BR122015016901B1 - Implante de bioerosão para tratamento de uma condição médica do olho humano compreendendo dexametasona - Google Patents
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Abstract
resumo implante de bioerosão para tratamento de uma condição médica do olho humano a presente invenção refere-se a implantes biodegradáveis talhados para implantação na região ocular e processos para tratamento de condições médicas do olho. os implantes são formados a partir de uma mistura de plga de extremidade hidrofílica e hidrofóbica, e liberam agentes ativos em uma região ocular sem uma alta explosão de liberação.
Description
(54) Título: IMPLANTE DE BIOEROSÃO PARA TRATAMENTO DE UMA CONDIÇÃO MÉDICA DO OLHO HUMANO COMPREENDENDO DEXAMETASONA (51) Int.CI.: A61K 9/22 (30) Prioridade Unionista: 09/01/2003 US 10/340,237 (73) Titular(es): ALLERGAN, INC.
(72) Inventor(es): THIERRY NIVAGGIOLI; LIN PENG; DAVID CHOU; DAVID WEBER
1/38
IMPLANTE DE BIOEROSÃO PARA TRATAMENTO DE UMA CONDIÇÃO MÉDICA DO OLHO HUMANO COMPREENDENDO DEXAMETASONA.
[0001] Dividido do PI 0406692-8 depositado em
07.01.2004
CAMPO DA INVENÇÃO [0002] A presente invenção refere-se ao campo de oftalmologia. Em particular, implantes biodegradáveis e processos para tratamento de condições médicas do olho são providos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0003] Agentes imunossupressores são rotineiramente usados para o tratamento de uveíte de várias etiologias. Por exemplo, glucocorticóides tópicos ou orais são freqüentemente incluídos no regime terapêutico; entretanto, um maior problema com estas vias de administração é a inabilidade de obter-se uma adequada concentração de droga intraocular do glucocorticóide. De fato, as dificuldades de tratamento de uveíte devido à pobre penetração intraocular de medicações tópicas no segmento posterior são bem conhecidas (Bloch-Michel E. (1992). Opening address: intermediate uveitis In Intermediate Uveitis, Dev. Opthalmol. W.R.F. Boke et al. Eds., Basel: Karger, 23:1-2; Pinar, V. Intermediate uveitis. Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service at http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm (visitado em 1998); Rao, N.A. et al. (1997) Intraocular inflammation and uveitis In Basic and Clinical Science
Course. Section 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Ophtalmology, pp. 57-80, 102-103, 152-156; Boke, W. (1992) Clinical picture of intermediate uveitis In
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2/38
Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol. W.R.F. Boke et al. Eds., Basel: Karger, 23:20-7; e Cheng C-K et al. (1995) .
Intravitreal sustained-release dexametasona device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:442-53).
[0004] Administração sistêmica de glucocorticóide pode ser usada sozinha ou em adição a glucocorticóides tópicos para o tratamento de uveíte. Exposição prolongada a altas concentrações em plasma (administração de 1 mg/kg/dia por 2-3 semanas) de esteróide é freqüentemente necessária de modo que níveis terapêuticos possam ser obtidos no olho (Pinar, V. Intermediate uveitis Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service at http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm (visitado em 1998)).
[0005] Entretanto, estes altos níveis de droga em plasma comumente conduzem a efeitos colaterais sistêmicos como hipertensão, hiperglicemia, aumentada susceptibilidade à infecção, úlceras pépticas, psicose, e outras complicações (Cheng C-K et al. (1995). Intravitreal sustained-release dexametasona device in the treatment of experimental uveitis, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:442-53; Schwartz, B. (1966) . The response of ocular pressure to corticosteroids, Ophthalmol. Clin. North Am. 6:929-89; Skalka, H.W. et al. (1980) . Effect of corticosteroids on cataract formation, Arch Ophthalmol 98:1773-7; e Renfro, L. et al. (1992). Ocular effects of topical and systemic steroids, Dermatologic Clinics 10:505-12).
[0006] Em adição, liberação de droga total
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3/38 para o olho pode ser pobre para drogas com curtas meias vidas em plasma uma vez que sua exposição a tecidos intraoculares é limitada. Por isso, o caminho mais eficiente de liberação de uma droga para o segmento posterior é colocá-la diretamente no vítreo (Maurice, D.M. (1983). Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Lee, V.H.L. et al. (1989) . Drug delivery to the posterior segment Chapter 25 In Retina. T.E. Ogden and A.P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol. 1, pp. 483-98; e Olsen, T.W. et al. (1995) Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1893-1903).
[0007] Técnicas tais como injeção intravitreal mostraram resultados promissores, mas devido à curta meia vida intraocular de glucocorticóides (aproximadamente 3 horas), injeções intravitreais têm de ser repetidas para manutenção de níveis de droga. Por us vez, este processo repetitivo aumenta o potencial para efeitos colaterais como descolamento de retina, endoftalmite, e catarata (Maurice, D.M. (1983) Micropharmaceutics of the eye, Ocular Inflammation Ther. 1:97-102; Olsen, T.W. et al. (1995) Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36:1893-1903; e Kwak, H.W. and D'Amico, D.J. (1992) Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexametasona after intravitreal injection Arch. Ophthalmol. 110:259-66).
[0008] Uma das alternativas para injeção intravitreal para administração de drogas é a colocação de
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4/38 implantes biodegradáveis sob a esclera ou no espaço subconjuntivo ou supracoroidal, como descrito em US 4 863 457 para Lee; WO 95/13765 para Wong et al.; WO 00/37056 para Wong et al.; EP 430 539 para Wong; em Gould et al., Can. J. Ophthalmol. 29(4):168-171 (1994); e em Apel et al., Curr. Eye Res. 14:659-667 (1995).
[0009] Além disso, a liberação controlada de drogas a partir de copolímeros polilactídeo/poliglicolídeo (PLGA) no vítreo foi mostrada, por exemplo, em US 5 501 856 para Ohtori et al. e EP654 256 para Ogura.
[0010] Recente trabalho experimental demonstrou que PLGA não-capeado degrada mais rápido que PLGA capeado (capeado na extremidade)(Park et al., J. Control. Rel. 55:181-191 (1998); Tracy et al., Biomaterials 20:1057-1062 (1999); e Jong et al., Polymer 42:2795-2802 (2001) . Da mesma maneira, implantes contendo misturas de PLGA não-capeado e capeado foram formados para modulação de liberação de droga. Por exemplo, US 6 217 911 para Vaughn et al. ('911) e US 6 309 669 para Setterstrom et al. ('669) mostram a liberação de drogas a partir de uma combinação de copolímero PLGA não-capeado e capeado para reduzir a explosão inicial de liberação das drogas. Na patente '911, a composição libera drogas antiinflamatórias nãoesteroidais a partir de microesferas de PLGA fabricadas através de um processo de extração com solvente ou microcápsulas de PLGA preparadas através de um processo de evaporação de solvente sobre uma duração de 24 horas a 2 meses. Na patente '669, a composição libera vários compostos farmacêuticos a partir de microcápsulas de PLGA sobre uma duração de 1-100 dias. As microesferas ou
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5/38 microcápsulas de PLGA são administradas oralmente ou como uma formulação injetável aquosa. Como mencionado acima, há pobre particionamento de droga no olho com administração oral. Além disso, uso de uma composição de droga injetável aquosa (para injeção no olho) deve ser evitado uma vez que o olho é um espaço fechado (volume limitado) com faixas de pressão intraocular que são estritamente mantidas. Administração de um injetável pode aumentar volume intraocular a um ponto onde as pressões intraoculares então tornam-se patológicas.
[0011] Conseqüentemente, um implante biodegradável para liberação de um agente terapêutico para uma região ocular pode prover significante benefício médico para pacientes afligidos com uma condição médica do olho.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0012] Os implantes biodegradáveis e processos desta invenção são tipicamente usados para tratamento de condições médicas do olho. Conseqüentemente, os implantes são de tamanho tal que sejam apropriados para implante na pretendida região ocular.
[0013] Em uma variação, o implante de bioerosão para tratamento de condições médicas do olho inclui um agente ativo disperso dentro de uma matriz de polímero biodegradável, onde o implante de bioerosão tem um perfil de liberação cumulativa no olho em coelho in vivo onde menos que cerca de 15 por cento do agente ativo são
| liberados | cerca de | um | dia | após | implantação | do implante | de |
| bioerosão | e mais | que | 80 | por | cento do agente ativo | são | |
| liberados | cerca de | 28 | dias | após | implante do | implantação | de |
| bioerosão, | e onde | a | matriz | de polímero | biodegradável |
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6/38 compreende uma mistura de PLGA de grupo de extremidade hidrofílico e PLGA de grupo de extremidade hidrofóbico.
[0014] Em uma outra variação, o implante de bioerosão para tratamento de condições médicas do olho inclui um agente ativo disperso em uma matriz de polímero biodegradável, onde o implante de bioerosão é formado por um processo de extrusão, e onde o implante de bioerosão tem um perfil de liberação cumulativa em olho de coelho in vivo no qual mais que cerca de 80 por cento do agente ativo são liberados cerca de 28 dias após implantação do implante de bioerosão.
[0015] Ainda em uma variação, o implante de bioerosão para tratamento de condições médicas do olho inclui um agente ativo disperso dentro de uma matriz de polímero biodegradável, onde o implante de bioerosão exibe um perfil de liberação cumulativa no qual mais que cerca de 80 por cento do agente ativo são liberados cerca de 28 dias após implantação do implante de bioerosão, e onde o perfil de liberação cumulativa é aproximadamente sigmoidal em forma sobre cerca de 28 dias após implantação.
[0016] Ainda em uma variação, o implante de bioerosão para tratamento de condições médicas do olho inclui um agente ativo disperso dentro de uma matriz de polímero biodegradável, onde a matriz de polímero biodegradável compreende uma mistura de PLGA tendo grupos de extremidade hidrofílicos e PLGA tendo grupos de extremidade hidrofóbicos. Exemplos de grupos de extremidade hidrofílicos incluem, mas não são limitados a, carboxila, hidroxila, e polietileno glicol. Exemplos de grupos de extremidade hidrofóbicos incluem, mas não são limitados a,
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7/38 alquil ésteres e ésteres aromáticos.
[0017] Ainda em uma outra variação, o implante de bioerosão para tratamento de condições médicas do olho inclui um agente ativo disperso dentro de uma matriz de polímero biodegradável, onde o implante de bioerosão tem um perfil de liberação cumulativa em olho de coelho in vivo no qual menos que cerca de 15 por cento do agente ativo são liberados cerca de um dia após implantação do implante de bioerosão e mais que cerca de 80 por cento do agente ativo são liberados cerca de 28 dias após implantação do implante de bioerosão.
[0018] Vários agentes ativos podem ser incorporados nos implantes de bioerosão. Em uma variação, agentes antiinflamatórios, incluindo, mas não limitado a agentes antiinflamatórios não-esteroidais e agentes antiinflamatórios esteroidais podem ser usados. Em uma outra variação, agentes ativos que podem ser usados nos implantes de bioerosão são inibidores-ace, citocinas endógenas, agentes que influenciam membrana base, agentes que influenciam o crescimento de células endoteliais, a gonistas adrenérgicos ou bloqueadores, agonistas colinérgicos ou bloqueadores, inibidores de aldose redutase, analgésicos, anestésicos, antialérgicos, antibacteriamos, antihipertensivos, pressores, agentes antiprotozoários, agentes antivirais, agentes antifungos, agentes antiinfectivos, agentes antitumor, antimetabólitos e agentes antiangiogênicos.
[0019] Os implantes podem ser usados para tratamento de condições médicas do olho em sujeitos mamíferos, por exemplo, sujeitos humanos. Exemplos de tais
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8/38 condições médicas incluem, mas não são limitados a, uveíte, edema macular, degeneração macular, descolamento retinal, tumores oculares, infecções com fungos ou vírus, coroidite multifocal, retinopatia diabética, vitretoretinopatia proliferativa (PVR), oftalmia simpatética, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose, difusão uveal, oclusão vascular e semelhantes.
[0020] Além disso, com implantação em uma região ocular do sujeito, os implantes de bioerosão liberam o agente ativo de modo que a resultante concentração de agente ativo in vivo em humor aquoso de coelho seja aproximadamente 10 vezes menos que em humor vítreo de coelho. O agente ativo é liberado de modo que uma quantidade terapêutica de agente ativo é provida na região ocular de interesse. Em geral, a quantidade terapêutica de agente ativo em uma região ocular pode ser modificada através de variação de tamanho do implante de bioerosão.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0021] A Figura 1 mostra a concentração in vivo de dexametasona no vítreo de olhos de coelhos em um período de 42 dias após implantação de implantes biodegradáveis extrudados e comprimidos contendo 350 pg de dexametasona no segmento posterior de olhos de coelhos.
[0022] A Figura 2 mostra a liberação em porcentagem cumulativa in vivo de dexametasona no vítreo de olhos de coelhos sobre um período de 42 dias após implantação de implantes biodegradáveis comprimidos e extrudados contendo 350 pg de dexametasona e 7 00 pg de dexametasona no segmento posterior de olhos de coelhos.
[0023] A Figura 3 mostra a concentração in
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9/38 vivo de dexametasona no humor aquoso de olhos de coelhos sobre um período de 42 dias após implantação de implantes biodegradáveis comprimidos e extrudados contendo 350 μρ de dexametasona no segmento posterior de olhos de coelhos.
[0024] A Figura 4 mostra a concentração in vivo de dexametasona no plasma (de uma amostra de sangue de coelho) sobre um período de 42 dias após implantação de implantes biodegradáveis comprimidos e extrudados contendo 350 μg de dexametasona no segmento posterior de olhos de coelhos.
[0025] A Figura 5 mostra a concentração in vivo de dexametasona no vítreo de olhos de coelhos sobre um período de 42 dias após implantação de implantes biodegradáveis comprimidos e extrudados contendo 700 μg de dexametasona no segmento posterior de olhos de coelhos.
[0026] A Figura 6 mostra a concentração in vivo de dexametasona no humor aquoso de olhos de coelho sobre um período de 42 dias após implantação de implantes biodegradáveis comprimidos e extrudados contendo 700 μg de dexametasona no segmento posterior de olhos de coelhos.
[0027] A Figura 7 mostra a concentração in vivo de dexametasona no plasma (a partir de uma amostra de sangue de coelho) sobre um período de 42 dias após implantação de implantes biodegradáveis comprimidos e extrudados contendo 700 μg de dexametasona no segmento posterior de olhos de coelhos.
[0028] A Figura 8 mostra a concentração in vivo de dexametasona no vítreo de olhos de coelhos sobre um período de 42 dias após implantação de implantes biodegradáveis comprimidos e extrudados contendo 350 μg de
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10/38 dexametasona e 700 de dexametasona no segmento posterior de olhos de coelhos.
[0029] A Figura 9 mostra a liberação em porcentagem cumulativa total in vitro de dexametasona em uma solução salina a 37 °C a partir de implantes de dexametasona/PLGA 60/40 tendo uma razão em peso de PLGA de extremidade hidrofóbica para extremidade hidrofílica 40:0 (312-140-2), razão em peso de PLGA de extremidade hidrofóbica para extremidade hidrofílica de 30:10 (312-1404), razão em peso de PLGA de extremidade hidrofóbica para extremidade hidrofílica 20:20 (312-140-3), e razão em peso de PLGA de extremidade hidrofóbica para extremidade hidrofílica 0:40 (312-140-1).
[0030] A Figura 10 compara a liberação em porcentagem cumulativa in vitro de dexametasona em uma solução salina a 37 °C para seis lotes de implantes extrudados tendo 60% em peso de dexametasona, 30% em peso de PLGA de extremidade hidrofílica, e 10% em peso de PLGA de extremidade hidrofóbica.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0031] A presente invenção provê implantes oculares biodegradáveis e processos para tratamento de condições médicas do olho. Usualmente, os implantes são formados para serem monolíticos, isto é, as partículas de agente ativo são distribuídas por toda a matriz de polímero biodegradável. Além disso, os implantes são formados para liberarem um agente ativo em uma região ocular do olho sobre vários períodos de tempo. O agente ativo pode ser liberado sobre um período de tempo incluindo, mas não limitado a, aproximadamente seis meses, aproximadamente
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11/38 três meses, aproximadamente um mês, ou menos que um mês. DEFINIÇÕES [0032] Para os propósitos desta descrição, usa-se os seguintes termos como definidos nesta seção, a menos que o contexto da palavra indique um significado diferente.
[0033] Como aqui usado, o termo região ocular refere-se genericamente a qualquer área do globo ocular, incluindo o segmento anterior e posterior do olho, e que genericamente inclui, mas não está limitado a, quaisquer tecidos funcionais (por exemplo, para visão) ou estruturais encontrados no globo ocular, ou tecidos ou camadas celulares que parcial ou completamente forram o interior ou exterior do globo ocular. Exemplos específicos de áreas do globo ocular em uma região ocular incluem a câmara anterior, a câmara posterior, a cavidade vítrea, a coróide, o espaço supracoroidal, a conjuntiva, o espaço sub-conjuntivo, o espaço episcleral, o espaço intracorneal, o espaço epicorneal, a esclera, a pars plana, regiões avasculares induzidas cirurgicamente, a mácula, e a retina.
[0034] Por sujeito é pretendido sujeitos mamíferos, preferivelmente seres humanos. Mamíferos incluem, mas não são limitados a, primatas, animais de fazenda, animais de esportes, por exemplo, cavalos (incluindo cavalos de corrida), gatos, cães, coelhos, camundongos e ratos.
[0035] Como aqui usado, o termo tratar ou tratamento refere-se à resolução, redução, ou prevenção de uma condição médica do olho ou as seqüelas de uma condição médica do olho.
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12/38 [0036] Como aqui usados, os termos agente ativo e droga são usados intercambiavelmente e referemse a qualquer substância usada para tratar uma condição médica do olho.
[0037] Como aqui usado, o termo condição médica refere-se a condições que são genericamente tratadas não-invasivamente, por exemplo, com drogas, assim como condições que são genericamente tratadas usando um procedimento cirúrgico.
[0038] Por quantidade terapêutica é pretendida uma concentração de agente ativo que foi liberada localmente para uma região ocular que é apropriada para tratar seguramente uma condição médica do olho.
[0039] Como aqui usado, perfil de liberação cumulativa refere-se à porcentagem total cumulativa de agente liberada do implante tanto no segmento posterior em olhos de coelhos in vivo com o tempo como no específico meio de liberação in vitro com o tempo.
IMPLANTES BIODEGRADÁVEIS PARA TRATAMENTO DE CONDIÇÕES MÉDICAS DO OLHO [0040] Os implantes da invenção incluem um agente ativo disperso dentro de um polímero biodegradável. As composições de implante tipicamente variam de acordo com o preferido perfil de liberação de droga, o particular agente ativo usado, a condição sendo tratada, e a história médica do paciente. Agentes ativos que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, inibidores-ace, citocinas endógenas, agentes que influenciam membrana base, agentes que influenciam o crescimento de células endoteliais, agonistas ou bloqueadores adrenérgicos, agonistas ou
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13/38 bloqueadores colinérgicos, inibidores de aldose redutase, analgésicos, anestésicos, antialérgicos, agentes antiinflamatórios, antihipertensivos, pressores, antibacteriais, antivirais, antifungos, antiprotozoários, antiinfecções, agentes antitumor, antimetabólitos, e agentes antiangiogênicos.
[0041] Em uma variação o agente ativo é methotraxate. Em uma outra variação, o agente ativo é ácido retinóico. Em uma variação preferida, o agente antiinflamatório é um agente antiinflamatório nãoesteroidal. Agentes antiinflamatórios não-esteroidais que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, aspirina, diclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketorolac, naproxeno e suprofeno. Em uma variação mais preferida, o agente antiinflamatório é um agente antiinflamatório esteroidal.
AGENTES ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS [0042] Os agentes antiinflamatórios esteroidais que podem ser usados nos implantes oculares incluem, mas não são limitados a, 21-acetóxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, cloprednol, corticosterona, deflazacort, desonida, clobetasona, cortisona, clocortolona, cortivazol, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flunisolida, fluocinolona acetonida, flumetasona, fluocinonida, fluorometolona, fluocortin acetato de butila, fluocortolona, fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato
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| de fluticasona | , formocortal, halcinonida, | propionato de |
| halobetasol, | halometasona, acetato de | halopredona, |
| hidrocortamato, | hidrocortisona, etabonato de loteprednol, | |
| mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, | ||
| furoato de | mometasona, parametasona, | prednicarbato, |
| prednisolona, | 25-dietilamino-acetato de | prednisolona, |
| fosfato de sódio de predimisolona, prednisona, prednival, | ||
| prednilidene, | rimexolona, tixocortol, | triamcinolona, |
| triamcinolona | acetonida, triamcinolona | benetonida, |
| triamcinolona | hexacetonida, e qualquer | um de seus |
| derivados. | ||
| [0043] Em uma variação, | cortisona, | |
| dexametasona, | fluocinolona, | hidrocortisona, |
metilprednisolona, prednisolona, prednisona e triamcinolona e seus derivados, são agentes antiinflamatórios esteroidais preferidos. Em uma outra variação preferida, o agente antiinflamatório esteroidal é dexametasona. Em uma outra variação, o implante biodegradável inclui uma combinação de dois ou mais agentes antiinflamatórios esteroidais.
[0044] O agente antiinflamatório esteroidal pode constituir de cerca de 10% a cerca de 90% em peso do implante. Em uma variação, o agente é de cerca de 40% a cerca de 80% em peso do implante. Em uma variação preferida, o agente compreende cerca de 60% em peso do implante.
A MATRIZ DE POLÍMERO BIODEGRADÁVEL [0045] Em uma variação, o agente ativo pode ser homogeneamente disperso na matriz de polímero biodegradável dos implantes. A seleção da matriz de polímero biodegradável a ser empregada irá variar com as
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15/38 desejadas cinéticas de liberação, tolerância de paciente, a natureza da doença a ser tratada, e semelhantes. Características de polímero que são consideradas incluem, mas não são limitadas a, biocompatibilidade e biodegradabilidade no sítio de implantação, compatibilidade com o agente ativo de interesse, e temperaturas de processamento. A matriz de polímero biodegradável usualmente compreende pelo menos cerca de 10, pelo menos cerca de 20, pelo menos cerca de 30, pelo menos cerca de 40, pelo menos cerca de 50, pelo menos cerca de 60, pelo menos cerca de 70, pelo menos cerca de 80, ou pelo menos cerca de 90 por cento em peso do implante. Em uma variação, a matriz de polímero biodegradável compreende cerca de 40% em peso do implante.
[0046] Matrizes de polímeros biodegradáveis que podem ser empregadas incluem, mas não são limitadas a, polímeros fabricados de monômeros tais como ésteres ou éteres orgânicos, que quando degradados resultam em produtos de degradação fisiologicamente aceitáveis. Anidridos, amidas, ortoésteres, ou semelhantes, por si próprios, ou em combinação com outros monômeros, também podem ser usados. Os polímeros são genericamente polímeros de condensação. Os polímeros podem ser reticulados ou nãoreticulados. Se reticulados, eles são usualmente não mais que levemente reticulados, e são menos que 5% reticulados, usualmente menos que 1% reticulados.
[0047] Para maioria das partes, além de carbono e hidrogênio, os polímeros incluirão oxigênio e nitrogênio, particularmente oxigênio. O oxigênio pode estar presente como óxi, por exemplo, hidróxi ou éter, carbonila,
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16/38 por exemplo, não-oxo-carbonila, tal como éster de ácido carboxílico, e semelhantes. O nitrogênio pode estar presente como amida, ciano e amino. Uma lista exemplar de polímeros biodegradáveis que podem ser usados são descritos em Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, Em CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1 CRC Press, Boca Raton, FL (1987).
[0048] De paticular interesse são polímeros de ácidos hidróxialifáticos carboxílicos, tanto homo- como copolímeros, e polissacarídeos. Incluídos entre os poliésteres de interesse são homo- ou copolímeros de ácido D-lático, ácido L-lático, ácido lático racêmico, ácido glicólico, caprolactona, e suas combinações. Copolímeros de ácido glicólico e lático são de particular interesse, onde a taxa de biodegradação é controlada pela razão de ácido glicólico para lático. A porcentagem de cada monômero em copolímero de ácido poli(lático-co-glicólico)(PLGA) pode ser 0-100%, cerca de 15-85%, cerca de 25-75%, ou cerca de 35-65%. Em uma variação preferida, um copolímero PLGA 50/50 é usado. Mais preferivelmente, um copolímero aleatório de PLGA 50/50 é usado.
[0049] Matrizes de polímero biodegradável que incluem misturas de PLGA terminado hidrofílico e hidrofóbico também podem ser empregadas, e são úteis em modulação de taxas de degradação de matriz de polímero. PLGA terminado hidrofóbico (também referido como capeado ou capeado na extremidade) tem uma ligação éster hidrofóbica em natureza no término de polímero. Grupos de extremidade hidrofóbicos típicos incluem, mas não são limitados a alquil ésteres e ésteres aromáticos. PLGA terminado
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17/38 hidrofílico (também referido como não-capeado) tem um grupo de extremidade hidrofílico em natureza no término de polímero. PLGA com grupos de extremidade hidrofílicos no término de polímero degrada mais rápido que PLGA de extremidade hidrofóbica porque ele toma água e sofre hidrólise em uma taxa mais rápida (Tracy et al., Biomaterials 20:1057-1062 (1999)). Exemplos de grupos de extremidade hidrofílicos apropriados que podem ser incorporados para aperfeiçoamento de hidrólise incluem, mas não são limitados a, carboxila, hidroxila, e polietileno glicol. O específico grupo de extremidade tipicamente resultará do iniciador empregado no processo de polimerização. Por exemplo, se o iniciador é água ou ácido carboxílico, os resultantes grupos de extremidade serão carboxila e hidroxila. Similarmente, se o iniciador é um álcool monofuncional, o resultantes grupos de extremidade serão éster ou hidroxila.
[0050] Os implantes podem ser formados de todo
PLGA de extremidade hidrofílica ou todo PLGA de extremidade hidrofóbica. Em geral, entretanto, a razão de PLGA de extremidade hidrofílica para PLGA de extremidade hidrofóbica nas matrizes de polímero biodegradável desta invenção varia de cerca de 10:1 a cerca de 1:10 em peso. Por exemplo, a razão pode ser 3:1, 2:1, ou 1:1 em peso. Em uma variação preferida, um implante com uma razão de extremidade hidrofílica para PLGA de extremidade hidrofóbica de 3:1 peso/peso é usado.
AGENTES ADICIONAIS [0051] Outros agentes podem ser empregados na formulação para uma variedade de propósitos. Por exemplo,
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18/38 agentes tamponantes e conservantes podem ser empregados. Conservantes que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, bissulfito de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato de fenilmercúrico, nitrato de fenilmercúrico, metil parabeno, álcool polivinílico e álcool feniletílico. Exemplos de agentes tamponantes que podem ser empregados incl uem, mas não são limitados a, carbonato de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, e semelhantes, como aprovado pela FDA para a desejada via de administração.
Eletrólitos tais como cloreto de sódio e cloreto de potássio também podem ser incluídos na formulação.
[0052] Os implantes oculares biodegradáveis também podem incluir adicionais compostos hidrofílicos ou hidrofóbicos que aceleram ou retardam liberação do agente ativo. Além disso, os inventores acreditam que devido a PLGA de extremidade hidrofílica ter uma taxa de degradação maior que PLGA de extremidade hidrofóbica devido a sua habilidade de tomar água mais facilmente, aumento de quantidade de PLGA de extremidade hidrofílica na matriz de polímero de implante resultará em taxas de dissolução mais rápidas. A Figura 9 mostra que o tempo a partir de implantação para significante liberação de agente ativo (tempo de retardo) aumenta com crescentes quantidades de PLGA de extremidade hidrofílica no implante ocular. Na Figura 9, o tempo de retardo para implantes tendo 0% de PLGA de extremidade hidrofílica (40% peso/peso de extremidade hidrofóbica) foi mostrado ser cerca de 21 dias. Em comparação, uma significante redução em tempo de retardo
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19/38 foi vista com implantes tendo 10% peso/peso e 20% peso/peso PLGA de extremidade hidrofílica.
CINÉTICAS DE LIBERAÇÃO [0053] Os inventores acreditam que os implantes da invenção são formulados com partículas de um agente ativo dispersas dentro de uma matriz de polímero biodegradável. Sem ser preso por teoria, os inventores acreditam que liberação do agente ativo é obtida por erosão da matriz de polímero biodegradável e por difusão do agente em partículas em um fluido ocular, por exemplo, o vítreo, com subseqüente dissolução da matriz de polímero e liberação do agente ativo. Os inventores acreditam que os fatores que influenciam as cinéticas de liberação incluem características tais como o tamanho das partículas de agente ativo, a solubilidade do agente ativo, a razão de agente ativo para polímero(s), o processo de fabricação, a área de superfície exposta, e a taxa de erosão do(s) polímero(s). As cinéticas de liberação obtidas através desta forma de liberação de agente ativo são diferentes daquelas obtidas através de formulações que liberam agentes ativos através de intumescimento de polímero, tais como com hidrogéis reticulados. Neste caso, o agente ativo não é liberado através de erosão de polímero, mas através de intumescimento de polímero, que libera agente quando líquido difunde através de caminhos expostos.
[0054] Os inventores acreditam que a taxa de liberação do agente ativo depende pelo menos em parte da taxa de degradação do componente ou componentes de cadeia principal de polímero constituindo a matriz de polímero biodegradável. Por exemplo, polímeros de condensação podem
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20/38 ser degradados por hidrólise (entre outros mecanismos) e por isso qualquer mudança na composição do implante que aperfeiçoe tomada de água pelo implante da mesma maneira aumentará a taxa de hidrólise, pelo que aumentando a taxa de degradação e erosão de polímero, e assim aumentando a taxa de liberação de agente ativo.
[0055] As cinéticas de liberação dos implantes da invenção são dependentes em parte da área de superfície dos implantes. Uma maior área de superfície expõe mais polímero e agente ativo a fluido ocular, causando erosão mais rápida da matriz de polímero e dissolução das partículas de agente ativo no fluido. O tamanho e forma do implante também podem ser usados para controlar a taxa de liberação, período de tratamento, e concentração de agente ativo no sítio de implantação. Em iguais cargas de agente ativo, maiores implantes liberarão uma proporcionalmente maior dose, mas dependendo da razão de superfície para massa, pode possuir uma taxa de liberação mais lenta. Para implantação em uma região ocular, o peso total do implante preferivelmente varia, por exemplo, de cerca de 100-5000 pg, usualmente de cerca de 500-1500 pg. Em uma variação, o peso total do implante é cerca de 600 pg. Em uma outra variação, o peso total do implante é cerca de 1200 gg.
[0056] Os implantes de bioerosão são tipicamente sólidos, e podem ser formados como partículas, folhas, emplastros, placas, filmes, discos, fibras, bastões, e semelhantes, ou podem ser de qualquer tamanho ou forma compatível com o selecionado sítio de implantação, tanto quanto os implantes tenham as desejadas cinéticas de liberação e liberem uma quantidade de agente ativo que é
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21/38 terapêutica para a pretendida condição médica do olho. O limite superior para o tamanho de implante será determinado por fatores tais como as desejadas cinéticas de liberação, tolerância para o implante no sítio de implantação, limitações de tamanho sobre inserção, e facilidade de manuseio. Por exemplo, a câmara vítrea é capaz de acomodar implantes de forma de bastão relativamente grandes, genericamente tendo diâmetros de cerca de 0,05 mm a 3 mm e um comprimento de cerca de 0,5 a cerca de 10 mm. Em uma variação, os bastões têm diâmetros de cerca de 0,1 mm a cerca de 1 mm. Em uma outra variação, os bastões têm diâmetros de cerca de 0,3 mm a cerca de 0,75 mm. Ainda em uma variação, outros implantes tendo geometrias variáveis mas volumes aproximadamente similares também podem ser usados.
[0057] Como discutido anteriormente, a liberação de um agente ativo a partir de uma matriz de polímero biodegradável também pode ser modulada através de variação de razão de PLGA de extremidade hidrofílica para
PLGA de extremidade hidrofóbica na matriz. Taxas de liberação podem ser ainda manipuladas através do processo usado para fabricar o implante. Por exemplo, como ilustrado em Exemplos 4-7, implantes de dexametasona/PLGA 60/40 peso/peso tendo uma razão de PLGA de extremidade hidrofílica e extremidade hidrofóbica de 3:1, comparado a implantes de comprimido prensado, demonstram um diferente perfil de liberação de droga e concentração de agente no vítreo sobre um período de cerca de um mês. No total, uma menor explosão de liberação de agente e um nível mais consistente de agente no vítreo são demonstrados com os
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22/38 implantes extrudados.
[0058] Como mostrado na Figura 2 e Exemplos 4 e 5, uma maior explosão inicial de liberação de agente ativo ocorre um dia após implantação com o implante de comprimido prensado de dexametasona de 350 μg (350T) em comparação com implante extrudado de dexametasona de 350 μg (350E). Uma maior explosão inicial de liberação de agente ativo também ocorre com o implante comprimido de dexametasona de 700 μg (700T) em comparação ao implante extrudado de dexametasona de 700 μg (700E) no dia 1, como mostrado na Figura 2 e Exemplos 6 e 7.
[0059] As proporções de agente ativo, matriz de polímero biodegradável, e quaisquer outros aditivos podem ser empiricamente determinadas através de formulação de vários implantes com proporções variáveis e determinando o perfil de liberação in vitro ou in vivo. Um processo aprovado USP para testar dissolução ou liberação pode ser usado para medir a taxa de liberação in vitro (USP 24; NF 19(2000) pp. 1941-1951). Por exemplo, uma amostra pesada do implante é adicionada a um volume medido de uma solução contendo NaCl 0, 9% em água, onde o volume de solução será tal que a concentração de agente ativo após liberação seja menos que 20% de saturação. A mistura é mantida a 37 °C e agitada ou lentamente agitada para manter os implantes em suspensão. A liberação do agente ativo dissolvido como uma função de tempo então pode ser seguida por vários processos conhecidos na técnica, tal como espectrofotometricamente, HPLC, espectroscopia de massa, e semelhantes, até a concentração de solução tornar-se constante ou até que mais de 90% do ingrediente ativo tenham sido liberados.
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23/38 [0060] Em uma variação, os implantes extrudados aqui descritos (razão de PLGA de extremidade hidrofílica para PLGA de extremidade hidrofóbica de 3:1) podem ter perfis de liberação de porcentagem cumulativa in vivo com as seguintes características descritas, como mostrado na Figura 2, onde os perfis de liberação são para o agente ativo in vivo após implantação dos implantes no vítreo de olhos de coelhos. O volume de olhos de coelhos é aproximadamente 60-70% de olhos humanos.
[0061] No dia um após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode estar entre cerca de 0% e cerca de 15%, e mais usualmente entre cerca de 0% e cerca de 10%. Em dia um após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode ser menos que cerca de 15%, e mais usualmente menos que cerca de 10%.
[0062] Em dia três após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode estar entre cerca de 0% e cerca de 20%, e mais usualmente entre cerca de 5% e cerca de 15%. Em dia três após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode ser menos que cerca de 20%, e mais usualmente menos que cerca de 15%.
[0063] Em dia sete após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode estar entre cerca de 0% e cerca de 35%, mais usualmente entre cerca de 5% e cerca de 30%, e mais usualmente ainda entre cerca de 10% e cerca de 25%. Em dia sete após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode ser maior que cerca de 2%, mais usualmente maior que cerca de 5%, e mais usualmente ainda maior que cerca de 10%.
[0064] Em dia quatorze após implantação, a
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24/38 porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode estar entre cerca de 20% e cerca de 60%, mais usualmente entre cerca de 25% e cerca de 55%, e mais usualmente ainda entre cerca de 30% e cerca de 50%. No dia quatorze após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode ser maior que cerca de 20%, mais usualmente maior que cerca de 25%, e mais usualmente ainda maior que cerca de
30%.
[0065] No dia vinte e um após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode estar entre cerca de 55% e cerca de 95%, mais usualmente entre cerca de 60% e cerca de 90%, e mais usualmente ainda entre cerca de 65% e cerca de 85%. Em dia vinte e um após implantação, a porcentagem em liberação cumulativa in vivo pode ser maior que cerca de 55%, mais usualmente maior que cerca de 60%, e mais usualmente maior que cerca de 65%.
[0066] Em dia vinte e oito após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode estar entre cerca de 80% e cerca de 100%, mais usualmente entre cerca de 85% e cerca de 100%, e mais usualmente ainda entre cerca de 90% e cerca de 100%. No dia vinte e oito após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode ser maior que cerca de 80%, mais usualmente maior que cerca de 85%, e mais usualmente ainda maior que cerca de
90%.
[0067] No dia trinta e cinco após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo pode estar entre cerca de 95% e cerca de 100%, e mais usualmente entre cerca de 97% e cerca de 100%. No dia trinta e cinco após implantação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo
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| pode ser | maior que | cerca | de | 95%, e mais | usualmente maior |
| que cerca | de 97%. | ||||
| [0068] | Em uma variação, a | porcentagem de | |||
| liberação | cumulativa | in | vivo tem | as seguintes | |
| características: um | dia | após | implantação | ela é menos que | |
| cerca de | 15%; três | dias | após | implantação | ela é menos que |
| cerca de | 20%; sete | dias | após | implantação | ela é maior que |
cerca de 5%; quatorze dias após implantação ela é maior que cerca de 25%; vinte e um dias após implantação ela é maior que cerca de 60%; e vinte e oito dias após implantação ela é maior que cerca de 80%. Em uma outra variação, a porcentagem de liberação cumulativa in vivo tem as
| seguintes | características | : um | dia | após | implantação | ela | é |
| menos que | cerca de 10%; | três | dias | após | implantação | ela | é |
| menos que | cerca de 15%; | sete | dias | após | implantação | ela | é |
maior que cerca de 10%; quatorze dias após implantação ela é maior que cerca de 30%; vinte e um dias após implantação ela é maior que cerca de 65%; vinte e oito dias após implantação ela é maior que cerca de 85%.
[0069] Ainda em uma outra variação, os implantes extrudados descritos nesta patente podem ter perfis de liberação de porcentagem cumulativa in vitro em solução salina a 37 °C com as seguintes características, como ainda descrito abaixo, e como mostrado na Figura 10.
[0070] A porcentagem de liberação cumulativa in vitro em dia um pode estar entre cerca de 0% e cerca de 5%, e mais usualmente entre cerca de 0% e cerca de 3%. A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia um pode ser menos que cerca de 5%, e mais usualmente menos que cerca de 3%.
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26/38 [0071] A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia quatro pode estar entre cerca de 0% e cerca de 7%, e mais usualmente entre cerca de 0% e cerca de 5%. A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia quatro pode ser menos que cerca de 7%, e mais usualmente menos que cerca de 5%.
[0072] A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia sete pode estar entre cerca de 1% e cerca de 10%, e mais usualmente entre cerca de 2% e cerca de 8%. A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia sete pode ser maior que cerca de 1%, e mais usualmente maior que cerca de 2%.
[0073] A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia 14 pode estar entre cerca de 25% e cerca de 65%, mais usualmente entre cerca de 30% e cerca de 60%, e mais usualmente ainda entre cerca de 35% e cerca de 55%. A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia 14 pode ser maior que cerca de 25%, mais usualmente maior que cerca de 30%, e mais usualmente ainda maior que cerca de 35%.
[0074] A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia 21 pode estar entre cerca de 60% e cerca de 100%, mais usualmente entre cerca de 65% e cerca de 95%, e mais usualmente ainda entre cerca de 70% e cerca de 90%. A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia 21 pode ser maior que cerca de 60%, mais usualmente maior que cerca de 65%, e mais usualmente ainda maior que cerca de 70%.
[0075] A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia 28 pode estar entre cerca de 75% e cerca de 100%, mais usualmente entre cerca de 80% e cerca de 100%, e mais usualmente ainda entre cerca de 85% e cerca de 95%. A
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27/38 porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia 28 pode ser maior que cerca de 75%, mais usualmente maior que cerca de 80%, e mais usualmente ainda maior que cerca de 85%.
[0076] A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia 35 pode estar entre cerca de 85% e cerca de 100%, mais usualmente entre cerca de 90% e cerca de 100%, e mais usualmente ainda entre cerca de 95% e cerca de 100%. A porcentagem de liberação cumulativa in vitro no dia 35 pode ser maior que cerca de 85%, mais usualmente maior que cerca de 90%, e mais usualmente ainda maior que cerca de 95%.
[0077] Em uma variação, a porcentagem de liberação cumulativa in vitro tem as seguintes características: após um dia ela é menos que cerca de 1%; após quatro dias ela é menos que cerca de 7%; após sete dias ela é maior que cerca de 2%; após 14 dias ela é maior que cerca de 30%; após 21 dias ela é maior que cerca de 65%; após 28 dias ela é maior que cerca de 80%; e após 35 dias ela é maior que cerca de 90%. Em uma outra variação, a porcentagem de liberação cumulativa in vitro tem as seguintes características: após um dia ela é menos que cerca de 3%; após quatro dias ela é menos que cerca de 5%; após sete dias ela é maior que cerca de 2%; após 14 dias ela é maior que cerca de 35%; após 21 dias ela é maior que cerca de 70%; após 28 dias ela é maior que cerca de 85%; e
| após 35 dias ela | é maior que | cerca de 90%. | ||
| [0078] | Além de | mostrar um | menor efeito | de |
| explosão para os | implantes | extrudados, | as Figuras 2 e | 10 |
| também demonstram que após | 28 dias in | vivo em olhos | de | |
| coelhos, ou in | vitro em | uma solução | salina a 37 | °C, |
| respectivamente, | quase todo | o agente ativo foi liberado | dos |
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28/38 implantes. Além disso, as Figuras 2 e 10 mostram que os perfis de liberação de agente ativo para os implantes extrudados in vivo (a partir do momento de implantação in vitro a partir do momento de colocação em uma solução salina a 37 °C) são substancialmente similares e seguem aproximadamente uma curva sigmoidal, liberando substancialmente todo o agente ativo por 28 dias. A partir do dia um para aproximadamente dia 17, as curvas mostram aproximadamente uma curvatura ascendente (isto é, a derivada da curva aumenta quando tempo aumenta), e a partir de aproximadamente dia 17 em diante as curvas mostram aproximadamente uma curvatura descendente (isto é, a derivada da curva diminui quando o tempo aumenta).
[0079] Em contraste, os gráficos mostrados na Figura 2 para os implantes de comprimido prensado de dexametasona de 350 e 700 μg exibem uma maior explosão inicial de liberação de agente geralmente seguida por um gradual aumento em liberação. Além disso, como mostrado nas Figuras 1 e 5, implantação de um implante comprimido resulta em diferentes concentrações de agente ativo no vítreo em vários pontos de tempo a partir de implantes que foram extrudados. Por exemplo, como mostrado em Figuras 1 e 5, com implantes extrudados há um gradual aumento, plataforma, e gradual diminuição em concentrações de agente intravitreais. Em contraste, para implantes de comprimido prensado, há uma maior inicial liberação de agente ativo seguida por uma diminuição aproximadamente constante com o tempo. Conseqüentemente, a curva de concentração intravitreal para implantes extrudados resulta em níveis mais sustentados de agente ativo na região ocular.
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29/38 [0080] Em adição aos implantes descritos anteriormente liberando substancialmente todo o agente terapêutico dentro de 35 dias, através de variação de componentes de implante incluindo, mas não limitado a, composição da matriz polímero biodegradável, implantes também podem ser formulados para liberarem um agente terapêutico por qualquer duração de tempo desejável, por
| exemplo, | por | cerca | de | uma | semana, | por | cerca | de | duas |
| semanas, | por | cerca | de | três | semanas, | por cerca de quatro | |||
| semanas, | por | cerca | de | cinco | semanas, | por | cerca | de | seis |
| semanas, | por | cerca | de | sete | semanas, | por | cerca | de | oito |
| semanas, | por | cerca | de | nove | semanas, | por | cerca | de | dez |
| semanas, | por | cerca | de | onze | semanas, | por | cerca | de | doze |
| semanas, | por | mais de | 12 | semanas. | |||||
| [0081] Uma | outra | característica | importante | dos |
implantes extrudados é que diferentes níveis de concentração de agente ativo podem ser estabelecidos no vítreo usando diferentes doses do agente ativo. Como ilustrado na Figura 8, a concentração de agente é significantemente maior com o implante extrudado de dexametasona 700 pg que com o implante extrudado de dexametasona de 350 pg. Diferentes concentrações de agente ativo não são demonstradas com o implante de comprimido prensado. Assim, através do uso de um implante extrudado, é possível controlar mais facilmente a concentração de agente ativo no vítreo. Em particular, específicas relações dose resposta podem ser estabelecidas desde que os implantes possam ser talhados para liberação de uma quantidade prédeterminada de agente ativo.
APLICAÇÕES
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30/38 [0082] Exemplos de condições médicas do olho que podem ser tratadas pelos implantes e processos da invenção incluem, mas não são limitadas a, uveíte, edema macular, degeneração macular, descolamento de retina, tumores oculares, infecções de fungos ou vírus, coroidite multifocal, retinopatia diabética, vitreoretinopatia proliferativa (PVR), oftalmia simpatética, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose, difusão uveal, e oclusão vascular. Em uma variação, os implantes são particularmente úteis no tratamento de condições médicas como uveíte, edema macular condições oclusivas vasculares, vitreoretinopatia proliferativa (PVR), e várias outras retinopatias.
PROCESSO DE IMPLANTAÇÃO [0083] Os implantes biodegradáveis podem ser inseridos no olho através de uma variedade de processos, incluindo colocação por fórceps, por trocarte, ou outros tipos de aplicadores, após obtenção de uma incisão na esclera. Em alguns exemplos, um trocarte ou aplicador pode ser usado sem criação de uma incisão. Em uma variação preferida, um aplicador seguro com as mãos é usado para inserir um ou mais implantes biodegradáveis no olho. O aplicador seguro com as mãos tipicamente compreende uma agulha de aço inoxidável 18-30 GA, uma alavanca, um atuador e um êmbolo.
[0084] O processo de implantação geralmente primeiro envolve acesso de área alvo dentro da região ocular com a agulha. Uma vez dentro da área alvo, por exemplo, a cavidade de vítreo, a alavanca do dispositivo seguro com as mãos é abaixada para fazer com que o atuador
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31/38 acione o êmbolo para frente. Quando o êmbolo move-se para frente, ele empurra o implante na área alvo.
PROCESSOS DE EXTRUSÃO [0085] O uso de processos de extrusão permite a fabricação em grande escala de implantes e resulta em implantes com uma dispersão homogênea da droga dentro de matriz de polímero. Quando usando processos de extrusão, os polímeros e agentes ativos que são escolhidos são estáveis em temperaturas requeridas para fabricação, usualmente pelo menos cerca de 50 °C. Processos de extrusão usam temperaturas de cerca de 25 °C a cerca de 150 °C, mais preferivelmente cerca de 60 °C a cerca de 130 °C.
[0086] Diferentes processos de extrusão podem render implantes com diferentes características, incluindo, mas não limitado a, homogeneidade da dispersão do agente ativo dentro da matriz de polímero. Por exemplo, uso de um extrusor de pistão, um extrusor de parafuso simples, e um extrusor de parafuso duplo genericamente produzirá implantes com dispersão progressivamente mais homogênea do ativo. Quando usando um processo de extrusão, parâmetros de extrusão como temperatura, velocidade de extrusão, geometria de cossinete, e acabamento de superfície de cossinete terão um efeito sobre o perfil de liberação dos implantes produzidos.
[0087] Em uma variação de produção de implantes por processos de extrusão, a droga e polímero são primeiro misturados em temperatura ambiente e então aquecidos a uma faixa de temperatura de cerca de 60 a cerca de 150 °C, mais usualmente cerca de 130 °C por um período de tempo de cerca de 0 a cerca de 1 hora, mais usualmente
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32/38 de cerca de 0 a cerca de 30 minutos, mais usualmente ainda de cerca de 5 minutos a cerca de 15 minutos, e mais usualmente por cerca de 10 minutos. Os implantes são então extrudados em uma temperatura abaixo de cerca de 60 a cerca de 130 °C, preferivelmente em uma temperatura de cerca de °C.
[0088] Em um processo de extrusão preferido, a combinação pulverizada de agente ativo e PLGA é adicionada a um extrusor de parafuso simples ou duplo pré-fixado em uma temperatura de cerca de 80 a cerca de 130 °C, e diretamente extrudado como um filamento ou bastão com mínimo tempo de residência no extrusor. O filamento ou bastão extrudado é então cortado em pequenos implantes tendo a dose de carga de agente ativo apropriada para tratar a condição médica de seu uso pretendido.
EXEMPLOS [0089] Os exemplos que se seguem servem para descrever mais inteiramente a maneira de uso da invenção descrita acima. É entendido que estes exemplos de nenhum modo servem para limitar o escopo desta invenção, mas antes são apresentados para propósitos ilustrativos.
EXEMPLO 1
FABRICAÇÃO DE IMPLANTES DE COMPRIMIDOS PRENSADOS [0090] Dexametasona micronizado (Pharmacia, Peapack, NJ) e PLGA 50/50 extremidade hidrofóbica micronizado (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL) foram precisamente pesados e colocados em um vaso de mistura de aço inoxidável. O vaso foi selado, colocado sobre um misturador Tubular e misturado em uma intensidade prescrita, por exemplo, 96 rpm, e tempo, por exemplo, 15
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33/38 minutos. A resultante combinação pulverizada foi carregada uma dose unitária por vez em uma prensa de comprimido de cavidade simples. A prensa foi ativada em uma pressão préfixada, por exemplo, 171,875 KPa (25 psi), e duração, por exemplo, 6 segundos, e o comprimido foi formado e ejetado da prensa em temperatura ambiente. A razão de dexametasona para PLGA foi 70/30 peso/peso para todos os implantes de comprimido prensado.
EXEMPLO 2
FABRICAÇÃO DE IMPLANTES EXTRUDADOS [0091] Dexametasona micronizado (Pharmacia,
Peapack, NJ) e PLGA não-micronizado foram precisamente pesados e colocados em um vaso de mistura de aço inoxidável. O vaso foi selado, colocado sobre um misturador Turbula e misturado em uma intensidade prescrita, por exemplo, 96 rpm, e tempo, por exemplo, 10-15 minutos. A composição de PLGA não-micronizado compreendeu uma mistura 30/10 peso/peso de PLGA de extremidade hidrofílica (Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT) e PLGA de extremidade hidrofóbica (Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT). A resultante combinação pulverizada foi alimentada em um DACA Microcompounder-Extruder (DACA, Goleta, CA) e submetida a uma temperatura pré-fixada, por exemplo, 115 °C, e velocidade de parafuso, por exemplo, 12 rpm. O filamento foi extrudado em um mecanismo guia e cortado em exatos comprimentos que corresponderam ao designado peso de implante. A razão de dexametasona para PLGA total (extremidade hidrofílica e hidrofóbica) foi 60/40 peso/peso para todos os implantes extrudados.
EXEMPLO 3
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PROCESSO PARA COLOCAÇÃO DE IMPLANTES NO VÍTREO [0092] Implantes foram colocados no segmento posterior do olho direito de coelhos New Zealand White através de incisão de conjuntiva e esclera entre posições de 10 e 12 horas com uma lâmina microvítreo retinal (MVR) de medida-20. Cinqüenta a 100 μL de humor vítreo foram removidos com uma seringa de 1 cm3 adaptada com uma agulha de medida-27. Um trocarte estéril, pré-carregado com o apropriado implante (sistema de liberação de droga, DDS), foi inserido 5 mm através de esclerotomia, e então retraído com o arame de empurrar no lugar, deixando o implante no segmento posterior. Esclera e conjuntiva foram então fechadas usando uma sutura 7-0 Vicrila.
EXEMPLO 4
LIBERAÇÃO IN VIVO DE DEXAMETASONA A PARTIR DE IMPLANTES DE COMPRIMIDO PRENSADO DE DEXAMETASONA DE 350 μg [0093] O Exemplo demonstra a alta liberação inicial mas geralmente menor concentração intra-vitreal de dexametasona a partir de implantes de comprimido prensado como comparado a implantes extrudados. O implante de comprimido prensado de 350 μg (350T) foi colocado no lugar no olho direito de coelhos New Zealand White como descrito no Exemplo 3. Amostras de vítreo foram tomadas periodicamente e ensaiadas por LC/MS/MS para determinação de performance de liberação de dexametasona in vivo. Como visto na Figura 1, dexametasona atingiu concentrações intra-vitreais médias detectáveis a partir de dia 1 (142,20 ng/mL) até dia 35 (2,72 ng/mL), e a concentração intravitreal de dexametasona diminuiu gradualmente com o tempo.
[0094] Em adição as amostras de vítreo,
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35/38 amostras de humor aquoso e plasma também foram tomadas. O 350T mostrou uma gradual diminuição em concentrações de dexametasona em humor aquoso com o tempo, exibindo uma concentração no humor aquoso de dexametasona média detectável no dia 1 (14,88 ng/mL) até dia 21 (3,07 ng/mL), como demonstrado na Figura 3. Os níveis de dexamethasonbe no humor aquoso correlacionaram-se fortemente com os níveis de dexametasona no humor vítreo, mas em um nível muito menor (aproximadamente 10 vezes menor). A Figura 4 mostra que somente quantidades em traços de dexametasona foram encontradas no plasma.
EXEMPLO 5
LIBERAÇÃO IN VIVO DE DEXAMETASONA A PARTIR DE IMPLANTES EXTRUDADOS DE DEXAMETASONA DE 350 pg [0095] O Exemplo 5 demonstra a menor liberação inicial e geralmente mais sustentada concentração intravitreal de dexametasona a partir de implantes extrudados. O implante extrudado de 350 pg (350E) foi colocado no olho direito de coelhos New Zealand White como descrito no
Exemplo 3. Amostras de vítreo foram tomadas periodicamente e ensaiadas por LC/MS/MS para determinação de performance de liberação de dexametasona in vivo. Referindo-se a Figura 1, 350E mostrou concentrações em humor vítreo médias detectáveis no dia 1 (10,66 ng/mL) até dia 28 (6,99 ng/mL).
O implante 350T teve concentrações de dexametasona maiores estatisticamente significantes no dia 1 (p=0,037) enquanto o 350E teve um nível de dexametasona maior estatisticamente significante no dia 21 (p=0,041).
[0096] Em adição às amostras de vítreo, amostras de humor aquoso e plasma foram também tomadas. Na
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Figura 3, o 350E mostrou concentrações em humor aquoso de dexametasona médias detectáveis no dia 1 (6,67 ng/mL) até dia 42 (2,58 ng/mL) com a exceção de dia 35 no qual os valores foram abaixo de limite de quantificação. No todo, os níveis de dexametasona no humor aquoso correlacionaramse fortemente com os níveis de dexametasona no humor vítreo, mas em um nível muito menor (aproximadamente 10 vezes menor). A Figura 4 demonstra que somente uma quantidade em traços de dexametasona foi encontrada no plasma.
EXEMPLO 6
LIBERAÇÃO IN VIVO DE DEXAMETASONA A PARTIR DE IMPLANTES DE COMPRIMIDO PRENSADO DE DEXAMETASONA DE 700 μg [0097] O Exemplo 6 também mostra a alta liberação inicial e geralmente inferior concentração intravitreal de dexametasona a partir de implantes de comprimido prensado. A forma de dosagem de comprimido prensado de 700 μg (700T) foi colocada no olho direito de coelhos New Zealand White como descrito no Exemplo 3. Amostras de vítreo foram tomadas periodicamente e ensaiadas por LC/MS/MS para determinação de performance de liberação de dexametasona in vivo. Como visto na Figura 5, o 700T atingiu concentrações em humor vítreo de dexametasona médias detectáveis no dia 1 (198,56 ng/mL) até dia 42 (2,89 ng/mL), e uma gradual diminuição na concentração de dexametasona intra-vitreal com o tempo.
[0098] Em adição as amostras de vítreo, amostras de humor aquoso e plasma também foram obtidas. Como visto na Figura 6, o 700T exibiu uma gradual diminuição em concentrações de dexametasona em humor aquoso
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37/38 com o tempo, e atingiu concentrações em humor aquoso de dexametasona médias detectáveis no dia 1 (25,90 ng/mL) até dia 42 (2, 64 ng/mL) com a exceção de dia 35 no qual os valores foram abaixo de limite de quantificação. Os níveis de dexamethsone no humor aquoso correlacionaram-se fortemente com os níveis de dexametasona no humor vítreo, mas em um nível muito inferior (aproximadamente 10 vezes menor). A Figura 7 demonstra que somente uma quantidade em traços de dexametasona foi encontrada no plasma.
EXEMPLO 7
LIBERAÇÃO IN VIVO DE DEXAMETASONA A PARTIR DE IMPLANTES EXTRUDADOS DE DEXAMETASONA DE 700 pg [0099] O Exemplo 7 também ilustra a menor liberação inicial e geralmente maior concentração intravitreal de dexametasona a partir de implantes extrudados. O implante extrudado de 700 pg (700E) foi colocado no olho direito de coelhos New Zealand White como descrito no
Exemplo 3. Amostras de vítreo foram tomadas periodicamente e ensaiadas por LC/MS/MS para determinação de performance de liberação de dexametasona in vivo. Como visto na Figura 5, o 700E teve uma concentração em humor vítreo detectável média de dexametasona a partir de dia 1 (52,63 ng/mL) até dia 28 (119,70 ng/mL).
[0100] Em adição às amostras de vítreo, amostras de humor aquoso e plasma foram também tomadas. Como visto na Figura 6, o 700E atingiu uma concentração em humor aquoso média detectável no dia 1 (5,04 ng/mL) até dia (5,93 ng/mL). Os níveis de dexametasona no humor aquoso correlacionaram-se fortemente com os níveis de dexametasona no humor vítreo, mas em um nível muito menor
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38/38 (aproximadamente 10 vezes menor). A Figura 7 demonstra que somente uma quantidade em traços de dexametasona foi encontrada no plasma.
[0101] Todas as publicações, patentes, e pedidos de patentes aqui citados são pelo que incorporados por referência em sua totalidade para todos os propósitos na mesma extensão como se cada individual publicação, patente ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência. Embora a invenção anterior tenha sido descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de entendimento, será facilmente visível para aqueles de conhecimento comum da técnica à luz dos ensinamentos desta invenção que certas mudanças e modificações podem ser feitas na mesma sem se fugir do espírito e escopo das reivindicações apostas.
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Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES1. Implante de bioerosão para uso no tratamento de uma condição médica do olho humano, caracterizado pelo implante compreender:60% em peso de agente ativo, sendo o dito agente ativo dexametasona, e40% em peso de uma matriz de polímero biodegradável, em que a dita matriz polímero biodegradável compreende uma mistura de copolímeros poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA) contendo grupos terminais hidrofílicos, selecionados dentre carboxila, hidroxila, polietilenoglicol, ou combinação dos mesmos, e PLGA com grupos terminais hidrofóbicos, selecionados a partir de alquil éster ou éster aromático, em que o alquil éster é um polímero terminado em éster, em que a razão em peso de PLGA contendo grupos terminais hidrofílicos para PLGA com grupos terminais hidrofóbicos é de 3:1, em que o dito implante de bioerosão é obtido por um processo de extrusão, sendo dimensionado para implantação na cavidade vítrea.
- 2. Implante de bioerosão, de acordo com aPetição 870180019940, de 12/03/2018, pág. 41/502/2 reivindicação 1, caracterizado pelo implante ter um peso total de 1200 pg.
- 3. Implante de bioerosão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser para o tratamento de uveíte, edema macular, degeneração macular, descolamento de retina, tumores oculares, infecções por fungos ou vírus, coroidite multifocal, retinopatia diabética, vitreoretinopatia proliferativa (PVR), oftalmia simpatética, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose, difusão uveal, e oclusão vascular.Petição 870180019940, de 12/03/2018, pág. 42/50
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