JP2006525953A

JP2006525953A - 生分解性眼用インプラント

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Publication number: JP2006525953A
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Inventors: ティエリー・ニバッジョーリ; リン・ペン; デイビッド・チョウ; デイビッド・ウェーバー
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Filing date: 2004-01-07
Publication date: 2006-11-16
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Abstract

本発明は、眼球領域に移植されるサイズを有する生分解性インプラント、および眼の医学的状態を処置するための方法を提供する。本発明のインプラントは、親水性末端PLGAと疎水性末端PLGAとの混合物から形成され、大きい突発的放出を伴うことなく、活性薬剤を眼球領域に送達する。

Description

本発明は眼科学の分野に関する。詳細には、眼の医学的状態を処置するための生分解性インプラントおよび方法が提供される。

免疫抑制剤が、様々な病因のブドウ膜炎を処置するために日常的に使用されている。例えば、局所用または経口用のグルココルチコイド剤が治療法に含められることが多い。しかしながら、これらの投与経路に伴う1つの大きな問題は、グルココルチコイドの十分な眼内薬物濃度を達成することができないということである。実際、後方区域内への局所用医薬品の眼内浸透が悪いためにブドウ膜炎を処置することは困難であることが広く知られている（Bloch-Michel E.（1992）、“Opening address: intermediate uveitis”、Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol.、W.R.F. Boekeら編、Basel：Karger、23：1〜2；Pinar, V.、Intermediate uveitis、Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service、<http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.html>（1998年にアクセス）；Rao, N.A.ら（1997）、“Intraocular inflammation and uveitis”、Basic and Clinical Science Course、第9節（1997〜1998）San Francisco: American Academy of Ophthalmology、57〜80頁、102〜103頁、152〜156頁；Boeke, W.（1992）、“Clinical picture of intermediate uveitis”、Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol.、W.R.F. Boekeら編、Basel：Karger、23：20〜7；Cheng C-Kら（1995）、“Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis”、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.、36：442〜53）。

グルココルチコイドの全身投与が、ブドウ膜炎を処置するために、単独で、または局所用グルココルチコイド剤に加えて使用されることがある。治療的レベルが眼において達成され得るようになるには、多くの場合、ステロイドの高血漿濃度に長期間さらされること（2週間〜3週間にわたる1mg/kg/日の投与）が必要である（Pinar, V.、“Intermediate uveitis”、Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service、<http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.html>（1998年にアクセス））。

しかし、これらの高薬物血漿レベルは、一般には、高血圧症、高血糖症、感染に対する増大した感受性、消化性潰瘍、精神病および他の合併症などの全身的な副作用を生じさせる（Cheng C-Kら（1995）、“Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis”、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.、36：442〜53；Schwartz, B.（1966）、“The response of ocular pressure to corticosteroids”、Ophthalmol. Clin. North Am.、6：929〜89；Skalka, H.W.ら（1980）、“Effect of corticosteroids on cataract formation”、Arch Ophthalmol、98：1773〜7；Renfro, L.ら（1992）、“Ocular effects of topical and systemic steroids”、Dermatologic Clinics、10：505〜12）。

また、眼に対する全体的な薬物送達は、眼内組織に対するその暴露が限定されるので、血漿半減期が短い薬物については不良であり得る。従って、薬物を後方区域に送達する最も効率的な方法は、薬物を硝子体内に直接入れることである（Maurice, D.M.（1983）、“Micropharmaceutics of the eye”、Ocular Inflammation Ther.、1：97〜102；Lee, V.H.L.他（1989）、“Drug delivery to the posterior segment”、第25章、Retina、T.E. OgdenおよびA.P. Schachat編、St. Louis：CV Mosby、第1巻、483〜98頁；Olsen, T.W.ら（1995）、“Human scleral permeability: effects of age, cryltherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning”、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.、36：1891〜1903）。

硝子体内への注射などの技術が、有望な結果を示しているが、グルココルチコイド剤の短い眼内半減期（約3時間）のために、硝子体内注射を、薬物レベルを維持するためには繰り返さなければならない。同様に、この反復的処置は、網膜剥離、眼内炎および白内障などの副作用に対する潜在的可能性を増大させる（Maurice, D.M.（1983）、“Micropharmaceutics of the eye”、Ocular Inflammation Ther.、1：97〜102；Olsen, T.W.他（1995）、“Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning”、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.、36：1893〜1903；Kwak, H.W.およびD'Amico, D.J.（1992）、“Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection”、Arch. Ophthalmol.、110：259〜66）。

薬物を投与するために、硝子体内への注射に代わる方法の１つが、米国特許第4,863,457号（Lee）、国際特許出願公開WO95/13765（Wongら）、同WO00/37056（Wongら）、欧州特許第430,539号（Wong）、Gouldら、Can. J. Ophthalmol.、29(4)：168〜171（1994）、およびApelら、Curr. Eye Res.、14：659〜667（1995）に記載されるように、生分解性インプラントを強膜下または結膜下腔内もしくは強膜外腔内に配置することである。

さらに、ポリラクチド／ポリグリコリド（PLGA）共重合体から硝子体内への薬物の制御された放出が、例えば、米国特許第5,501,856号（Ohtoriら）および欧州特許第654,256号（Ogura）に開示されている。

近年の実験研究により、キャップされていないPLGAは、キャップ（末端キャップ）されたPLGAよりも速く分解することが明らかにされている（Park他、J. Control. Rel.、55：181〜191（1998）；Tracy他、Biomaterials、20：1057〜1062（1999）；Jong他、Polymer、42：2795〜2802（2001））。それに従って、非キャップPLGAとキャップPLGAとの混合物を含有するインプラントが、薬物放出を調節するために形成されている。例えば、米国特許第6,217,911号（Vaughn他；'911号特許）および米国特許第6,309,669号（Setterstromら；'669号特許）には、薬物の初期の突発的放出を制限するために非キャップPLGA共重合体およびキャップPLGA共重合体の混合物からの薬物の送達が開示されている。'911号特許では、組成物により、非ステロイド系抗炎症薬物が、溶媒抽出プロセスによって作製されたPLGAマイクロスフェアから、または溶媒蒸発プロセスによって調製されたPLGAマイクロカプセルから24時間〜2ヶ月の持続期間にわたって送達される。'669号特許では、組成物により、様々な医薬品がPLGAマイクロカプセルから1〜100日の持続期間にわたって送達される。これらのPLGAマイクロスフェアまたはPLGAマイクロカプセルは経口投与されるか、または水性の注射可能な配合物として投与される。上記で述べられたように、経口投与を用いた薬物の眼内への分配は良くない。さらに、（眼内に注射するための）水性の注射可能な薬物組成物の使用は、眼が閉鎖空間（限られた体積）であり、眼内圧の範囲が厳密に維持されているので避けるべきである。注射可能物の投与は、眼内圧がその場合には病的になるところまで眼内体積を増大させ得る。

従って、治療剤を眼球領域に送達するための生分解性インプラントは、眼の医学的状態に罹患している患者に対する著しい医学的利益を提供し得る。

本発明の生分解性インプラントおよび方法は、典型的には、眼の医学的状態を処置するために使用される。従って、インプラントは、意図された眼球領域における移植のために適するようなサイズにされる。

１つの態様において、眼の医学的状態を処置するための生物侵食性インプラントは、生分解性ポリマーマトリックス内に分散された活性薬剤を含み、生物侵食性インプラントは、活性薬剤の約15パーセント未満が生物侵食性インプラントの移植後約1日で放出され、かつ活性薬剤の約80パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有し、生分解性ポリマーマトリックスは親水性末端基PLGAと疎水性末端基PLGAとの混合物を含む。

別の態様において、眼の医学的状態を処置するための生物侵食性インプラントは、生分解性ポリマーマトリックス内に分散された活性薬剤を含み、生物侵食性インプラントは押出成形法によって形成され、活性薬剤の約80パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有する。

さらなる態様において、眼の医学的状態を処置するための生物侵食性インプラントは、生分解性ポリマーマトリックス内に分散された活性薬剤を含み、生物侵食性インプラントは、活性薬剤の約80パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出される累積放出プロフィルを示し、累積放出プロフィルは移植後約28日間について形状がほぼS字形である。

さらに、さらなる態様において、眼の医学的状態を処置するための生物侵食性インプラントは、生分解性ポリマーマトリックス内に分散された活性薬剤を含み、生分解性ポリマーマトリックスは、親水性末端基を有するPLGAと、疎水性末端基を有するPLGAとの混合物を含む。親水性末端基の例には、カルボキシル、ヒドロキシルおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。疎水性末端基の例には、アルキルエステルおよび芳香族エステルが含まれるが、これらに限定されない。

さらに別の態様において、眼の医学的状態を処置するための生物侵食性インプラントは、生分解性ポリマーマトリックス内に分散された活性薬剤を含み、生物侵食性インプラントは、活性薬剤の約15パーセント未満が生物侵食性インプラントの移植後約1日で放出され、かつ活性薬剤の約80パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有する。

様々な活性薬剤を生物侵食性インプラントに配合することができる。１つの態様において、抗炎症剤を使用することができ、これには、非ステロイド系抗炎症剤およびステロイド系抗炎症剤が含まれるが、これらに限定されない。別の態様では、生物侵食性インプラントにおいて使用され得る活性薬剤には、ace阻害剤、内因性サイトカイン、基底膜に影響を及ぼす薬剤、内皮細胞の増殖に影響を及ぼす薬剤、アドレナリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、コリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗アレルギー剤、抗菌剤、抗高血圧剤、昇圧剤、抗原虫剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、および抗血管形成剤がある。

本発明のインプラントは、哺乳動物患者（例えば、ヒト患者）における眼の医学的状態を処置するために使用することができる。そのような医学的状態の例には、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜剥離、眼腫瘍、真菌またはウイルスの感染症、多病巣性脈絡膜炎、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（PVR）、交感性眼炎、フォークト−小柳−原田（VKH）症候群、ヒストプラスマ症、ブドウ膜乱反射、および血管閉塞などが含まれるが、これらに限定されない。

さらに、患者の眼球領域に移植されたとき、生物侵食性インプラントは、ウサギ眼房水におけるインビボでの活性薬剤の得られる濃度がウサギ硝子体液における濃度の約1/10になるように活性薬剤を放出する。活性薬剤は、治療量の活性薬剤が目的とする眼球領域において提供されるように送達される。一般に、眼球領域における活性薬剤の治療量は、生物侵食性インプラントのサイズを変化させることによって変更することができる。

本発明は、眼の医学的状態を処置するための生分解性眼用インプラントおよび方法を提供する。通常、本発明のインプラントは、一体型（monolithic）であるように形成される。すなわち、活性薬剤の粒子が生分解性ポリマーマトリックスの全体に分布している。さらに、本発明のインプラントは、様々な期間にわたって眼の眼球領域内に活性薬剤を放出するように形成される。活性薬剤は、約6ヶ月、約3ヶ月、約1ヶ月または1ヶ月未満（これらに限定されない）を含む期間にわたって放出され得る。

定義
本説明のために、本発明者らは、語句の状況が異なる意味を示す場合を除き、本節において定義されるような下記の用語を使用する。

本明細書中で使用される用語「眼球領域」は、一般には、眼の前方区域および後方区域を含む眼球の任意の領域を示し、これには、一般に、眼球において見出される任意の機能的（例えば、視覚用）組織または構造的組織、眼球の内側または外側に一部または全体が存在する組織または細胞層が含まれるが、これらに限定されない。眼球領域における眼球の領域の具体的な例には、前房眼、後房眼、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、強膜外腔、角膜内腔、角膜外腔、強膜、毛様体輪、外科的に誘導された無血管領域、黄斑、および網膜が含まれる。

「患者」により、哺乳動物患者が意味され、好ましくはヒト患者が意味される。哺乳動物患者には、霊長類、農場動物、競技動物、例えば、ウマ（競馬馬を含む）、ネコ、イヌ、ウサギ、マウスおよびラットが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用される用語「処置する」または用語「処置」（“treat”または“treating”または“treatment”）は、眼の医学的状態または眼の医学的状態の後遺症の消散または軽減または防止を示す。

本明細書中で使用される用語「活性薬剤」および用語「薬物」は、互換的に使用され、眼の医学的状態を処置するために使用される任意の物質を示す。

本明細書中で使用される用語「医学的状態」は、例えば、薬物を用いて一般には非侵襲的に処置される状態、ならびに外科的手法を使用して一般には処置される状態を示す。

「治療量」によって、眼の医学的状態を安全に処置するために適する眼球領域に局所的に送達される活性薬剤の濃度が意味される。

本明細書中で使用される用語「累積放出プロフィル」は、ウサギ眼におけるインビボでの後方区域内に時間とともに、またはインビトロでの特定の放出媒体内に時間とともに、そのいずれかでインプラントから放出される薬剤の総累積率を示す。

眼の医学的状態を処置するための生分解性インプラント
本発明のインプラントは、生分解性ポリマー内に分散された活性薬剤を含む。インプラントの組成は、典型的には、好ましい薬物放出プロフィル、使用される特定の活性薬剤、処置されている状態、および患者の医学的履歴に従って変化する。使用され得る活性薬剤には、ace阻害剤、内因性サイトカイン、基底膜に影響を及ぼす薬剤、内皮細胞の増殖に影響を及ぼす薬剤、アドレナリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、コリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、昇圧剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、および抗血管形成剤が含まれるが、これらに限定されない。

1つの態様において、活性薬剤はデキサメタゾンである。別の態様において、活性薬剤はレチノイン酸である。好ましい態様において、抗炎症剤は非ステロイド系抗炎症剤である。使用され得る非ステロイド系抗炎症剤には、アスピリン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトロラク、ナプロキセンおよびスプロフェンが含まれるが、これらに限定されない。より好ましい態様において、抗炎症剤はステロイド系抗炎症剤である。

ステロイド系抗炎症剤
眼用インプラントにおいて使用され得るステロイド系抗炎症剤には、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデノシド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボナート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、プレドニゾロン25-ジエチルアミノアセタート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、およびそれらの誘導体のいずれかが含まれるが、これらに限定されない。

1つの態様において、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、およびトリアムシノロン、ならびにそれらの誘導体が、好ましいステロイド系抗炎症剤である。別の好ましい態様において、ステロイド系抗炎症剤はデキサメタゾンである。別の態様において、生分解性インプラントは2つ以上のステロイド系抗炎症剤の組み合わせを含む。

ステロイド系抗炎症剤はインプラントの約10wt%〜約90wt%を構成し得る。1つの態様において、薬剤はインプラントの約40wt%〜約80wt%を占める。好ましい態様において、薬剤はインプラントの約60wt%を構成する。

生分解性ポリマーマトリックス
1つの態様において、活性薬剤はインプラントの生分解性ポリマーマトリックスに均一に分散され得る。用いられる生分解性ポリマーマトリックスの選択は、所望する放出速度論、患者の許容性、処置される疾患の性質などによって変化する。考慮されるポリマー特性には、移植部位における生体適合性および生分解性、目的とする活性薬剤との適合性、加工温度が含まれるが、これらに限定されない。生分解性ポリマーマトリックスは、一般的には、インプラントの少なくとも約10wt%、少なくとも約20wt%、少なくとも約30wt%、少なくとも約40wt%、少なくとも約50wt%、少なくとも約60wt%、少なくとも約70wt%、少なくとも約80wt%または少なくとも約90wt%を構成する。1つの態様において、生分解性ポリマーマトリックスはインプラントの約40wt%を構成する。

用いられ得る生分解性ポリマーマトリックスには、分解したとき、生理学的に受容可能な分解産物をもたらす、有機エステルまたは有機エーテルなどのモノマーから作製されるポリマーが含まれるが、これに限定されない。無水物、アミドまたはオルトエステルなどもまた、単独でまたは他のモノマーと組み合わせて、使用することができる。これらのポリマーは一般には縮合ポリマーである。ポリマーは架橋されてもよく、または非架橋であってもよい。架橋される場合、ポリマーは、通常、高度には架橋されず、5％未満の架橋であり、一般的には1％未満の架橋である。

ほとんどの場合、炭素および水素のほかに、ポリマーは酸素および窒素、特に酸素を含む。酸素は、オキシ（例えば、ヒドロキシ）またはエーテル、カルボニル（例えば、カルボン酸エステルなどの非オキソ−カルボニル）などとして存在することができる。窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在することができる。使用され得る生分解性ポリマーの例示的なリストが、Heller、Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery、“CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems”、第1巻、CRC Press、Boca Raton、FL（1987）に記載されている。

特に注目されるものは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー（ホモポリマーまたは共重合体のいずれでも）、および多糖類である。注目されるポリエステルには、D-乳酸、L-乳酸、ラセミ型乳酸、グリコール酸、カプロラクトンのホモポリマーおよび共重合体、ならびにこれらの組み合わせが含まれる。グリコール酸および乳酸の共重合体は特に注目され、この場合、生分解速度がグリコール酸対乳酸の比率によって制御される。ポリ（乳酸-co-グリコール酸）（PLGA）共重合体における各モノマーの割合は、0〜100％、約15〜86％、約25〜75％または約35〜65％であり得る。好ましい態様において、50/50のPLGA共重合体が使用される。より好ましくは、50/50のPLGAのランダム共重合体が使用される。

親水性末端PLGAおよび疎水性末端PLGAの混合物を含む生分解性ポリマーマトリックスもまた用いることができ、ポリマーマトリックスの分解速度を調節することにおいて有用である。疎水性末端PLGA（キャップPLGAまたは末端キャップPLGAとも称される）は、ポリマー末端が事実上疎水性であるエステル連結を有する。典型的な疎水性末端基には、アルキルエステルおよび芳香族エステルが含まれるが、これらに限定されない。親水性末端PLGA（非キャップPLGAとも称される）は、ポリマー末端が事実上親水性である末端基を有する。親水性末端基をポリマー末端に有するPLGAは、水を吸収し、より高い速度で加水分解を受けるので、疎水性末端PLGAよりも速く分解する（Tracyら、Biomaterials、20：1057〜1062（1999））。加水分解を高めるために取り込むことができる好適な親水性末端基の例には、カルボキシル、ヒドロキシルおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。特定の末端基が、典型的には、重合プロセスの際に用いられる開始剤から生じる。例えば、開始剤が水またはカルボン酸である場合、生じる末端基はカルボキシルおよびヒドロキシルである。同様に、開始剤がモノ官能性アルコールである場合、生じる末端基はエステルまたはヒドロキシルである。

インプラントは、すべて親水性末端PLGAから、またはすべて疎水性末端PLGAから形成され得る。しかし、一般に、本発明の生分解性ポリマーマトリックスにおける親水性末端PLGA対疎水性末端PLGAの比率は質量比で約10：1〜約1：10の範囲である。例えば、この比率は質量比で3：1または2：1または1：1であり得る。好ましい態様において、親水性末端PLGA対疎水性末端PLGAの比率が3：1(w/w)であるインプラントが使用される

付加的な剤
他の剤を様々な目的のために配合において用いることができる。例えば、緩衝剤および保存剤を用いることができる。使用され得る保存剤には、重亜硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メチルパラベン、ポリビニルアルコールおよびフェニルエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。用いられ得る緩衝剤の例には、所望する投与経路についてFDAによって承認されているように、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの電解質もまた配合に含めることができる。

生分解性眼用インプラントはまた、活性薬剤の放出を促進または遅延させるさらなる親水性化合物または疎水性化合物を含むことができる。さらに、本発明者らは、親水性末端PLGAは、水をより容易に吸収するその能力の故に、疎水性末端PLGAよりも大きい分解速度を有するので、インプラントポリマーマトリックスにおける親水性末端PLGAの量を増大することにより、より高い溶解速度がもたらされると考えられる。図9には、活性薬剤の有意な放出に至るまでの移植からの時間（遅延時間）が、眼用インプラントにおける親水性末端PLGAの量の減少とともに増大することが示される。図9では、0％の親水性末端PLGA（40％(w/w)の疎水性末端）を有するインプラントに対する遅延時間が約21日であることが示された。比較において、遅延時間の著しい減少が、10％(w/w)および20％(w/w)の親水性末端PLGAを有するインプラントで認められた。

放出速度論
本発明のインプラントは、活性薬剤の粒子が生分解性ポリマーマトリックス内に分散されて配合されると考えられる。いかなる理論にも拘束されるものではないが、活性薬剤の放出が、生分解性ポリマーマトリックスの侵食によって、眼の流体（例えば、硝子体）内への粒子状薬剤の拡散、続く、ポリマーマトリックスの溶解および活性薬剤の放出によって達成されると考えられる。放出速度論に影響する要因には、活性薬剤の粒子サイズ、活性薬剤の溶解性、活性薬剤対ポリマーの比率、製造方法、露出した表面積、およびポリマーの侵食速度のような特性が含まれると考えられる。活性薬剤のこの形態の放出によって達成される放出速度論は、架橋されたヒドロゲルなどに関するポリマーの膨潤によって活性薬剤を放出する配合物により達成される放出速度論とは異なる。その場合、活性薬剤は、ポリマーの侵食によって放出されないが、ポリマーが膨潤することによって放出され、これにより、液体が露出経路を通って拡散するに従い、薬剤が放出される。

活性薬剤の放出速度が、少なくとも部分的には、生分解性ポリマーマトリックスを構成するポリマー骨格成分（1つまたは複数）の分解速度に依存すると考えられる。例えば、縮合ポリマーは（メカニズムの中でもとりわけ）加水分解によって分解し得るので、従って、インプラントによる水吸収を高める、インプラントの組成における何らかの変化は、加水分解速度を増大させる可能性があり、それにより、ポリマーの分解速度および侵食速度を増大させ、従って、活性薬剤の放出を増大させる。

本発明のインプラントの放出速度は、部分的にはインプラントの表面積に依存する。表面積が大きくなると、より多くのポリマーおよび活性薬剤が眼の流体にさらされ、これにより、流体におけるポリマーマトリックスのより早い侵食および活性薬剤の粒子のより速い溶解がもたらされる。インプラントのサイズおよび形状もまた、移植部位における放出速度および処置期間および活性薬剤の濃度を制御するために使用することができる。活性薬剤の負荷量が等しい場合、大きいインプラントの方が、それに比例してより大きい量を送達するが、表面対質量の比に依存して、放出速度がより遅くなることがある。眼球領域における移植の場合、インプラントの総重量は、好ましくは、例えば、約100μg〜5000μgの範囲であり、一般的には約500μg〜1500μgの範囲にある。1つの態様において、インプラントの総重量は約600μgである。別の態様において、インプラントの総重量は約1200μgである。

生物侵食性インプラントは、典型的には固体であり、インプラントが所望の放出速度論を有し、かつ眼の意図された医学的状態に対して治療的である量の活性薬剤を送達する限り、粒子、シート、パッチ、プラーク（小板）、フィルム、ディスク、ファイバーおよびロッドとして形成され得るか、または選択された移植部位と適合し得る任意のサイズもしくは形状であり得る。インプラントサイズの上限は、所望の放出速度、移植部位におけるインプラントに対する許容性、挿入時のサイズ制限、および取扱いの容易さなどの因子によって決定される。例えば、硝子体腔は、一般には直径が0.05mm〜3mmであり、長さが約0.5mm〜約10mmである比較的大きいロッド形状のインプラントを受け入れることができる。1つの態様において、ロッドは直径が約0.1mm〜約1mmである。別の態様において、ロッドは直径が約0.3mm〜約0.75mである。さらに、さらなる態様において、様々な幾何形状を有するが、ほぼ類似する体積を有する他のインプラントもまた使用することができる。

既に説明したように、生分解性ポリマーマトリックスからの活性薬剤の放出はまた、マトリックスにおける親水性末端PLGA対疎水性末端PLGAの比率を変化させることによって調節することができる。放出速度は、インプラントを製造するために使用される方法によってさらに操作することができる。例えば、実施例4〜7に例示されるように、親水性末端PLGAと疎水性末端PLGAとの比率が3：1である押出成形された60/40(w/w)デキサメタゾン／PLGAインプラントは、圧縮成形された錠剤インプラントと比較して、約1ヶ月の期間にわたって硝子体における異なる薬物放出プロフィルおよび薬剤濃度を示している。全体的には、硝子体におけるより低い突発的な薬剤放出およびより安定した薬物レベルが、押出成形されたインプラントで明らかにされている。

図2ならびに実施例4および実施例5に示されるように、活性薬剤のより大きい初期の突発的放出が、350μgデキサメタゾンの押出成形されたインプラント（350T）と対比して、350μgデキサメタゾンの圧縮成形された錠剤インプラント（350T）では移植後1日目に生じている。活性薬剤のより大きい初期の突発的放出がまた、図2ならびに実施例6および実施例7に示されるように、700μgデキサメタゾンの押出成形されたインプラント（700E）と対比して、700μgデキサメタゾンの圧縮成形された錠剤インプラント（700T）でも、1日目に生じている。

活性薬剤、生分解性ポリマーマトリックスおよび任意の他の添加剤の割合は、割合を変化させ、インビトロまたはインビボでの放出プロフィルを測定しながら、いくつかのインプラントを処方することによって経験的に決定することができる。溶解試験または放出試験に対する米国薬局方により承認された方法を、インビトロでの放出速度を測定するために使用することができる（米国薬局方24；米国国民医薬品集19（2000）、1941頁〜1951頁）。例えば、インプラントの重量測定されたサンプルが、0.9％NaCl／水を含有する溶液の一定量の体積に加えられる。この場合、溶液の体積は、放出後の活性薬剤の濃度が飽和の20％未満であるようにされる。混合物は37℃で維持され、インプラントを懸濁状態で維持するためにゆっくり撹拌または振とうされる。その後、時間の関数として溶解された活性薬剤の放出が、溶液濃度が一定になるまで、または活性薬剤の90％以上が放出されるまで、分光光度法、HPLC、質量測定などのこの分野で知られている様々な方法によって追跡され得る。

１つの態様において、本明細書により記載される押出成形されたインプラント（親水性末端PLGA対疎水性末端PLGAの比率が3：1）は、図2に示されるように、下記の記載される特性を有するインビボ累積放出率プロフィルを有し得る。図2では、放出プロフィルは、ウサギ眼の硝子体内にインプラントを移植した後におけるインビボでの活性薬剤の放出に対するものである。ウサギ眼の体積はヒト眼の約60％〜70％である。

移植後1日目において、インビボ累積放出率は、約0％〜約15％の間であり、より一般的には約0％〜約10％の間であり得る。移植後1日目において、インビボ累積放出率は、約15％未満であり、より一般的には約10％未満であり得る。

移植後3日目において、インビボ累積放出率は、約0％〜約20％の間であり、より一般的には約5％〜約15％の間であり得る。移植後3日目において、インビボ累積放出率は、約20％未満であり、より一般的には約15％未満であり得る。

移植後7日目において、インビボ累積放出率は、約0％〜約35％の間であり、より一般的には約5％〜約30％の間であり、さらにより一般的には約10％〜約25％の間であり得る。移植後7日目において、インビボ累積放出率は、約2％以上であり、より一般的には約5％以上であり、さらにより一般的には約10％以上であり得る。

移植後14日目において、インビボ累積放出率は、約20％〜約60％の間であり、より一般的には約25％〜約55％の間であり、さらにより一般的には約30％〜約50％の間であり得る。移植後14日目において、インビボ累積放出率は、約20％以上であり、より一般的には約25％以上であり、さらにより一般的には約30％以上であり得る。

移植後21日目において、インビボ累積放出率は、約55％〜約95％の間であり、より一般的には約60％〜約90％の間であり、さらにより一般的には約65％〜約85％の間であり得る。移植後21日目において、インビボ累積放出率は、約55％以上であり、より一般的には約60％以上であり、さらにより一般的には約65％以上であり得る。

移植後28日目において、インビボ累積放出率は、約80％〜約100％の間であり、より一般的には約85％〜約100％の間であり、さらにより一般的には約90％〜約100％の間であり得る。移植後28日目において、インビボ累積放出率は、約80％以上であり、より一般的には約85％以上であり、さらにより一般的には約90％以上であり得る。

移植後35日目において、インビボ累積放出率は、約95％〜約100％の間であり、より一般的には約97％〜約100％の間であり得る。移植後35日目において、インビボ累積放出率は、約95％以上であり、より一般的には約97％以上であり得る。

1つの態様において、インビボ累積放出率は下記の特性を有する：移植後1日でインビボ累積放出率は約15％未満であり、移植後3日で約20％未満であり、移植後7日で約5％以上であり、移植後14日で約25％以上であり、移植後21日で約60％以上であり、かつ、移植後28日で約80％以上である。別の態様において、インビボ累積放出率は下記の特性を有する：移植後1日でインビボ累積放出率は約10％未満であり、移植後3日で約15％未満であり、移植後7日で約10％以上であり、移植後14日で約30％以上であり、移植後21日で約65％以上であり、かつ、移植後28日で約85％以上である。

さらに別の態様において、本特許において記載される押出成形されたインプラントは、下記にさらに記載され、図10に示されるような下記の特性を伴う、37℃での生理的食塩水溶液におけるインビトロ累積放出率プロフィルを有し得る。

1日目におけるインビトロ累積放出率は、約0％〜約5％の間であり、より一般的には約0％〜約3％であり得る。1日目におけるインビトロ累積放出率は、約5％未満であり、より一般的には約3％未満であり得る。

4日目におけるインビトロ累積放出率は、約0％〜約7％の間であり、より一般的には約0％〜約5％であり得る。4日目におけるインビトロ累積放出率は、約7％未満であり、より一般的には約5％未満であり得る。

7日目におけるインビトロ累積放出率は、約1％〜約10％の間であり、より一般的には約2％〜約8％であり得る。7日目におけるインビトロ累積放出率は、約1％以上であり、より一般的には約2％以上であり得る。

14日目におけるインビトロ累積放出率は、約25％〜約65％の間であり、より一般的には約30％〜約60％であり、さらにより一般的には約35％〜約55％であり得る。14日目におけるインビトロ累積放出率は、約25％以上であり、より一般的には約30％以上であり、さらにより一般的には約35％以上であり得る。

21日目におけるインビトロ累積放出率は、約60％〜約100％の間であり、より一般的には約65％〜約95％であり、さらにより一般的には約70％〜約90％であり得る。21日目におけるインビトロ累積放出率は、約60％以上であり、より一般的には約65％以上であり、さらにより一般的には約70％以上であり得る。

28日目におけるインビトロ累積放出率は、約75％〜約100％の間であり、より一般的には約80％〜約100％であり、さらにより一般的には約85％〜約95％であり得る。28日目におけるインビトロ累積放出率は、約75％以上であり、より一般的には約80％以上であり、さらにより一般的には約85％以上であり得る。

35日目におけるインビトロ累積放出率は、約85％〜約100％の間であり、より一般的には約90％〜約100％であり、さらにより一般的には約95％〜約100％であり得る。35日目におけるインビトロ累積放出率は、約85％以上であり、より一般的には約90％以上であり、さらにより一般的には約95％以上であり得る。

１つの態様において、インビトロ累積放出率は下記の特性を有する：移植後1日でインビトロ累積放出率は約1％未満であり、4日後で約7％未満であり、7日後で約2％以上であり、14日後で約30％以上であり、21日後で約65％以上であり、28日後で約80％以上であり、かつ35日後で約90％以上である。別の態様において、インビボ累積放出率は下記の特性を有する：1日後でインビボ累積放出率は約3％未満であり、4日後で約5％未満であり、7日後で約2％以上であり、14日後で約35％以上であり、21日後で約70％以上であり、28日後で約85％以上であり、かつ35日後で約90％以上である。

押出成形インプラントについてはより低い突発的放出作用を示すことのほかに、図2および図10はまた、ウサギの眼におけるインビボで、または37℃での生理的食塩水溶液におけるインビトロでそれぞれ28日後に、活性薬剤のほぼすべてがインプラントから放出されていることを明らかにしている。さらに、図2および図10は、押出成形されたインプラントに対するインビボ（移植時から）およびインビトロ（37℃での生理的食塩水溶液に入れた時から）における活性薬剤の放出プロフィルが実質的に類似し、ほぼＳ字形曲線に従い、活性薬剤の実質的にすべてが28日間で放出されていることを示している。1日目からほぼ17日目まで、曲線は、ほぼ上向きの曲率を示し（すなわち、曲線の微分係数が時間の増大とともに増大する）、ほぼ17日目以降は、曲線はほぼ下向きの曲率を示している（すなわち、曲線の微分係数が時間の増大とともに減少する）。

これに対して、350μgデキサメタゾンおよび700μgデキサメタゾンの圧縮成形された錠剤インプラントについて図2に示されるプロットは、初期における薬剤のより大きい突発的放出を示し、その後、一般的には放出が徐々に増大している。さらに、図1および図5に示されるように、圧縮成形されたインプラントの移植は、押出成形されたインプラントとは異なる、硝子体における活性薬剤の濃度を様々な時点でもたらしている。例えば、図1および図5に示されるように、押出成形されたインプラントの場合、硝子体内の薬剤濃度は徐々に増大し、プラトーになり、徐々に減少している。これに対して、圧縮成形された錠剤インプラントの場合、初期における活性薬剤のより大きい突発的な放出があり、その後、時間とともにほぼ一定して減少している。その結果、押出成形されたインプラントに対する硝子体内での濃度曲線は、眼球領域における活性薬剤のより持続したレベルをもたらしている。

前記に記載されたインプラントは治療剤の実質的にすべてを35日以内に放出することに加えて、生分解性ポリマーマトリックスの組成（これに限定されない）を含む、インプラントの成分を変化させることによって、インプラントはまた、任意の所望する持続期間にわたって、例えば、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約9週間、約10週間、約11週間、約12週間または12週間以上にわたって、治療剤を放出するように配合することができる。

押出成形されたインプラントの別の重要な特徴は、活性薬剤の異なる濃度レベルが、異なる用量の活性薬剤を使用して硝子体において確立され得るということである。図8に例示されるように、硝子体における薬剤濃度は、700μgデキサメタゾンの押出成形されたインプラントの方が、350μgデキサメタゾンの押出成形されたインプラントよりも著しく大きい。活性薬剤の異なる濃度は、圧縮成形された錠剤インプラントでは示されていない。従って、押出成形されたインプラントを使用することによって、硝子体における活性薬剤の濃度をより容易に制御することが可能である。特に、特異的な用量−応答関係を確立することができる。これは、インプラントは、所定量の活性薬剤を送達するようなサイズにすることができるからである。

応用
本発明のインプラントおよび方法によって処置され得る眼の医学的状態の例には、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜剥離、眼腫瘍、真菌またはウイルスの感染症、多病巣性脈絡膜炎、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（PVR）、交感性眼炎、フォークト−小柳−原田（VKH）症候群、ヒストプラスマ症、ブドウ膜乱反射、および血管閉塞が含まれるが、これらに限定されない。１つの態様において、インプラントは、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、血管閉塞状態、増殖性硝子体網膜症（PVR）、および様々な他の網膜障害のような医学的状態を処置することにおいて特に有用である。

移植方法
生物侵食性インプラントは、強膜（screla）での切開を行った後、ピンセットまたはトロカールまたは他のタイプのアプリケーターによる設置を含む様々な方法によって眼の中に挿入することができる。場合により、トロカールまたはアプリケーターを、切開部を作ることなく使用することができる。好ましい態様において、手持ち型アプリケーターが、1つ以上の生物侵食性インプラントを眼の中に挿入するために使用される。そのような手持ち型アプリケーターは、典型的には、18-30GAステンレススチール製ニードル、レバー、アクチュエーターおよびプランジャーを含む。

移植方法は、一般には、眼球領域内の標的部分をニードルで処置することを最初に伴う。標的部分内、例えば、硝子体腔内において、手持ち型デバイスのレバーが押し下げられ、アクチュエーターにより、プランジャーが前方向に動かされる。プランジャーが前方向に移動するに従い、プランジャーにより、インプラントが標的部分の中に押し出される。

押出成形方法
押出成形方法の使用は、インプラントの大規模な製造を可能にし、薬物がポリマーマトリックス内に均一に分散されたインプラントを提供する。押出成形方法を使用した場合、選ばれるポリマーおよび活性薬剤は、一般的には少なくとも約50℃である、製造のために必要とされる温度において安定である。押出成形方法では、約25℃〜約150℃の温度、より好ましくは約60℃〜約130℃の温度が使用される。

種々の押出成形方法により、ポリマーマトリックス内における活性な薬物の分散の均一性（これに限定されない）を始めとする種々の特性を有するインプラントを得ることができる。例えば、ピストン押出機、一軸押出機および二軸押出機を使用することにより、この順に、活性薬剤のより均一な分散を有するインプラントが一般には製造される。1つの押出成形方法を使用する場合、温度、押出し速度、ダイの幾何形状、およびダイの表面加工などの押出成形パラメーターは、製造されるインプラントの放出プロフィルに影響を及ぼすであろう。

押出成形方法によってインプラントを製造する1つの態様において、薬物およびポリマーが室温で最初に混合され、その後、約60℃から約150℃まで、より一般的には約130℃までの温度範囲に、約0時間〜約1時間の期間にわたって、より一般的には約0時間〜約30分間の期間にわたって、さらにより一般的には約5分間〜約15分間の期間にわたって、最も一般的には約10分間の期間にわたって加熱される。その後、インプラントは、約60℃〜約130℃の温度で、好ましくは約75℃の温度で押し出される。

好ましい押出成形方法において、活性薬剤とPLGAとの粉末混合物が、約80℃〜約130℃の温度で事前に設定された一軸押出機または二軸押出機に加えられ、押出機における最少滞留時間でフィラメントまたはロッドとして直接押し出される。押出成形されたフィラメントまたはロッドは、その後、その意図された使用の医学的状態を処置するために適切な、活性薬剤の負荷量を有する小さいインプラントに切断される。

［実施例］
以下の実施例は、先に記載された本発明を使用する様式をより詳細に記載するものである。これら実施例は、いかなる点においても、本発明の範囲を限定するために使用されず、むしろ、例示目的のために示されることが理解される。

圧縮成形された錠剤インプラントの製造
微粉化されたデキサメタゾン（Pharmacia、Peapack、NJ）および微粉化された疎水性末端の50/50 PLGA（Birmingham Polymers, Inc.、Birmingham、AL）を正確に秤量し、ステンレススチールの混合容器に入れた。容器を密閉し、Turbulaミキサーに置き、所定の強度（例えば、96rpm）および時間（例えば、15分間）で混合した。得られた粉末混合物を1回に1単位量で単孔打錠機に充填した。打錠機は、事前に設定された圧力（例えば、25psi）および持続期間（例えば、6秒間）で作動させ、錠剤をが室温で形成して、打錠機から排出した。デキサメタゾン対PLGAの比率は、すべての圧縮成形された錠剤インプラントについて70/30(w/w)であった。

押出成形されたインプラントの製造
微粉化されたデキサメタゾン（Pharmacia、Peapack、NJ）および微粉化されていないPLGAを正確に秤量し、ステンレススチールの混合容器に入れた。容器を密閉し、Turbulaミキサーに置き、所定の強度（例えば、96rpm）および時間（例えば、10分間〜15分間）で混合した。微粉化されていないPLGA組成物は、親水性末端PLGA（Boehringer Ingelheim、Wallingford、CT）および疎水性末端PLGA（Boehringer Ingelheim、Wallingford、CT）の30/10(w/w)の混合物を含んでいた。得られた粉末混合物をDACA微量配合機−押出機（DACA、Goleta、CA）に供給し、事前に設定された温度（例えば、115℃）およびスクリュ速度（例えば、12rpm）に付した。フィラメントをガイド機構内に押出し、これを、指定されたインプラント重量に対応する正確な長さに切断した。デキサメタゾン対総PLGA（親水性末端および疎水性末端）の比率は、すべての押出成形されたインプラントについて60/40(w/w)であった。

インプラントを硝子体内に設置するための方法
インプラントを、20ゲージのマイクロ硝子体網膜（MVR）刃を用いて結膜および強膜を10時位置および12時位置の間で切開することによってニュージーランド白ウサギの右眼の後方区域に入れた。50μL〜100μLの硝子体液を、27ゲージのニードルを取り付けた1ccのシリンジを用いて取り出した。適切なインプラントを事前に載せた滅菌トロカール（薬物送達システム、DDS）を、強膜切開部を介して5mm挿入し、その後、プッシュワイヤで所定位置で元に戻し、インプラントを後方区域に残した。その後、強膜および結膜を、7-0Vicryl縫合糸を使用して閉じた。

350μgデキサメタゾンの圧縮成形された錠剤インプラントからのデキサメタゾンのインビボ放出
実施例４は、押出成形されたインプラントと比較して、圧縮成形された錠剤インプラントからのデキサメタゾンの初期放出が大きく、しかし、その硝子体内濃度が一般にはより低いことを明らかにする。350μgの圧縮成形された錠剤インプラント（350T）を、実施例3に記載されるように、ニュージーランド白ウサギの右眼に入れた。硝子体サンプルを定期的に採取し、LC/MS/MSによってアッセイして、インビボでのデキサメタゾン送達性能を測定した。図1に示されるように、デキサメタゾンは検出可能な平均硝子体内濃度に1日目（142.20ng/ml）から35日目（2.72ng/ml）まで達していたが、硝子体内のデキサメタゾン濃度は時間とともに徐々に減少した。

硝子体サンプルに加えて、眼房水サンプルおよび血漿サンプルをも採取した。350Tは、図3に明らかにされるように、眼房水のデキサメタゾン濃度が時間とともに徐々に減少することを示し、検出可能な平均デキサメタゾン眼房水濃度を1日目（14.88ng/ml）から21日目（3.07ng/ml）まで示していた。眼房水におけるデキサメタゾンのレベルは、はるかにより低いレベル（約1/10）においてであったが、硝子体液におけるデキサメタゾンのレベルと強く相関していた。図4は、ほんの微量のデキサメタゾンが血漿中に見出されたことを示している。

350μgデキサメタゾンの押出成形されたインプラントからのデキサメタゾンのインビボ放出
実施例5は、押出成形されたインプラントからのデキサメタゾンの初期放出がより低く、その硝子体内濃度が一般にはより持続していることを明らかにする。350μgの押出成形されたインプラント（350E）を、実施例3に記載されるように、ニュージーランド白ウサギの右眼に入れた。硝子体サンプルを定期的に採取し、LC/MS/MSによってアッセイして、インビボでのデキサメタゾン送達性能を測定した。図1を参照することにより、350Eは検出可能な平均硝子体内濃度を1日目（10.66ng/ml）から28日目（6.99ng/ml）まで示していた、350Tインプラントは、統計学的に有意により大きいデキサメタゾン濃度を1日目に有し（p=0.037）、一方、350Eは、統計学的に有意により大きいデキサメタゾン濃度を21日目に有した（p=0.041）。

硝子体サンプルに加えて、眼房水サンプルおよび血漿サンプルをも採取した。図3において、350Eは、値が定量限界に達しなかった35日目を除き、検出可能な平均デキサメタゾン眼房水濃度を1日目（6.67ng/ml）から42日目（2.58ng/ml）まで示していた。全体的には、眼房水におけるデキサメタゾンのレベルは、はるかにより低いレベル（約1/10）においてであったが、硝子体液におけるデキサメタゾンのレベルと強く相関していた。図4には、ほんの微量のデキサメタゾンが血漿中に見出されたことが明らかにされる。

700μgデキサメタゾンの圧縮成形された錠剤インプラントからのデキサメタゾンのインビボ放出
実施例6もまた、圧縮成形された錠剤インプラントからのデキサメタゾンの初期放出が大きく、その硝子体内濃度が一般にはより低いことを明らかにする。700μg圧縮成形錠剤の投薬形態（700T）を、実施例3に記載されるように、ニュージーランド白ウサギの右眼に入れた。硝子体サンプルを定期的に採取し、LC/MS/MSによってアッセイして、インビボでのデキサメタゾン送達性能を測定した。図5に示されるように、700Tは検出可能な平均硝子体内濃度に1日目（198.56ng/ml）から42日目（2.89ng/ml）まで達していたが、硝子体内のデキサメタゾン濃度は時間とともに徐々に減少した。

硝子体サンプルに加えて、眼房水サンプルおよび血漿サンプルをも採取した。図6に示されるように、700Tは、眼房水のデキサメタゾン濃度が時間とともに徐々に減少することを示し、値が定量限界に達しなかった35日目を除いて、検出可能な平均デキサメタゾン眼房水濃度に1日目（25.90ng/ml）から42日目（2.64ng/ml）まで達していた。眼房水におけるデキサメタゾンのレベルは、はるかにより低いレベル（約1/10）においてであったが、硝子体液におけるデキサメタゾンのレベルと強く相関していた。図7には、ほんの微量のデキサメタゾンが血漿中に見出されたことが明らかにされる。

700μgデキサメタゾンの押出成形されたインプラントからのデキサメタゾンのインビボ放出
実施例7もまた、押出成形されたインプラントからのデキサメタゾンの初期放出がより低く、その硝子体内濃度が一般にはより大きいことを例示する。700μg押出成形インプラント（700E）を、実施例3に記載されるように、ニュージーランド白ウサギの右眼に入れた。硝子体サンプルを定期的に採取し、LC/MS/MSによってアッセイして、インビボでのデキサメタゾン送達性能を測定した。図5に示されるように、700Eはデキサメタゾンの平均検出可能な硝子体液濃度を1日目（52.63ng/ml）から28日目（119.70ng/ml）まで有していた。

硝子体サンプルに加えて、眼房水サンプルおよび血漿サンプルをも採取した。図6に示されるように、700Eは、検出可能な平均眼房水濃度に1日目（5.04ng/ml）から28日目（5.93ng/ml）まで達していた。眼房水におけるデキサメタゾンのレベルは、はるかにより低いレベル（約1/10）においてであったが、硝子体液におけるデキサメタゾンのレベルと強く相関していた。図7には、ほんの微量のデキサメタゾンが血漿中に見出されたことが明らかにされる。

本明細書中に引用されるすべての刊行物および特許および特許出願は、それぞれの個々の刊行物または特許または特許出願が具体的かつ個々に示され、その結果、参照して組み込まれているかのようにそれと同じ程度に、すべての目的のためにその全体が本明細書により参照して組み込まれる。前記の発明は、理解を明瞭にするための例示および例として幾分詳細に記載されているが、いくつかの変化および改変が、記載された請求項の精神および範囲から逸脱することなく本発明に対して行い得ることが、本発明の教示に照らして当業者には容易に明らかである。

350μgのデキサメタゾンを含有する圧縮成形された生分解性インプラントおよび押出成形された生分解性インプラントをウサギ眼の後方区域に移植した後の42日間の期間にわたるウサギ眼の硝子体におけるデキサメタゾンのインビボ濃度を示す。 350μgのデキサメタゾンおよび700μgのデキサメタゾンを含有する圧縮成形された生分解性インプラントおよび押出成形された生分解性インプラントをウサギ眼の後方区域に移植した後の42日間の期間にわたるウサギ眼の硝子体におけるデキサメタゾンのインビボ累積放出率を示す。 350μgのデキサメタゾンを含有する圧縮成形された生分解性インプラントおよび押出成形された生分解性インプラントをウサギ眼の後方区域に移植した後の42日間の期間にわたるウサギ眼の眼房水におけるデキサメタゾンのインビボ濃度を示す。 350μgのデキサメタゾンを含有する圧縮成形された生分解性インプラントおよび押出成形された生分解性インプラントをウサギ眼の後方区域に移植した後の42日間の期間にわたる（ウサギ血液サンプル由来の）血漿におけるデキサメタゾンのインビボ濃度を示す。 700μgのデキサメタゾンを含有する圧縮成形された生分解性インプラントおよび押出成形された生分解性インプラントをウサギ眼の後方区域に移植した後の42日間の期間にわたるウサギ眼の硝子体におけるデキサメタゾンのインビボ濃度を示す。 700μgのデキサメタゾンを含有する圧縮成形された生分解性インプラントおよび押出成形された生分解性インプラントをウサギ眼の後方区域に移植した後の42日間の期間にわたるウサギ眼の眼房水におけるデキサメタゾンのインビボ濃度を示す。 700μgのデキサメタゾンを含有する圧縮成形された生分解性インプラントおよび押出成形された生分解性インプラントをウサギ眼の後方区域に移植した後の42日間の期間にわたる（ウサギ血液サンプル由来の）血漿におけるデキサメタゾンのインビボ濃度を示す。 350μgのデキサメタゾンおよび700μgのデキサメタゾンを含有する圧縮成形された生分解性インプラントおよび押出成形された生分解性インプラントをウサギ眼の後方区域に移植した後の42日間の期間にわたるウサギ眼の硝子体におけるデキサメタゾンのインビボ濃度を示す。 60/40(w/w)デキサメタゾン／PLGAインプラントで、疎水性末端PLGA対親水性末端PLGAの質量比が40：0であるインプラント（312-140-2）、疎水性末端PLGA対親水性末端PLGAの質量比が30：10であるインプラント（312-140-4）、疎水性末端PLGA対親水性末端PLGAの質量比が20：20であるインプラント（312-140-3）、および疎水性末端PLGA対親水性末端PLGAの質量比が0：40であるインプラント（312-140-1）からの37℃での生理的食塩水溶液へのデキサメタゾンのインビトロでの総累積放出率を示す。 60wt%のデキサメタゾン、30wt%の親水性末端PLGA、および10wt%の疎水性末端PLGAを有する押出成形されたインプラントの6個のロットに対する37℃での生理的食塩水溶液へのデキサメタゾンのインビトロでの累積放出率の比較を示す。

Claims

生分解性ポリマーマトリックス内に分散された活性薬剤を含む、眼の医学的状態を処置するための生物侵食性インプラントであって、生物侵食性インプラントは、活性薬剤の約15パーセント未満が生物侵食性インプラントの移植後約1日で放出され、かつ活性薬剤の約80パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有し、かつ生分解性ポリマーマトリックスは親水性末端基PLGAと疎水性末端基PLGAとの混合物を含む、生物侵食性インプラント。
活性薬剤が、ace阻害剤、内因性サイトカイン、基底膜に影響を及ぼす薬剤、内皮細胞の増殖に影響を及ぼす薬剤、アドレナリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、コリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、昇圧剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、および抗血管形成剤からなる群から選択される、請求項1に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が抗炎症剤またはその誘導体を含む、請求項1に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤がステロイド系抗炎症剤またはその誘導体を含む、請求項1に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項4に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤がデキサメタゾンを含む、請求項4に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域に移植されるサイズを有する、請求項1に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域が、前房眼、後房眼、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、強膜外腔、角膜内腔、角膜外腔、強膜、毛様体輪、外科的に誘導された無血管領域、黄斑、および網膜からなる群から選択される、請求項7に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域が硝子体腔である、請求項7に記載の生物侵食性インプラント。
生分解性ポリマーマトリックス内に分散された活性薬剤を含む、眼の医学的状態を処置するための生物侵食性インプラントであって、押出成形法により形成され、かつ、活性薬剤の約80パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有する、生物侵食性インプラント。
活性薬剤が、ace阻害剤、内因性サイトカイン、基底膜に影響を及ぼす薬剤、内皮細胞の増殖に影響を及ぼす薬剤、アドレナリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、コリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、昇圧剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、および抗血管形成剤からなる群から選択される、請求項10に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が抗炎症剤またはその誘導体を含む、請求項10に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤がステロイド系抗炎症剤またはその誘導体を含む、請求項10に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項13に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤がデキサメタゾンを含む、請求項13に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が生物侵食性インプラントの約10wt%〜約90wt%を占める、請求項10に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が生物侵食性インプラントの約60wt%を占める、請求項16に記載の生物侵食性インプラント。
生分解性ポリマーマトリックスがポリエステルを含む、請求項10に記載の生物侵食性インプラント。
生分解性ポリマーマトリックスがポリ（乳酸-co-グリコール酸）（PLGA）共重合体を含む、請求項18に記載の生物侵食性インプラント。
乳酸モノマー対グリコール酸モノマーの比率が約50/50wt%である、請求項19に記載の生物侵食性インプラント。
PLGA共重合体が生物侵食性インプラントの約20wt%〜約90wt%を占める、請求項19に記載の生物侵食性インプラント。
PLGA共重合体が生物侵食性インプラントの約40wt%を占める、請求項21に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域に移植されるサイズを有する、請求項10に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域が、前房眼、後房眼、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、強膜外腔、角膜内腔、角膜外腔、強膜、毛様体輪、外科的に誘導された無血管領域、黄斑、および網膜からなる群から選択される、請求項23に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域が硝子体腔である、請求項23に記載の生物侵食性インプラント。
生分解性ポリマーマトリックス内に分散された活性薬剤を含む、眼の医学的状態を処置するための生物侵食性インプラントであって、生物侵食性インプラントは、活性薬剤の約80パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出される累積放出プロフィルを示し、かつ累積放出プロフィルは移植後の約28日間について形状がほぼS字形である、生物侵食性インプラント。
累積放出プロフィルがウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルである、請求項26に記載の生物侵食性インプラント。
累積放出プロフィルがインビトロ累積放出プロフィルである、請求項26に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が、ace阻害剤、内因性サイトカイン、基底膜に影響を及ぼす薬剤、内皮細胞の増殖に影響を及ぼす薬剤、アドレナリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、コリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、昇圧剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、および抗血管形成剤からなる群から選択される、請求項26に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が抗炎症剤またはその誘導体を含む、請求項26に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤がステロイド系抗炎症剤またはその誘導体を含む、請求項26に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項31に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤がデキサメタゾンを含む、請求項31に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が生物侵食性インプラントの約10wt%〜約90wt%を占める、請求項26に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が生物侵食性インプラントの約60wt%を占める、請求項34に記載の生物侵食性インプラント。
生分解性ポリマーマトリックスがポリエステルを含む、請求項26に記載の生物侵食性インプラント。
生分解性ポリマーマトリックスがポリ（乳酸-co-グリコール酸）（PLGA）共重合体を含む、請求項36に記載の生物侵食性インプラント。
乳酸モノマー対グリコール酸モノマーの比率が約50/50wt%である、請求項37に記載の生物侵食性インプラント。
PLGA共重合体が生物侵食性インプラントの約20wt%〜約90wt%を占める、請求項37に記載の生物侵食性インプラント。
PLGA共重合体が生物侵食性インプラントの約40wt%を占める、請求項39に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域に移植されるサイズを有する、請求項26に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域が、前房眼、後房眼、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、強膜外腔、角膜内腔、角膜外腔、強膜、毛様体輪、外科的に誘導された無血管領域、黄斑、および網膜からなる群から選択される、請求項41に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域が硝子体腔である、請求項41に記載の生物侵食性インプラント。
親水性末端基を有するPLGAと、疎水性末端基を有するPLGAとの混合物を含む生分解性ポリマーマトリックス内に分散された活性薬剤を含み、眼球領域に移植されるサイズを有する、眼の医学的状態を処置するための生物侵食性インプラント。
活性薬剤が、ace阻害剤、内因性サイトカイン、基底膜に影響を及ぼす薬剤、内皮細胞の増殖に影響を及ぼす薬剤、アドレナリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、コリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、昇圧剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、および抗血管形成剤からなる群から選択される、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が抗炎症剤またはその誘導体を含む、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤がステロイド系抗炎症剤またはその誘導体を含む、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項47に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤がデキサメタゾンを含む、請求項47に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が生物侵食性インプラントの約10wt%〜約90wt%を占める、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が生物侵食性インプラントの約60wt%を占める、請求項50に記載の生物侵食性インプラント。
前記親水性末端基が、カルボキシル、ヒドロキシル、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せである、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
前記疎水性末端基がアルキルエステルまたは芳香族エステルである、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
混合物は、約3:1の親水性末端基PLGA対疎水性末端基PLGA質量比を有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約15パーセント未満が生物侵食性インプラントの移植後約1日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約20パーセント未満が生物侵食性インプラントの移植後約3日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約65パーセント未満が生物侵食性インプラントの移植後約21日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約80パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約95パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約35日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約15パーセント未満が生物侵食性インプラントの移植後約1日で放出され、かつ活性薬剤の約80パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約5パーセント未満が生物侵食性インプラントの移植後約1日で放出されるインビトロ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約7パーセント未満が生物侵食性インプラントの移植後約4日で放出されるインビトロ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約70パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約21日で放出されるインビトロ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約85パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出されるインビトロ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約95パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約35日で放出されるインビトロ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤の約5パーセント未満が生物侵食性インプラントの移植後約1日で放出され、かつ活性薬剤の約85パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出されるインビトロ累積放出プロフィルを有する、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
押出成形法によって形成される、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域が、前房眼、後房眼、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、強膜外腔、角膜内腔、角膜外腔、強膜、毛様体輪、外科的に誘導された無血管領域、黄斑、および網膜からなる群から選択される、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域が硝子体腔である、請求項44に記載の生物侵食性インプラント。
患者における眼の医学的状態を処置するための方法であって、請求項1〜69のいずれか一項に記載される生物侵食性インプラントを患者の眼球領域に移植し、該眼球領域に治療量の活性薬剤を送達することを含む方法。
患者がヒトである、請求項70に記載の方法。
眼の医学的状態が、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜剥離、眼腫瘍、真菌感染症、ウイルス感染症、多病巣性脈絡膜炎、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（PVR）、交感性眼炎、フォークト−小柳−原田（VKH）症候群、ヒストプラスマ症、ブドウ膜乱反射、および血管閉塞からなる群から選択される、請求項70に記載の方法。
生物侵食性インプラントを移植する工程により、ウサギ眼房水におけるインビボでの活性薬剤の濃度がウサギ硝子体液における濃度の約1/10になる、請求項70に記載の方法。
眼球領域における活性薬剤の治療量を変化させるために生物侵食性インプラントのサイズを変化させる工程をさらに含む、請求項70に記載の方法。
生分解性ポリマーマトリックス内に分散された活性薬剤を含む、眼の医学的状態を処置するための生物侵食性インプラントであって、活性薬剤の約15パーセント未満が生物侵食性インプラントの移植後約1日で放出され、かつ活性薬剤の約80パーセント以上が生物侵食性インプラントの移植後約28日で放出されるウサギ眼でのインビボ累積放出プロフィルを有する、生物侵食性インプラント。
活性薬剤が、ace阻害剤、内因性サイトカイン、基底膜に影響を及ぼす薬剤、内皮細胞の増殖に影響を及ぼす薬剤、アドレナリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、コリン作動性のアゴニストまたは遮断薬、アルドースレダクターゼ阻害剤、鎮痛剤、麻酔剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗高血圧剤、昇圧剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗感染剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、および抗血管形成剤からなる群から選択される、請求項75に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が抗炎症剤またはその誘導体を含む、請求項75に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤がステロイド系抗炎症剤またはその誘導体を含む、請求項75に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が、コルチゾン、デキサメタゾン、フルオシノロン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項78に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤がデキサメタゾンを含む、請求項78に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が生物侵食性インプラントの約10wt%〜約90wt%を占める、請求項75に記載の生物侵食性インプラント。
活性薬剤が生物侵食性インプラントの約60wt%を占める、請求項81に記載の生物侵食性インプラント。
生分解性ポリマーマトリックスが親水性末端基PLGAと疎水性末端基PLGAとの混合物を含む、請求項75に記載の生物侵食性インプラント。
前記親水性末端基が、カルボキシル、ヒドロキシル、ポリエチレングリコール、またはそれらの組合せである、請求項83に記載の生物侵食性インプラント。
前記疎水性末端基がアルキルエステルまたは芳香族エステルである、請求項83に記載の生物侵食性インプラント。
混合物は、約3:1の親水性末端基PLGA対疎水性末端基PLGA質量比を有する、請求項83に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域に移植されるサイズを有する、請求項75に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域が、前房眼、後房眼、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結膜下腔、強膜外腔、角膜内腔、角膜外腔、強膜、毛様体輪、外科的に誘導された無血管領域、黄斑、および網膜からなる群から選択される、請求項87に記載の生物侵食性インプラント。
眼球領域が硝子体腔である、請求項87に記載の生物侵食性インプラント。