CN101612111B - 醋酸诺美孕酮或其类似物的缓释微球及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种缓释微球，以达到避孕和子宫内膜异位症长效治疗目的，它由以下组分构成：(1)醋酸诺美孕酮或其类似物；和(2)生物可降解聚合物，其中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比为1∶0.01-1∶1；所述的酯基封端的聚合物选自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚β-羟基丁酸酯，聚原酸酯，聚己内酯，聚磷酸酯，聚酸酐，或聚氰基丙烯酸酯；所述的羧基封端的聚合物选自聚羟基乙酸，聚乳酸-羟乙酸；醋酸诺美孕酮或其类似物的重量占微球总重量的5-80％。本发明还公开了所述缓释微球的制备方法及其用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体的说，尤其涉及含有治疗子宫内膜异位和/或避孕的醋酸诺美孕酮或其类似物的可注射缓释长效微球，及其制备方法和用途。
背景技术
醋酸诺美孕酮(nomegestrol acetate)为人工合成的17α-羟基-19-去甲-孕酮衍生物，是第二代孕激素类避孕剂。化学名为17α-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮，如式I所示。临床也适用于黄体功能不足所致疾患，如月经紊乱、痛经、子宫内膜异位症、经前综合征、乳房痛、绝经期综合征等的治疗，疗效确切。
诺美孕酮能与孕激素受体特异性结合，可减少副作用的发生；而且诺美孕酮无雌激素活性，不影响糖代谢和脂代谢，阴道出血发生率低是备受好评的优点。近年还有报道，诺美孕酮还可逆转乳腺癌细胞多药耐药性和抗乳腺癌的作用，改善乳腺癌症患者生存率及生存质量，为乳腺癌的治疗提供了一条新途径诺美孕酮的市售制剂为片剂，商品名为露特尼(Lutenyl)，用于避孕时，于月经周期第16-25天间用药，每日一次5mg；用于子宫内膜异位症治疗，剂量为10-20mg，每日一次。
尽管口服诺美孕酮对于黄体功能不足所致疾患有肯定疗效，但必须每日服用，口服制剂由于肝的首过效应往往存在生物利用度欠佳的缺陷，所以顺应性是不得不考虑的问题。
为了减少常规制剂反复用药的不便和体内血药浓度明显的峰谷现象导致不良反应的发生，国外主要从以下途径解决长效制剂的开发问题：1，可注射的药物混悬溶液或油溶液；2，皮下埋植剂；3，可生物降解微球注射剂等。
可注射的药物混悬溶液或油溶液作为长效注射剂在临床应用已有几十年的历史了，尽管其长效作用是肯定的，但制剂对局部的刺激作用以及载体对机体的不良反应，明显地影响其应用的普及性。
皮下埋植剂是上世纪六十年代开发应用的另一种长效剂型，其原理系将药物灌装于硅橡胶微管内，经手术埋植于皮下，药物可在体内以恒定的速度缓慢释放，但局部的异物感和必须经手术植入和取出是其无法改善的问题。
可生物降解微球是近二十多年国内外相当重视的一种新型的长效药物载体，它具有以下优点：1，药物具有良好的缓释作用；2，微球骨架材料由生物可降解聚合物组成，除具有良好的生物相容性外，该材料能逐渐溶蚀降解，终产物为二氧化碳和水，不致产生安全性问题；3，微球粒径一般仅几十微米，可通过普通注射器进行皮下或肌肉注射。
但是采用一般的微囊化方法制备微球，药物的释放模式往往存在问题，这将明显增加药物的毒付作用，降低疗效。
专利CN200610082241.0公开了一用于避孕的孕激素一孕二烯酮微球。该方法制备的微球可缓慢释放药物达一个月，虽然药物包封率良好，但是释药模式不尽合理的问题：(1)微球存在着较大的首日突释作用，血药浓度较高(可达27-35ng/ml)，导致药物对机体的的副作用，(2)随后伴随着较长一段时间(约6天)的近似药物释放停滞现象，这段时间药物血药浓度较低(约为6-10ng/ml)，从而可能引起疗效不明显问题。如Singh M等进行的Norethindrone(炔诺酮)可生物降解微球，用于避孕方面的的三期临床试验的研究，发现52.9％的试验者月经周期正常，34.5％闭经，12.6％出现长期点滴出血。这些不良反应对病人的顺应性有明显的影响。
因此，本领域迫切需要提供一种可平稳释药的第四代孕激素一诺美孕酮的缓释制剂。
发明内容
本发明旨在提供一种含有诺美孕酮或其类似物的缓释微球。
本发明的另一个目的是提供这种缓释微球的制备方法。
本发明的再一个目的是提供这种缓释微球的临床治疗用途。
在本发明的第一方面，提供了一种缓释微球，所述的缓释微球由以下组分构成：
(1)醋酸诺美孕酮或其类似物；和
(2)生物可降解聚合物，其中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比为1∶0.01-1∶1；
所述的酯基封端的聚合物选自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚β-羟基丁酸酯，聚原酸酯，聚己内酯，聚磷酸酯，聚酸酐，或聚氰基丙烯酸酯；
所述的羧基封端的聚合物选自乳酸-羟基乙酸共聚物，聚羟基乙酸，或聚乳酸；
醋酸诺美孕酮或其类似物的重量占微球总重量的5-80％。
在另一优选例中，所述的酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比为1∶0.05-1∶0.8。
在另一优选例中，所述的酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比为1∶0.1-0.6。
在另一优选例中，所述的酯基封端聚合物是酯基封端的聚酯共聚物；所述的羧基封端聚合物是羧基封端的聚酯共聚物；酯基封端的聚酯共聚物和羧基封端的聚酯共聚物的重量比为1∶0.01-1∶1。
在另一优选例中，所述的酯基封端的聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物(polylactide-co-glycolide，PLCG)，所述的羧基封端的聚合物为乳酸-羟乙酸共聚物(polylactide-co-glycolic acid，PLGA)。
在另一优选例中，所述的生物可降解聚合物分子量为5-300kD。
在另一优选例中，所述微球粒径为1-350微米。
在另一优选例中，所述共聚物中单体克分子比为15∶85-85∶15。
在另一优选例中，所述共聚物中单体克分子比为50∶50-75∶25。
在另一优选例中，所述的丙交酯-乙交酯共聚物或乳酸-羟乙酸共聚物中单体克分子比为15∶85-85∶15。
在另一优选例中，所述的丙交酯-乙交酯共聚物或乳酸-羟乙酸共聚物中单体克分子比为50∶50-75∶25
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的缓释微球的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)将醋酸诺美孕酮或其类似物、生物可降解聚合物和有机溶媒混合得到分散相，所述的有机溶媒选自下述的一种或多种：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、二甲亚砜、苯；
(b)将步骤(a)所得到的分散相加入选自下述一种或多种的连续相中：水、矿油、植物油，混合、搅拌得到乳浊液；和
(c)除去步骤(b)所得的乳浊液中的有机溶媒，得到如上所述的本发明提供的缓释微球；
所述的生物可降解聚合物中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比为1∶0.01-1∶1；
所述的酯基封端的聚合物选自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚β-羟基丁酸酯，聚原酸酯，聚己内酯，聚磷酸酯，聚酸酐，或聚氰基丙烯酸酯；
所述的羧基封端的聚合物选自乳酸-羟基乙酸共聚物，聚羟基乙酸，或聚乳酸；
醋酸诺美孕酮或其类似物的重量占微球总重量的5-80％。
在另一优选例中，步骤(a)得到的分散相中聚合物浓度为1-50w/v％。
在另一优选例中，步骤(b)中的水中含有水溶性表面活性剂，所述的表面活性剂选自下述的一种或多种：聚乙烯吡洛烷酮(PVPk-30)、明胶、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)。
在另一优选例中，步骤(b)中的矿油和/或植物油中含有非离子表面活性剂，所述的非离子表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)值为1.8-4.8。
在另一优选例中，步骤(b)得到的乳浊液中分散相和连续相体积比为1∶20-5。
在另一优选例中，步骤(b)中的搅拌速度为500-8000rpm。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的缓释微球的用途，所述的缓释微球被用于或用作制备避孕和/或治疗子宫内膜异位的药物长效制剂。
在另一优选例中，所述的药物长效制剂是注射剂。
据此，本发明提供了一种可平稳释药的第四代孕激素-诺美孕酮的缓释制剂。
附图说明
图1显示了实施例3、6、7制备得到的微球的体外释放曲线。
图2显示了实施例3、8、9制备得到的微球的体外释放曲线。
图3显示了实施例3、4、5制备得到的微球的体外释放曲线。
图4显示了实施例10制备得到的微球的体外释放曲线。
图5显示了实施例14制备得到的微球的体外释放曲线。
图6显示了实施例11、12、20制备得到的微球的体外释放曲线。
图7显示了实施例15、22制备所得的微球的体外释放曲线。
图8显示了实施例17制备所得的微球的体外释放曲线。
图9显示了实施例18和19制备得到的微球的体外释放曲线。
图10显示了实施例3中大鼠动情周期各期阴道涂片巴氏染色图片(巴氏X66)；其中
A是SD大鼠动情前期；B是SD大鼠动情期；C是SD大鼠动情后期；D是SD大鼠动情间期。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，惊奇地发现，对于作为缓释微球骨架材料的生物可降解聚合物，通过控制其中酯基封端聚合物和羧基封端聚合物的重量比，可以使缓释微球中的药物在要求的时间段内(如1个月、3个月或者半年)按零级模式或接近零级模式释放。
具体地，本发明提供一种含有醋酸诺美孕酮或其类似物的缓释微球，其中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比为1∶0.01-1。这种可在体内缓释的诺美孕酮或其类似物的生物降解微球，可用于治疗子宫内膜异位和避孕。所述微球可采用普通注射器，经皮下注射埋植于体内，药物可通过微球骨架材料以恒定的速率缓慢释放，骨架材料在体内可逐渐降解成无毒小分子物质(CO2和水)，最后排出体外。微球每注射一次可在体内维持长时间(一月至几月)的疗效。由于注射剂可克服口服制剂要经过肝首过的生理效应，所以可能避免或减少了肝毒性，而且可以在体内平稳释药，提高药物的生物利用度，另外，由于微球的可注射性和生物可降解性，免除了如埋植剂必须经外科植入或移出等问题。
如本文所用，“酯基封端聚合物”或“酯基封端共聚物”系指聚合物或共聚物的端基为酯键。由于酯基封端的共聚物极性较低，亲水性较差，降解时间也较长。本发明中所述的酯基封端的聚合物选自聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚β-羟基丁酸酯，聚原酸酯，聚己内酯，聚磷酸酯，聚酸酐，或聚氰基丙烯酸酯。
如本文所用，“羧基封端聚合物”或“羧基封端共聚物”系指聚合物或共聚物的端基为羧基。由于羧基封端的共聚物有较高的极性，亲水性较强，降解时间也较短。所述的羧基封端的聚合物选自乳酸-羟基乙酸共聚物，聚羟基乙酸，或聚乳酸。
更佳地，本发明提供的缓释微球中的酯基封端聚合物或羧基封端聚合物是聚酯类聚合物。一般聚酯类聚合物的合成主要有两种方法：
(1)开环聚合法
例如，将羟基乙酸或乳酸缩合，聚合成低分子量的聚合物；后者经热裂解成环状二聚体，即乙交酯和丙交酯。乙交酯和丙交酯通过开环、加聚，可得到高分子量的聚合物，开环加聚反应最常用的催化剂是辛酸亚锡。
丙交酯-乙交酯共聚物合成反应式如下：
丙交酯 乙交酯 丙交酯-乙交酯共聚物
该丙交酯-乙交酯共聚物(polylactide-co-glycolide，简称PLCG)为酯基封端的聚合物。
(2)缩合聚合法
例如，以乳酸，羟乙酸直接进行缩聚也可以得到均聚物或共聚物。日本武田化学株式会社(Wako Pure Chemical Ind.)报导了一种无催化剂缩聚法。该方法能取得分子量20000以下的PLGA共聚物，结构式如下：
该乳酸-乙酸共聚物(polylactide-co-glycolic acid，简称PLGA)为羧基封端PLGA。
虽然一般资料都将PLGA与PLCG通称为聚乳酸-羟乙酸，但二者在结构与理化性质上是有区别的。严格地说PLGA是以羧酸封端的，而PLCG是以酯基封端的。两者作为水溶性药物，特别是作为包封带有氨基离子的化合物微球的骨架材料，PLGA包裹率往往要比PLCG高，这是因为在水性介质中，PLGA的羧基(带负电荷)易与这类药物结构上的氨基(带正电荷)发生静电结合，形成的复合物降低了药物在水中的溶解度的缘故。
在本发明中，所述的醋酸诺美孕酮类似物是指有相似甾体化学结构的孕激素，如甲羟孕酮(Medroxyprogesterone)，黄体酮(Progesterone)，炔孕酮(Ethisterone)，普美孕酮(Promegestone)，烯诺孕酮、地诺孕酮等孕激素或其他激素，例如甲羟孕酮、非那雄胺等。
本发明提供一种缓释微球，它由以下组分构成：(1)醋酸诺美孕酮或其类似物；和(2)生物可降解聚合物。
本发明提供的缓释微球通过调节所述生物可降解聚合物中酯基封端聚合物和羧基封端聚合物的重量比控制醋酸诺美孕酮或其类似物按零级释放模式进行释放的时间长短。所述的酯基封端聚合物和羧基封端聚合物的重量比可以是1∶0.01-1，较佳地是1∶0.05-0.8，更佳地是1∶0.1-0.6。随着酯基封端聚合物的增加，缓释释放时间也会相应延长，从1个月，到3个月，甚至是6个月。在本发明的一个优选例中，所述的生物可降解聚合物是PLGA和PLCG。微球骨架中的PLGA含量越高，则微球药物首日突释越大，缓释时间越短；PLCG含量越高，则微球药物突释后的有一段时间不释药或很少释药的时滞可能越长。以诺美孕酮缓释微球中所使用的生物可降解聚合物的总重量为基准，一般选择PLGA含量0-50w/w％，PLCG含量50-100w/w％；较佳地PLGA含量0-40w/w％，PLCG100-60w/w％。
在本发明提供的缓释微球中，所述的诺美孕酮及其类似物占微球重量的5-80％(w/w)，较佳地为8-50％，更佳地为10-40％；所述生物可降解聚合物的重量占微球重量95-20％，分子量为5000-300000道尔顿；较佳地为优选10,000-100,000道尔顿，更佳地为10,000-60,000道尔顿。生物可降解聚合物选自下述的一种或多种：聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚羟基乙酸，聚β-羟基丁酸酯，聚乳酸-羟乙酸，聚原酸酯，聚己内酯，聚酸酐，聚磷酸酯，聚磷腈，聚氰基丙烯酸酯，聚酰胺等化学合成生物可降解聚合物；优选聚酯类如聚丙交酯-乙交酯(PLCG)，聚丙交酯，聚乳酸-羟乙酸(PLGA)；更优选聚酯中的聚乳酸-羟乙酸，聚丙交酯-乙交酯。
聚酯类如聚丙交酯-乙交酯，聚丙交酯，聚乳酸-羟乙酸共聚物中乳酸、羟乙酸单体克分子比对微球降解和微球中药物的释放也有很大的关系。在本发明中，乳酸、羟乙酸单体克分子比在15∶85-85∶15范围内，优选50∶50-75∶25。
本发明制备的缓释微球为圆形，微球粒径1-350微米，优选10-200微米，更优选20-150微米。
本发明提供了所述缓释微球的制备方法，所述的方法包括步骤：(a)将醋酸诺美孕酮或其类似物、生物可降解聚合物和有机溶媒混合溶解制得分散相；(b)将步骤(a)所得到的分散相加入连续相，混合、搅拌得到乳浊液；和(c)加热蒸发除去步骤(b)得到的乳浊液中的有机溶媒，得到本发明的缓释微球。
本发明采用合金骨架法制备上述缓释微球。“聚合物合金法”(Polymer-alloys Method)是指一种聚合物相分散在另一种聚合物相中固态混合物的技术。在特定条件下，两种聚合物在有机溶剂中能自动分离成两种溶液。以聚乳酸(PLA)和聚乳酸-羟乙酸(PLGA)为例，它们在二氯甲烷中可分别生成富含PLA相和富含PLGA相。如PLGA与PLA的重量比介于一定比例之间时，会产生分散相中富含PLGA，连续相中富含PLA的现象。如将药物与PLGA混合，则乳剂中的分散相往往由药物和PLGA组成，连续相仍富含PLA。上述两相聚合物经液中干燥制得的微球，药物基本都在微球中心部位，外周的囊壁主要成分为PLA。(陈庆华主编，药物微囊化新技术及应用，人民卫生出版社，2008年，北京，44-49.)(Matsumoto A，et al.J control Release，1997，48：19)
制成聚合物合金骨架微球，有助于微球药物的包裹率的提高，而且可以明显地调节药物的释放模式，如延长或缩短药物的释放时间，有可能减低药物较高的突释作用和中途出现的药物释放停滞现象。
目前国内外报道的药物微囊化采用聚合物合金骨架基本都以PLA和PLGA为例子来叙述该方法的特点和用途，至于如何更精细，更方便有效而且有望用作产业化的一种技术手段，则尚未见报道。
在本发明的一个优选例中，采用PLGA和PLCG组成的微球的合金骨架，更精确地调节微球药物的释药速率。
在另一优选例中，本发明采用油/水(O/W)乳化-液中干燥法制备醋酸诺美孕酮或其类似物缓释微球。将生物可降解聚合物的一种或一种以上溶解在合适有机溶媒中后，加入药物溶解作油相，油相滴入正在搅拌的表面活性剂水溶液中(水相)使成O/W乳剂。在恒定温度下使上述有机溶剂逐渐挥发，析出载药微球，离心分离，洗涤干燥即得。所述的微球分散相挥发性溶媒选自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、DMSO和苯的单一组分或两种或两种以上组分的混合。连续相以水为介质，介质中应有表面活性剂，如PVPk-30、明胶、CMC-Na、低黏度HPMC、HPC或PVA的单一组分或其中两种或两种以上组分的混合，优选PVPk-30和/或PVA。表面活性剂加入量为连续相体积的0.2-8.0w/v％，优选0.3-2.0w/v％。
在另一优选例中，分散相溶媒为二氯甲烷或醋酸乙酯的单一组分或两组分的混合。聚合物在溶液中的浓度为1-50％(w/v)，分散相与连续相体积比为1∶20-5，更佳地为1∶10-5。
将分散相加入正在搅拌的连续相，可采用本领域技术人员常用的搅拌器，例如但不限于垂直式三叶不锈钢搅拌浆，转速500-8000rpm。微球混悬液经离心分离，收集上清液，微球用蒸馏水少量多次淋洗，于室温下减压干燥或冷冻干燥即得。
在另一优选例中，本发明采用油/油(O/O)乳化-液中干燥法制备醋酸诺美孕酮或其类似物缓释微球。采用O/O乳化法制备微球，溶解一种或一种以上聚合物和药物的乳剂分散相(内相)有机溶媒可采用丙酮、乙腈或醋酸乙酯，连续相可采用矿油，如液状石蜡，硅油或二甲硅油。植物油如花生油，棉子油，茶油，麻油和豆油。为了使分散相能更好的分散在连续相中，后者应加入低HLB值非离子表面活性剂，其HLB值在1.8-4.8之间为宜。优选Span80或Span85。微球制备可将分散相滴入搅拌着的连续相中。上述系统在一恒定温度中，在恒定搅拌速度下，分散相中有机溶媒逐渐蒸发，载药微球析出。混悬液离心分离，去上清液，微球经滤膜减压分离而得。用己烷或环己烷少量多次淋洗，去微球表面油迹。室温减压干燥或冷冻干燥而得。
在另一优选例中，本发明采用采用喷雾干燥法制备醋酸诺美孕酮或其类似物缓释微球。采用喷雾干燥制备微球时，分散相有机溶媒可采用二氯甲烷，氯仿，醋酸乙酯，二氧六环，丙酮，四氢呋喃。将一种或一种以上生物可降解聚合物溶解后，加入诺美孕酮或其类似物，搅拌使其成澄清溶液，过滤，滤液经喷雾干燥制成微球。
本发明还提供所述缓释微球的用途，就是将所述的微球用于或被用作制备避孕和/或治疗子宫内膜异位的药物。本发明优选将所述的缓释微球制备诺美孕酮及其类似物的长效注射剂。就是注射前将上述制好的缓释微球以0.3-0.6％羧甲基纤维素钠水溶液为混悬剂，振摇均匀，抽出后作皮下注射。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以根据制剂要求灵活组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的缓释微球有低的首日药物突释作用，有恒定的释药速度，能平稳有效释药一个月以上时间，使得制剂的安全性和治疗效果更加良好，对临床避孕或妇科疾病治疗来说，具有显著意义；
2、本发明提供了采用酯键封端或羧基封端的聚合物的缓释微球，并提供了合适的聚合物重量比及单体克分子量比例的优选范围，从而制备得到质量可靠，重现性好的微球；
3、本发明揭示了一种延长微球药物释放的配方规律，以备为进一步开发三至六个月甚至更长时间的同类微球产品奠定基础。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
将160mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，14kD，购自中国科学院成都有机所)溶于0.5ml醋酸乙酯中，加入40mg醋酸诺美孕酮，搅拌成澄明溶液。加入5ml以醋酸乙酯饱和的1％PVPk-30水溶液，以4000rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球显微镜下观察，微球圆整，粒径在20-80μm间，平均粒径约为45.7μm，药物含量14.7％，包封率为73.5％。
实施例2
将800mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，购自山东省医疗器械研究所)溶于2.5ml乙腈中，加入醋酸诺美孕酮200mg。搅拌使其溶解。作为内油相(O1相)；在30ml液状石蜡中，加入1.5％Span80，混匀后作为外油相(O2相)。在3000rpm转速下，将O1滴入O2中，使成O1/O2乳剂。控制系统温度，于30℃恒温水浴中，使分散相中有机溶媒逐渐蒸发至干，混悬液进行离心分离，去上清液，微球用己烷少量多次洗净，于室温减压干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-150μm间，平均粒径约为100μm。药物含量为18％，包封率为90％。
实施例3
将250mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mw14kD，购自成都有机所)，750mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，购自山东省医疗器械研究所)溶于2ml二氯甲烷中，加入250mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入10ml 1％PVA水溶液，以3500rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-100μm间，平均粒径约为56.3μm，药物含量为19.3％，包封率为96.5％。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
实施例4
将120mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，14kD，购自成都有机所)，360mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，购自山东省医疗器械研究所)溶于2ml二氯甲烷中，加入320mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入10ml 1％PVA水溶液，以3000rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，
以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-80μm间，平均粒径约为46.8μm，药物含量为38.9％，包封率为97.25％。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
实施例5
将225mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，14kD，购自成都有机所)，675mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，购自山东省医疗器械研究所)溶于2ml二氯甲烷中，加入100mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入10ml 1％PVA水溶液，以3000rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在30-100μm间，平均粒径约为59.2μm，药物含量为9.8％，包封率为98％。
实施例6
将320mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，14kD，购自成都有机所)溶于1ml二氯甲烷中，加入80mg醋酸诺美孕酮，溶解使成澄明溶液。加入5ml1％PVA水溶液，以3000rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-80μm间，平均粒径约为42.3μm，药物含量为19.5％，包封率为97.5％。
实施例7
将320mg聚丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，购自山东省医疗器械研究所)溶于1ml二氯甲烷中，加入80mg醋酸诺美孕酮，溶解使成澄明溶液。加入5ml 1％PVA水溶液，以4000rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-100μm间，平均粒径约为53.6μm，药物含量为19.1％，包封率为95.5％。
实施例8
将500mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mw14kD，购自成都有机所)，500mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，购自山东省医疗器械研究所)溶于2ml二氯甲烷中，加入250mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入10ml 1％PVA水溶液，以3500rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-100μm间，平均粒径约为56.3μm，药物含量为19.3％，包封率为96.5％。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
实施例9
将750mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mw14kD，购自成都有机所)，250mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，购自山东省医疗器械研究所)溶于2ml二氯甲烷中，加入250mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入10ml 1％PVA水溶液，以3500rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-100μm间，平均粒径约为54.3μm，药物含量为19.3％，包封率为96.5％。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
实施例10
将320mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG752，酯基封端，粘度0.2，购自Boehringer Ingelheim公司)溶于1ml二氯甲烷中，加入80mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入5ml 1％PVA水溶液，以3000rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，所得微球冷冻干燥，分瓶包装。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-120μm间，平均粒径约为70μm，药物含量为19％，包封率为95％。
实施例11
将160mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mw14kD)，640mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，购自山东省医疗器械研究所)溶于2ml二氯甲烷中，加入200mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入10ml1％PVA水溶液，以3500rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-100μm间，平均粒径约为60μm，药物含量为19％，包封率为95％。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
实施例12
将80mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mw14kD，购自成都有机所)，720mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，购自山东省医疗器械研究所)溶于2ml二氯甲烷中，加入200mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入10ml 1％PVA水溶液，以5000rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-80μm间，平均粒径约为48.5μm，药物含量为19.2％，包封率为96％。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
实施例13
将240mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG755，酯基封端，粘度0.5，购自boehringerIngelheim公司)溶于1ml二氯甲烷中，加入160mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入5ml 1％PVA水溶液，以4000rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，所得微球冷冻干燥，分瓶包装。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-120μm间，平均粒径约为65μm，药物含量为17.9％，包封率为89.5％。
实施例14
将320mg聚DL丙交酯-乙交酯(50/50，酯基封端，15kD，粘度0.2，购自山东省医疗器械研究所)溶于1ml二氯甲烷中，加入80mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入5ml 1％PVA水溶液，以4000rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，所得微球冷冻干燥，分瓶包装。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-80μm间，平均粒径约为46.5μm，药物含量为18.34％，包封率为93.29％。
实施例15
将290mg聚DL丙交酯-乙交酯(50/50，酯基封端，15kD，粘度0.2，购自山东省医疗器械研究所)溶于1ml二氯甲烷中，30mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mw14kD，购自成都有机所)，加入80mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入5ml 1％PVA水溶液，以3200rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，所得微球冷冻干燥，分瓶包装。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-150μm间，平均粒径约为90μm，药物含量为19.5％，包封率为97.5％。
实施例16
将280mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG752，75/25，酯基封端，粘度0.2，购自boehringer Ingelheim公司)溶于1ml二氯甲烷中，40mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mw14kD，购自成都有机所)，加入80mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入5ml 1％PVA水溶液，以3200rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，所得微球冷冻干燥，分瓶包装。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在30-100μm间，平均粒径约为65μm，药物含量为19％，包封率为95％。
实施例17
将160mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG752，75/25，酯基封端，粘度0.2，购自boehringer Ingelheim公司)溶于1ml二氯甲烷中，160mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA50/50，羧基封端，Mw14kD，购自成都有机所)，加入80mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入5ml 1％PVA水溶液，以4300rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，所得微球冷冻干燥，分瓶包装。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在30-120μm间，平均粒径约为50μm，药物含量为19％，包封率为95％。
实施例18
将160mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG755，75/25，酯基封端，粘度0.5，购自boehringer Ingelheim公司)溶于1ml二氯甲烷中，160mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mw14kD，购自成都有机所)，加入80mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入5ml 1％PVA水溶液，以3200rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，所得微球冷冻干燥，分瓶包装。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在30-120μm间，平均粒径约为80μm，药物含量为19％，包封率为95％。
实施例19
将240mg聚DL丙交酯-乙交酯(RG755，75/25，酯基封端，粘度0.5，购自boehringer Ingelheim公司)溶于1ml二氯甲烷中，80mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA50/50，羧基封端，Mw14kD，购自成都有机所)，加入80mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入5ml 1％PVA水溶液，以3200rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，所得微球冷冻干燥，分瓶包装。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在30-100μm间，平均粒径约为65μm，药物含量为19％，包封率为95％。
实施例20
将200mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，Mw10kD，粘度0.15，购自山东省医疗器械研究所)溶于1ml二氯甲烷中，120mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA50/50，羧基封端，Mw14kD，购自成都有机所)，加入80mg醋酸诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入5ml 1％PVA水溶液，以3200rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，所得微球冷冻干燥，分瓶包装。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在40-120μm间，平均粒径约为80μm，药物含量为19％，包封率为95％。
实施例21
将80mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mw14kD)，320mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG75/25，酯基封端，10kD，购自山东省医疗器械研究所)溶于1.5ml二氯甲烷中，加入100mg甲羟孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入10ml
1％PVA水溶液，以3500rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-100μm间，平均粒径约为50μm，药物含量为19％，包封率为95％。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
实施例22
将15mg聚乳酸-羟乙酸(PLGA75/25，羧基封端，Mw14kD)，300mg聚DL丙交酯-乙交酯(PLCG50/50，酯基封端，粘度0.15，购自山东省医疗器械研究所)溶于2ml二氯甲烷中，加入80mg诺美孕酮，搅拌溶解使成澄明溶液。加入10ml1％PVA水溶液，以1500rpm均化，所得乳剂转移到一含有大量蒸馏水的装有搅拌桨平底烧杯中，恒温(30℃)，以200rpm转速搅拌4小时，使o/w乳剂中有机溶媒逐渐蒸干。整个过程不断抽样镜检，观察各阶段微球形成过程。上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
所得微球于显微镜下观察，球形圆整，粒径在20-120μm间，平均粒径约为70μm，药物含量为19％，包封率为95％。
上述溶液离心分离，倾去上清液，于滤膜上减压收集微球，用蒸馏水少量多次洗涤，微球减压室温干燥即得。
实施例23
测定缓释微球体外释药曲线
材料和方法
称取适量的微球混悬于10ml释放介质中(5％HP-β-CD的PBS7.4溶液，叠氮化钠0.02％，吐温200.02％)，置于37℃烘箱中，于预定的时间取出，离心，去除上清液，残余的微球溶于0.5ml乙腈中，以75％甲醇定容至10ml。所得溶液离心，取上清液分析，计算得到结果。
结果
如图1-9所示。
图1中，实施例6：PLGA75/25，羧基封端，14kD；实施例7PLCG75/25，酯基封端，10kD；实施例3：合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD：PLCG75/25，酯基封端，10kD＝1∶3)；(药物含量约为20wt％)
图1的结果表明，用羧基封端的PLGA(Mw14kD)为骨架的诺美孕酮微球释放，首日药物突释较高，释药仅能维持15天左右，而采用酯基封端的PLCG，释药可长达40天以上，在首日释药后，有约6天的释放停滞期，可能会影响治疗效果；当采用3∶1的PLCG和PLGA骨架合金法制备的微球，药物能以均匀速度释放达30天，而且首日突释可以低于10％，以近乎零级模式(r＝0.996)释药，释药速度约为3.37％/日，平稳释药至三十天。
图2中，实施例3：合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD：PLCG75/25，酯基封端，10kD＝1∶3；实施例8：合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD：PLCG75/25，酯基封端，10kD＝1∶1；实施例9：合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD：PLCG75/25，酯基封端，10kD＝3∶1；(药物含量约为20wt％)。
图2的结果表明，PLGA75/25(羧基封端，14kD)：PLCG75/25(酯基封端，10kD)＝1∶3的合金比例，能达到诺美孕酮微球一月恒定释药的效果，不同比例的聚合物不可能达到上述释药模式。
图3中，实施例3：合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD：PLCG75/25，酯基封端，10kD＝1∶3，载药量20％；实施例4：合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD：PLCG75/25，酯基封端，10kD＝1∶3，载药量40％；实施例5：合金骨架PLGA75/25，羧基封端，14kD：PLCG75/25，酯基封端，10kD＝1∶3，载药量10％。
图3的结果表明，采用以上合金骨架法制备的诺美孕酮微球，当载药量为10-20％范围内微球释放速率无明显改变，而40％微球体外释放时，首日突释增大，后期释放有所减慢。
图4中，实施例10：囊材PLCG RG752，75/25，酯基封端，黏度0.2，载药量为20％。
图4的结果表明，采用PLCG RG752制备所得的微球虽然首日突释比较小，但是随后有约7-8天的时滞期，这段时间内没有药物释放出来，可能达不到预期的治疗效果。
图5中，实施例14：囊材PLCG，50/50，酯基封端，黏度0.2，载药量为20％。
图5的结果表明，采用PLCG 50/50，酯基封端，黏度0.2，制备所得的微球虽然能缓释1个月，但首日突释比较大，约为20％，而且随后有约3天的时滞期，这段时间内没有药物释放出来，可能达不到预期的治疗效果。
图6中，实施例11、12、20均采用合金骨架制备微球，其中
| 实施例 | 羧基封端的聚合物(A) | 酯基基封端的聚合物(B) | A/B(质量比) | 粒径(μm) |
| 11 | PLGA，75/25，14kD | PLCG，75/25，10kD | 1∶4 | 60 |
| 12 | PLGA，75/25，14kD | PLCG，75/25，10kD | 1∶9 | 48.5 |
| 20 | PLGA，75/25，14kD | PLCG，75/25，10kD | 3∶5 | 80 |
图6的实验结果表明，当聚合物为PLCG，75/25，10kD和PLGA，75/25，14kD时，当两者比例在9/1-1.677/1范围内，可以通过调节粒径大小等手段使微球体外缓释时间基本相同，且基本符合零级释放模式。
图7中，实施例15、22采用合金骨架法制备微球，其中
| 实施例 | 羧基封端的聚合物(A) | 酯基封端的聚合物(B) | A/B(质量比) | 粒径(μm) |
| 15 | PLGA，75/25，14kD | PLCG，50/50，15kD | 1∶10 | 90 |
| 22 | PLGA，75/25，14kD | PLCG，50/50，15kD | 1∶20 | 70 |
图7的实验结果表明，当聚合物为PLCG，50/50，10kD和PLGA，75/25，14kD时，当两者范围在10∶1-20∶1范围内，微球体外释放符合零级释放模式，能缓释1个月。
图8中，实施例17采用合金骨架法制备微球，其中
| 实施例 | 羧基封端的聚合物(A) | 酯基封端的聚合物(B) | A/B(质量比) | 粒径(μm) |
| 17 | PLGA，50/50，14kD | PLCG，RG752 | 1∶1 | 50 |
图8的实验结果表明，当聚合物为PLCG，RG752和PLGA，50/50，14kD时，当两者比例为1∶1时，微球体外释放符合零级释放模式，能缓释1个月。
图9中，实施例18，19采用合金骨架法制备微球，其中
| 实施例 | 羧基封端的聚合物(A) | 酯基封端的聚合物(B) | A/B(质量比) | 粒径(μm) |
| 18 | PLGA，75/25，14kD | PLCG，RG755 | 1∶1 | 80 |
| 19 | PLGA，50/50，14kD | PLCG，RG755 | 1∶3 | 65 |
图9的实验结果表明，可以通过调节合金骨架中聚合物的种类(聚合物的分子量、单体克分子比)、比例(羧基封端的聚合物和酯基封端的聚合物之间的重量比)，以及微球的粒径来达到调节缓释时间的目的。实施例18、19均可达到缓释3个月的效果，且基本符合零级释放模式。
实施例24
采用实施例4制备的微球进行SPF级ICR远交系雌性小鼠的子宫内膜异位治疗试验。造模成功小鼠随机分为6组如下：诺美孕酮微球分低，中，中高，高四个剂量组，分别按3mg/kg.d、6mg/kg.d、12mg/kg.d、24mg/kg.d剂量皮下注射一次；阳性对照组采用亮丙瑞林微球混悬液：剂量为0.02mg/kg.d，皮下注射一次；阴性模型对照组：仅给予0.5％CMC-Na水溶液，0.5ml/只，皮下注射一次；另设一组为正常组：仅给予0.5％CMC-Na水溶液，0.5ml/只，皮下注射一次。
用药3周后观察发现，各治疗组移植物体积不同程度缩小。各处理组分别进行用药前后配对T-检验，结果显示与用药前相比，阴性模型组和诺美孕酮低剂量组的异位内膜均虽有一定缩小趋势，但萎缩程度较小，仍可见囊内积液，异位内膜仍可生长良好，P＞0.05，差异不显著；诺美孕酮高、中高、中剂量组和阳性对照组的异位内膜萎缩显著，甚至消失，且粘连淤血等症状缓解，除诺美孕酮高剂量组P＞0.05差异不显著，其余各组均有显著差异，P＜0.01。各组异位内膜用药前后对比，如表1，各处理组的异位内膜抑制率与模型对照组比较，除诺美孕酮微球低剂量组差异不显著，(P＞0.05)，其余各组均差异显著，(P＜0.01)，抑制率从高到底分别为诺美孕酮微球中剂量组、阳性对照组、诺美孕酮微球高剂量组、诺美孕酮微球中高剂量组。
表1醋酸诺美孕酮和醋酸亮丙瑞林对小鼠子宫内膜体积的影响及抑制率(x±s)
| 组别 | 例数 | 给药前异位内膜体积(mm3) | 给药后异位内膜体积(mm3) | 抑制率(％) |
| 诺美孕酮微球高剂量组 | 10 | 1.45±4.06 | 0.49±1.39 | 80.52±2.08** |
| 诺美孕酮微球中高剂量组 | 10 | 1.1±0.43 | 0.32±0.14## | 6772±10.08** |
| 诺美孕酮微球中剂量组 | 10 | 1.23±0.71 | 011±0.01## | 87.16±0.68** |
| 诺美孕酮微球低剂量组 | 10 | 1.16±0.59 | 0.71±0.58 | 9.34±12.53 |
| 阳性对照组(亮丙瑞林微球上海医药工业研究院制备) | 10 | 1.32±1.02 | 0.13±0.01## | 83.6±1.98** |
| 阴性模型对照组 | 10 | 1.25±0.33 | 1.08±0.22 | 1254.5±8.03 |
注：与阴性对照相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与阳性对照相比，*P＜0.05，**P＜0.01
亮丙瑞林微球的配方及制备方法与日本武田药品工业株式会社大阪工场基本相同(参见[1]H.Okada，Y.Ogawa，T.Yashiki，Prolonged releasemicrocapsule and its production.US Patent，4,652,441，1987(Jpn.PatentAppl.207760/1983，November，4，1983)和[2]M Yamamoto，S Takada，Y.Ogawa，Method for producing microcapsules，Jpn.PatentAppl.22978/1985，February 7，1985)
实施例25
采用实施例3制备的微球进行SPF级SD(Sprague Dawley)大鼠的避孕试验。给药前大鼠每天定时(9AM)阴道涂片观察两周，从20只SD大鼠中挑选出动情周期较正常的18只，随即分成三组，正常对照组，诺美孕酮微球(80mg/kg，)，于动情间期给药，正常对照组仅给予助悬剂0.5ml，颈部皮下注射一次；诺美孕酮微球组分别给予剂量80mg/kg。
给药次日起，每天阴道涂片并镜检，每周定期称重并记录。SD大鼠给予诺美孕酮微球后，两个受试药物组都迅速出现白细胞，显示为动情间期。整个涂片延续40天，其中正常对照组，动情周期规律，维持动情间期保持2.56±0.18天，而诺美孕酮微球组的动情间期持续天数分别为32.5±4.13天的与对照组相比差异极显著(P＜0.001)，各组实验动物每周的体重增长量结果显示，正常对照组体重平均每周增长9.32±8.89g；诺美孕酮微球组体重平均每周增长分别为12.15±19.08g，与对照组相比，差异均不显著。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (15)
1.一种缓释微球，其特征在于，它由以下组分构成：
(1)醋酸诺美孕酮或其类似物；和
(2)生物可降解聚合物，其中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比为1∶0.05-1∶1；
所述的酯基封端的聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，所述的羧基封端的聚合物为乳酸-羟乙酸共聚物；
醋酸诺美孕酮或其类似物的重量占微球总重量的5-40％；
所述的醋酸诺美孕酮类似物是指有相似甾体化学结构的孕激素，选自甲羟孕酮，黄体酮，炔孕酮，普美孕酮，烯诺孕酮、或地诺孕酮。
2.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述的酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比为1∶0.05-1∶0.8。
3.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述的酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比为1∶0.1-0.6。
4.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述的生物可降解聚合物分子量为5-300kD。
5.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述微球粒径为1-350微米。
6.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述的丙交酯-乙交酯共聚物或乳酸-羟乙酸共聚物中单体克分子比为15∶85-85∶15。
7.如权利要求1所述的微球，其特征在于，所述的丙交酯-乙交酯共聚物或乳酸-羟乙酸共聚物中单体克分子比为50∶50-75∶25
8.一种如权利要求1-7任一所述的微球的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(a)将醋酸诺美孕酮或其类似物、生物可降解聚合物和有机溶媒混合得到分散相，所述的有机溶媒选自下述的一种或多种：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、二甲亚砜、苯；
(b)将步骤(a)所得到的分散相加入选自下述一种或多种的连续相中：水、矿油、植物油，混合、搅拌得到乳浊液；和
(c)除去步骤(b)所得的乳浊液中的有机溶媒，得到如权利要求1所述的微球；
所述的生物可降解聚合物中酯基封端的聚合物和羧基封端的聚合物的重量比为1∶0.05-1∶1；
所述的酯基封端的聚合物为丙交酯-乙交酯共聚物，所述的羧基封端的聚合物为乳酸-羟乙酸共聚物；
醋酸诺美孕酮或其类似物的重量占微球总重量的5-40％；
所述的醋酸诺美孕酮类似物是指有相似甾体化学结构的孕激素，选自甲羟孕酮，黄体酮，炔孕酮，普美孕酮，烯诺孕酮、或地诺孕酮。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)得到的分散相中聚合物浓度为1-50w/v％。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中的水中含有水溶性表面活性剂，所述的表面活性剂选自下述的一种或多种：聚乙烯吡洛烷酮、明胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中的矿油和/或植物油中含有非离子表面活性剂，所述的非离子表面活性剂的亲水亲油平衡值为1.8-4.8。
12.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)得到的乳浊液中分散相和连续相体积比为1∶20-5。
13.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中的搅拌速度为500-8000rpm。
14.一种如权利要求1-7任一所述的缓释微球的用途，其特征在于，被用于或用作制备避孕和/或治疗子宫内膜异位的药物长效制剂。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的药物剂型是注射剂。
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