CN101422433B - 环境促发型缓释储库系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环境促发型缓释储库系统，由下列重量百分比的原料制成：温敏性的亲水材料0.1～50％、生物可降解聚合物0.1～20％、有机溶剂10～35％、药物0.01～15％、固体脂质0～5％、乳化剂0～10％、余量为注射用水；其中药物是指一种或多种脂溶性药物。本发明还公开了该环境促发型缓释储库系统的制备方法。该缓释储库系统进入体内后，可以同时响应温度和体液环境的变化，在注射部位形成缓释骨架，缓慢释放药物数天乃至数周，具有给药方便、安全环保、有效控制药物释放的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂学领域，具体涉及可皮下注射和肌内注射的环境促发型缓释储库系统及其制备方法。
技术背景
近年来环境促发型药物缓释储库越来越多地受到人们的重视，这类缓释储库在体外往往呈液态，在被注射进入体内后，可以感知机体环境的变化，转变呈半固态或者固态，从而形成在位药物储库，缓慢释放药物。它能有效避免传统植入剂的手术创伤问题和微球的有毒有机溶剂残留问题。温度敏感和相敏感的缓释储库是环境促发型缓释储库中的两个主要类别。
亲水性的温度敏感缓释储库可以依据外界环境温度的变化，在固-液两态中进行转化，其在注射进入体内后能感知体温变化，从液态变成凝胶态或者固态，延缓药物释放。但是，现有的温度敏感的水凝胶，在进入体内后易被体液稀释而加速降解，故其缓释时间相对较短。
相敏感的缓释储库是把生物可降解的疏水性的聚合物溶解在有机溶媒中，药物以溶解或者混悬的形式存在于聚合物溶液中。当该给药体系到达体内，在与体液接触的过程中，有机溶媒扩散进入体液，而生物可降解聚合物在原位析出，形成药物储库。相敏感的缓释储库具有制备简单，给药方便等优点，但是这类药物传递系统在缓释骨架完全形成以前，往往存在较大的突释，而且由于此类给药系统中需要大量使用有机溶媒，故也存在着过量使用有机溶剂所导致的安全隐患。
到目前为止的研究，大部分的研究集中于单纯的温敏缓释储库或者单纯的相敏缓释储库，鲜有复合的温敏相敏药物传递系统的研究。
亲水性的温敏凝胶材料分为天然的(如部分纤维素类衍生物、壳聚糖等)和人工合成的(如泊洛沙姆、聚氧乙烯-聚(乳酸-羟基乙酸)的嵌段共聚物等)两类，这些材料除具有温敏特性外，往往具有较好的生物相容性(Gupta P，2002)，被广泛地用于药物传递系统、组织工程和细胞生物学等领域(Eve RuelG，2004)。
生物可降解聚合物能在机体自身作用下在体内降解为机体固有的小分子物质，其作为给药系统载体，安全、可靠，如聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)的安全性已经得到FDA的认可。目前，PLGA已作为缓释给药体系的基质广泛用于微球、植入剂等。已经上市的PLGA微球制剂有ARESTINTM、LUPRON
、Sandostatin 
等。已经获得专利的PLGA植入剂有肽类PLGA植入剂(美国专利US 6620422)和羟磷灰石PLGA植入剂(美国专利US5766618，US 5626861)。
固体脂质具有良好的生物相容性，是目前公认的可以用于体内注射的材料之一。这种材料更多地被应用于制备固体脂质纳米粒。美国专利US 6207178公开了一种可用于静脉注射的固体脂质颗粒的悬浮液，其可作为多种药物、疫苗和其他生物活性物质的载体。固体脂质材料口服可以增加辅酶Q10和一些药物的口服生物利用度(美国专利US 5989583)。固体脂质纳米粒在化妆品领域也得到了应用。美国专利US 7147841公开了一种包含有紫外线吸收剂的固体脂质纳米粒，可有效地提高紫外线吸收剂的作用。
公开号为CN101168061A的中国发明申请公开了一种由药物、生物可降解聚合物、固体脂质和有机溶剂组成的缓释储库系统以及制备方法。将生物可降解聚合物溶解在单一或者混合的有机溶剂中，固体脂质和药物溶解或者分散在聚合物的溶液中，共同组成缓释储库系统。其缓释储库系统可用于水溶性、水不溶性的化学药物或蛋白、多肽类药物的皮下、肌肉给药。该生物可降解聚合物-固体脂质缓释储库系统是单纯的相敏感缓释储库，需要较大量的有机溶剂，尽管它们是生物相容的，但是机体并不需要；另外该缓释储库注射入机体局部时开始释放较快，因此其药物释放行为还需改变。
发明内容
本发明提供了一种环境促发型缓释储库系统，该系统具有很好的温敏相敏性能，缓释效果好。本发明还提供了该环境促发型缓释储库系统的制备方法，该制备方法操作简单，具有工业化应用前景。
本发明联合应用温敏性的亲水凝胶材料、生物可降解聚合物、固体脂质和有机溶剂，将温敏性的亲水凝胶材料溶于水作为水相，将生物可降解聚合物和固体脂质溶解或者混悬在有机溶剂中形成油相，油水两相混合，可根据需要添加适量的乳化剂，形成O/W乳剂，该乳剂具有在位缓释储库的特点，可以在注射部位形成缓释骨架，缓慢释放药物。
一种环境促发型缓释储库系统，由下列重量百分比的原料制成：温敏性的亲水材料0.1～50％、生物可降解聚合物0.1～20％、有机溶剂10～35％、药物0.01～15％、固体脂质0～5％、乳化剂0～10％、余量为注射用水。
所述环境促发型缓释储库系统，可优选由下列重量百分比的原料制成：温敏性的亲水材料10～30％、生物可降解聚合物0.1～15％、有机溶剂10～20％、药物0.05～10％、固体脂质0～2％、乳化剂0.5～5％、余量为注射用水。
一种环境促发型缓释储库系统的制备方法，包括：将温敏性的亲水材料溶解于注射用水中，作为水相；将生物可降解聚合物、药物和固体脂质在有机溶剂中混合均匀，作为油相；添加乳化剂至水相或者油相中后，将两相混合均匀，形成O/W乳剂，即制得环境促发型缓释储库系统。
所述温敏性的亲水材料是一类可以感知外界环境温度的变化，在固、液两态间进行转化的亲水性材料，选用多聚糖(如纤维素衍生物、木葡聚糖类、壳聚糖-甘油磷酸体系等)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、泊洛沙姆(如泊洛沙姆407)、聚氧乙烯-聚(乳酸-羟基乙酸)(PEO-PLGA)共聚物中的一种或前述化合物的衍生物、无规或嵌段共聚物中的一种。可按需要的相变温度以常规的实验方法来选择合适的温敏性亲水材料及其浓度。
本发明将这些温敏性的亲水材料溶解在水中，构成整个缓释储库的外水相，其在体外条件下呈液态，达到体内环境后，从液态转变为固态，形成控制药物释放的骨架或网络。由于每种温敏性的亲水材料的缓释性能都不同，同种温敏性的亲水材料由于浓度或者添加辅料的不同，缓释性能也会不同。根据不同药物的特性，可以常规的实验方法通过选择适合该种药物的温敏性的亲水材料的种类、浓度及添加不同的辅料来达到调节药物缓释的目的。
所述生物可降解聚合物是一类能通过机体酶降解、水解等作用降解成无毒的小分子物质的聚合物，这样的生物可降解聚合物可选自α-羟基羧酸聚合物、聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氧乙烯、聚己酸内酯、聚乙醇酸交酯、聚(丙交酯-己内酯)、聚(乙交酯-己内酯)、聚(丙交酯-乙交酯-己内酯)、聚(1，4-二噁烷-2酮-丙交酯)、壳聚糖、壳寡糖、聚酯、聚原酸酯、聚酰胺、聚酸酐中的一种或前述聚合物的衍生物、无规或嵌段共聚物中的一种。根据药物作用需要维持时间的长短，以常规的实验方法来选择适合的生物可降解聚合物。
制备缓释储库系统时，是将生物可降解聚合物溶解或者分散于有机溶剂中，以得到均一透明或浑浊的液体，作为内油相。生物可降解聚合物可在体液环境下析出，自发地形成在一定时间内控制药物释放的基质，并最终在生物体自身的作用下降解为无毒、安全的小分子物质。同时，由于各种可生物降解聚合物的亲水疏水性不同、分子量不同、晶型不同、聚合比例不同，故本缓释储库可以通过采用不同物理化学性质的生物可降解聚合物来制备得到适合各种药物的缓释储库。
本发明中生物可降解聚合物优选乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，其乳酸与羟基乙酸单体聚合摩尔比(LA∶GA)为95∶5～5∶95，分子量为1000～200000。
所述有机溶剂是常用的可供注射用的有机溶媒，可选自苯甲醇、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油、柠檬酸酯、乙酰柠檬酸酯、癸二酸酯、乙二醇醚、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、酒石酸酯、双丙二醇单乙醚乙酸酯、乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丁内酯、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、N-b-羟基乙基-乳酰胺、油酸、油酸乙酯、甲基癸酯亚砜、注射用动植物油、脂肪酸甘油酯、脂肪酸聚乙二醇酯中的一种或多种。
根据药物的溶解性能与生物可降解聚合物的溶解性能，在可注射的有机溶媒中选择合适的有机溶剂，这些有机溶剂与生物可降解聚合物有一定的相容性，生物可降解聚合物能够在其中溶解形成具有一定流动性、粘稠的液体或胶状物以及糊状物。同时，这些含有生物可降解聚合物的有机溶剂与外水相不完全互溶，可以在搅拌、超声、均质等条件下，形成O/W的乳剂。另外，可以通过改变有机溶剂与生物可降解聚合物的比例来控制形成不同缓释性能的内油相。由于有很多不同物理化学性质的有机溶剂可以选用，只要所选用的有机溶剂可以与生物可降解聚合物相兼容，并与外水相不完全互溶，那么就可以形成不同物理化学性质的给药系统。
所述固体脂质为C6～C22脂肪酸、C6～C22脂肪酸的单脂肪酸甘油酯、C6～C22脂肪酸的双脂肪酸甘油酯、C6～C22脂肪酸的三脂肪酸甘油酯、类固醇、蜡类、胆固醇半琥珀酸酯、胆固醇丁酸酯、胆固醇棕榈酸酯中的一种或多种。其中C6～C22脂肪酸可优选硬脂酸、山嵛酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、花生酸或己酸。
固体脂质是用来调节药物释放速度的，其在所选用的有机溶剂中具有一定的溶解度，能溶解或者混悬于有机溶剂中。当缓释储库系统进入体内后，部分有机溶剂扩散出此药物缓释储库系统，存在于内油相的生物可降解聚合物和固体脂质在注射部位慢慢析出，形成骨架，这时由于有疏水性的固体脂质的存在，使聚合物骨架变得更为致密，并由于固体脂质增加了乳剂内油相的疏水性，体液不易扩散进入药物缓释储库，使有机溶剂携带药物出储库的速度减慢，有效地控制了药物在初期的释放，避免较大的突释。
所述乳化剂是指一种或者多种具有表面活性的物质，包括所有药剂学上可以接受的阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、非离子型的表面活性剂。本发明可以选择性地包括或者不包括乳化剂。
O/W乳剂的形成需要水、油两相间具有较低的界面能，乳化剂可以有效地降低表面张力。由于外水相中的亲水材料和内油相中的生物可降解聚合物、固体脂质等本身具有一定的表面活性，以及它们形成较稳定的乳化体系所需要的亲水亲油平衡值(HLB值)不同，可以根据它们的性质选择是否需要乳化剂，需要的乳化剂的种类和用量。
所述药物为脂溶性药物，能溶解于油相中，可以是一种或多种药物，如利培酮、甲氨蝶呤等，其添加的剂量可为各种药物的治疗剂量。这类药物一开始主要存在于缓释储库系统的内油相中。当缓释储库系统进入体内，外水相中温敏性的亲水材料在体温的影响下转变成固态，内油相中有机溶剂扩散进入体液，固体脂质和生物可降解聚合物继而析出形成控释骨架，药物的释放速度开始被内油相和外水相双重控制。不论药物是溶解在给药系统中或是混悬在其中，只要药物存在于这个给药系统中，给药系统中的温敏性的亲水材料、固体脂质、生物可降解聚合物和有机溶剂都会影响到药物与体液的接触，进而影响到对药物的释放行为。另外，药物的释放速率还与其本身的存在状态(溶解状态或混悬状态)、亲水疏水性、颗粒大小、在载体中的含量等因素有关。
此缓释储库系统进入机体后，在体液环境下，外水相由液态转变成固态，内油相中的溶剂扩散出缓释储库给药系统，固体脂质和生物可降解聚合物在注射部位聚集析出，共同形成温敏相敏的缓释储库，缓慢释放药物。药物通过溶解、扩散、迁移等作用从储库中转移到周围的体液及组织中，最后被血液循环系统所吸收。这种在位形成的环境促发型缓释储库具有给药方便、环保安全、有效控制药物释放的特点。同时，这一储库载体的流变学性能、降解速度以及药物的释放速度可以通过改变温敏性的亲水材料的种类和浓度，有机溶剂组成，生物可降解聚合物的浓度、分子量和各单体的聚合比例，固体脂质的组成、浓度和投药量等因素来控制。
本发明中的药物可以在临用前再加入到载体缓释储库中，这大大提高了药物的稳定性，降低了特殊药物对于制备、运输和储存条件的要求。采用该缓释储库系统，制剂的制备、运输、存储过程中药物均不用暴露于溶剂、化学物质和其他苛刻的制备条件中。
本发明中的环境促发型缓释储库系统的给药方式包括皮下注射和肌肉注射。
本发明中的环境促发型缓释储库系统可用于局部给药和全身给药。
本发明的优点和积极效果：
(1)本发明所用的有机溶剂均为生物相容的注射溶媒，可以避免微球等常用缓释制剂存在的有毒有机溶剂易残留、储存条件要求苛刻、注射前处理复杂等问题；
(2)本发明有效地解决了常用缓释制剂中存在的突释问题，药物释放持续且平缓；
(3)本发明涉及的药物储库的粘度、流变性和降解速度可以通过改变各成分的种类、量和比例来调节；
(4)本发明中药物的释放速度可以通过改变温敏性的亲水材料的种类和浓度，有机溶剂中各成分的比例，生物可降解聚合物的浓度、分子量及各个单体聚合的比例，固体脂质的组成和用量，制剂中的药物含量来调节；
(5)本发明中的药物可以在临用前再加入到载体储库中，这大大提高了药物的稳定性，降低了对特殊药物对于制备、运输和储存条件的要求；
(6)本缓释储库以温敏性的亲水材料溶于注射用水中作为水相，以相敏感的生物可降解聚合物溶于有机溶剂中作为油相，制成的O/W乳剂，在体外呈液态，进入体内后，可以同时响应温度和体液环境的变化，在注射部位形成缓释骨架，缓慢释放药物数天乃至数周，具有给药方便、环保安全、有效控制药物释放的特点，避免了植入剂等需要手术给药造成的创伤。
附图说明
图1为实施例12制备的O/W乳剂的光学显微镜观察结果，其中A为4℃条件下观察乳剂形态，B为37℃条件下观察乳剂形态，图中黑色指示线代表50μm；
图2为家兔静脉注射药物溶液和肌肉注射实施例14制备的缓释储库后血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
实施例1
称取25g泊洛沙姆407，加100ml注射用水，配置成一定浓度的溶液，4℃冰箱静置过夜，使其充分溶解。观察其在4℃外观形态；再把其置于37℃的环境中10min，观察其外观形态。
结果：在低温下配置得到的泊洛沙姆407溶液呈透明状，有一定的稠度。随着温度的升高，粘度不断增加，直到变成了透明状的固体(凝胶)，倾斜容器，其不流动。当把凝胶再次放到低温后，其又恢复流动性。
称取150g泊洛沙姆407，加500ml注射用水，配置成一定浓度的溶液，作为水相。将30g的PLGA(分子量5万，LA∶GA＝70∶30)和1g利培酮溶解在100ml柠檬酸三乙酯中，再在其中加入3g硬脂酸，振摇，作为油相。水相、油相混合，高速搅拌，形成呈乳白色的O/W乳剂，即制得环境促发型缓释储库系统。
实施例2-11
用不同种类温敏性的亲水材料、生物可降解聚合物、固体脂质、有机溶剂重复实施例1步骤，具体如表1所示：
表1 不同种类温敏性的亲水材料、聚合物、固体脂质、有机溶剂组成的储库形态描述
| 实施例 | 温敏性的亲水材料(150g) | 生物可降解聚合物(10g) | 固体脂质(10g) | 有机溶剂(100ml) | 储库形态描述 |
| 2 | 泊洛沙姆407 | PLGA(1万，LA:GA＝70:30) | 硬脂酸 | 苯甲酸乙酯 | 有一定粘度的乳白色液体 |
| 3 | PEO-PLGA-PEO | PLGA(5万，LA:GA＝70:30) | 硬脂酸 | 苯甲酸乙酯 | 有一定粘度的乳白色液体 |
| 4 | 乙基羟乙基纤维素(EHEC) | PLGA(20万，LA:GA＝70:30) | - | 苯甲酸乙酯 | 有一定粘度的乳白色液体 |
| 5 | 泊洛沙姆407 | PLGA(5万，LA:GA＝70:30) | 硬脂酸 | 苯甲醇和苯甲酸苄酯混合物(体积比为2∶1) | 有一定粘度的乳白色液体 |
| 6 | 壳聚糖-甘油磷酸 | PLGA(15万，LA:GA＝70:30) | 硬脂酸和单硬脂酸甘油酯的混合物 | 三乙酸甘油酯 | 有一定粘度的半透明的液体 |
| 7 | 泊洛沙姆407 | PLGA(5万，LA:GA＝50:50) | 三硬脂酸甘油酯 | 苯甲醇和苯甲酸苄酯混合物(体积比为1∶1) | 有一定粘度的乳白色液体 |
| 8 | 泊洛沙姆407 | PLGA(5万，LA:GA＝20:80) | - | 乙酸乙酯和苯甲醇(体积比为5∶2) | 有一定粘度的乳白色液体 |
| 9 | 乙基羟乙基纤维素(EHEC) | PLGA(10万，LA:GA＝70:30) | 单硬脂酸甘油酯 | 苯甲酸乙酯 | 有一定粘度的乳白色液体 |
| 10 | 泊洛沙姆407 | PLGA(5万，LA:GA＝70:30) | 单硬脂酸甘油酯 | 苯甲醇和聚乙二醇(体积比为2∶1) | 有一定粘度的乳白色液体 |
| 11 | 泊洛沙姆407 | PLGA(10万，LA:GA＝50:50) | 硬脂酸和单硬脂酸甘油酯的混合物 | 三乙酸甘油酯和苯甲酸苄酯(体积比为1∶8) | 有一定粘度的乳白色液体 |
实施例12
取50ml苯甲醇(BA)和50ml三乙酸甘油酯(GT)混合均匀，精密称取甲氨蝶呤2g和10g单硬脂酸甘油酯混合溶解于上述混合溶剂中，再取10gPLGA(分子量2万，LA∶GA＝50∶50)加入到上述混合溶液中，37℃振摇直至全部溶解形成透明均一的溶液，作为油相。
取100g泊洛沙姆407溶解于500ml注射用水中，作为水相。
在冰浴条件下，把油相滴加入水相中，16000r/min高速搅拌3min形成O/W乳剂。即制得环境促发型缓释储库系统。
观察乳剂在4℃和37℃的状态，并在光学显微镜下观察乳剂的形态。
结果：制备得到的O/W乳剂在4℃呈液态，随着温度升高，其粘度不断变大，当把它升温至37℃时，其变成了固态，当再次把温度降到4℃时，O/W乳剂又变成液态。
在光镜下观察O/W乳剂的形态和粒径，如图1，其粒径为40μm～60μm，分布较均匀。在4℃条件下，乳剂成液态，光镜观察背景较清晰，温度升高，乳剂成半固体态，光镜下观察到的背景显得比较浑浊且粘稠。
实施例13
精密称取10g利培酮溶解于200ml丙烯酸酯中，再取240g PLGA(分子量5万，LA∶GA＝50∶50)加入到上述混合溶液中，37℃振摇直至全部溶解形成透明均一的溶液，作为油相。
取560g壳聚糖-甘油磷酸体系溶解于1000ml注射用水中，作为水相。
在冰浴条件下，把油相滴加入水相中，并加入15g卵磷脂16000r/min高速搅拌3min形成O/W乳剂。即制得环境促发型缓释储库系统。
实施例14
取120g PLGA(分子量：5万，LA∶GA＝70∶30)和8g的单硬脂酸甘油酯置400ml苯甲酸苄酯(BB)和苯丙醇(BA)(BB与BA的体积比为9:1)的混合溶剂中，37℃振荡，直至完全溶解，再在其中加入10g利培酮，振摇溶解。把整个溶液置于60℃条件下一段时候，使体系中的气泡完全除尽，作为油相。
称取500g泊洛沙姆407，加入2000ml的注射用水，配成质量浓度25％的溶液，冰箱4℃放置过夜，使其充分溶解，作为水相。
在冰浴条件下，把油相注入水相中，保持16000r/min速度搅拌3min后制成O/W乳剂，即环境促发型缓释储库系统。
家兔体内药动研究：
溶液静注组：家兔静脉注射0.4mg/ml药物10％乙醇溶液3.25ml。于5min，10min，20min，30min，45min，60min，1h，1.5h，2h，2.5h，3h，4h，6h，8h，12h，18h取血一次，测血药浓度。
缓释储库组：取家兔3只，分别肌肉注射实施例14制备的乳剂2.5ml，分别于1h，4h，8h，12h，24h，以后每隔24h取血一次，测血药浓度，结果如图2所示，再根据各个时间点的血药浓度，用DAS软件处理后，得到家兔体内给予环境促发型缓释储库后的药动学参数(n＝3)，如表2。
表2 利培酮溶液组、缓释储库组的家兔药代动力学参数
| 参数 | 溶液静注组 | 缓释储库组 |
| Dose(mg) | 1.3 | 25 |
| Cmax(ug/ml) | 0.71±0.06 | 0.52±0.024 |
| Tmax(h) | 0.08 | 22.00±6.92 |
| AUC(0-t)(ug/ml·h) | 2.19±0.84 | 35.41±11.47 |
| MRT(h) | 5.27±4.07 | 105.35±10.91 |
| F(％) | 84.84±27.6 |
Cmax是达峰浓度，Tmax是达峰时间，AUC(0-t)是0-t时刻的药时曲线下面积，MRT为平均滞留时间，F是两个缓释储库的绝对生物利用度。
Claims (4)
1.一种环境促发型缓释储库系统，由下列重量百分比的原料制成：温敏性的亲水材料0.1～50％、生物可降解聚合物0.1～20％、有机溶剂10～35％、药物0.01～15％、固体脂质0～5％、乳化剂0～10％、余量为注射用水；所述的药物为一种或多种脂溶性药物；
所述的环境促发型缓释储库系统的制备方法，包括：将温敏性的亲水材料溶解于注射用水中，作为水相；将生物可降解聚合物、药物和固体脂质在有机溶剂中混合均匀，作为油相；添加乳化剂至水相或者油相中后，将两相混合均匀，形成O/W乳剂，即制得环境促发型缓释储库系统；
所述温敏性的亲水材料为多聚糖、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、泊洛沙姆、聚氧乙烯-聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物中的一种；
所述生物可降解聚合物为乳酸-羟基乙酸共聚物，其乳酸与羟基乙酸单体聚合摩尔比为95∶5～5∶95，分子量为1000～200000；
所述有机溶剂为苯甲醇、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油、柠檬酸酯、乙酰柠檬酸酯、癸二酸酯、乙二醇醚、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸酯、酒石酸酯、双丙二醇单乙醚乙酸酯、乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丁内酯、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、N-b-羟基乙基-乳酰胺、油酸、油酸乙酯、甲基癸酯亚砜、注射用动植物油、脂肪酸甘油酯、脂肪酸聚乙二醇酯中一种或多种；
所述固体脂质为C6～C22脂肪酸、C6～C22脂肪酸的单脂肪酸甘油酯、C6～C22脂肪酸的双脂肪酸甘油酯、C6～C22脂肪酸的三脂肪酸甘油酯、类固醇、蜡类、胆固醇半琥珀酸酯、胆固醇丁酸酯、胆固醇棕榈酸酯中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的环境促发型缓释储库系统，其特征在于：由下列重量百分比的原料制成：温敏性的亲水材料10～30％、生物可降解聚合物0.1～15％、有机溶剂10～20％、药物0.05～10％、固体脂质0～2％、乳化剂0.5～5％、余量为注射用水。
3.如权利要求1所述的环境促发型缓释储库系统，其特征在于：所述温敏性的亲水材料为泊洛沙姆407、聚氧乙烯-聚(乳酸-羟基乙酸)三嵌段共聚物、乙基羟乙基纤维素或壳聚糖-甘油磷酸体系。
4.如权利要求1所述的环境促发型缓释储库系统，其特征在于：所述的C6～C22脂肪酸为硬脂酸、山嵛酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、花生酸或己酸。
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