KR20050099008A

KR20050099008A - 생분해성 안과용 임플란트

Info

Publication number: KR20050099008A
Application number: KR1020057012697A
Authority: KR
Inventors: 티에리 니바끼오리; 린 펭; 데이비드 초우; 데이비드 웨버
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2003-01-09
Filing date: 2004-01-07
Publication date: 2005-10-12
Also published as: JP4223040B2; EP1917957A3; ES2613028T3; CN1735405A; BRPI0406692A; EP1581193A2; NZ540451A; HK1084021A1; WO2004062649A3; HUE044965T2; ATE555779T1; PT1917957T; HUE044694T2; EP3305284B1; EP3187177B1; CY1120147T1; EP1581193B1; CY1118431T1; DK3187177T3; PT2799064T

Abstract

본 발명은 눈 부위에 이식하기 위한 크기로 제조된 생분해성 임플란트 및 안질환을 처치하기 위한 방법을 제공한다. 임플란트는 친수성 말단 PLGA 및 소수성 말단 PLGA의 혼합물로 제조되며, 초기 방출이 크지 않게 눈 부위로 활성제를 수송한다.

Description

생분해성 안과용 임플란트{BIODEGRADABLE OCULAR IMPLANT}

본 발명은 안과 분야와 관련된 것이다. 특히, 생분해성 임플란트 및 안질환을 처치하기 위한 방법이 제공된다.

다양한 병인의 포도막염을 처치하기 위해서 일상적으로 면역억제제가 사용된다. 예를 들어, 국소용 또는 경구용 글루코코르티코이드가 종종 처방에 포함된다; 그러나, 이러한 경로의 투여가 가지는 주된 문제점은 글루코코르티코이드의 적합한 안내(intraocular) 약물 농도를 달성할 수 없다는 것이다. 실제로, 국소용 의약품은 후안부(posterior segment)로의 안내 흡수가 약하기 때문에 포도막염을 처치하기 어렵다는 것이 잘 알려져 있다(Bloch-Michel E. (1992)."Opening address: intermediate uveitis,"In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol. W. R. F. Boke et al. eds. , Basel: Karger, 23: 1-2 ; Pinar, V. Intermediate uveitis. Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service at <http ://www. immunology. meei. harvard. edu/imed. htm> (visited in 1998); Rao, N. A. et al. (1997). "Intraocular inflammation and uveitis,"In Basic and Clinical Science Course. Section 9 (1997-1998) San Francisco: American - Academy of Ophthalmology, pp. 57-80,102-103, 152-156; Boke, W. (1992). "Clinical picture of intermediate uveitis, "In Intermediate Uveitis, Dev. Ophthalmol. W. R. F. Boke et al. eds. , Basel : Karger, 23: 20-7 ; and Cheng C-K et al. (1995). "Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis, "Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 442-53).

포도막염의 처치를 위하여, 전신용 글루코코르티코이드 투여를 단독으로 또는 국소용 글루코코르티코이드 투여와 함께 사용할 수 있다. 눈에서 치료 레벨을 달성하려면, 종종 높은 혈장 농도(2-3주 동안 1mg/kg/일 투여)로 스테로이드에 장기간 노출시켜야만 한다(Pinar, V. "Intermediate uveitis, "Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service at <http://www. immunology. meei. harvard. edu/imed. htm> (visited in 1998)).

그러나, 이러한 높은 약물 혈장 레벨은 보통 고혈압, 고혈당, 감염에 대한 민감성 증가, 펩신성 궤양, 정신병 및 다른 합병증과 같은 전신적인 부작용을 일으킨다(Cheng C-K et al. (1995). "Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of-experimental uveitis, "Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 442-53; Schwarz, B. (1966)."The response of ocular pressure to corticosteroids,"Ophthalmol. Clin. North Am : 6 : 929- 89; Skalka, H. W. et al. (1980)."Effect of corticosteroids on cataract formation", Arch Ophthalmol 98: 1773-7; 및 Renfro, L. et al. (1992). "Ocular effects of topical and systemic steroids", Dermatologic Clinics 10: 505-12).

또한, 혈장 반감기가 짧은 약물은 안내 조직에 노출되는 것이 제한되기 때문에, 약물 전체가 눈으로 수송되는 것이 어렵다. 따라서, 후안부로 약물을 수송하는 가장 효과적인 방법은 약물을 유리체에 직접 위치시키는 것이다 (Maurice, D. M. (1983)."Micropharmaceutics of theseye,"Ocular Inflammation Ther. 1: 97-102; Lee, V. H. L. et al. (1989)."Drug delivery to the posterior segment "Chapter 25 In Retina. T. E. Ogden and A. P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol. 1, pp. 483-98; and Olsen, T. W. et al. (1995)."Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning,"Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 1893-1903).

유리체내 주사와 같은 기술이 신뢰할 만한 결과를 나타내었으나, 글루코코르티코이드의 짧은 안내 반감기(약 3시간)로 인하여, 약물 레벨을 유지하기 위해서는 유리체내 주사를 반복하여야만 한다. 한편, 이러한 반복적인 과정으로 인해 망막 박리, 안구내염 및 백내장과 같은 부작용이 나타날 가능성이 증가된다(Maurice, D. M. (1983). "Micropharmaceutics of the eye,"Ocular Inflammation Ther. 1 : 97-102; Olsen, T. W. et al. (1995)."Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning, "Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: 1893-1903; and Kwak, H. W. and D'Amico, D. J. (1992). "Evaluation of the retinal toxicity and phannacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection, "Arch. Ophthalmol. 110 : 259-66).

유리체내 주사를 대체하는 한가지 약물 투여 방법은, 공막 아래에 또는 결막아래 공간이나 맥락막 위 공간에 생분해성 임플란트를 위치시키는 것이다. U. S. 4,863, 457 to Lee; WO 95/13765 to Wong et al.; WO 00/37056 to Wong et al.; EP 430,539 to Wong ; in Gould et al., Can. J. Ophthalmol : 29 (4): 168-171 (1994); and in Apel et al., Curr. Eye Res. 14 : 659-667 (1995).

또한, 폴리락타이드/폴리글리콜라이드(PLGA) 공중합체로부터 유리체로 약물을 제어 방출하는 것이 개시되어 있다. 예를 들어, U. S. 5, 501,856 to Ohtori et al. and EP 654,256 to Ogura.

최근 실험 연구에서는 언캡드(uncapped) PLGA가 캡드(엔드-캡드) PLGA보다 더 빨리 분해된다는 것이 입증되었다(Park et al., J Control. Rel. 55: 181-191 (1998); Tracy et al., Biomaterials 20: 1057-1062 (1999) ; 및 Jong et al., Polymer 42: 2795-2802 (2001)). 따라서, 약물 방출을 조절하기 위하여, 언캡드 PLGA와 캡드 PLGA의 혼합물을 함유하는 임플란트을 형성한다. 예를 들어, U. S. 6,217, 911 to Vaughn et al. ('911) 및 U. S. 6, 309, 669 to Setterstrom et al. ('669)는, 초기의 폭발적인 약물 방출을 줄이기 위하여, 언캡드 및 캡드 PLGA 공중합체의 블렌드로부터 약물을 수송하는 것을 개시한다. '911 특허에서는, 용매 추출법에 의해 제조된 PLGA 마이크로스피어 또는 용매 증발법에 의해 제조된 PLGA 마이크로캡슐로부터 24시간 내지 2개월에 걸쳐 조성물이 비-스테로이드성 항-염증 약물을 수송한다. '699 특허에서는, PLGA 마이크로캡슐로부터 1-100일에 걸쳐 조성물이 다양한 약제들을 수송한다. PLGA 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐은 경구투여되거나 주사액 형태로 투여된다. 상기한 바와 같이, 경구 투여를 사용하는 경우 눈으로 약물이 잘 분배되지 않는다. 게다가, 눈은 일정범위의 안내압이 엄격히 유지되는 폐쇄된 공간(제한된 부피)이기 때문에, 주사액 약물 조성물(눈에 주사하기 위한)을 사용하는 것은 피해야 한다. 주사액의 투여는 안내압이 병적인 상태가 될 수 있을 정도까지 안내 부피를 증가시킬 수 있다.

결과적으로, 눈 부위(ocular region)로 치료제를 수송하기 위한 생분해가능한 임플란트는 안질환이 있는 환자에 상당한 의학적 이점을 제공할 수 있다.

도 1은 350㎍의 덱사메타손(dexamethasone)을 함유하는 압착 및 압출성형 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부에 이식한 후 42일 기간동안, 래빗 눈의 유리체에서의 in vivo 덱사메타손 농도를 나타낸다.

도 2는 350㎍의 덱사메타손 및 700㎍의 덱사메타손을 함유하는 압착 및 압출성형 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부에 이식한 후 42일 기간동안, 래빗 눈의 유리체에서의 덱사메타손의 in vivo 누적 방출 백분율을 나타낸다.

도 3은 350㎍의 덱사메타손을 함유하는 압착 및 압출성형 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부에 이식한 후 42일 기간동안, 래빗 눈의 안방수에서의 in vivo 덱사메타손 농도를 나타낸다.

도 4는 350㎍의 덱사메타손을 함유하는 압착 및 압출성형 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부에 이식한 후 42일 기간동안, 혈장(래빗 혈액 샘플로부터)에서의 in vivo 덱사메타손 농도를 나타낸다.

도 5는 700㎍의 덱사메타손을 함유하는 압착 및 압출성형 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부에 이식한 후 42일 기간동안, 래빗 눈의 유리체에서의 in vivo 덱사메타손 농도를 나타낸다.

도 6은 700㎍의 덱사메타손을 함유하는 압착 및 압출성형 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부에 이식한 후 42일 기간동안, 래빗 눈의 안방수에서의 in vivo 덱사메타손 농도를 나타낸다.

도 7은 700㎍의 덱사메타손을 함유하는 압착 및 압출성형 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부에 이식한 후 42일 기간동안, 혈장(래빗 혈액 샘플로부터)에서의 in vivo 덱사메타손 농도를 나타낸다.

도 8은 350㎍ 덱사메타손 및 700㎍의 덱사메타손을 함유하는 압착 및 압출성형 생분해성 임플란트를 래빗 눈의 후안부에 이식한 후 42일 기간동안, 래빗 눈의 유리체에서의 in vivo 덱사메타손 농도를 나타낸다.

도 9는 소수성 말단 PLGA 대 친수성 말단 PLGA의 중량비가 40:0(312-140-2), 소수성 말단 PLGA 대 친수성 말단 PLGA의 중량비가 30:10(312-140-4), 소수성 말단 PLGA 대 친수성 말단 PLGA의 중량비가 20:20(312-140-3) 및 소수성 말단 PLGA 대 친수성 말단 PLGA의 중량비가 0:40(312-140-1)인, 60/40 w/w 덱사메타손/PLGA 임플란트로부터 37℃에서 염수 용액으로의, 덱사메타손의 in vitro 총 누적 방출 백분율을 나타낸다.

도 10은 60 중량% 덱사메타손, 30 중량% 친수성 말단 PLGA 및 10 중량% 소수성말단 PLGA를 가지는 6개의 압출성형 임플란트에 대하여, 37℃에서 염수 용액으로의 덱사메타손의 in vivo 누적 방출 백분율을 비교하여 나타낸 것이다.

발명의 개요

본 발명의 생분해성 임플란트 및 방법은 전형적으로 안질환을 처치하는 데 사용된다. 따라서, 임플란트는 목적하는 눈 부위에 이식하기에 적합한 크기로 만든다.

일 변형예에서, 안질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트(bioerodible implant)는 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하며, 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트를 이식한 후 약 1일동안 약 15 퍼센트 이하의 활성제를 방출하며, 생침식성 임플란트를 이식한 후 약 28일동안 약 80 퍼센트 이상의 활성제를 방출하는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일(rabbit eye cumulative release profile)을 가지며, 생분해성 폴리머 매트릭스는 친수성 말단기 PLGA 및 소수성 말단기 PLGA의 혼합물을 포함하여 구성된다.

또다른 변형예에서, 안질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트는 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하며, 생침식성 임플란트는 압출성형법(extrusion method)으로 형성하며, 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트를 이식한 후 약 28일동안 약 80 퍼센트 이상의 활성제를 방출하는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일을 가진다.

또한 변형예에서, 안질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트는 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하며, 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트를 이식한 후 약 28일동안 약 80 퍼센트 이상의 활성제를 방출하는 누적 방출 프로파일을 나타내며, 누적 방출 프로파일은 이식후 약 28일에 걸쳐 그 모양이 거의 S자 형태이다.

또다른 변형예에서, 안질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트는 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하며, 생분해성 폴리머 매트릭스는 친수성 말단기를 가지는 PLGA와 소수성 말단기를 가지는 PLGA의 혼합물을 포함하여 이루어진다. 친수성 말단기의 예로는, 카르복실, 히드록실 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 소수성 말단기의 예로는 알킬 에스테르 및 방향족 에스테르가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

또다른 변형예에서, 안질환을 처치하기 위한 생침식성 임플란트는 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하며, 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트를 이식한 후 약 1일동안 약 15 퍼센트 이하의 활성제를 방출하며, 생침식성 임플란트를 이식한 후 약 28일동안 약 80 퍼센트 이상의 활성제를 방출하는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일을 가진다.

다양한 활성제를 생침식성 임플란트에 병합할 수 있다. 일 변형예에서, 비스테로이드성 항염제 및 스테로이드성 항염제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 항염제를 사용할 수 있다. 또다른 변형예에서, 생침식성 임플란트에 사용될 수 있는 활성제로는 ACE 억제제, 내재성 시토킨, 기저막에 영향을 주는 약제, 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항균제, 항고혈압제, 혈압증진제(pressors), 항원충류약물(antiprotozoal agnets), 항바이러스제, 항진균제, 항감염약물, 항종양제, 항대사 약물 및 신생혈관형성 억제제(antiangiogenic agents)가 있다.

본 임플란트를 포유동물 대상, 예를 들어, 사람의 안질환을 처치하는 데 사용할 수 있다. 이러한 질환의 예로는 포도막염, 황반부종, 황반변성, 망막박리, 안종양, 진균 또는 바이러스 감염, 다병소성 맥락막염(multifocal choroiditis), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증(PVR), 교감성 안염, 보그트-고야나기-하라다(VKH) 증후군, 히스토플라스마증, 포도막 디퓨젼(uveal diffusion), 혈관 폐색 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

또한, 대상(subject)의 눈 부위에 이식을 할때, 침식성 임플란트는 in vivo 래빗 안방수(rabbit aqueous humor)에서 활성제의 최종 농도가 래빗 유리체액(rabbit vitreous humor)에서보다 약 10-배 더 적도록 활성제를 운송한다. 치료량의 활성제가 목적하는 눈 부위에 제공되도록 활성제를 운송한다. 일반적으로, 생침식성 임플란트의 크기를 변화시켜 눈 부위에서 활성제의 치료량을 조절할 수 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 생분해성 안과용 임플란트 및 안질환을 처치하기 위한 방법을 제공한다. 보통, 임플란트는 단일체(monolithic)로 형성된다, 즉, 활성제의 입자들이 생분해성 폴리머 매트릭스의 전반에 분포된다. 또한, 임플란트는 활성제를 다양한 기간동안 눈 분위로 방출하도록 형성된다. 약 6개월, 약 3개월, 약 1개월 또는 1개월 미만을 포함하나 이에 제한되지는 않는 일정 기간에 걸쳐 활성제가 방출될 것이다.

정의

본 상세한 설명에서는, 단어의 문맥상 상이한 의미를 나타내지 않는 한, 하기의 용어들을 본 섹션에서 정의한 대로 사용한다.

본 명세서에 사용될 때, "눈 부위(ocular region)"라는 용어는 일반적으로 안구의 어떤 영역을 일컬으며, 눈의 전안부(anterior segment) 및 후안부(posterior segment)를 포함하고, 일반적으로 안구에서 발견되는 어떤 기능적(예를 들어, 시각을 위한) 또는 구조적 조직 또는 부분적으로 또는 전체가 안구의 안쪽 또는 바깥쪽에 있는 조직 또는 세포층을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 눈 부위에서 안구 영역의 특정 실시예로는 전안방, 후안방, 유리체강, 맥락막, 맥락막위 공간, 결막, 결막하 공간, 공막바깥공간, 각막내 공간, 각막바깥공간, 공막, 평면부(the pars plana), 수술적으로-유도된 무혈관 영역(surgically-induced avascular, regions), 황반 및 망막이 포함된다.

"대상(subject)"은 포유류 대상을 의미하며, 바람직하게는 사람이다. 포유류에는 영장류, 가축, 스포츠 동물, 예를 들어, 말(경주마를 포함), 고양이, 개, 래빗, 마우스 및 래트가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

본 명세서에서 사용될 때, "처치하다(treat)" 또는 "처치하는(treating)" 또는 "처치(treatment)"라는 용어는 안질환 또는 안질환 후유증의 소산(resolution), 감소 또는 방지를 일컫는다.

본 명세서에서 사용될 때, "활성제(active agent)" 및 "약물(drug)"이라는 용어는 상호교환가능하게 사용되며 안질환을 처치하는 데 사용되는 어떤 물질을 칭한다.

본 명세서에서 사용될 때, "질환(medical condition)"이라는 용어는 일반적으로 비-침입적으로, 예를 들어, 약물을 사용하여 처치되는 질환 뿐아니라 일반적으로 외과 수술을 사용하여 처치되는 질환을 일컫는다.

"치료량(therapeutic amount)"은 안전하게 안질환을 처치하기에 적합한 눈 부위에 국부적으로 송달되는 활성제의 농도를 의미한다.

본 명세서에서 사용될 때, "누적 방출 프로파일(cumulative release profile)"이라는 용어는 임플란트로부터 일정시간에 걸쳐 in vivo 래빗 눈의 후안부로 또는 일정시간에 걸쳐 in vitro 특정 방출 매질로 방출된 제제의 누적된 총 퍼센트를 의미한다.

안질환을 처치하기 위한 생분해성 임플란트

본 발명의 임플란트는 생분해성 폴리머 안에 분산된 활성제를 포함한다. 임플란트 조성물은 전형적으로 바람직한 약물 방출 프로파일, 사용되는 특정 활성제, 처치할 질환, 및 환자의 병력에 따라 다양하다. 사용할 수 있는 활성제로는 ACE 억제제, 내재성 시토킨, 기저막에 영향을 주는 약제, 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염제, 항고혈압제, 혈압증진제, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충류약물, 항감염약물, 항종양제, 항대사 약물 및 신생혈관형성 억제제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.

일 변형예에서, 활성제는 메토트렉세이트(methotrexate)이다. 또다른 변형예에서, 활성제는 레틴산이다. 바람직한 변형예에서, 항염제는 비스테로이드성 항염제이다. 사용할 수 있는 비스테로이드성 항염제로는 아스피린, 디클로페낙, 플루비프로펜(flurbiprofen), 이브프로펜, 케토롤락, 나프록센 및 슈프로펜이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 더욱 바람직한 변형예에서, 항염제는 스테로이드성 항염제이다.

스테로이드성 항염제

본 안과용 임플란트에 사용할 수 있는 스테로이드성 항염제로는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤(algestone), 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸(cortivazol), 데플라자코르트(deflazacort), 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손(diflorasone), 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 에녹솔론(enoxolone), 플루아자코르트(fluazacort), 플루클로로나이드(flucloronide), 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트(fluperolone acetate), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 포르모코르탈(formocortal), 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로코르타메이트(hydrocortamate), 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 마지프레돈(mazipredone), 메드라이손(medrysone), 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 소디움 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발(prednival), 프레드나일리덴(prednylidene), 리멕솔론(rimexolone), 틱소코르톨(tixocortol), 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 및 이들의 임의의 유도체들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.

일 변형예에서, 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 및 트리암시놀론, 및 이들의 유도체들이 스테로이드성 항염제로서 바람직하다. 또다른 바람직한 변형예에서, 스테로이드성 항염제는 덱사메타손이다. 또다른 변형예에서, 생분해가능한 임플란트는 두가지 이상의 스테로이드성 항염제을 조합하여 포함한다.

스테로이드성 항염제는 임플란트의 약 10 중량% 내지 약 90 중량%를 구성한다. 일 변형예에서, 항염제는 임플란트의 약 40 중량% 내지 약 80 중량%를 구성한다. 바람직한 변형예에서, 항염제는 임플란트의 약 60 중량%를 구성한다.

생분해성 폴리머 매트릭스

일 변형예에서, 활성제는 임플란트의 생분해성 폴리머 매트릭스 내에 균일하게 분산될 수 있다. 사용할 생분해성 폴리머 매트릭스는 원하는 방출 동력학(release kinetics) 환자 내성, 치료할 질환의 속성 등에 따라 다양하게 선택할 수 있다. 고려되는 폴리머 특성으로는 이식 부위에서의 생체적합성 및 생분해가능성, 중요한 활성제와의 적합성(compatibility), 처리 온도가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 생분해성 폴리머 매트릭스는 보통 임플란트의 적어도 약 10, 적어도 약 20, 적어도 약 30, 적어도 약 40, 적어도 약 50, 적어도 약 60, 적어도 약 70, 적어도 약 80, 또는 적어도 약 90중량 %를 구성한다. 일 변형예에서, 생분해성 폴리머 매트릭스는 임플란트의 약 40 중량%를 구성한다.

사용할 수 있는 생분해성 폴리머 매트릭스로는, 분해된 결과물이 생리학적으로 허용가능한 분해산물일 경우, 유기 에스테르 또는 에테르와 같은 모노머로 구성된 폴리머가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 안하이드라이드(anhydrides), 아미드, 오르소에스테르(orthoesters) 등을 그 자체로 또는 다른 모노머와 조합하여 사용할 수 있다. 폴리머는 일반적으로 축합 폴리머이다. 폴리머는 교차결합 또는 비-교차결합된 것일 수 있다. 교차결합인 경우, 보통 약한 정도로만 교차결합되며, 5% 미만이 교차결합되고, 보통 1% 미만이 교차결합된다.

대부분의 경우, 탄소와 수소 외에, 폴리머는 산소와 질소, 특히 산소를 포함할 것이다. 산소는 옥시, 예를 들어, 히드록시 또는 에테르, 카르보닐, 예를 들어, 카르복시산 에스테르와 같은 논-옥소-카르보닐 등으로 존재할 수 있다. 질소는 아미드, 시아노 및 아미노로서 존재할 수 있다. 사용할 수 있는 생분해성 폴리머의 예시가 Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In:"CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems", Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987)에 개시되어 있다.

히드록시지방족 카르복실산, 호모- 또는 코폴리머, 및 폴리사카라이드가 특히 중요하다. 중요한 폴리에스테르 중에는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글리콜산, 카프로락톤 및 이들의 혼합물의 호모- 또는 코폴리머가 있다. 글리콜산과 락트산의 코폴리머가 특히 중요하며, 글리콜산 대 락트산의 비에 따라 생분해속도를 조절할 수 있다. 폴리(락트-코-글리콜)산(PLGA) 코폴리머 중 각 모노머의 퍼센트는 0-100% , 약 15-85%, 약 25-75% 또는 약 35-65%일 수 있다. 바람직한 변형예에서는, 50/50 PLGA 코폴리머를 사용한다. 더욱 바람직하게, 50/50 PLGA의 랜덤 코폴리머를 사용한다.

친수성 및 소수성 말단 PLGA를 포함하는 생분해성 폴리머 매트릭스를 또한 사용할 수 있으며, 폴리머 매트릭스 분해 속도를 조절하는데 유용하다. 소수성 말단(캡드 또는 엔드-캡드라고도 함) PLGA는 폴리머 말단에 소수성 특성이 있는 에스테르 연결을 가진다. 전형적인 소수성 말단기로는 알킬 에스테르 및 방향족 에스테르가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 친수성 말단(언캡드라고도 함) PLGA는 폴리머 말단에서 친수성 특성이 있는 말단기를 가진다. 폴리머 말단에 친수성 말단기를 가지는 PLGA는, 더 빠른 속도로 물을 흡수하여 가수분해되기 때문에, 소수성 말단 PLGA 보다 더 빨리 분해된다(Tracy et al., Biomaterials 20: 1057-1062 (1999)). 가수분해를 향상시키기 위하여 병합될 수 있는 적합한 친수성 말단기의 예로는 카르복실, 히드록실 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 특정 말단기는 전형적으로 중합 과정에 사용된 개시자에 따라 달라진다. 예를 들어, 개시자가 물 또는 카르복실산인 경우, 얻어지는 말단기는 카르복실 및 히드록실일 것이다. 유사하게, 개시자가 단일기능기 알콜(monofuctional alcohol)인 경우, 얻어지는 말단기는 에스테르 또는 히드록실일 것이다.

임플란트는 모두 친수성 말단 PLGA 또는 모두 소수성 말단 PLGA로 하여 형성할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 본 발명의 생분해성 폴리머 매트릭스에서 친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10의 범위이다. 예를 들어, 중량비가 3:1, 2:1 또는 1:1일 수 있다. 바람직한 변형예에서는, 친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 비가 3:1 w/w인 임플란트를 사용한다.

부가제(Additional Agents)

다양한 목적을 위해 다른 제제들을 제형에 사용할 수 있다. 예를 들어, 완충제 및 보존제를 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 보존제(preservatives)로는 소디움 비설파이트, 소디움 비설페이트, 소디움 트리설페이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산 페닐수은, 질산 페닐제2수은(phenylmercuric nitrate), 메틸파라벤, 폴리비닐 알콜 및 페닐에틸 알콜이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 사용할 수 있는 완충제(buffering agents)의 예로는, 소디움 카르보네이트, 소디움 보레이트, 소디움 포스페이트, 소디움 아세테이트, 소디움 비카르보네이트 등, 원하는 투여경로에 대하여 FDA에 승인된 것들이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 소디움 클로라이드 및 포타슘 클로라이드와 같은 전해질이 또한 제형에 포함될 수 있다.

생분해성 안과용 임플란트는 또한 활성제의 방출을 촉진하거나 지연시키는, 부가적인 친수성 또는 소수성 화합물들을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명자들은 친수성 말단 PLGA가 소수성 말단 PLGA보다 물을 더 쉽게 흡수할 수 있어서 친수성 말단 PLGA의 분해 속도가 소수성 말단 PLGA의 분해속도보다 빠르기 때문에, 임플란트 중의 친수성 말단 PLGA의 양을 증가시키면 결과적으로 분해 속도가 더 빨라질것으로 기대한다. 도9는 안과용 임플란트 내의 친수성 말단 PLGA의 양을 줄이면, 이식시점으로부터 활성제가 현저하게 방출되는 시점까지의 시간(지체기; lag time)이 증가한다는 것을 나타낸다. 도 9에서는, 0% 친수성 말단 PLGA(40% w/w 소수성 말단)을 가지는 임플란트에서의 지체기는 약 21일임을 보여준다. 대조적으로, 10% w/w 및 20% w/w 친수성 말단 PLGA를 가지는 임플란트에서는 지체기의 현저한 감소가 나타났다.

방출 동력학

본 발명자들은 본 발명의 임플란트가 생분해성 폴리머 매트릭스 중에 분산된 활성제 입자들을 사용하여 제형될 것으로 생각한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니나, 본 발명자들은 생분해성 폴리머 매트릭스가 침식되어, 그리고, 폴리머 매트릭스가 계속 용해되어 활성제가 방출되면서, 입자화된 제제가 안액(ocular fluid), 예를 들어, 유리체액으로 확산됨으로써, 활성제의 방출이 달성될 것으로 생각한다. 본 발명자들은 방출 동력학에 영향을 주는 인자로, 활성제 입자의 크기, 활성제의 용해도, 폴리머에 대한 활성제의 비율, 제조방법, 표면 노출 면적, 및 폴리머의 침식 속도와 같은 특성이 포함된다고 생각한다. 이러한 형태의 활성제 방출에 의해 달성되는 방출 동력학은, 교차결합된 하이드로젤을 사용하는 것과 같은 폴리머 팽창을 통하여 활성제를 방출하는 제형에 의해 달성되는 것과는 다르다. 그 경우에는, 활성제가 폴리머 침식으로 인해 방출되는 것이 아니라, 노출된 경로를 통하여 액체가 확산하면서 제제를 방출하는 폴리머 팽창에 의해서 방출된다.

본 발명자들은 활성제의 방출 속도는, 적어도 일부분, 생분해성 폴리머 매트릭스를 구성하는 폴리머 백본의 구성요소 또는 구성요소들의 분해 속도에 의존적이라고 생각한다. 예를 들어, 축합 폴리머는 가수분해(다른 메카니즘들 중에서)에 의해서 분해될 수 있으므로, 임플란트에 의한 물 흡수를 향상시키는 임플란트 조성의 변화는 아마도 가수분해의 속도를 증가시킬 것이며, 그에 따라 폴리머 분해 및 침식 속도가 증가하여 활성제 방출 속도가 증가될 것이다.

본 발명의 임플란트의 방출 동력학은 임플란트의 표면적에 일부 의존적이다. 표면적이 클수록 더 많은 폴리머 및 활성제가 안액에 노출되므로, 폴리머 매트릭스의 침식 및 안액에서 활성제 입자의 용해가 더 빨라진다. 임플란트의 크기 및 모양이 또한 방출 속도, 처치기간 및 이식 부위에서의 활성제 농도를 제어하는 데 사용될 수 있다. 동일한 활성제 부하에서, 더 큰 임플란트가 그에 비례하여 더 많은 투여량을 수송할 것이나, 표면 대 질량 비에 의존하여, 더 느린 방출 속도를 나타낼 것이다.

눈 부위에 이식하는 경우, 임플란트의 총중량은 예를 들어, 약 100-5000㎍범위가 바람직하며, 보통 약 500-1500㎍이다. 일 변형예에서, 임플란트의 총중량은 약 600㎍이다. 또다른 변형예에서, 임플란트의 총중량은 약 1200㎍이다.

생분해성 임플란트는 전형적으로 고체이며, 입자, 시트, 패치, 플랙(plaque), 필름, 디스크, 화이버, 로드 등으로 성형할 수 있고, 또는 임플란트가 원하는 방출 동력학을 가지며, 의도한 안질환 치료에 효과적인 양의 활성제를 수송할 수 있기만 하면, 선택된 이식부위에 적합한 어떤 크기 및 모양도 가능하다. 임플란트 크기의 상한은 원하는 방출 동력학, 이식부위에서 임플란트에 대한 허용(toleration), 삽입시 크기 제한 및 취급의 용이성과 같은 인자에 의해서 결정될 것이다. 예를 들어, 유리체방(vitreous chamber)은 일반적으로 지름이 약 0.05mm 내지 3mm이고, 길이가 약 0.5 내지 약 10mm인 비교적 큰 로드-형 임플란트를 수용할 수 있다. 일 변형예에서, 로드는 지름이 약 0.1mm 내지 약 1mm이다. 또다른 변형예에서, 로드는 지름이 약 0.3mm 내지 약 0.75mm이다. 또 한 변형예에서, 모양은 변형가능하지만 부피는 거의 동일한 임플란트들을 또한 사용할 수 있다.

상기에 논의한 바와 같이, 또한 매트릭스 중의 친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 비를 달리하여, 생분해성 폴리머 매트릭스로부터의 활성제 방출을 제어할 수 있다. 방출 속도는 임플란트를 제조할 때 사용하는 방법에 의해 조작할 수 있다. 예를 들어, 실시예 4-7에 설명한 바와 같이, 친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 비가 3:1인, 압출성형된 60/40 w/w 덱사메타손/PLGA 임플란트는, 압착된 정제 임플란트와 비교하여, 약물 방출 프로파일 및 약 1개월 기간에 걸친 유리체 중의 제제의 농도가 상이한 것으로 나타난다. 결과적으로, 압출성형된 임플란트를 사용하면, 제제 방출시 폭발이 적고, 유리체 중에서 제제가 더욱 지속적인 레벨로 방출되는 것으로 나타난다.

도 2 및 실시예 4 및 5에 나타낸 바와 같이, 350㎍ 덱사메타손 압출성형 임플란트(350E)와 비교하여, 350㎍ 덱사메타손 압착 정제 임플란트(350T)는 이식후 1일에서 활성제 방출의 초기 폭발이 더 크다. 도 2 및 실시예 6 및 7에 나타낸 바와 같이, 700㎍ 덱사메타손 압출성형 임플란트(700E)와 비교하여, 700㎍ 덱사메타손 압착 임플란트(700T)는 1일에서 활성제 방출의 초기 폭발이 더 크다.

활성제, 생분해성 폴리머 매트릭스 및 다른 어떤 부가제의 비율은, 다양한 비율로 몇개의 임플란트를 제조하고, in vitro 및 in vivo에서 방출 프로파일을 결정하여 실험적으로 결정할 수 있다. 용해 또는 방출 테스트에 대한 USP 승인 방법을 사용하여 in vitro 방출속도를 측정할 수 있다(USP 24;NF 19 (2000) pp. 1941-1951). 예를 들어, 무게를 측정한 임플란트 샘플을 부피를 측정한 0.9% NaCl 수용액에 가한다, 여기서, 용액의 부피는 방출후 활성제의 농도가 포화상태의 20% 이하가 되는 부피이다. 혼합물을 37℃로 유지하고 교반하거나 천천히 흔들어 임플란트가 현탁액 상태로 유지되도록 한다. 그리고 나서, 용액 농도가 일정해질때까지 또는 활성제의 90%이상이 방출되었을 때까지, 분광법적으로, HPLC, 질량 분광법 등과 같은 다양한 공지의 방법으로, 시간의 함수로서 용해된 활성제의 방출을 측정한다.

일 변형예에서, 본 명세서에 설명된 압출성형된 임플란트(친수성 말단 PLGA 대 소수성 말단 PLGA의 비는 3:1)는, 도 2에 나타낸 바와 같이, 하기에 설명한 특징이 있는 in vivo 누적 백분율 방출 프로파일을 가질 것이며, 여기서, 방출 프로파일은 임플란트를 래빗 눈의 유리체에 이식한 후 in vivo 활성제의 방출에 대한 것이다. 래빗 눈의 부피는 사람 눈의 약 60-70%이다.

이식후 1일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 0% 내지 약 15% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 0% 내지 약 10% 사이이다. 이식후 1일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 15%이하이며, 더욱 통상적으로는 약 10% 이하이다.

이식후 3일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 0% 내지 약 20% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 5% 내지 약 15%이다. 이식후 3일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 20%이하이며, 더욱 통상적으로는 약 15% 이하이다.

이식후 7일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 0% 내지 약 35% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 5% 내지 약 30%이며, 더욱 더 통상적으로는 10% 내지 약 25%이다. 이식후 7일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 2%이상이며, 더욱 통상적으로는 약 5% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 10% 이상이다.

이식후 14일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 20% 내지 약 60% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 25% 내지 약 55%이며, 더욱 더 통상적으로는 30% 내지 약 50%이다. 이식후 14일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 20%이상이며, 더욱 통상적으로는 약 25% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 30% 이상이다.

이식후 21일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 55% 내지 약 95% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 60% 내지 약 90%이며, 더욱 더 통상적으로는 65% 내지 약 85%이다. 이식후 21일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 55%이상이며, 더욱 통상적으로는 약 60% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 65% 이상이다.

이식후 28일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 80% 내지 약 100% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 85% 내지 약 100%이며, 더욱 더 통상적으로는 90% 내지 약 100%이다. 이식후 28일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 80%이상이며, 더욱 통상적으로는 약 85% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 90% 이상이다.

이식후 35일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 95% 내지 약 100% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 97% 내지 약 100%이다. 이식후 35일째에, in vivo 누적 방출 백분율은 약 95% 이상이고, 더욱 통상적으로는 약 97% 이상이다.

일 변형예에서, in vivo 누적 방출 백분율은 하기의 특징을 갖는다: 이식후 1일째, 약 15% 이하: 이식후 3일째, 약 20% 이하; 이식후 7일째, 약 5% 이상; 이식후 14일째, 약 25% 이상; 이식후 21일째, 약 60% 이상; 이식후 28일째, 약 80% 이상. 또다른 변형예에서, in vivo 누적 방출 백분율은 하기의 특징을 갖는다: 이식후 1일째, 약 10% 이하: 이식후 3일째, 약 15% 이하; 이식후 7일째, 약 10% 이상; 이식후 14일째, 약 30% 이상; 이식후 21일째, 약 65% 이상; 이식후 28일째, 약 85% 이상.

또다른 변형예에서, 하기에 설명하고 도 10에 나타낸 바와 같이, 본 특허출원에 설명된 압출성형된 임플란트는 37℃ 염수 용액에서 하기의 특징이 있는 in vitro 누적 백분율 방출 프로파일을 갖는다.

이식후 1일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 0% 내지 약 5% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 0% 내지 약 3% 사이이다. 이식후 1일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 5% 이하이며, 더욱 통상적으로는 약 3% 이하이다.

이식후 4일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 0% 내지 약 7% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 0% 내지 약 5%이다. 이식후 4일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 7% 이하이며, 더욱 통상적으로는 약 5% 이하이다.

이식후 7일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 1% 내지 약 10% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 2% 내지 약 8%이다. 이식후 7일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 1% 이상이며, 더욱 통상적으로는 약 2% 이상이다.

이식후 14일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 25% 내지 약 65% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 30% 내지 약 60%이며, 더욱 더 통상적으로는 35% 내지 약 55%이다. 이식후 14일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 25% 이상이며, 더욱 통상적으로는 약 30% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 35% 이상이다.

이식후 21일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 60% 내지 약 100% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 65% 내지 약 95%이며, 더욱 더 통상적으로는 70% 내지 약 90%이다. 이식후 21일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 60% 이상이며, 더욱 통상적으로는 약 65% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 70% 이상이다.

이식후 28일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 75% 내지 약 100% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 80% 내지 약 100%이며, 더욱 더 통상적으로는 85% 내지 약 95%이다. 이식후 28일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 75% 이상이며, 더욱 통상적으로는 약 80% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 85% 이상이다.

이식후 35일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 85% 내지 약 100% 사이일 것이며, 더욱 통상적으로는 약 90% 내지 약 100%이며, 더욱 더 통상적으로는 95% 내지 약 100%이다. 이식후 35일째에, in vitro 누적 방출 백분율은 약 85% 이상이며, 더욱 통상적으로는 약 90% 이상이고, 더욱 더 통상적으로는 약 95% 이상이다.

일 변형예에서, in vitro 누적 방출 백분율은 하기의 특징을 갖는다: 이식후 1일째, 약 1% 이하: 이식후 4일째, 약 7% 이하; 이식후 7일째, 약 2% 이상; 이식후 14일째, 약 30% 이상; 이식후 21일째, 약 65% 이상; 이식후 28일째, 약 80% 이상; 이식후 35일째 약 90%이상. 또다른 변형예에서, in vitro 누적 방출 백분율은 하기의 특징을 갖는다: 이식후 1일째, 약 3% 이하: 이식후 4일째, 약 5% 이하; 이식후 7일째, 약 2% 이상; 이식후 14일째, 약 35% 이상; 이식후 21일째, 약 70% 이상; 이식후 28일째, 약 85% 이상; 이식후 35일째 약 90% 이상.

압출성형된 임플란트에서 더 낮은 폭발 효과가 나타난다는 것 외에도, 도 2 및 10은 각각 in vivo 래빗 눈에서, 또는 in vitro 37℃ 염수 용액에서 28일후, 거의 모든 활성제가 임플란트로부터 방출된다는 것을 입증한다. 또한, 도 2 및 10은 압출성형된 임플란트에 대한 in vivo(이식 시점부터) 및 in vitro(37℃ 염수 용액에 넣은 시점부터) 활성제 방출 프로파일이 실질적으로 유사하며, 28일 경과후에 실질적으로 모든 활성제가 방출되는 S자형 커브를 근접하게 따른다는 것을 나타낸다. 1일부터 약 17일까지, 커브는 거의 위로 구부러지며(즉, 시간이 증가함에 따라 커브의 기울기가 증가한다), 약 17일로부터는 커브가 거의 아래로 구부러진다(즉, 시간이 증가함에 따라 커브의 기울기가 감소한다).

대조적으로, 350㎍ 내지 700㎍ 덱사메타손 압착 정제 임플란트에 대하여 도 2에 나타낸 플롯은 일반적으로 제제 방출의 초기 폭발이 크게 나타난 다음, 방출이 점진적으로 증가한다. 또한, 도 1 및 도5에 나타낸 바와 같이, 압착 임플란트를 이식하는 경우, 다양한 시점에서의 유리체내 활성제 농도가 압출성형된 임플란트와는 다르다. 예를 들어, 도 1 및 5에 나타낸 바와 같이, 압출성형된 임플란트에서는, 유리체내 제제 농도의 점진적인 증가, 평탄역, 및 점진적인 감소가 나타난다. 대조적으로, 압착 정제 임플란트에서는, 큰 초기 활성제 방출에 이어서, 시간에 따라 거의 일정한 감소가 뒤따른다. 결과적으로, 압출성형된 임플란트에 대한 유리체내 농도 커브가 눈 부위에서의 활성제의 더욱 지속적인 레벨을 나타낸다.

35일 이내에 실질적으로 모든 치료제를 방출하는 상술한 임플란트 외에, 생분해성 폴리머 매트릭스 조성물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임플란트 구성요소를 달리하여, 임플란트는 또한 원하는 지속 시간 동안, 예를 들어, 약 1주 동안, 약 2주 동안, 약 3주 동안, 약 4주 동안, 약 5주 동안, 약 6주 동안, 약 7주 동안, 약 8주 동안, 약 9주 동안, 약 10주 동안, 약 11주 동안, 약 12주 동안 치료제를 방출하도록 제형될 수 있다.

압출성형된 임플란트의 또다른 중요한 특성은 상이한 투여량의 활성제를 사용하여 유리체 내에서 활성제의 상이한 농도 레벨을 달성할 수 있다는 것이다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 유리체 내의 제제의 농도는 350㎍ 덱사메타손 압출성형 임플란트에서보다 700㎍ 덱사메타손 압출성형 임플란트에서 상당히 더 크다. 압착 정제 임플란트로는 상이한 활성제 농도가 얻어지지 않는다. 즉, 압출성형된 임플란트를 사용하여, 더욱 쉽게 유리체 내 활성제 농도를 제어할 수 있다. 특히, 미리정해진 양의 활성제를 수송하도록 임플란트 크기를 정할 수 있기 때문에, 특이적인 투여량-반응 관계를 달성할 수 있다.

적용

본 발명의 임플란트 및 방법으로 처치할 수 있는 안질환의 예로는 포도막염, 황반부종, 황반변성, 망막박리, 안종양, 진균 또는 바이러스 감염, 다병소성 맥락막염, 당뇨병성 망막병증, 증식성유리체망막병증(PVR), 교감성 안염, 보그트-고야나기-하라다(VKH) 증후군, 히스토플라스마증, 포도막 디퓨젼, 및 혈관 폐색이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일 변형예에서, 본 임플란트는 특히 포도막염, 황반부종, 혈관폐색질환, 증식성유리체망막병증(PVR), 및 다양한 다른 망막병증들과 같은 질환을 처치하는 데 유용하다.

이식방법

공막을 절개한 후, 포셉, 트로카(trocar), 또는 다른 형태의 어플리케이터를 사용하여 집어넣는 것을 포함하는, 다양한 방법으로 생분해성 임플란트를 삽입할 수 있다. 몇가지 예에서, 절개없이 트로카 또는 어플리케이터를 사용할 수 있다. 바람직한 변형예에서, 핸드 헬드 어플리케이터를 사용하여 하나 이상의 생분해성 임플란트를 눈에 삽입할 수 있다. 핸드 헬드 어플리케이터는 전형적으로 18-30 GA 스테인리스 스틸 니들, 레버, 액츄에이터 및 플런저를 포함하여 구성된다.

이식 방법은 일반적으로 우선 눈 부위 내의 표적 영역을 니들로 액세스하는 것을 포함한다. 일단 표적 영역, 예를 들어, 유리체강(vitreous cavity) 내로 들어가면, 액츄에이터가 플런저를 앞쪽으로 구동하도록 핸드 헬드 기구의 레버를 눌러준다. 플런저가 앞쪽으로 이동하면서, 임플란트를 표적 영역으로 밀어낸다.

압출성형법

압출성형법을 사용하면 임플란트의 대규모 제조가 가능하며, 폴리머 매트릭스 내에 약물이 균일하게 분산된 임플란트를 얻을 수 있다. 압출성형법을 사용하는 경우, 제조에 필요한 온도, 보통 적어도 약 50℃에서 안정한 폴리머 및 활성제를 선택한다. 압출성형법은 약 25℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 130℃의 온도에서 실시된다.

상이한 압출성형법을 사용하여, 폴리머 매트릭스 내 활성제 분포의 균질성을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 상이한 특성을 가지는 임플란트를 수득할 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 피스톤 압출성형기, 싱글 스크류 압출성형기, 트윈 스크류 압출성형기를 사용하면, 점진적으로 활성제가 더욱 균일하게 분포된 임플란트를 얻을 수 있다. 압출성형법을 사용하는 경우, 온도, 압출성형 속도, 다이 지오메트리, 및 다이 표면 가공과 같은 압출성형 파라미터가 생산된 임플란트의 방출 프로파일에 영향을 줄 수 있다.

압출성형법으로 임플란트를 제조하는 일 변형예에서는, 우선 약물 및 폴리머를 실온에서 혼합한 다음, 온도 범위는 약 60℃ 내지 약 150℃, 더욱 통상적으로는 약 130℃로, 시간은 약 0 내지 약 1시간, 더욱 통상적으로는 약 0 내지 약 30분, 더욱 더 통상적으로는 약 5분 내지 약 15분, 가장 통상적으로는 약 10분 가열한다. 그리고 나서, 임플란트를 온도 약 60℃ 내지 약 130℃, 바람직하게는 온도 약 75℃에서 압출성형한다.

바람직한 압출성형법에서는, 활성제 및 PLGA의 파우더 블렌드를, 온도 약 80℃ 내지 약 130℃로 미리설정된 싱글 또는 트윈 스크류 압출성형기에 가하고, 압출성형기 내에 잔류 시간을 최소로 하여 필라멘트 또는 로드로 직접 압출성형한다. 그리고 나서, 압출성형된 필라멘트 또는 로드를, 의도한 용도의 질환을 처치하기에 적합한 활성제의 부하 투여량을 가지는 작은 임플란트로 자른다.

하기한 실시예는 상기한 발명을 사용하는 방법을 더욱 충분하게 설명하기 위하여 제공한다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하고자 제공하는 것이 아니라, 단지 설명하려는 목적으로 제공되는 것이다.

실시예 1

압착 정체 임플란트의 제조

마이크로화된 덱사메타손(Pharmacia, Peapack, NJ) 및 마이크로화된 소수성 말단 50/50 PLGA(Birmingham Polymers,Inc., Brimingham, AL)를 정확히 칭량하고, 스테인리스 스틸 혼합 용기에 넣었다. 용기를 밀봉하고, 터뷸러 믹서(Tubula mixer)에 넣고, 규정된 세기, 예를 들어, 96rpm 및 시간, 예를 들어, 15분으로 혼합하였다. 얻어진 파우더 블렌드를 싱글-캐비티 정제 프레스에 한번에 1유닛씩 로딩하였다. 프레스를 미리설정된 압력, 예를 들어, 25psi 및 지속시간, 예를 들어, 6초으로 작동시켜, 정제를 성형하고, 실온에서 프레스로부터 배출시켰다. 덱사메타손 대 PLGA의 비는 모든 압착 정제 임플란트에 대하여 70/30 w/w이었다.

실시예 2

압출성형 임플란트의 제조

마이크로화된 덱사메타손(Pharmacia, Peapack, NJ) 및 마이크로화되지 않은 PLGA를 정확히 칭량하고, 스테인리스 스틸 혼합 용기에 넣었다. 용기를 밀봉하고, 터뷸러 믹서(Tubula mixer)에 넣고, 규정된 세기, 예를 들어, 96rpm 및 시간, 예를 들어, 10-15분으로 혼합하였다. 마이크로화되지 않은 PLGA 조성물은 친수성 말단 PLGA(Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT)와 소수성 말단 PLGA(Boehringer Ingelheim, Wallingford, CT)의 30/10 w/w 혼합물을 포함하여 구성되었다. 얻어진 파우더 블렌드를 DACA 마이크로컴파운더-압출성형기(DACA, Goleta, CA)에 공급하고, 미리 설정된 온도, 예를 들어, 115℃ 및 스크류 속도, 예를 들어, 12rpm이 되게 하였다. 필라멘트를 가이드 메카니즘(guide mechanism)으로 압출성형하고, 지정된 임플란트 중량에 따라 정확한 길이로 잘랐다. 덱사메타손 대 전체 PLGA(친수성 및 소수성 말단)의 비는 모든 압출성형 임플란트에 대하여 60/40 w/w이었다.

실시예 3

10시 방향과 12시 방향 사이의 결막 및 공막을 20-게이지 마이크로유리체망막(MVR) 블레이드로 절개하여, 뉴질랜드 화이트 래빗의 오른쪽 눈 후안부에 임플란트를 넣었다. 27-게이지 니들이 꽂힌 1-cc 실린지를 사용하여 50 내지 100㎕의 유리체액을 빼내었다. 적합한 임플란트(약물 송달 시스템, DDS)가 미리 로딩된 살균 트로카를 공막절개를 통해 5mm 삽입한 다음, 푸시 와이어를 사용해 후안부의 임플란트가 놓여지는 장소까지 쑥 들어가게 하였다. 그리고 나서, 7-0 Vicryl 봉합사를 사용하여 공막 및 결막을 봉합하였다.

실시예 4

350㎍ 덱사메타손 압착 정제 임플란트로부터 in vivo 덱사메타손의 방출

실시예 4에서는, 일반적으로 압출성형 임플란트와 비교할 때, 압착 정제 임플란트로부터 방출되는 덱사메타손은 초기 방출은 크지만 유리체내 농도가 더 낮다는 것을 입증한다. 350㎍ 압착 정제 임플란트(350T)를 실시예 3에서 설명한 대로, 뉴질랜드 화이트 래빗의 오른쪽 눈에 넣었다. 주기적으로 유리체 샘플을 채취하고, LC/MS/MS로 어세이하여 in vivo 덱사메타손 수송 퍼포먼스를 결정하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 덱사메타손은 1일(142.20ng/ml)부터 35일(2.72 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 유리체내 농도에 도달하였고, 덱사메타손의 유리체내 농도는 시간이 지남에 따라 점진적으로 감소되었다.

유리체 샘플 외에, 안방수 및 혈장 샘플을 또한 채취하였다. 350T는 시간이 지남에 따라 안방수 덱사메타손 농도가 점진적으로 감소되는 것으로 나타났고, 도 3에 나타낸 바와 같이, 1일(14.88 ng/ml)에서 21일(3.07 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 덱사메타손 안방수 농도를 나타내었다. 안방수의 덱사메타손 레벨은 유리체액의 덱사메타손 레벨과 강한 상관관계가 있으나, 훨씩 더 적은 레벨(약 10-배 더 적음)이다. 도 4는 혈장에서는 단지 흔적량의 덱사메타손이 발견되었음을 나타낸다.

실시예 5

350㎍ 덱사메타손 압출성형 임플란트로부터 in vivo 덱사메타손의 방출

실시예 5에서는, 일반적으로 압출성형 임플란트로부터의 덱사메타손은 초기 방출은 작지만 유리체내 농도가 더욱 지속적이라는 것을 입증한다. 350㎍ 압출성형 임플란트(350E)를 실시예 3에서 설명한 대로, 뉴질랜드 화이트 래빗의 오른쪽 눈에 넣었다. 주기적으로 유리체 샘플을 채취하고, LC/MS/MS로 어세이하여 in vivo 덱사메타손 수송 퍼포먼스를 결정하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 350E는 1일(10.66 ng/ml)부터 28일(6.99 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 유리체액 농도를 나타냈다. 350T 임플란트는 1일(p=0.037)에 통계적으로 상당히 더 높은 덱사메타손 농도를 나타내었으나, 350E는 21일(p=0.041)에 통계적으로 상당히 더 높은 덱사메타손 레벨을 나타내었다.

유리체 샘플 외에, 안방수 및 혈장 샘플을 또한 채취하였다. 도 3에서, 350E는, 정량한계치 이하의 값을 나타낸 35일을 제외하고, 1일(6.67 ng/ml)에서 42일(2.58 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 덱사메타손 안방수 농도를 나타내었다. 전체적으로, 안방수의 덱사메타손 레벨은 유리체액의 덱사메타손 레벨과 강한 상관관계가 있으나, 훨씩 더 적은 레벨(약 10-배 더 적음)이다. 도 4는 혈장에서는 단지 흔적량의 덱사메타손이 발견되었음을 나타낸다.

실시예 6

700㎍ 덱사메타손 압착 정제 임플란트로부터 in vivo 덱사메타손의 방출

실시예 6은 또한 일반적으로 압착 정제 임플란트로부터 방출되는 덱사메타손은, 초기 방출은 크지만 유리체내 농도가 더 낮다는 것을 입증한다. 700㎍ 압착 정제 투여형(700T)을 실시예 3에서 설명한 대로, 뉴질랜드 화이트 래빗의 오른쪽 눈에 넣었다. 주기적으로 유리체 샘플을 채취하고, LC/MS/MS로 어세이하여 in vivo 덱사메타손 수송 퍼포먼스를 결정하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 700T는 1일(198.56 ng/ml)부터 42일(2.89 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 유리체액 농도에 도달하였고, 덱사메타손의 유리체내 농도는 시간이 지남에 따라 점진적으로 감소되었다.

유리체 샘플 외에, 안방수 및 혈장 샘플을 또한 얻었다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 700T는 시간이 지남에 따라 안방수 덱사메타손 농도가 점진적으로 감소되는 것으로 나타났고, 정량한계치 이하의 값을 나타낸 35일을 제외하고, 1일(25.90 ng/ml)에서 42일(2.64 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 덱사메타손 안방수 농도에 도달하였다. 안방수의 덱사메타손 레벨은 유리체액의 덱사메타손 레벨과 강한 상관관계가 있으나, 훨씩 더 적은 레벨(약 10-배 더 적음)이다. 도 7은 혈장에서는 단지 흔적량의 덱사메타손이 발견되었음을 나타낸다.

실시예 7

700㎍ 덱사메타손 압출성형 임플란트로부터 in vivo 덱사메타손의 방출

실시예 7에서는 또한, 초기 방출은 작지만, 일반적으로 압출성형 임플란트로부터의 덱사메타손 유리체내 농도가 더욱 크다는 것을 입증한다. 700㎍ 압출성형 임플란트(700E)를 실시예 3에서 설명한 대로, 뉴질랜드 화이트 래빗의 오른쪽 눈에 넣었다. 주기적으로 유리체 샘플을 채취하고, LC/MS/MS로 어세이하여 in vivo 덱사메타손 수송 퍼포먼스를 결정하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 700E는 1일(52.63 ng/ml)부터 28일(119.70 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 유리체액 농도를 나타냈다.

유리체 샘플 외에, 안방수 및 혈장 샘플을 또한 채취하였다. 도 6에서, 700E는, 1일(5.04 ng/ml)에서 28일(5.93 ng/ml)에 걸쳐 검출가능한 평균 덱사메타손 안방수 농도에 도달하였다. 안방수의 덱사메타손 레벨은 유리체액의 덱사메타손 레벨과 강한 상관관계가 있으나, 훨씩 더 적은 레벨(약 10-배 더 적음)이다. 도 7은 혈장에서는 단지 흔적량의 덱사메타손이 발견되었음을 나타낸다.

각각의 개별적인 간행물, 특허 또는 특허출원을 명확하게 및 개별적으로 참조로 병합된 것으로 표시하지 않더라도, 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적에 대해 동일한 정도로 완전히 참조로 병합되어 있다. 이해를 돕기 위하여 상기한 발명을 예시 및 실시예를 통하여 상세히 설명하였으나, 본 발명에 있어서, 해당 분야의 당업자에게는 청구범위의 요지 및 범주를 벗어나지 않는 한 어떤 변형 및 개조가 가능하다는 것이 자명할 것이다.

Claims

생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하여 구성되는 안질환 처치용 생침식성 임플란트로서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 1일에 약 15 퍼센트 이하의 활성제가 방출되고, 생침식성 임플란트 이식후 약 28일까지 약 80 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일을 가지고, 상기 생분해성 폴리머 매트릭스는 친수성 말단기 PLGA와 소수성 말단기 PLGA의 혼합물을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 1 항에 있어서, 상기 활성제가 ACE 억제제, 내재성 시토킨, 기저막에 영향을 주는 약제, 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염제, 항고혈압제, 혈압증진제, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충류약물, 항감염약물, 항종양제, 항대사약물 및 신생혈관형성 억제제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 1 항에 있어서, 상기 활성제가 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 1 항에 있어서, 상기 활성제가 스테로이드성 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 4 항에 있어서, 상기 활성제가 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 4 항에 있어서, 상기 활성제가 덱사메타손을 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 1 항에 있어서, 상기 임플란트가 눈 부위에 이식하기 위한 크기인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 7 항에 있어서, 상기 눈 부위는 전안방, 후안방, 유리체강, 맥락막, 맥락막위 공간, 결막, 결막하 공간, 공막바깥공간, 각막내 공간, 각막바깥공간, 공막, 평면부, 수술적으로-유도된 무혈관 영역, 황반 및 망막으로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 7 항에 있어서, 상기 눈 부위가 유리체강인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하여 구성되는 안질환 처치용 생침식성 임플란트로서, 상기 생침식성 임플란트는 압출성형법으로 성형되고, 생침식성 임플란트 이식후 약 28일까지 약 80 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 10 항에 있어서, 상기 활성제가 ACE 억제제, 내재성 시토킨, 기저막에 영향을 주는 약제, 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염제, 항고혈압제, 혈압증진제, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충류약물, 항감염약물, 항종양제, 항대사약물 및 신생혈관형성 억제제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 10항에 있어서, 상기 활성제가 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 10 항에 있어서, 상기 활성제가 스테로이드성 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 13 항에 있어서, 상기 활성제가 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 13 항에 있어서, 상기 활성제가 덱사메타손을 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 10 항에 있어서, 상기 활성제가 상기 생침식성 임플란트의 약 10 내지 약 90 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 16 항에 있어서, 상기 활성제가 상기 생침식성 임플란트의 약 60 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 10 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머 매트릭스가 폴리에스테르를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 18 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머 매트릭스가 폴리(락트-코-글리콜)산(PLGA) 공중합체를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 19 항에 있어서, 락트산 모노머 대 글리콜산 모노머의 비는 약 50/50 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 19 항에 있어서, 상기 PLGA 공중합체는 생침식성 임플란트의 약 20 내지 약 90 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 21 항에 있어서, 상기 PLGA 공중합체는 생침식성 임플란트의 약 40 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 10 항에 있어서, 상기 임플란트가 눈 부위에 이식하기 위한 크기인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 23 항에 있어서, 상기 눈 부위는 전안방, 후안방, 유리체강, 맥락막, 맥락막위 공간, 결막, 결막하 공간, 공막바깥공간, 각막내 공간, 각막바깥공간, 공막, 평면부, 수술적으로-유도된 무혈관 영역, 황반 및 망막으로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 23 항에 있어서, 상기 눈 부위가 유리체강인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하여 구성되는 안질환 처치용 생침식성 임플란트로서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 28일까지 약 80 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 누적 방출 프로파일을 나타내고, 상기 누적 방출 프로파일은 이식후 약 28일에 걸쳐 그 모양이 거의 S자 형태인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 26 항에 있어서, 상기 누적 방출 프로파일이 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 26 항에 있어서, 상기 누적 방출 프로파일이 in vitro 누적 방출 프로파일인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 26 항에 있어서, 상기 활성제가 ACE 억제제, 내재성 시토킨, 기저막에 영향을 주는 약제, 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염제, 항고혈압제, 혈압증진제, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충류약물, 항감염약물, 항종양제, 항대사약물 및 신생혈관형성 억제제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 26 항에 있어서, 상기 활성제가 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 26 항에 있어서, 상기 활성제가 스테로이드성 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 31 항에 있어서, 상기 활성제가 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 31 항에 있어서, 상기 활성제가 덱사메타손을 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 26 항에 있어서, 상기 활성제가 상기 생침식성 임플란트의 약 10 내지 약 90 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 34 항에 있어서, 상기 활성제가 상기 생침식성 임플란트의 약 60 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 26 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머 매트릭스가 폴리에스테르를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 36 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머 매트릭스가 폴리(락트-코-글리콜)산(PLGA) 공중합체를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 37 항에 있어서, 락트산 모노머 대 글리콜산 모노머의 비는 약 50/50 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 37 항에 있어서, 상기 PLGA 공중합체는 생침식성 임플란트의 약 20 내지 약 90 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 39 항에 있어서, 상기 PLGA 공중합체는 생침식성 임플란트의 약 40 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 26 항에 있어서, 상기 임플란트가 눈 부위에 이식하기 위한 크기인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 41 항에 있어서, 상기 눈 부위는 전안방, 후안방, 유리체강, 맥락막, 맥락막위 공간, 결막, 결막하 공간, 공막바깥공간, 각막내 공간, 각막바깥공간, 공막, 평면부, 수술적으로-유도된 무혈관 영역, 황반 및 망막으로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 41 항에 있어서, 상기 눈 부위가 유리체강인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하여 구성되는 안질환 처치용 생침식성 임플란트로서, 상기 생분해성 폴리머 매트릭스가 친수성 말단기를 가지는 PLGA와 소수성 말단기를 가지는 PLGA의 혼합물을 포함하여 구성되고, 상기 생침식성 임플란트가 눈 부위에 이식하기 위한 크기인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 활성제가 ACE 억제제, 내재성 시토킨, 기저막에 영향을 주는 약제, 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염제, 항고혈압제, 혈압증진제, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충류약물, 항감염약물, 항종양제, 항대사약물 및 신생혈관형성 억제제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 활성제가 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 활성제가 스테로이드성 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 47 항에 있어서, 상기 활성제가 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 47 항에 있어서, 상기 활성제가 덱사메타손을 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 활성제가 상기 생침식성 임플란트의 약 10 내지 약 90 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 50 항에 있어서, 상기 활성제가 상기 생침식성 임플란트의 약 60 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 친수성 말단기는 카르복실, 히드록실, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 소수성 말단기는 알킬 에스테르 또는 방향족 에스테르인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 친수성 말단기 PLGA 대 소수성 말단기 PLGA의 중량비가 약 3:1인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 1일에 약 15 퍼센트 이하의 활성제가 방출되는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 3일까지 약 20 퍼센트 이하의 활성제가 방출되는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 21일까지 약 65 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 28일까지 약 80 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 35일까지 약 95 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 1일에 약 15 퍼센트 이하의 활성제가 방출되고, 생침식성 임플란트 이식후 약 28일까지 약 80 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 1일에 약 5 퍼센트 이하의 활성제가 방출되는 in vitro 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 4일까지 약 7 퍼센트 이하의 활성제가 방출되는 in vitro 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 21일까지 약 70 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 in vitro 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 28일까지 약 85 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 in vitro 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 35일까지 약 95 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 in vitro 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 1일에 약 5 퍼센트 이하의 활성제가 방출되고, 생침식성 임플란트 이식후 약 28일까지 약 85 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 in vitro 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트는 압출성형법으로 성형된 것임을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 눈 부위는 전안방, 후안방, 유리체강, 맥락막, 맥락막위 공간, 결막, 결막하 공간, 공막바깥공간, 각막내 공간, 각막바깥공간, 공막, 평면부, 수술적으로-유도된 무혈관 영역, 황반 및 망막으로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 44 항에 있어서, 상기 눈 부위가 유리체강인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
대상의 눈 부위에 상기 제1항 내지 제69항 중의 어느 한항에 따른 생침식성 임플란트를 이식하여 치료량의 활성제를 눈 부위로 송달하는 것을 포함하는 대상에서 안질환을 처치하는 방법.
제 70 항에 있어서, 상기 대상이 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
제 70 항에 있어서, 상기 안질환이 포도막염, 황반부종, 황반변성, 망막박리, 안종양, 진균 감염, 바이러스 감염, 다병소성 맥락막염, 당뇨병성 망막병증, 증식성유리체망막병증(PVR), 교감성 안염, 보그트-고야나기-하라다(VKH) 증후군, 히스토플라스마증, 포도막 디퓨젼, 및 혈관 폐색을 포함하는 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
제 70 항에 있어서, 상기 생침식성 임플란트를 이식하면 in vivo 래빗 유리체액에서보다 래빗 안방수에서 약 10배 더 작은 활성제 농도가 나타나는 것을 특징으로 하는 방법.
제 70 항에 있어서, 눈 부위에서의 활성제의 치료량을 조절하기 위하여 생침식성 임플란트의 크기를 변경하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
생분해성 폴리머 매트릭스 내에 분산된 활성제를 포함하여 구성되는 안질환 처치용 생침식성 임플란트로서, 상기 생침식성 임플란트는 생침식성 임플란트 이식후 약 1일에 약 15 퍼센트 이하의 활성제가 방출되고, 생침식성 임플란트 이식후 약 28일까지 약 80 퍼센트 이상의 활성제가 방출되는 in vivo 래빗 눈 누적 방출 프로파일을 가지는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 75 항에 있어서, 상기 활성제가 ACE 억제제, 내재성 시토킨, 기저막에 영향을 주는 약제, 내피 세포의 성장에 영향을 주는 약제, 아드레날린성 작용제 또는 차단제, 콜린성 작용제 또는 차단제, 알도스 환원효소 억제제, 진통제, 마취제, 항알레르기제, 항염제, 항고혈압제, 혈압증진제, 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항원충류약물, 항감염약물, 항종양제, 항대사약물 및 신생혈관형성 억제제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 75 항에 있어서, 상기 활성제가 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 75 항에 있어서, 상기 활성제가 스테로이드성 항염제 또는 이의 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 78 항에 있어서, 상기 활성제가 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 78 항에 있어서, 상기 활성제가 덱사메타손을 포함하는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 75 항에 있어서, 상기 활성제가 상기 생침식성 임플란트의 약 10 내지 약 90 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 81 항에 있어서, 상기 활성제가 상기 생침식성 임플란트의 약 60 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 75 항에 있어서, 친수성 말단기 PLGA와 소수성 말단기 PLGA의 혼합물을 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 83 항에 있어서, 상기 친수성 말단기는 카르복실, 히드록실, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 83 항에 있어서, 상기 소수성 말단기는 알킬 에스테르 또는 방향족 에스테르인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 83 항에 있어서, 친수성 말단기 PLGA 대 소수성 말단기 PLGA의 중량비가 약 3:1인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 75 항에 있어서, 상기 임플란트가 눈 부위에 이식하기 위한 크기인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 87 항에 있어서, 상기 눈 부위는 전안방, 후안방, 유리체강, 맥락막, 맥락막위 공간, 결막, 결막하 공간, 공막바깥공간, 각막내 공간, 각막바깥공간, 공막, 평면부, 수술적으로-유도된 무혈관 영역, 황반 및 망막으로 구성된 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.
제 87 항에 있어서, 상기 눈 부위가 유리체강인 것을 특징으로 하는 생침식성 임플란트.