药、生物制品和任何其他可以施用以对疾患或损伤产生有益作用的物质。可以用于本文公开的胃驻留系统中的活性剂包括他汀类药物，如罗苏伐他汀；非类固醇抗炎药(NSAID)，如美洛昔康；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，如依他普仑和西酞普兰；血液稀释剂，如氯吡格雷；类固醇，例如泼尼松；抗精神病药，如阿立哌唑和利培酮；镇痛药，如丁丙诺啡；阿片类拮抗剂，如纳洛酮；抗哮喘药，如孟鲁司特；抗痴呆药，如美金刚；强心甙，如地高辛；α阻滞剂，如坦洛新；胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝；抗痛风治疗药，如秋水仙碱；抗组胺药，如氯雷他定和西替利嗪；阿片类药物，如洛哌丁胺；质子泵抑制剂，如奥美拉唑；抗病毒药，如恩替卡韦；抗生素，如多西环素、环丙沙星和阿奇霉素；抗疟药；左甲状腺素；药物滥用治疗剂，如美沙酮和伐尼克兰；避孕药；兴奋剂，如咖啡因；以及营养物，如叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺、烟酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素和其他维生素或矿物质。可用作本文公开的胃驻留系统中的活性剂的生物制品包括蛋白质、多肽、多核苷酸和激素。活性剂的示例性类别包括但不限于镇痛药；抗镇痛药；消炎药；解热药；抗抑郁药；抗癫痫药；抗精神病药；神经保护剂；抗增殖药，如抗癌药；抗组胺药；抗偏头痛药；激素；前列腺素类药物；抗微生物药，如抗生素、抗真菌药、抗病毒药和抗寄生虫药；抗毒蕈碱药；抗焦虑药；抑菌剂；免疫抑制剂；镇静剂；安眠药；抗精神病药；支气管扩张剂；抗哮喘药；心血管药物；麻醉药；抗凝药；酶抑制剂；甾体药物；类固醇体或非类固醇抗炎药；皮质类固醇；多巴胺能药；电解质；胃肠药物；肌肉松弛剂；营养剂；维生素；拟副交感神经药；兴奋剂；食欲抑制药；抗发作性睡眠药(anti-narcoleptics)；以及抗疟药，例如奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜，磺胺类药物(例如磺胺多辛和磺胺甲氧嗪)、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素，青蒿素和青蒿素衍生物(如蒿甲醚、二氢青蒿素、蒿乙醚和青蒿琥酯)。术语“活性剂”包括上述物质的盐、溶剂化物、多晶型物和共晶。在一些实施方案中，该活性剂选自西替利嗪、罗苏伐他汀、依他普仑、西酞普兰、利培酮、奥氮平、多奈哌齐和伊维菌素。在另一实施方案中，该活性剂是用于治疗神经精神病的活性剂，例如抗精神病药或抗痴呆药如美金刚。

臂和区段的活性剂负载

臂或构成臂的区段包含活性剂或其可药用盐。在一些实施方案中，活性剂或其盐(例如药物)占该臂或区段重量的约10-40％并且因此该载体聚合物和共混入该载体聚合物中的臂或区段的任意其他组分一起占该臂或区段重量的剩余部分。在一些实施方案中，活性剂或其盐占该臂或区段重量的约10-35％，约10-30％，约10-25％，约10-20％，约10-15％，约15-40％，约20-40％，约25-40％，约30-40％，约35-40％，约15-35％，约20-35％或约25-40％。

在一些实施方案中，在臂或构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占约20-60％，约25-60％，约30-60％，约35-60％，约20-50％，约20-40％或约25-50％。

在一些实施方案中，在臂或构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％或约60％。在一些实施方案中，在臂或构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占约40-60％，约45-60％，约50-60％，约55-60％，约40-55％，约40-50％或约40-45％。在一些实施方案中，在臂或构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占约25-60％，约30-60％或约35-60％。在一些实施方案中，在臂或构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占约51-60％，约52-60％，约53-60％，约54-60％，约55-60％，约56-60％或约57-60％。在一些实施方案中，活性剂或其可药用盐按重量计以该载体聚合物重量的约67-150％的量存在。

用于胃驻留系统中的分散剂

分散剂可以用于胃驻留系统中以改进活性剂在载体聚合物-活性剂臂中的分布并提供更一致的释放特征。可以使用的分散剂的实例包括二氧化硅(硅石，SiO₂)(包括亲水性火成二氧化硅)；硬脂酸盐，如硬脂酸钙和硬脂酸镁；微晶纤维素；羧甲基纤维素；疏水性胶体二氧化硅；羟丙甲纤维素；硅酸镁铝；磷脂；聚氧乙烯硬脂酸酯；乙酸锌；海藻酸；卵磷脂；脂肪酸；月桂基硫酸钠；和无毒的金属氧化物，如氧化铝。可以使用多孔无机材料和极性无机材料。亲水性火成二氧化硅是优选的分散剂。一种特别有用的二氧化硅由CabotCorporation(Boston，Massachusetts，USA)以注册商标

(CAS#112945-52-5)出售，其是具有约200m²/g±15m²/g的BET表面积的亲水性火成二氧化硅。该产品在45微米筛上的筛网残留物小于约0.02％。典型的初级聚集物尺寸是约150-300nm，而各颗粒尺寸可以是约5-50nm。

分散剂与活性剂物质的重量比可以是约0.1-5％，约0.1-4％，约0.1-3％，约0.1-2％，约0.1-1％，约1-5％，约1-4％，约1-3％，约1-2％，约2-4％，约2-3％，约3-4％，约4-5％或约0.1％，约0.5％，约1％，约2％，约3％，约4％或约5％。

分散剂可以占该载体聚合物-活性剂组分的约0.1-4％，如约0.1-3.5％，约0.1-3％，约0.1-2.5％，约0.1-2％，约0.1-1.5％，约0.1-1％，约0.1-0.5％或约0.2-0.8％。

用于胃驻留系统中的稳定剂

当暴露于可能存在于胃中的活性氧活性氧族时，许多活性剂易于氧化降解。由于该系统长时间驻留在胃中以及活性剂从该系统中的释放期延长，因此该系统中含有的活性剂可能氧化。因此，希望在系统中包括稳定剂，如包括生育酚类、α-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和富马酸在内的抗氧化剂，其量为载体聚合物-活性剂组分的约0.1-4％，如约0.1-3.5％，约0.1-3％，约0.1-2.5％，约0.1-2％，约0.1-1.5％，约0.1-1％，约0.1-0.5％或约0.2-0.8％。维生素E、生育酚、维生素E酯、生育酚酯、抗坏血酸或胡萝卜素如α-生育酚、维生素E琥珀酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、维生素E乙酸酯、α-生育酚乙酸酯、维生素E烟酸酯、α-生育酚烟酸酯、维生素E亚油酸酯或α-生育酚亚油酸酯可以用作抗氧化稳定剂。

可以包括在系统中以减少或防止pH敏感性活性剂在低pH下降解的缓冲化合物或pH稳定剂化合物包括碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸钠和碳酸氢钠。它们通常以至多约2重量％的量使用。缓冲化合物或pH稳定剂化合物可占该载体聚合物-活性剂组分的约0.1-4％，如约0.1-3.5％，约0.1-3％，约0.1-2.5％，约0.1-2％，约0.1-1.5％，约0.1-1％，约0.1-0.5％或约0.2-0.8％。可以将抗氧化稳定剂、pH稳定剂和/或其他稳定剂化合物共混到该载体聚合物、活性剂或该载体聚合物聚合物-活性剂混合物中，导致在最终区段或臂中存在抗氧化稳定剂、pH稳定剂和/或其他稳定剂化合物。

驻留时间

该胃驻留系统的驻留时间定义为在将该系统施用于胃与该系统从胃中退出之间的时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约24小时或至多约24小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约48小时或至多约48小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约72小时或至多约72小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约96小时或至多约96小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约5天或至多约5天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约6天或至多约6天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约7天(约1周)或至多约7天(约1周)的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约10天或至多约10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约14天(约2周)或至多约14天(约2周)的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约21天(约3周)或至多约21天(约3周)的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约28天(约4周)或至多约28天(约4周)的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约1个月或至多1个月的驻留时间。

该胃驻留系统在该系统驻留在胃中的过程中在该驻留时间或驻留期的至少一部分内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约25％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约50％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约60％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约70％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约75％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约80％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约85％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约90％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约95％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约98％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约99％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。

辐射不透性

系统任选地是不透射线的，使得它们在必要时可以通过腹部X射线定位。在一些实施方案中，用于构建该系统的材料中的一种或多种对于X射线可视化而言是足够不透射线的。在其他实施方案中，将不透射线的物质加入该系统的一种或多种材料中，或者涂覆于该系统的一种或多种材料上，或者加入该系统的一小部分中。合适不透射线的物质的实例是硫酸钡、碱式碳酸铋、氯氧化铋和三氧化二铋。优选这些材料不应共混到用于构建该胃驻留系统的聚合物中，以免改变药物从载体聚合物中的释放或其他系统聚合物的所需性质。也可以在一小部分系统组件上使用金属条带(striping)或尖端，如钨。

使用热辅助组装和红外熔接制造/组装系统

如美国专利号10,182,985以及公开的专利申请US 2018/0311154 A1、US 2019/0262265A1、US 2019/0231697A1、US 2019/0254966A1和WO 2018/227147所公开的那样，胃驻留系统的组件可以通过各种方法如共挤出或3D打印制造。

图13显示将各组件结合在一起形成胃驻留系统的示例性方法。将预切聚合物连接体(如肠溶连接体活时间依赖性连接体)激光或IR熔接于中心弹性体部件。该聚合物连接体例如可以通过热熔挤出材料并将其切割成所需长度而形成。然后将含有与活性剂混合的载体聚合物的热熔挤出臂(细长构件)激光或IR熔接于聚合物连接体，从而形成该胃驻留系统的星形结构。

热辅助组装可以通过使待结合表面与加热压板接触、通过使用红外辐射源如红外灯、通过使用红外激光或者通过使用其他生热、发热或传热装置完成。US 2019/0262265 A1的实施例12-14描述了加热胃驻留系统的组件的方式，如通过使用热板或红外灯。然后将加热的表面压制在一起，然后冷却。

红外熔接可以按如下进行：使第一组件上的第一表面与第二组件上的第二表面接触并用红外辐射辐照接触表面的区域，同时施加力或压力以维持这两个表面之间的接触，然后冷却连接的组件(任选在冷却过程中维持施加的力或压力)。

使用胃驻留系统治疗的方法

胃驻留系统可用于治疗需要在延长的时间段内施用药物或活性剂的病症。在优选实施方案中，将胃驻留系统施用于人。对于服用数月、数年或无限期的活性剂或药物的长期施用，定期，如每周一次或每两周一次施用胃驻留系统可以在患者依从性和便利性方面提供显著的优势。因此，本文公开的胃驻留系统可以每3天施用1次、每5天施用1次、每周施用1次、每10天施用1次或每2周施用1次。设定施用频率以与被施用的胃驻留系统的设计胃驻留期一致，使得大约在其驻留期后胃驻留系统从胃中排出的相同时间施用新的胃驻留系统。

胃驻留系统的溶出性质、生物利用率和药代动力学

溶出:本文所述的胃驻留系统在延长的时间段内提供了活性剂或其可药用盐的平稳释放。这些系统被设计成在胃中在驻留期内释放治疗有效量的活性剂或其盐。可以在体外或体内测量活性剂(或其盐)的释放，以建立活性剂(或其盐)在特定环境中从给定的驻留系统中的溶出性质(洗脱性质，释放速率)。可以将溶出性质规定为在给定的时段内从该系统中洗脱的存在于该系统中的活性剂(或其盐)的原始量的百分比。

因此，在一些实施方案中，胃驻留系统中所含有的活性剂(或其盐)在给定的环境中在0-24小时之间可具有10-20％释放的溶出性质。也就是说，在最初将该胃驻留系统引入所关注的环境后24小时内，该系统中所含有的初始活性剂(或其盐)的10-20％从该系统中洗脱。

所关注的环境可以是1)患者的胃(即体内环境)或2)模拟胃液(即体外环境)。

相对于活性剂(或其盐)的常规口服配方的生物利用率，在施用本文公开的胃驻留系统后，这些系统提供了由AUC_inf测量的活性剂(或其盐)的高生物利用率。这些系统还提供了活性剂(或其盐)基本上恒定的血浆水平的维持。

用于释放的所关注的参数包括在胃驻留系统的驻留期内释放的线性、在驻留期内释放的标准偏差(其与释放的线性有关；标准偏差为零表示在整个驻留期内释放是线性的)、在最初6小时驻留期内的释放(即，在初始施用后的突释)和在驻留期内活性剂(或其盐)的总释放。优选的驻留期为7天，但是其他期限例如2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、13或14天也是有用的。

在驻留期内活性剂(或其盐)释放的线性是指在每个24小时的驻留期内释放的量。对于7天的驻留期，符合需要的是每天释放活性剂(或其盐)的量，即活性剂(或其盐)释放的线性最大化。这将最小化驻留期内每日活性剂或活性剂盐释放的标准偏差。在一些实施方案中，在驻留期内胃驻留系统具有的每日活性剂(或其盐)释放的差异度(或标准偏差)小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％或小于约5％。在一些实施方案中，驻留期可以是约3天、约7天、约10天或约2周。

为了维持可预测和平稳的释放性质，最小化突释，即在初始驻留期内(例如在施用胃驻留系统后6小时、12小时或24小时)的释放是符合需要的。如果T是驻留期内的总活性剂(或其盐)释放(以质量为单位)并且D是驻留期的天数，则完全线性释放将意味着每天释放约T/D质量的活性剂(或其盐)。如果测量突释的时段是最初6小时，则线性释放性质将导致在最初6小时内释放0.25×T/D质量的活性剂(或其盐)。在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)总量的百分比方面，线性释放为每天约100/D％的活性剂(或其盐)，并且在最初6小时内的线性释放为25/D％。(注意就此而言100％表示释放的活性剂(或其盐)的总量，与初始配方中含有多少活性剂(或其盐)无关)。因此，对于7天的驻留期，在最初6小时内的线性释放将为在7天期内释放的活性剂(或其盐)总量的约3.6％。

在一些实施方案中，在施用之后的最初6小时驻留期内该胃驻留系统释放在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-2倍T/D或在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-1.75倍T/D或在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-1.5倍T/D或在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-1.25倍T/D或在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-1倍T/D或在D天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量T的约0.2-0.8倍T/D或约0.2-0.75倍T/D或约0.2-0.7倍T/D或约0.2-0.6倍T/D或约0.2-0.5倍T/D或约0.2-0.4倍T/D或约0.2-0.3倍T/D或约0.25-2倍T/D或约0.3-2倍T/D或约0.4-2倍T/D或约0.5-2倍T/D或约0.6-2倍T/D或约0.7-2倍T/D或约0.25-1.5倍T/D或约0.3-1.5倍T/D或约0.4-1.5倍T/D或约0.5-1.5倍T/D或约0.6-1.5倍T/D或约0.7-1.5倍T/D或约0.25-1.25倍T/D或约0.3-1.25倍T/D或约0.4-1.25倍T/D或约0.5-1.25倍T/D或约0.6-1.25倍T/D或约0.7-1.25倍T/D或约0.25-1倍T/D或约0.3-1倍T/D或约0.4-1倍T/D或约0.5-1倍T/D或约0.6-1倍T/D或约0.7-1倍T/D或约0.25倍T/D或约0.25-0.8倍T/D或约0.3-0.8倍T/D或约0.4-0.8倍T/D或约0.5-0.8倍T/D或约0.6-0.8倍T/D或约0.7-0.8倍T/D或约0.8倍T/D，约1倍T/D，约1.25倍T/D，约1.5倍T/D或约2倍T/D。

在胃驻留系统的一些实施方案中，在施用后的最初6小时驻留期内，胃驻留系统释放在驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量的约2-10％，或约3-10％，或约4-10％，或约5-10％，或约6-10％，或约7-10％，或约8-10％，或约9-10％，或约2-9％，或约2-8％，或约2-7％，或约2-6％，或约2-5％，或约2-4％，或约2-3％。

在胃驻留系统的一些实施方案中，其中胃驻留系统具有约7天的驻留期，在施用后的最初6小时驻留期内，胃驻留系统释放在7天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量的约2-10％，或约3-10％，或约4-10％，或约5-10％，或约6-10％，或约7-10％，或约8-10％，或约9-10％，或约2-9％，或约2-8％，或约2-7％，或约2-6％，或约2-5％，或约2-4％，或约2-3％。

在一些实施方案中，在施用后的最初24小时驻留期内，胃驻留系统释放在驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量的约10-35％，或约10-30％，或约10-25％，或约10-20％，或约10-15％，或约15-35％，或约15-35％，或约15-30％，或约20-30％，或约25-35％，或约25-30％，或约30-35％。

在一些实施方案中，其中胃驻留系统具有约7天的驻留期，在施用后的最初24小时驻留期内，胃驻留系统释放在7天驻留期内释放的活性剂(或其盐)的总质量的约10-35％，或约10-30％，或约10-25％，或约10-20％，或约10-15％，或约15-35％，或约15-35％，或约15-30％，或约20-30％，或约25-35％，或约25-30％，或约30-35％。

药盒和制造品

本文还提供了用本文所公开的胃驻留系统治疗患者的药盒。该药盒可以含有例如足够数量的胃驻留系统，以在所需的总治疗时间段内向患者定期施用。如果以天计的总治疗时间是(T-总)并且胃驻留系统具有D天的驻留期，则该药盒将含有等于((T-总)/(D天))(四舍五入为整数)的多个胃驻留系统，用于每D天施用一次。或者，如果以天计的总治疗时间是(T-总)并且胃驻留系统具有E天的有效释放期，则该药盒将含有等于((T-总)/(E天))(四舍五入为整数)的多个胃驻留系统，用于每E天施用一次。该药盒可以在容器(其中容器可以是胶囊)中含有例如几个胃驻留系统，并且可以任选还含有关于给药方案、治疗持续时间或与使用胃驻留系统和/或胃驻留系统中所含活性剂和/或药物相关的其他信息的印刷的或计算机可读的说明书。例如，如果为患者规定的总治疗期为1年且该胃驻留系统具有1周的驻留期或1周的有效释放期，则该药盒可以含有52个胶囊，每个胶囊含有1个胃驻留系统，并且该药盒还具有一周在同一天(例如每周六)吞服一个胶囊的说明书。

本公开还包括制造品，其包含足够数量的胃驻留系统以在所需的总治疗时间段内向患者定期施用，并且任选包含关于给药方案、治疗持续时间或与使用胃驻留系统和/或胃驻留系统中所含活性剂或药物相关的其他信息的说明书。该制造品可以以合适包装供应，如分配器、托盘或其他有助于患者以规定的间隔施用胃驻留系统的包装。

实施例

本文所公开的技术由下列非限制性实施例进一步说明。

实施例1：FaSSGF制备

FaSSGF根据制造商说明书(biorelevant.com)按如下制备。在1L玻璃介质瓶中混合975mL去离子水和25mL 1N盐酸。pH根据需要使用1N HCl或NaOH调节为1.6。加入2.0gNaCl并混合。刚好在使用前将60mg Biorelevant粉末混入该溶液中。FaSSGF的组成是牛磺胆酸根(0.08mM)，磷脂(0.02mM)，钠(34mM)，氯离子(59mM)。

实施例2：浸涂对高药物负载配方提供释放速率控制

药物臂配方制备：

将所有非PCL粉末共混并用水湿法制粒。然后将干燥的颗粒与PCL粉末共混并使用双螺杆挤出机进行配混挤出。然后使用双螺杆挤出机进行型材挤出。将表1所述的DNP34和M116臂配方用于浸涂试验。

表1

浸涂：浸涂溶液按如下制备：将各涂敷溶液的固体内容物直接称入玻璃小瓶中。加入溶剂以达到合适的固体含量(％w/v)。将溶液在65℃和300rpm下搅拌，直到固体增溶或均匀悬浮。涂敷溶液的示例性组成列于表2中。所有浸涂配方在乙酸乙酯中作为溶液或者作为稳定悬浮液(对于具有不溶性成分如致孔剂的涂料配方)制备。所有溶液和悬浮液以8％w/v固体含量制备，含有PEG 10K的溶液—其以5％w/v固体含量制备—和以6-8w/v含有K90F的悬浮液除外。药物臂用镊子夹紧，完全浸入涂覆溶液中并立即取出。将涂覆臂在通风橱中干燥过夜。在所有浸涂试验中，所用PDL是Corbion Purasorb PDL20，一种特性粘度为2.0dl/g(范围1.6-2.4dl/g)的PDL。在所有浸涂试验中，所用PDLG是Corbion Purasorb PDLG5004A，一种比浓对数粘度中点为0.4dl/g的DL-丙交酯和乙交酯的酸封端共聚物(50/50摩尔比)。对于浸涂，PCL HMW是80kD或这在CHCl₃中2.07dL/g并且PCL LMW是14kD。所用PDL-PCL2575是比浓对数粘度为0.70-0.90dl/g的

25:75聚(DL-丙交酯-co-ε-己内酯)，而PDL-PCL8020是比浓对数粘度为0.70-0.90dl/g的

80:20聚(DL-丙交酯-co-ε-己内酯)。

表2.浸涂的涂料配方

体外释放：将各配方施用于DN34药物臂并评价在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放7天。使用下面对多奈哌齐提供的程序评价释放速率。

实施例3：平盘涂膜对高和低药物负载配方提供释放速率控制

药物臂配方制备：使用下列程序之一分别将表1所示下画线药物共混入药物负载臂中。

程序#1：将所有非API粉末手动袋混直至获得视觉均匀混合物。加入API并将该混合物进一步袋混直至再次获得视觉均匀混合物。使用双螺杆挤出机在140℃下进行配混挤出。使用双螺杆挤出机和120℃到100℃的温度梯度进行型材挤出以维持所需形状。

程序#2：将所有非API粉末手动袋混直至获得视觉均匀混合物。加入API并将该混合物进一步袋混直至再次获得视觉均匀混合物。使用双螺杆挤出机和115-130℃的温度梯度进行配混挤出。使用单螺杆挤出机和50-80℃的温度梯度进行型材挤出。

程序#3：将所有非API粉末共混并用水湿法制粒。然后将干燥的颗粒与PCL粉末共混并使用双螺杆挤出机进行配混挤出。随后使用双螺杆挤出机进行型材挤出。

程序#4：将各API独立地与所有其他非PCL粉末造粒。将粉末混合物共混并用水湿法制粒。然后将含有美金刚的干燥颗粒、含有多奈哌齐的干燥颗粒和PCL粉末共混并使用双螺杆挤出机进行配混挤出。随后使用单螺杆挤出机进行型材挤出。所用臂配方列于表1中。

平盘涂膜溶液的示例性组成列于表3中。平盘涂膜程序如下所述进行。

聚丙交酯基膜

在纯净且无水丙酮中制备固体浓度为1.5-3.3％w/v的聚-丙交酯基聚合物的溶液。在两种下述方法之一中制备溶液，其中各方法在涂膜工艺和药物释放二者上显示类似性能。

方法1：将PDL20从-20℃冰箱中取出，平衡至室温并保持至少2小时。将用于溶液制备的搅拌棒和玻璃瓶用丙酮漂洗3次。滗出并蒸发洗涤溶剂。将所需质量一半的丙酮放入具有搅拌棒的玻璃瓶中并设定在180-200RPM和室温下搅拌。将配方所要求的全部质量的PDL20缓慢加入搅拌丙酮中。然后将该玻璃瓶盖上，用石蜡膜密封并搅拌过夜。然后使该溶液沉降。若观察到任何颗粒物，则将该溶液滗出并再次称重。然后将额外所需质量的丙酮加入该溶液中。将PDLG5002A从-20℃冰箱中取出，平衡至室温并保持至少2小时。将配方所要求的全部质量的PDLG5002A缓慢加入含有PDL20和丙酮的搅拌溶液中。然后将该溶液设定在室温和180-200RPM下搅拌至少30分钟。将硬脂酸镁一次性加入该搅拌溶液中并在180-200RPM和室温搅拌至少10分钟以实现均相分散。将该悬浮液称重并且需要的话用丙酮填充到给定质量。

方法2：将PDL20从-20℃冰箱中取出，平衡至室温并保持至少2小时。将用于溶液制备的玻璃瓶和桨叶用丙酮漂洗3次。滗出并蒸发洗涤溶剂。将所需质量的丙酮放入玻璃瓶中并设定在500RPM和室温下搅拌。将配方所要求的全部质量的PDL20缓慢加入搅拌丙酮中。然后将该玻璃瓶盖上，用石蜡膜密封并搅拌至少2小时。然后使该溶液沉降。若观察到任何颗粒物，则将该溶液滗出，再次称重并且需要的话用丙酮填充到给定质量。将PDLG5002A从-20℃冰箱中取出，平衡至室温并保持至少2小时。将配方所要求的全部质量的PDLG5002A缓慢加入含有PDL20和丙酮的搅拌溶液中。然后将该溶液在500RPM和室温下搅拌并保持至少额外30分钟。在持续搅拌下将硬脂酸镁加入一部分该溶液中。将所得悬浮液搅拌至少5分钟以实现均相分散。然后将该悬浮液称重并且需要的话用丙酮填充到给定质量。

使用其他额外聚合物代替PDLG5002A，将类似于方法1和2的程序用于制备PDL20涂敷溶液。

分开制备总共为480g的安慰剂臂和药物臂的混合物。含药物臂的量为大约1-25重量％。

然后使用具有制造商供应喷嘴(Freund-Vector，Marion，Iowa，USA)的LDCS Hi-Coater药物平盘涂膜机将在喷雾过程中用搅拌棒维持在搅动下的涂敷溶液施用于安慰剂和药物负载臂的混合物。使用下列参数：进气温度(48℃)，排气温度(36-38℃)，气流(50CFM)，平盘运转速度(22RPM)，雾化压力(20PSI)，型板压力(18PSI)。使用具有内置蠕动泵的药物生产线用耐丙酮管并用50g纯净且无水丙酮预先洗涤。然后将安慰剂和药物臂的混合物装载到平盘中。以12分钟的间隔施用溶液，然后翻转5分钟。重复该程序，直到达到大约1-6重量％的所需质量增加。质量增加基于溶液的喷雾量确定。在喷雾所需量的溶液之后，将臂在环境条件下干燥至少2小时以除去任何残留丙酮。在蒸发之后，在用干燥剂密封下储存臂，直到用于药物释放研究中。

在所有平盘涂膜试验中，所用PDL是Corbion Purasorb PDL20，一种特性粘度为2.0dl/g(范围1.6-2.4dl/g)的PDL。在所有平盘涂膜试验中，所用PDLG是Corbion PurasorbPDLG 5004A(一种50/50摩尔比的DL-丙交酯和乙交酯的酸封端共聚物，比浓对数粘度中点为0.4dl/g)或Corbion Purasorb PDLG 5002A(一种50/50摩尔比的DL-丙交酯和乙交酯的酸封端共聚物，比浓对数粘度中点为0.2dl/g)。

聚己内酯基膜

在纯净且无水乙酸乙酯中制备固体浓度为3.3％w/v的含聚己内酯基聚合物的溶液。

将用于溶液制备的玻璃瓶和桨叶用乙酸乙酯漂洗3次。滗出并蒸发洗涤溶剂。将所需质量的乙酸乙酯称重到玻璃瓶中。称重固体PCL并加入含有乙酸乙酯的玻璃瓶中。然后将该瓶放在设定在大约45℃下的热板上并设定在500-550RPM下使用顶置式搅拌器(IKAWorks Inc.，Wilmington，NC，USA)搅拌。然后将该瓶盖上并搅拌大约30分钟。一旦PCL完全溶解，在持续搅拌下将Kollidon VA64加入其中。一旦VA64溶解，停止加热并移走热板。加入硬脂酸镁并将该悬浮液持续搅拌直到冷却至室温。使用其他乙酸乙酯可溶性成分代替VA64将类似于该方法的程序用于制备PCL涂敷溶液。

分开制备总共为485g的安慰剂臂和药物臂的混合物。含药物臂的量为大约1-25重量％。

然后使用具有制造商供应喷嘴(Freund-Vector，Marion，Iowa，USA)的LDCS Hi-Coater药物平盘涂膜机将在喷雾过程中用搅拌棒维持在搅动下的涂敷溶液施用于安慰剂和药物负载臂的混合物。使用下列参数：进气温度(50℃)，排气温度(40-42℃)，气流(50CFM)，平盘运转速度(22RPM)，雾化压力(20-22PSI)，型板压力(18-20PSI)。使用具有内置蠕动泵的耐乙酸乙酯管并用大约50ml纯净溶剂预先洗涤。然后将安慰剂和药物臂的混合物装载到平盘中。以5分钟的间隔施用溶液，然后翻转3分钟。重复该程序，直到达到大约1-6重量％的所需质量增加。质量增加基于在平盘中喷雾在安慰剂和药物臂上的溶液量确定。在涂敷之后将臂储存于环境温度下直到用于药物释放研究中。对于用于平盘涂膜中的PCL，高分子量PCL(PCL HMW)具有1.7dl/g的特性粘度，而低分子量PCL(PCL LMW)具有小于或等于0.8dl/g，最典型的是小于0.4dl/g的特性粘度。

表3.平盘涂膜的涂料配方

实施例4：对于平盘涂膜或浸涂药物臂的体外药物释放分析和暴露于熔接条件

体外释放：涂敷药物臂的药物体外释放按如下对各种药物进行。

为了测量达格列净释放，按照制造商说明书制备禁食态模拟胃液(FaSSGF；biorelevant.com LTD，London，UK)。将各个涂敷药物臂放入具有10mL FaSSGF的20mL平底玻璃闪烁小瓶中。在200RPM和37℃下将各小瓶直立放置在Innova43振荡温育器(EppendorfAG，德国Hamburg)中。在至少7天内通过HPLC分析FaSSGF中的药物含量至少4次。在分析之前将样品在4℃下储存不超过3天。在每个测量时点，为了维持漏槽条件，将全部体积的释放介质用预平衡至37℃的新鲜溶液代替。

为了测量多奈哌齐释放，按照制造商说明书制备禁食态模拟胃液(FaSSGF；biorelevant.com LTD，London，UK)。将各个涂敷药物臂放入具有10mL FaSSGF的15mL锥底聚丙烯管中。在200RPM和37℃下将各管直立放置在Innova43振荡温育器(Eppendorf AG，德国Hamburg)中。在至少7天内通过HPLC分析FaSSGF中的药物含量至少4次。在分析之前将样品在4℃下储存不超过3天。在每个测量时点，为了维持漏槽条件，将全部体积的释放介质用预平衡至37℃的新鲜溶液代替。

为了测量美金刚释放，按照制造商说明书制备禁食态模拟胃液(FaSSGF；biorelevant.com LTD，London，UK)。将各个涂敷药物臂放入具有10mL FaSSGF的15mL锥底聚丙烯管中。在200RPM和37℃下将各管直立放置在Innova43振荡温育器(Eppendorf AG，德国Hamburg)中。在至少7天内通过具有柱前衍生的HPLC分析FaSSGF中的药物含量至少4次。在分析之前将样品在4℃下储存不超过3天。在每个测量时点，为了维持漏槽条件，将全部体积的释放介质用预平衡至37℃的新鲜溶液代替。

热暴露：为了测试驻留系统组装对该涂层的效果，将药物负载臂热暴露于用于组装剂型和剂型组件(即复合臂)的相同方法或类似方法。使用能够控制熔接温度、所施压力和材料对齐的定制夹具进行熔接操作。在典型的热辅助组装中，药物负载臂的辐照达到大约60-160℃，最常见的是低于120℃的温度。在典型的热辅助组装中，将15-60psi的压力施加于臂的一侧或两侧。按如下使臂暴露于IR和压力：a)使用与用于制备星形系统的那些相同的熔接条件，将臂熔接于液体硅橡胶(LSR)核，然后将它们从星形物切割以用于体外释放研究，或者b)使用与用于制备复合臂(即无活性-活性-无活性区段)的那些相同的熔接条件，这些是与用于制备星形系统中的高度类似的熔接条件。替换地，可以在与LSR核相同的条件下熔接臂，但是使用铝核插件作为定位器。这些情形与制备用于动物或人给药的星形剂型类似，其中药物臂仅部分暴露于IR。在情形b)中全部臂可以在不连接于任何东西下暴露于IR和压力，这代表了其中整个臂暴露于IR的“最坏”情形(这不是星形组装的代表)。

在熔接之后将所有药物负载臂在室温下储存至少过夜以促进在评价药物释放之前的完全再结晶。药物的体外释放在各小瓶中对单个(“单独的”)臂进行。

实施例5：PC30涂层对具有低负载美金刚/多奈哌齐配方(MD01)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响

为了说明在驻留系统中候选PCL基涂层对美金刚和多奈哌齐药物释放的影响，制备MD01的药物臂，使用如实施例3所述程序用PC30(60:40w/w，Corbion PC17:Corbion PC04+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。Corbion PC17是比浓对数粘度中点为1.7dl/g(范围1.5-1.9dl/g)的高分子量PCL，而Corbion PC04是比浓对数粘度中点为0.4dl/g(范围0.35-0.43dl/g)的低分子量PCL。

体外释放：评价MD01在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。通常将重约25-150mg的药物臂，最典型的是重约100mg的臂用来评价体外释放。将载体聚合物-活性剂配方加工成药物臂，用PC30平盘涂膜并根据实施例4在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。涂层增重对PC30涂敷臂为大约5.2％。对累积药物释放绘图并示于图1中。

如图1所示，美金刚和多奈哌齐二者的释放可以通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制，这由通过用在乙酸乙酯中的PC30涂敷溶液平盘涂膜MD01药物臂在7天内实现的线性释放速率证明。图1进一步显示涂敷臂暴露于熔接条件在至少7天内并不影响该线性药物释放速率，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PC30涂料配方所提供的释放调节。

实施例6：PC25和PC26涂层对具有低负载多奈哌齐配方(DNP34)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响

为了说明在驻留系统中候选PCL基涂层对多奈哌齐药物释放的影响，制备DNP34的药物臂，如实施例3所述用PC25(50:50w/w，Corbion PC17:Corbion PC02；+2重量％硬脂酸镁固体)，PC26(75:25w/w，Corbion PC17:Corbion PC04；+2重量％硬脂酸镁固体)或对照涂层PC17(75:25w/w，Corbion PC17:VA64；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。Corbion PC17是特性粘度中点为1.7dl/g的高分子量PCL，而Corbion PC02和Corbion PC04是特性粘度中点为0.2dl/g(PC02)和0.4dl/g(PC04)的低分子量PCL。

体外释放：评价DNP34在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC25、PC26或PC17平盘涂膜并根据实施例4在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。涂层增重对PC25为大约2.7％，对PC26为2.5％并且对PC17为3.3％。将具有PC25或P26涂层的累积药物释放与具有PC17涂层的进行比较并分别示于图2和3中。

如图2和3所示，通过用在乙酸乙酯中的PC17涂敷溶液平盘涂膜DNP34药物臂，可以在7天内实现多奈哌齐的线性释放。然而，当PC17涂敷DNP34药物臂经受熔接条件时释放动力学显著偏移。相反，多奈哌齐的释放可以通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制，这由通过用在乙酸乙酯中的PC25或PC26涂敷溶液平盘涂膜DNP34药物臂在7天内实现的线性释放速率证明(分别为图2、3)，其中涂敷臂暴露于熔接条件在至少7天内并不影响该线性药物释放速率，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PC25或PC26涂料配方所提供的释放调节(分别为图2、3)。

该PC17涂料含有成孔剂VA64(共聚维酮；乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)并且据信形成不均匀涂层。不均匀涂层在热辅助组装过程中或在类似于使用热辅助组装过程中的热暴露的程序过程中破裂，导致在热暴露之前从涂敷药物臂的释放速率与热暴露之后的涂敷药物臂相比出现大的差异。这些结果表明使用没有致孔剂或导致不均匀涂层的其他因素的均匀释放速率调节膜的优点。

实施例7：PC28涂层对具有低负载美金刚配方(MEM116)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响

为了说明在驻留系统中候选PCL基涂层对美金刚药物释放的影响，制备MEM116的药物臂，如实施例3所述用PC28(50:50w/w，Corbion PC17:Corbion PC04；+2重量％硬脂酸镁固体)或对照涂层PC17(75:25w/w，Corbion PC17:VA64；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。Corbion PC17是高分子量PCL，而Corbion PC04是低分子量PCL。

体外释放：评价MEM116在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC17或PC28平盘涂膜并根据实施例4在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。涂层增重对PC28为3％。将具有PC28涂层的累积药物释放与具有PC17涂层的进行比较并示于图4中。

如图4所示，通过用在乙酸乙酯中的PC17涂敷溶液平盘涂膜MEM116药物臂，可以在7天内实现美金刚的线性释放。然而，当PC17涂敷MEM116药物臂经受熔接条件时释放动力学显著偏移。相反，美金刚的释放可以通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制，这由通过用在乙酸乙酯中的PC28涂敷溶液平盘涂膜MEM116药物臂在7天内实现的线性释放速率证明(图4)，其中涂敷臂暴露于熔接条件在至少7天内对线性药物释放速率的影响非常小，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PC28涂料配方所提供的释放调节(图4)。

正如在前一实施例中那样，该PC17涂料含有成孔剂VA64(共聚维酮；乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)并且据信形成不均匀涂层。不均匀涂层在热辅助组装过程中或在类似于使用热辅助组装过程中的热暴露的程序过程中破裂，导致在热暴露之前从涂敷药物臂的释放速率与热暴露之后的涂敷药物臂相比出现大的差异。这些结果表明使用没有致孔剂或导致不均匀涂层的其他因素的均匀释放速率调节膜的优点。

实施例8：PC25和PC28涂层对具有高负载美金刚配方(MEM122)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响

为了说明在驻留系统中候选PCL基涂层对美金刚和多奈哌齐药物释放的影响，制备MEM122的药物臂，使用如实施例3所述程序用PC25(50:50w/w，Corbion PC17:CorbionPC02；+2重量％硬脂酸镁固体)或PC28(50:50w/w，Corbion PC17:Corbion PC04；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。

体外释放：评价MEM122在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC25或PC28平盘涂膜并根据实施例4在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。涂层增重对PC25和PC28二者均为大约4.5％。对累积药物释放绘图并且分别示于图5和6中。

如图5和6所示，美金刚的释放可以通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制。

实施例9：PC26涂层对具有低负载美金刚/多奈哌齐配方(MD01)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响

为了说明在驻留系统中候选PCL基涂层对美金刚和多奈哌齐药物释放的影响，制备MD01的药物臂，使用如实施例3所述程序用PC26(75:25w/w，Corbion PC17:CorbionPC04；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。Corbion PC17是高分子量PCL，而Corbion PC04是低分子量PCL。

体外释放：评价MD01在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC26平盘涂膜并根据实施例4在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。对累积药物释放绘图并示于图7中。

如图7所示，美金刚和多奈哌齐二者的释放可以通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制。图7进一步显示涂敷臂暴露于熔接条件在至少7天内并不影响该药物释放速率，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PC26涂料配方所提供的释放调节。

实施例10：PC26递增涂层对具有低负载美金刚/多奈哌齐配方(MD01)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响

为了说明在驻留系统中递增PC26涂层(75:25w/w，Corbion PC17:Corbion PC04；+2重量％硬脂酸镁固体)如何影响美金刚和多奈哌齐药物释放，制备MD01的药物臂，如实施例3所述用PC26平盘涂膜而实现大约3％，3.5％，5.5％或7-7.5％的涂层增重，进行类似典型组装的IR暴露并随后如下所述测试体外药物释放。

体外释放：评价MD01在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC26平盘涂膜并根据实施例4在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。对相应组的药物臂的平均涂层增重如图8A和8B所示。比较在所示涂层增重下具有PC26涂层的累积药物释放并示于图8A(美金刚释放)和图8B(多奈哌齐释放)中。

如图8A和8B所示，美金刚和多奈哌齐二者的释放可以在选取的涂层质量下通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制。在3％的质量增加下PC26涂层提供高达4天的线性释放动力学，在这一时点大部分药物已经释放。在3.5％的质量增加下涂层对两种药物提供更逐步释放。在5.5％和7％的质量增加下涂层对美金刚和多奈哌齐二者产生线性释放动力学，但也导致相对低的累积药物释放(分别如图8A和8B)。图8A和8B进一步显示涂敷臂的热暴露在至少7天内不会显著影响该药物释放速率，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PC26涂料配方(在3-7.5％的涂层增重下)所提供的释放调节。

实施例11：PC27递增涂层对具有低负载美金刚配方(MEM116)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响

为了说明在驻留系统中具有PC27配方(40:60w/w，Corbion PC17:Corbion PC02；+2重量％硬脂酸镁固体)的递增涂层如何影响美金刚药物释放，制备MEM116的药物臂，如实施例3所述用PC27平盘涂膜而实现大约2％，3％或4.5％的涂层增重，进行类似典型组装的IR暴露并随后如下所述测试体外药物释放。

体外释放：评价MEM116在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC27平盘涂膜并根据实施例4在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。对相应组的药物臂的平均涂层增重如图9所示。在所示涂层增重下具有PC27涂层的累积药物释放示于图9中。

如图9所示，美金刚的释放可以在选取的涂层质量下通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制。在4.5％的质量增加下PC27涂层导致美金刚的线性释放动力学。

实施例12：PDL/PDLG5002A涂层对具有达格列净配方(D138)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响

为了说明在驻留系统中候选PDL基涂层对达格列净药物释放的影响，制备D138的药物配方棒(整块料)，使用如实施例3所述程序用PDL/PDLG5002A(1:1w/w，PDL20:PDLG5002A；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。

体外释放：评价D138在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。制备(i)有或没有涂层以及(ii)在暴露于熔接条件(IR暴露10mm药物臂中的4mm)之前和之后的药物臂并根据实施例4评价药物释放动力学。对累积药物释放绘图并示于图10中(UNC-NW mono＝未涂敷的非熔接整块料；C-NW mono＝涂敷的非熔接整块料；UNC-W mono＝未涂敷的熔接整块料；C-W mono＝涂敷的熔接整块料)。

图10进一步显示涂敷整块料暴露于熔接条件与未暴露于熔接条件的涂敷整块料相比在至少7天内并不影响药物释放速率，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PDL/PDLG5002A涂料配方所提供的释放调节。

实施例13：PDL/PDLG5002A涂层对具有接受过度暴露于熔接的达格列净配方(D138)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响

为了确定PDL/PDLG5002A涂层是否可以耐受过度暴露于热并且仍保留与暴露前药物释放性质类似的达格列净药物释放性质，制备D138的药物整块料，使用如实施例3所述程序用PDL/PDLG5002A(1:1w/w，PDL20:PDLG5002A；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行超过典型组装方法中经历的IR暴露的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。

体外释放：评价D138在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。制备药物臂，用有或没有超过典型组装所用熔接中的IR暴露的IR暴露(IR暴露15mm药物臂中的15mm)的PDL/PDLG5002A平盘涂膜并根据实施例4评价药物释放动力学。对累积药物释放绘图并示于图11中。

图11显示涂敷整块料暴露于熔接条件—其中IR暴露超过典型组装过程中经历的IR暴露—在至少7天内不会显著影响药物释放速率，表明典型胃驻留系统组装工艺中的熔接方法或者其中比在该典型组装工艺过程中发生的暴露甚至更均匀暴露于IR辐射的组装程序不会不利地影响PDL/PDLG5002A涂料配方所提供的释放调节。

实施例14：PDL/PDLG5002A涂层对具有接受过度暴露于熔接的达格列净配方(D138)的胃驻留系统的药物释放动力学的影响

为了确定PDL/PDLG5002A涂层是否可以耐受过度暴露于药物臂组装中的熔接并且仍保留与暴露前药物释放性质类似的药物释放性质，制备含有D138的复合药物臂以及无活性臂部分，使用如实施例3所述程序用PDL/PDLG5002A(1:1w/w，PDL20:PDLG5002A；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行超过典型组装中的IR暴露的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。

体外释放：评价D138在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。制备含D138的复合药物臂，用有或没有超过典型组装所用熔接中的IR暴露的IR暴露(IR暴露15mm药物臂中的15mm)的PDL/PDLG5002A平盘涂膜并根据实施例4评价药物释放动力学。对累积药物释放绘图并示于图12中(C-W comp＝涂敷的熔接复合臂；C-NW comp＝涂敷的非熔接复合臂)。

图12显示涂敷复合臂暴露于熔接条件—其中IR暴露超过典型组装中的IR暴露—不会显著影响药物释放速率，表明胃驻留系统中的熔接方法或者其中比在该典型组装工艺过程中发生的暴露甚至更均匀暴露于IR辐射的组装程序不会不利地影响PDL/PDLG5002A涂料配方所提供的释放调节。

示例性实施方案

实施方案1.一种用于胃驻留系统中的臂，包括：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中该释放速率调节膜包含聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)。

实施方案2.实施方案1的臂，其中PDL包含特性粘度为约1-4dl/g的PDL。

实施方案3.实施方案1的臂，其中PDLG包含特性粘度为约0.1-3dl/g；0.1-1.5dl/g；或0.1-0.5dl/g的PDLG。

实施方案4.实施方案1-3中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约2:1-1:2。

实施方案5.实施方案1-3中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约1.25:1-1:1.25。

实施方案6.实施方案1-3中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约1:1。

实施方案7.实施方案1-6中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。

实施方案8.实施方案1-7中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

实施方案9.实施方案1-8中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

实施方案10.实施方案1-9中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

实施方案11.一种胃驻留系统，包括实施方案1-10中任一项的臂。

实施方案12.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个实施方案1-10中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；

其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

实施方案13.一种用于胃驻留系统中的臂，包括：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中该释放速率调节膜包含高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)。

实施方案14.实施方案13的臂，其中该PCL-HMW包含M_n为约75,000-250,000的PCL；或特性粘度为约1.0-2.4dl/g的PCL；或特性粘度为约1.2-2.4dl/g的PCL；或特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL。

实施方案15.实施方案13或14的臂，其中该PCL-LMW包含M_n为约10,000-20,000的PCL；或特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。

实施方案16.实施方案13的臂，其中该PCL-HMW包含M_n为约75,000-250,000的PCL，或特性粘度为约1.0-2.4dl/g的PCL，或特性粘度为约1.2-2.4dl/g的PCL，或特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL；并且该PCL-LMW包含M_n为约10,000-20,000的PCL，或特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。

实施方案17.实施方案13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:4-95:5。

实施方案18.实施方案13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约2:3-95:5。

实施方案19.实施方案13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约3:1-95:5。

实施方案20.实施方案13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约9:1。

实施方案21.实施方案13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:3。

实施方案22.实施方案13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约4:6；或其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约6:4。

实施方案23.实施方案13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:1。

实施方案24.实施方案13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约3:1。

实施方案25.实施方案13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约85:15。

实施方案26.实施方案13-16中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。

实施方案27.实施方案13-26中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

实施方案28.实施方案13-27中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

实施方案29.实施方案13-28中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

实施方案30.一种胃驻留系统，包括实施方案13-29中任一项的臂。

实施方案31.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个实施方案13-29中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；

其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

实施方案32.一种用于胃驻留系统中的臂，包括：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中该释放速率调节膜包含聚-D,L-丙交酯(PDL)。

实施方案33.实施方案32的臂，其中PDL包含特性粘度为约1-5dl/g或约1.6-2.4dl/g的PDL。

实施方案34.实施方案32或33的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)。

实施方案35.实施方案32或33的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)。

实施方案36.实施方案32或33的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。

实施方案37.实施方案34-36中任一项的臂，其中该PCL包含M_n为约75,000-250,000的PCL。

实施方案38.实施方案35-37中任一项的臂，其中该PEG包含M_n为约800-20,000的PEG。

实施方案39.实施方案36-38中任一项的臂，其中该PPG包含M_n为至少约2,500的PPG。

实施方案40.实施方案36-38中任一项的臂，其中该PPG包含M_n为约2,500-6,000的PPG。

实施方案41.实施方案34-39中任一项的臂，其中PDL:PCL比例按重量计为约9:27。

实施方案42.实施方案34-39中任一项的臂，其中PDL:PCL比例按重量计为约36:9。

实施方案43.实施方案36-39中任一项的臂，其中PDL:PCL:PEG比例按重量计为约9:27:4。

实施方案44.实施方案36-39中任一项的臂，其中PDL:PCL:PEG比例按重量计为约36:9:5。

实施方案45.实施方案32-44中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。

实施方案46.实施方案32-45中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

实施方案47.实施方案32-46中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

实施方案48.实施方案32-47中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

实施方案49.一种胃驻留系统，包括实施方案32-48中任一项的臂。

实施方案50.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个实施方案32-48中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；

其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

实施方案51.一种用于胃驻留系统中的臂，包括：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中该释放速率调节膜包含聚己内酯(PCL)。

实施方案52.实施方案51的臂，其中该PCL包含M_n为约75,000-250,000的PCL。

实施方案53.实施方案51或52的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)。

实施方案54.实施方案51或52的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。

实施方案55.实施方案53-54中任一项的臂，其中该PEG包含M_n为约800-1,200的PEG。

实施方案56.实施方案54-55中任一项的臂，其中该PPG包含M_n为约2,500-6,000的PPG。

实施方案57.实施方案54-55中任一项的臂，其中该PCL占该释放速率调节膜的约15-80重量％，该PEG占该释放速率调节膜的约5-15重量％和/或该PPG占该释放速率调节膜的约5-15重量％。

实施方案58.实施方案51-57中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。

实施方案59.实施方案51-58中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

实施方案60.实施方案51-59中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

实施方案61.实施方案51-60中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

实施方案62.一种胃驻留系统，包括实施方案51-61中任一项的臂。

实施方案63.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个实施方案51-61中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；

其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

实施方案64.一种用于胃驻留系统中的臂，包括：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中该释放速率调节膜包含高分子量聚-D,L-丙交酯(PDL-HMW)和低分子量聚-D,L-丙交酯(PDL-LMW)。

实施方案65.实施方案64的臂，其中该PDL-HMW包含比浓对数粘度为约1.6-2.4dl/g的PDL。

实施方案66.实施方案64或65的臂，其中该PDL-LMW包含比浓对数粘度为约0.5-1.5dl/g的PDL。

实施方案67.实施方案64的臂，其中该PDL-HMW包含特性粘度中点为约2dl/g的PDL且该PDL-LMW包含特性粘度中点为约1.5dl/g的PDL。

实施方案68.实施方案64-67中任一项的臂，其中(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约5:95-95:5。

实施方案69.实施方案64-67中任一项的臂，其中(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约2:3-95:5。

实施方案70.实施方案54-67中任一项的臂，其中(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约3:1-95:5。

实施方案71.实施方案中64-67任一项的臂，其中(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约9:1。

实施方案72.实施方案64或65的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)。

实施方案73.实施方案72的臂，其中该PCL包含M_n为约80,000-200,000的PCL。

实施方案74.实施方案72或73的臂，其中该PEG包含M_n为约1000-20,000的PEG。

实施方案75.实施方案72-74中任一项的臂，其中(PDL-HMW+PDL-LMW)占该释放速率调节膜的约15-80重量％，该PCL占该释放速率调节膜的约15-75重量％并且该PEG占该释放速率调节膜的约5-15重量％。

实施方案76.实施方案72-74中任一项的臂，其中(PDL-HMW+PDL-LMW):PCL:PEG比例按重量计为约9:27:4。

实施方案77.实施方案72-74中任一项的臂，其中(PDL-HMW+PDL-LMW):PCL:PEG比例按重量计为约36:9:5。

实施方案78.实施方案64-77中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。

实施方案79.实施方案64-78中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

实施方案80.实施方案64-79中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

实施方案81.实施方案64-80中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

实施方案82.一种胃驻留系统，包括实施方案64-81中任一项的臂。

实施方案83.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个实施方案64-81中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；

其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

实施方案84.实施方案32、51或64中任一项的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物。

实施方案85.实施方案84的臂，其中该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含M_n为约14,000-15,000的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物。

实施方案86.实施方案84或85的臂，其中该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含约75-90％乙二醇。

实施方案87.实施方案84-86中任一项的臂，其中该释放速率调节膜包含PDL和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物并且其中(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。

实施方案88.实施方案84-86中任一项的臂，其中该释放速率调节膜包含PDL-HMW+PDL-LMW和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物，其中(PDL-HMW+PDL-LMW):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。

实施方案89.实施方案84-86中任一项的臂，其中该释放速率调节膜包含PCL和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物，其中(PCL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。

实施方案90.实施方案84-86中任一项的臂，其中该释放速率调节膜包含PDL和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物并且其中(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。

实施方案91.实施方案84-86中任一项的臂，其中该释放速率调节膜包含PDL-HMW+PDL-LMW和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物，其中(PDL-HMW+PDL-LMW):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。

实施方案92.实施方案84-86中任一项的臂，其中该释放速率调节膜包含PCL和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物，其中(PCL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。

实施方案93.实施方案84-92中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。

实施方案94.实施方案84-93中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

实施方案95.实施方案84-94中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

实施方案96.实施方案84-95中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

实施方案97.一种胃驻留系统，包括实施方案84-96中任一项的臂。

实施方案98.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个实施方案84-96中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；

其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

实施方案99.实施方案32的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)。

实施方案100.实施方案32的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚丙二醇(PPG)。

实施方案101.实施方案32、51或64中任一项的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。

实施方案102.实施方案101的臂，其中PDL占该释放速率调节膜的约75-95重量％，该PEG占该释放速率调节膜的约3-10重量％并且该PPG占该释放速率调节膜的约1-7重量％。

实施方案103.实施方案101的臂，其中该释放速率调节膜包含PDL、PEG和PPG并且其中(PDL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约90:(6

):(3

)。

实施方案104.实施方案101的臂，其中该释放速率调节膜包含PDL、PEG、PPG，其中(PDL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约27:2:1。

实施方案105.实施方案101的臂，其中该释放速率调节膜包含PCL、PEG、PPG，其中(PCL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约27:2:1。

实施方案106.实施方案101的臂，其中该释放速率调节膜包含(PDL-HMW+PDL-LMW)、PEG、PPG，其中(PDL-HMW+PDL-LMW):(PEG):(PPG)比例按重量计为约27:2:1。

实施方案107.实施方案99或101-106中任一项的臂，其中该PEG包含M_n为约800-1,200的PEG。

实施方案108.实施方案100-106中任一项的臂，其中该PPG包含M_n为约2,500-6,000的PPG。

实施方案109.实施方案99-108中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。

实施方案110.实施方案99-109中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

实施方案111.实施方案99-110中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

实施方案112.实施方案99-111中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

实施方案113.一种胃驻留系统，包括实施方案99-112中任一项的臂。

实施方案114.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个实施方案99-112中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；

其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

实施方案115.一种用于胃驻留系统中的臂，包括：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中该释放速率调节膜包含聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。

实施方案116.实施方案115的臂，其中PDL占该PDL-PCL共聚物的约15-90％。

实施方案117.实施方案115的臂，其中PDL占该PDL-PCL共聚物的约15-35％。

实施方案118.实施方案115的臂，其中PDL占该PDL-PCL共聚物的约70-90％。

实施方案119.实施方案115-118中任一项的臂，其中该PDL-PCL共聚物包含特性粘度为约0.6-4dl/g，优选约0.6-2dl/g的PDL-PCL共聚物。

实施方案120.实施方案115-119中任一项的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含PEG。

实施方案121.实施方案120的臂，其中该PEG包含数均分子量为约800-1,200的PEG。

实施方案122.实施方案120或121的臂，其中该PDL-PCL共聚物占该释放速率调节膜的约75-95重量％且该PEG占该释放速率调节膜的约5-25重量％。

实施方案123.实施方案120或121的臂，其中该PDL-PCL共聚物占该释放速率调节膜的约90重量％且该PEG占该释放速率调节膜的约10重量％。

实施方案124.实施方案115的臂，其中：

(a)PDL占该PDL-PCL共聚物的约25％；或

(b)PDL占该PDL-PCL共聚物的约80％。

实施方案125.实施方案115-124中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。

实施方案126.实施方案115-125中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

实施方案127.实施方案115-126中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

实施方案128.实施方案115-127中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

实施方案129.一种胃驻留系统，包括实施方案115-128中任一项的臂。

实施方案130.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个实施方案115-129中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；

其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

实施方案131.实施方案115-123中任一项的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物。

实施方案132.实施方案131的臂，其中该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含M_n为约14,000-15,000的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物。

实施方案133.实施方案131或132的臂，其中该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含约75-90％乙二醇。

实施方案134.实施方案131-133中任一项的臂，其中(PDL-PCL共聚物):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。

实施方案135.实施方案131-133中任一项的臂，其中(PDL-PCL共聚物):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。

实施方案136.实施方案131-135中任一项的臂，其中

(a)PDL占该PDL-PCL共聚物的约25％；或

(b)PDL占该PDL-PCL共聚物的约80-90％。

实施方案137.实施方案131-136中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。

实施方案138.实施方案131-137中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

实施方案139.实施方案131-138中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

实施方案140.实施方案131-139中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

实施方案141.一种胃驻留系统，包括实施方案131-140中任一项的臂。

实施方案142.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个实施方案131-140中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；

其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

实施方案143.实施方案1-142中任一项的臂或胃驻留系统，其中该释放速率调节膜通过平盘涂膜施加。

实施方案144.实施方案1-142中任一项的臂或胃驻留系统，其中该释放速率调节膜通过浸涂施加。

实施方案145.实施方案1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含如下中的一种或多种：药物、前药、生物制品、他汀类药物、罗苏伐他汀、非类固醇抗炎药(NSAID)、美洛昔康、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSR)、依他普仑、西酞普兰、血液稀释剂、氯吡格雷、类固醇、泼尼松、抗精神病药、阿立哌唑、利培酮、镇痛药、丁丙诺啡、阿片类拮抗剂、纳洛酮、抗哮喘药、孟鲁司特、抗痴呆药、美金刚、强心甙、地高辛、α阻滞剂、坦洛新、胆固醇吸收抑制剂、依泽替米贝、抗痛风治疗药、秋水仙碱、抗组胺药、氯雷他定、西替利嗪、阿片类药物、洛哌丁胺、质子泵抑制剂、奥美拉唑、抗病毒药、恩替卡韦、抗生素、多西环素、环丙沙星、阿奇霉素、阿抗疟药、左甲状腺素、药物滥用治疗剂、美沙酮、伐尼克兰、避孕药、兴奋剂、咖啡因、营养物、叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺、烟酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素、维生素、矿物质、蛋白质、多肽、多核苷酸、激素、消炎药、解热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药、神经保护剂、抗增殖药、抗癌药、抗偏头痛药、前列腺素类药物、抗微生物药、抗真菌药、抗寄生虫药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、抑菌剂、免疫抑制剂、镇静剂、安眠药、支气管扩张剂、心血管药物、麻醉药、抗凝药、酶抑制剂、皮质类固醇、多巴胺能药、电解质、胃肠药物、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、食欲抑制药、抗发作性睡眠药、奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜、磺胺类药物、磺胺多辛、磺胺甲氧嗪、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素、青蒿素、青蒿素衍生物、蒿甲醚、二氢青蒿素、蒿乙醚或青蒿琥酯。

实施方案146.实施方案1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚。

实施方案147.实施方案1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含多奈哌齐。

实施方案148.实施方案1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚和多奈哌齐。

实施方案149.实施方案1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含利培酮。

实施方案150.实施方案1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含达格列净。

这里将本文通过识别引用所提到的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容整体合并入本文作为参考。在统一资源定位符(Uniform Resource Locator，URL)的开头使用“World-Wide-Web”的Web网站引用可以通过将“World-Wide-Web”替换为“www”来进入。

尽管为了清楚理解的目的，已经通过举例说明和实施例的方式更详细地描述了前述发明，但是对于本领域熟练技术人员显而易见的是将实践某些改变和调整。因此，这些描述和实施例不应当被解释为是对本发明的范围的限制。

Claims (150)

1.一种用于胃驻留系统中的臂，包含：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在所述臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中所述释放速率调节膜包含聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)。

2.根据权利要求1的臂，其中所述PDL包含特性粘度为约1-4dl/g的PDL。

3.根据权利要求1的臂，其中PDLG包含特性粘度为约0.1-3dl/g；0.1-1.5dl/g；或0.1-0.5dl/g的PDLG。

4.根据权利要求1-3中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约2:1-1:2。

5.根据权利要求1-3中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约1.25:1-1:1.25。

6.根据权利要求1-3中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约1:1。

7.根据权利要求1-6中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。

8.根据权利要求1-7中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

9.根据权利要求1-8中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

10.根据权利要求1-9中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

11.一种胃驻留系统，包括根据权利要求1-10中任一项的臂。

12.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个根据权利要求1-10中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；

其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

13.一种用于胃驻留系统中的臂，包括：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在所述臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中所述释放速率调节膜包含高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)。

14.根据权利要求13的臂，其中所述PCL-HMW包含M_n为约75,000-250,000的PCL；或特性粘度为约1.0-2.4dl/g的PCL；或特性粘度为约1.2-2.4dl/g的PCL；或特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL。

15.根据权利要求13或14的臂，其中所述PCL-LMW包含M_n为约10,000-20,000的PCL；或特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。

16.根据权利要求13的臂，其中所述PCL-HMW包含M_n为约75,000-250,000的PCL，或特性粘度为约1.0-2.4dl/g的PCL，或特性粘度为约1.2-2.4dl/g的PCL，或特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL；并且所述PCL-LMW包含M_n为约10,000-20,000的PCL或特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。

17.根据权利要求13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:4-95:5。

18.根据权利要求13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约2:3-95:5。

19.根据权利要求13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约3:1-95:5。

20.根据权利要求13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约9:1。

21.根据权利要求13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:3。

22.根据权利要求13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约4:6；或其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约6:4。

23.根据权利要求13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:1。

24.根据权利要求13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约3:1。

25.根据权利要求13-16中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约85:15。

26.根据权利要求13-16中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。

27.根据权利要求13-26中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

28.根据权利要求13-27中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

29.根据权利要求13-28中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

30.一种胃驻留系统，包括根据权利要求13-29中任一项的臂。

31.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个根据权利要求13-29中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；

其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

32.一种用于胃驻留系统中的臂，包括：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在所述臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中所述释放速率调节膜包含聚-D,L-丙交酯(PDL)。

33.根据权利要求32的臂，其中所述PDL包含特性粘度为约1-5dl/g或约1.6-2.4dl/g的PDL。

34.根据权利要求32或33的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)。

35.根据权利要求32或33的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)。

36.根据权利要求32或33的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。

37.根据权利要求34-36中任一项的臂，其中所述PCL包含M_n为约75,000-250,000的PCL。

38.根据权利要求35-37中任一项的臂，其中所述PEG包含M_n为约800-20,000的PEG。

39.根据权利要求36-38中任一项的臂，其中所述PPG包含M_n为至少约2,500的PPG。

40.根据权利要求36-38中任一项的臂，其中所述PPG包含M_n为约2,500-6,000的PPG。

41.根据权利要求34-39中任一项的臂，其中PDL:PCL比例按重量计为约9:27。

42.根据权利要求34-39中任一项的臂，其中PDL:PCL比例按重量计为约36:9。

43.根据权利要求36-39中任一项的臂，其中PDL:PCL:PEG比例按重量计为约9:27:4。

44.根据权利要求36-39中任一项的臂，其中PDL:PCL:PEG比例按重量计为约36:9:5。

45.根据权利要求32-44中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。

46.根据权利要求32-45中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

47.根据权利要求32-46中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

48.根据权利要求32-47中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

49.一种胃驻留系统，包括根据权利要求32-48中任一项的臂。

50.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个根据权利要求32-48中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；

其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

51.一种用于胃驻留系统中的臂，包括：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在所述臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中所述释放速率调节膜包含聚己内酯(PCL)。

52.根据权利要求51的臂，其中所述PCL包含M_n为约75,000-250,000的PCL。

53.根据权利要求51或52的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)。

54.根据权利要求51或52的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。

55.根据权利要求53-54中任一项的臂，其中所述PEG包含M_n为约800-1,200的PEG。

56.根据权利要求54-55中任一项的臂，其中所述PPG包含M_n为约2,500-6,000的PPG。

57.根据权利要求54-55中任一项的臂，其中所述PCL占所述释放速率调节膜的约15-80重量％，所述PEG占所述释放速率调节膜的约5-15重量％和/或所述PPG占所述释放速率调节膜的约5-15重量％。

58.根据权利要求51-57中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。

59.根据权利要求51-58中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

60.根据权利要求51-59中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

61.根据权利要求51-60中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

62.一种胃驻留系统，包括根据权利要求51-61中任一项的臂。

63.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个根据权利要求51-61中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；

其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

64.一种用于胃驻留系统中的臂，包括：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在所述臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中所述释放速率调节膜包含高分子量聚-D,L-丙交酯(PDL-HMW)和低分子量聚-D,L-丙交酯(PDL-LMW)。

65.根据权利要求64的臂，其中PDL-HMW包含比浓对数粘度为约1.6-2.4dl/g的PDL。

66.根据权利要求64或65的臂，其中PDL-LMW包含比浓对数粘度为约0.5-1.5dl/g的PDL。

67.根据权利要求64的臂，其中所述PDL-HMW包含特性粘度中点为约2dl/g的PDL并且所述PDL-LMW包含特性粘度中点为约1.5dl/g的PDL。

68.根据权利要求64-67中任一项的臂，其中(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约5:95-95:5。

69.根据权利要求64-67中任一项的臂，其中(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约2:3-95:5。

70.根据权利要求54-67中任一项的臂，其中(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约3:1-95:5。

71.根据权利要求64-67中任一项的臂，其中(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约9:1。

72.根据权利要求64或65的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)。

73.根据权利要求72的臂，其中所述PCL包含M_n为约80,000-200,000的PCL。

74.根据权利要求72或73的臂，其中所述PEG包含M_n为约1000-20,000的PEG。

75.根据权利要求72-74中任一项的臂，其中(PDL-HMW+PDL-LMW)占所述释放速率调节膜的约15-80重量％，所述PCL占所述释放速率调节膜的约15-75重量％且所述PEG占所述释放速率调节膜的约5-15重量％。

76.根据权利要求72-74中任一项的臂，其中(PDL-HMW+PDL-LMW):PCL:PEG比例按重量计为约9:27:4。

77.根据权利要求72-74中任一项的臂，其中(PDL-HMW+PDL-LMW):PCL:PEG比例按重量计为约36:9:5。

78.根据权利要求64-77中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。

79.根据权利要求64-78中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

80.根据权利要求64-79中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

81.根据权利要求64-80中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

82.一种胃驻留系统，包括根据权利要求64-81中任一项的臂。

83.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个根据权利要求64-81中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；

其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

84.根据权利要求32、51或64中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物。

85.根据权利要求84的臂，其中所述PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含M_n为约14,000-15,000的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物。

86.根据权利要求84或85的臂，其中所述PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含约75-90％乙二醇。

87.根据权利要求84-86中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜包含PDL和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物并且其中(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。

88.根据权利要求84-86中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜包含PDL-HMW+PDL-LMW和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物，其中(PDL-HMW+PDL-LMW):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。

89.根据权利要求84-86中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜包含PCL和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物，其中(PCL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。

90.根据权利要求84-86中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜包含PDL和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物并且其中(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。

91.根据权利要求84-86中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜包含PDL-HMW+PDL-LMW和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物，其中(PDL-HMW+PDL-LMW):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。

92.根据权利要求84-86中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜包含PCL和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物，其中(PCL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。

93.根据权利要求84-92中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。

94.根据权利要求84-93中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

95.根据权利要求84-94中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

96.根据权利要求84-95中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

97.一种胃驻留系统，包括根据权利要求84-96中任一项的臂。

98.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个根据权利要求84-96中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；

其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

99.根据权利要求32的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)。

100.根据权利要求32的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚丙二醇(PPG)。

101.根据权利要求32、51或64中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。

102.根据权利要求101的臂，其中所述PDL占所述释放速率调节膜的约75-95重量％，所述PEG占所述释放速率调节膜的约3-10重量％且所述PPG占所述释放速率调节膜的约1-7重量％。

103.根据权利要求101的臂，其中所述释放速率调节膜包含PDL、PEG和PPG并且其中(PDL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约90:(62/3):(31/3)。

104.根据权利要求101的臂，其中所述释放速率调节膜包含PDL、PEG、PPG，其中(PDL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约27:2:1。

105.根据权利要求101的臂，其中所述释放速率调节膜包含PCL、PEG、PPG，其中(PCL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约27:2:1。

106.根据权利要求101的臂，其中所述释放速率调节膜包含(PDL-HMW+PDL-LMW)、PEG、PPG，其中(PDL-HMW+PDL-LMW):(PEG):(PPG)比例按重量计为约27:2:1。

107.根据权利要求99或101-106中任一项的臂，其中所述PEG包含M_n为约800-1,200的PEG。

108.根据权利要求100-106中任一项的臂，其中所述PPG包含M_n为约2,500-6,000的PPG。

109.根据权利要求99-108中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。

110.根据权利要求99-109中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

111.根据权利要求99-110中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

112.根据权利要求99-111中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

113.一种胃驻留系统，包括根据权利要求99-112中任一项的臂。

114.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个根据权利要求99-112中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；

其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

115.一种用于胃驻留系统中的臂，包括：

载体聚合物，

至少一种活性剂或其可药用盐，和

涂敷在所述臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；

其中所述释放速率调节膜包含聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。

116.根据权利要求115的臂，其中所述PDL占所述PDL-PCL共聚物的约15-90％。

117.根据权利要求115的臂，其中所述PDL占所述PDL-PCL共聚物的约15-35％。

118.根据权利要求115的臂，其中所述PDL占所述PDL-PCL共聚物的约70-90％。

119.根据权利要求115-118中任一项的臂，其中PDL-PCL共聚物包含特性粘度为约0.6-4dl/g，优选约0.6-2dl/g的PDL-PCL共聚物。

120.根据权利要求115-119中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含PEG。

121.根据权利要求120的臂，其中所述PEG包含数均分子量为约800-1,200的PEG。

122.根据权利要求120或121的臂，其中所述PDL-PCL共聚物占所述释放速率调节膜的约75-95重量％且所述PEG占所述释放速率调节膜的约5-25重量％。

123.根据权利要求120或121的臂，其中所述PDL-PCL共聚物占所述释放速率调节膜的约90重量％且所述PEG占所述释放速率调节膜的约10重量％。

124.根据权利要求115的臂，其中

(a)PDL占所述PDL-PCL共聚物的约25％；或

(b)PDL占所述PDL-PCL共聚物的约80％。

125.根据权利要求115-124中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。

126.根据权利要求115-125中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。

127.根据权利要求115-126中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

128.根据权利要求115-127中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

129.一种胃驻留系统，包括根据权利要求115-128中任一项的臂。

130.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个根据权利要求115-129中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；

其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

131.根据权利要求115-123中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物。

132.根据权利要求131的臂，其中所述PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含M_n为约14,000-15,000的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物。

133.根据权利要求131或132的臂，其中所述PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含约75-90％乙二醇。

134.根据权利要求131-133中任一项的臂，其中(PDL-PCL共聚物):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。

135.根据权利要求131-133中任一项的臂，其中(PDL-PCL共聚物):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。

136.根据权利要求131-135中任一项的臂，其中：

(a)PDL占所述PDL-PCL共聚物的约25％；或

(b)PDL占所述PDL-PCL共聚物的约80-90％。

137.根据权利要求131-136中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。

138.根据权利要求131-137中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加是未涂敷臂的重量的约2-6％。

139.根据权利要求131-138中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。

140.根据权利要求131-139中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。

141.一种胃驻留系统，包括根据权利要求131-140中任一项的臂。

142.一种胃驻留系统，包括：

一个或多个根据权利要求131-140中任一项的臂；和

中心弹性聚合物组件；

其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；

其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；

其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及

其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。

143.根据权利要求1-142中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述释放速率调节膜通过平盘涂膜施加。

144.根据权利要求1-142中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述释放速率调节膜通过浸涂施加。

145.根据权利要求1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含如下中的一种或多种：药物、前药、生物制品、他汀类药物、罗苏伐他汀、非类固醇抗炎药(NSAID)、美洛昔康、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSR)、依他普仑、西酞普兰、血液稀释剂、氯吡格雷、类固醇、泼尼松、抗精神病药、阿立哌唑、利培酮、镇痛药、丁丙诺啡、阿片类拮抗剂、纳洛酮、抗哮喘药、孟鲁司特、抗痴呆药、美金刚、强心甙、地高辛、α阻滞剂、坦洛新、胆固醇吸收抑制剂、依泽替米贝、抗痛风治疗药、秋水仙碱、抗组胺药、氯雷他定、西替利嗪、阿片类药物、洛哌丁胺、质子泵抑制剂、奥美拉唑、抗病毒药、恩替卡韦、抗生素、多西环素、环丙沙星、阿奇霉素、阿抗疟药、左甲状腺素、药物滥用治疗剂、美沙酮、伐尼克兰、避孕药、兴奋剂、咖啡因、营养物、叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺、烟酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素、维生素、矿物质、蛋白质、多肽、多核苷酸、激素、消炎药、解热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药、神经保护剂、抗增殖药、抗癌药、抗偏头痛药、前列腺素类药物、抗微生物药、抗真菌药、抗寄生虫药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、抑菌剂、免疫抑制剂、镇静剂、安眠药、支气管扩张剂、心血管药物、麻醉药、抗凝药、酶抑制剂、皮质类固醇、多巴胺能药、电解质、胃肠药物、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、食欲抑制药、抗发作性睡眠药、奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜、磺胺类药物、磺胺多辛、磺胺甲氧嗪、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素、青蒿素、青蒿素衍生物、蒿甲醚、二氢青蒿素、蒿乙醚或青蒿琥酯。

146.根据权利要求1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚。

147.根据权利要求1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含多奈哌齐。

148.根据权利要求1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚和多奈哌齐。

149.根据权利要求1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含利培酮。

150.根据权利要求1-144中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含达格列净。

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