CN105579029A - 长效螺异恶唑啉制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述一种长效可注射兽药组合物，其包含螺环异恶唑啉、至少一种生物聚合物和任选地至少一种兽医学可接受的载体、溶剂、赋形剂或其任何混合物。本发明还包括一种通过向有需要的动物施用所述生物聚合组合物来治疗有寄生虫侵扰的动物的方法，以及一种制备所述生物聚合组合物的方法。

Description

长效螺异恶唑啉制剂
技术领域
本发明涉及一种新型的长效可注射杀寄生虫组合物，其包含螺环异恶唑啉和至少一种生物聚合物，以及一种用所述组合物来治疗有寄生虫侵扰的动物的方法。
背景技术
本发明涉及一种新型的长效可注射兽药组合物，其包含螺环异恶唑啉化合物和至少一种生物聚合物，用于治疗有寄生虫侵扰尤其是外寄生虫侵扰的动物。可将所述生物聚合组合物制备成皮下注射用溶液或混悬液。本发明的螺环异恶唑啉最初公开于WO2012/120399中。本发明提供一种改善的用于治疗动物寄生虫侵扰的长效可注射组合物。所述可注射生物聚合组合物具有独特的性质，包括：通用的降解动力学、功效持续时间和确立的安全性。
聚合微粒已经用于药物递送以用于许多药物用途。例如，美国专利6,726,918描述了一种可生物降解的植入物，其含有用于治疗眼部发炎病状的地塞米松；并且美国专利申请2006-0173060描述了含有用于治疗青光眼的α-2-肾上腺素能受体激动剂的生物聚合物微粒。用生物聚合物组合物治疗的其它病状包括用于牙周病的海克酸多西环素，和用于前列腺癌和子宫内膜异位症的乙酸亮丙立德。还没有描述生物聚合物用于制备长效可注射抗寄生虫组合物。
当前可用于寄生虫治疗的组合物通常包括用于动物的表面、口服和可注射组合物，并且没有始终显示良好的活性、良好的作用速度或长的作用持续时间。大多数治疗含有可能有严重后果的危险化学物质，包括由意外摄取所致的致命性。通常建议应用这些药剂的人要限制其露面。宠物项圈和宠物牌已经被用来克服一些问题，但是其易于被咬掉、吃掉以及对动物造成后续的毒理学作用。因此，当前的治疗取得了不同程度的成功，这部分地取决于毒性、施用方法和功效。目前，一些药剂实际上因寄生虫抗性而变得无效。因此，需要一种稳定、长效、易于施用并且有效的长效可注射抗寄生虫组合物。
本发明的兽药生物聚合组合物在动物中提供针对外寄生虫的优于其它已知可注射杀寄生虫剂的长期功效。
发明内容
本发明涉及一种新型的长效抗寄生虫生物聚合组合物。所述组合物可用于治疗和控制动物寄生虫侵扰。此外，本发明涵盖控制和预防蜱传疾病，例如牛边虫病和巴贝虫病、莱姆病、泰勒虫病、埃里希体病等。因此，根据本发明，提供一种改善的长效生物聚合组合物。
本发明涉及一种包含式1化合物的长效组合物：
其中R1a、R1b和R1c各自独立地为氢、氯、溴、氟或三氟甲基；并且R2为乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、-C(OH)(CH3)2、-CH2环丙基、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2SCF3、2,2-二氟环丙基、1,1-二氧噻丁环和-CH2-1H-吡唑、其立体异构体，以及至少一种生物聚合物。包含至少一种生物聚合物的组合物为生物聚合组合物。
本发明的优选螺环异恶唑啉化合物是式1化合物，其中R1a和R1c都为氯、R1b为氟并且R2为-CH2S(O)2CH3，并且其中化合物名称为1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮或其兽医学可接受的盐。更优选的化合物为1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的(S)异构体(化合物1)或其兽医学可接受的盐。在制备生物聚合组合物之前(S)异构体可呈结晶或无定形固体状态形式。
在本发明的又一方面，至少一种生物聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(丙交酯-共-己内酯)(PLACL)、聚(乙交酯-共-己内酯)(PGACL)、三硬脂酸甘油酯(GTS)和其任何混合物。在本发明的又一方面，至少一种生物聚合物选自聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚乙交酯、三硬脂酸甘油酯和其任何混合物。
在本发明的另一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮，进一步包含至少一种兽医学可接受的载体、溶剂、赋形剂或其任何混合物。
在本发明的另一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮，包含至少一种兽医学可接受的溶剂。可蒸发所用具体溶剂以制备微球或可保留所述溶剂以制备储库型可注射组合物。
在本发明的另一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮，进一步包含至少一种兽医学可接受的溶剂。
在本发明的另一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮，进一步包含至少一种兽医学可接受的载体和赋形剂。
在本发明的又一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮、至少一种兽医学可接受的溶剂和赋形剂。
在本发明的另一方面，生物聚合组合物包含螺环异恶唑啉，优选(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮，进一步包含至少一种兽医学可接受的载体和溶剂。
在本发明的又一方面，生物聚合组合物包含(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮和至少一种兽医学可接受的选自水或甘油三乙酸酯的载体。
在本发明的又一方面，生物聚合组合物包含(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮、水或甘油三乙酸酯，以及至少一种其它兽医学可接受的载体、溶剂、赋形剂，或其任何混合物。
在本发明的又一方面，用于制备生物聚合组合物的溶剂选自至少一种极性溶剂或至少一种非极性溶剂，或其任何混合物。极性溶剂的非限制性实例包括：二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、吡咯烷酮、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、碳酸亚丙酯、乙二醇、正丁醇、异丙醇、正丙醇、二氯甲烷、乙醇和甲醇。非极性溶剂的非限制性实例包括：戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、1,4-二恶烷、氯仿、四氯化碳和乙醚。
本发明的又一方面为如下制备注射用微球的方法：将式1螺环异恶唑啉溶解于至少一种溶剂中、添加至少一种生物聚合物，以及任选地至少一种兽医学可接受的赋形剂、混合所述溶液、蒸发掉溶剂并且收集与螺环异恶唑啉和任选地赋形剂混合的沉淀的微球。本发明的微球由固体疏水性脂肪如三酸甘油酯或脂肪酸衍生物组成。然后可将微球悬浮于至少一种兽医学可接受的载体以及任选地至少一种注射用赋形剂中。
本发明的又一方面为如下制备可注射组合物的方法：将式1螺环异恶唑啉和至少一种生物聚合物溶解于至少一种兽医学可接受的溶剂以及任选地至少一种兽医学可接受的注射用载体、赋形剂或其混合物中。
在本发明的又一方面，生物聚合组合物包含至少一种选自以下项的兽医学可接受的载体：乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)：PEG200、PEG300和PEG400；二乙二醇乙醚、亚异丙基甘油、二甲基异山梨醇、碳酸亚丙酯、甘油、吡咯烷酮(非限制性实例包括：N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N-吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮等)、甲基乙基酮(MEK)、二甲亚砜(DMSO)、1-十二烷基氮杂环庚烷、二丙二醇甲醚、乳酸乙酯、二甲基甲酰胺、N,N-二乙基-间甲苯甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙基乙酰胺、己内酰胺、癸基甲基亚砜、甘油三乙酸酯、丙酮缩甘油、碳酸亚丙酯、乳酸乙酯和其任何混合物。
在本发明的又一方面，兽药生物聚合组合物为可注射组合物。在本发明的另一方面，注射为皮下注射。在本发明的另一方面，注射为肌肉内注射。在本发明的另一方面，生物聚合组合物为混悬液。在本发明的又一方面，生物聚合组合物为溶液。
在本发明的又一方面，每2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月施用长效生物聚合组合物至少一次。在本发明的又一方面，每3至6个月施用长效生物聚合组合物至少一次。在本发明的又一方面，每3个月、4个月、5个月或6个月施用长效生物聚合组合物至少一次。在本发明的又一方面，每3个月施用长效生物聚合组合物至少一次。在本发明的又一方面，每4个月施用长效生物聚合组合物至少一次。在本发明的又一方面，每5个月施用长效生物聚合组合物至少一次。在本发明的又一方面，每6个月施用长效生物聚合组合物至少一次。
本发明的又一方面为治疗有寄生虫侵扰的动物的方法，其包括施用包含螺环异恶唑啉的生物聚合组合物。在本发明的又一方面，螺环异恶唑啉为有效量的所述螺环异恶唑啉。本发明的又一方面为治疗有寄生虫侵扰的动物的方法，其包括施用包含有效量的(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的生物聚合组合物。
本发明的又一方面为治疗有寄生虫侵扰的动物的方法，其包括施用包含有效量的(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙、进一步包含至少一种兽医学可接受的载体和任选地至少一种兽医学可接受的溶剂或赋形剂或其混合物的生物聚合组合物。
在本发明的又一方面，动物为伴侣动物或家畜。在本发明的又一方面，伴侣动物为猫科动物、犬类和马类。在本发明的又一方面，伴侣动物为猫科动物和犬类。在本发明的又一方面，伴侣动物为猫科动物。在本发明的又一方面，伴侣为犬类。在本发明的又一方面，家畜为羊、猪和牛。在本发明的又一方面，家畜为羊。在本发明的又一方面，家畜为羊。在本发明的又一方面，家畜为猪。
在本发明的又一方面，寄生虫为外寄生虫。在本发明的又一方面，外寄生虫为螨类或昆虫。在本发明的又一方面，螨类为蜱。在本发明的又一方面，螨类为螨。在本发明的又一方面，昆虫为跳蚤、虱子、苍蝇或蚊子。
定义
为了本发明的目的，如本文所述和要求保护的，以下术语和短语定义如下：
“约”当与可测量数字变量关联使用时是指指定变量值并且是指在指定值的实验误差内(例如在平均值的95％置信区间内)或在10％指定值内(取大者)的所有变量值。
除非另有规定，否则如本文所用的“动物”是指个别动物，并且所述个别动物为哺乳动物。具体地，哺乳动物是指脊椎动物人和非人，其为分类学哺乳纲的成员。非人哺乳动物的非排它性实例包括伴侣动物和家畜。伴侣动物的非排它性实例包括：狗、猫、骆驼和马。优选的伴侣动物为狗、猫和马。更优选狗或猫。家畜的非排它性实例包括：猪、兔、山羊、绵羊、鹿、麋鹿、牛和野牛。优选家畜为牛。
除非另有规定，否则如本文所用的“生物聚合物”是指可生物降解、可生物侵蚀和/或生物相容性聚合物。生物相容性聚合物是指当向动物施用时不会诱导明显的炎症反应的聚合物。可生物降解的聚合物为体内降解的聚合物，并且其中聚合物随时间的侵蚀与治疗剂(即式1化合物)释放同时或继其之后发生。例如，聚合物在动物中以产生单体或低聚亚单元或产生无毒浓度的其它副产物的速率降解。具体地，从术语生物聚合物中特别地排除用于通过聚合物膨胀释放药物的水凝胶如甲基纤维素。在本文中，术语“可生物降解”与“可生物侵蚀”为等效的且可互换使用。生物聚合物可为均聚物、共聚物或包含两种以上不同聚合单元的聚合物。生物聚合组合物在本文中是指包含至少一种生物聚合物的组合物。
除非另有规定，否则如本文所用的“赋形剂”是指生物聚合组合物的兽医学可接受的赋形剂(组分)，包括例如粘度和等渗改性剂、粘合剂、造孔剂、添加剂、防腐剂、抗氧化剂、分散剂、染料等。
除非另有规定，否则如本文所用的“侵扰”是指身体上有寄生虫的状态或病状。此外，侵扰可以导致动物体表或体内感染，其可为微生物性、病毒性或真菌性的。
除非另有规定，否则如本文所用的“长效”是指在给药之间的持续时间。持续时间是指每2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月施用组合物至少一次，并且包括在上述每月给药间隔内的部分持续时间。当通过注射引入动物来施用包含本发明的螺环异恶唑啉的聚合组合物时，聚合组合物以预定时期以及足以在整个预定时期内达到所需治疗效果的治疗水平释放活性剂。提及释放(如持续释放或控制释放)意图涵盖因微球或生物聚合物组合物在体内生物降解或因活性剂代谢转化或溶解而发生的释放。
除非另有规定，否则如本文所用的“微球”是指由到处分散的具有式1螺环异恶唑啉例如化合物1的生物聚合物形成的固体或半固体球。
除非另有规定，否则如本文所用的“寄生虫”是指外寄生虫。外寄生虫为通过其宿主的皮肤或在其宿主的皮肤上来维生的节肢动物门生物体(蜘蛛类动物和昆虫)。优选的蜘蛛类动物为蜱螨目(螨类)，例如蜱和螨。优选的昆虫为双翅目，包括刺痛感或蛆病诱发性苍蝇(蠓、蚊子、厩蝇、角蝇、丽蝇(例如锥蝇属)、马蝇、沙蝇等)、蚤目(跳蚤)和虱目(虱子)。寄生虫还涵盖不同生活期的外寄生虫，包括在体表或体内维生的卵、蛹和幼体。
除非另有规定，否则如本文所用的“治疗有效量”是指本发明的氟氮杂环丁烷异恶唑啉之一(i)治疗或预防具体寄生虫侵扰、(ii)减弱、改善或消除具体寄生虫侵扰的一种或多种症状或(iii)预防或延迟本文所述的具体寄生虫侵扰的一或更多种症状的发作的量。涵盖约1mg/kg至50mg/kg的剂量范围作为治疗上有效剂量。剂量体积包括约1mg/mL至约200mg/mL、优选的剂量体积在约5mg/mL至约150mg/mL的范围内、更优选的剂量体积在约10mg/mL至100mg/mL的范围内、更优选的剂量体积在约15mg/mL至50mg/mL的范围内。
除非另有规定，否则如本文所用的“治疗”等是指逆转、缓解或抑制寄生虫侵扰。如本文所用，根据动物的状况，这些术语还涵盖预防病症或病状的发作，或与病症或病状相关的症状的发作，包括降低在罹患所述侵扰之前病症或病状或与此相关的症状的严重度。因此，治疗可指向在施用时并不罹患寄生虫侵扰的动物施用本发明的组合物，例如预防性治疗。治疗还涵盖预防侵扰的复发或与此相关的症状的复发以及对“防治”(例如杀死、击退、驱除、使无能力、阻止、消除、缓解、最小化和根除)的提及。
除非另有规定，否则如本文所用的“兽医学可接受”表明所述物质或组合物必须与构成组合物的其它成分和/或用此治疗的动物在化学上和/或毒理学上相容。兽医学可接受还涵盖药学上可接受。
除非另作说明，否则如本文所用的词语“至少一种”是指载体、溶剂、赋形剂或其任何混合物中的一种或几种。
除非另作说明，否则如本文所用的词语“重量％”或“w/w”或“w/w％”是指一种组分相对于组合物总重的重量。
具体实施方式
普通技术人员应了解本发明的讨论仅为示例性实施方案的描述，并且并不意图限制本发明的较广泛方面，所述较广泛方面体现在示例性构建中。实际上，将对本领域技术人员显而易见的是，可在本发明中产生各种修改和变化，而不脱离本发明的范围或精神。例如，说明或描述为一个实施方案的部分的特征可用于另一实施方案中以得到又一个实施方案。因此，旨在使本发明涵盖在随附权利要求书和其等效体的范围内的这些修改和变化。
本发明的螺环异恶唑啉化合物根据式(1)来表征：
其中R1a、R1b和R1c各自独立地为氢、氯、溴、氟或三氟甲基；并且R2为乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、-C(OH)(CH3)2、-CH2环丙基、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2SCF3、2,2-二氟环丙基、1,1-二氧化噻丁环和-CH2-1H-吡唑。
式(1)的螺环异恶唑啉可根据WO2012/120399中所述的程序来合成。
应了解，本发明的螺环异恶唑啉化合物含有不对称碳(手性)原子，因此本发明的化合物可以两种或更多种立体异构体的形式存在。包括在本发明的范围内的有所有立体异构体，如对映异构体(例如S和R对映异构体)和非对映异构体、所有几何异构体和互变异构体形式的螺环异恶唑啉化合物。本发明的螺环异恶唑啉可为外消旋物，包括(S)和(R)对映异构体。此外，本发明的螺环异恶唑啉在溶解以制备生物聚合组合物之前可为结晶或无定型。
本发明提供用于治疗动物的寄生虫侵扰的组合物，其包含兽医学上有效量的螺环异恶唑啉化合物。本发明的螺环异恶唑啉包括选自以下项的化合物：1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-((三氟甲基)硫基)乙酮；(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)(1,1-二氧噻丁环-3-基)甲酮；1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)乙酮；1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-羟基乙酮；2-环丙基-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙酮；环丙基(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)甲酮；1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(3,4,5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮；1-(5'-(5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1-(5'-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1-(5'-(5-(3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)-乙酮；1-(5'-(5-(4-溴-3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1-(5'-(5-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1-(5'-(5-(3-溴-5-氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1-(5'-(5-(4-氯-3,5-双(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1-(5'-(5-(3-氯-5-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；1-(5'-(5-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；和2-(甲基磺酰基)-1-(5'-(5-(三氟甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)乙酮，包括立体异构体、兽医学可接受的盐以及其结晶和无定形形式。
优选的螺环异恶唑啉为1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(即式1，其中R1a和R1c各自为氯、R1b为氟并且R2为-CH2S(O)2CH3以及其立体异构体。更优选的化合物为1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的(S)对映异构体，其在本文中还称作化合物1。
适用于递送本发明的化合物的兽药组合物以及其制备方法将对本领域技术人员显而易见。这些组合物和其制备方法可以见于例如‘Remington'sPharmaceuticalSciences’，第19版(Mack出版公司，1995)。
在本发明中，组合物为可注射组合物并且包含至少一种生物聚合物。可注射组合物可为溶液组合物(储库型)或混悬液组合物(微球)。生物聚合物可为可生物降解的(或可生物侵蚀的)聚合物或者生物相容性聚合物，或其混合物。如本文所用的“聚合物”或“聚合”，或“生物聚合物”是指低聚物、加合物、均聚物、无规共聚物、准共聚物、统计共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物、二聚物、三聚物、四聚物、其它形式的共聚物、其取代的衍生物，和其两种或更多种的组合(即聚合物共混物)。聚合物可为直链的、分枝的、嵌段的、接枝的、单分散的、多分散的、规则的、不规则的、有规的、全同立构的、间规立构的、有规立构的、无规的、定向嵌段的、单股的、双股的、星形的、鸡冠状的、树状的和/或离聚的。可使用生物聚合物的组合，只要其生物相容便可。聚合物(生物聚合物)的非限制性实例包括：聚丙交酯、聚乙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物。此外，聚合物的非限制性实例包括：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)(PLACL)、聚(乙交酯-共-己内酯)(PGACL)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)(PLGACL)、三硬脂酸甘油酯(GTS)、聚乙二醇(PEG)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚(羟基烷羧酸酯)(PHA)、聚(乙烯醇)(PVA)或其它聚酯(例如聚(原酸酯)、聚(氨基酯)、聚(酸酐)、聚(D,L-丙交酯-己内酯)、聚(有机磷腈))或其任意组合。
此外，聚合物包括：聚酯、聚醚、聚酸酐、聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯烃、聚亚烷基二醇、聚氧化烯、聚对苯二甲酸亚烷基酯、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚卤乙烯、聚原酸酯、聚(次乙二胺)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(酯酰胺)、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯和其共聚物、聚亚胺、聚己内酯、丁内酯、戊内酯、聚砜、聚对二氧环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚丁烯、聚对苯二甲酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚氨酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚丁二酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、丙烯酸酯与异丁烯酸酯的聚合物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸乙酸纤维素酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羧基乙基纤维素、三乙酸纤维素、硫酸纤维素钠盐、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷酯)、聚乙烯、聚丙烯、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙酸乙烯酯)、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、多羟基纤维素、多糖、甲壳素、透明质酸以及其共聚物、三聚物和混合物。可以组合聚合物以制备聚合组合物，其当向动物施用时得到活性剂的特定控制释放特征，只要混合物生物相容便可。
已经广泛地研究了聚合物聚乳酸、聚乙醇酸和聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。这些聚合物为聚酯，其在向动物施用时发生简单水解。这种水解的产物具有生物学相容性并且是最终通过柠檬酸循环从身体去除的可代谢部分(例如乳酸和乙醇酸)。聚合物生物降解产物以极慢速率形成，因此不实现正常细胞功能。为了最小化完整聚合物载体和其降解产物的毒性，已经基于天然存在的代谢物设计了聚合物。
从这些聚合体系释放螺环异恶唑啉(活性剂)可通过两种不同机制发生。活性剂可通过扩散通过在剂型中通过活性剂溶解所产生的含水填充通道，或通过在初始微胶囊化期间去除聚合物溶剂所产生的空隙来释放。第二种机制是释放因聚合物降解而增强。随时间流逝，聚合物开始侵蚀并且在装置内产生增大的孔隙率和微结构。这产生用于药物释放的其它通路。通过主链上酯键的自发性水解发生聚合物降解。因此，可通过改变影响吸水性的聚合物性质来控制速率。这包括单体比率(丙交酯比乙交酯)、如与D/L丙交酯相对的L-丙交酯的使用和聚合物分子量。这些因素决定了亲水性和结晶度，而亲水性和结晶度最终支配着渗水率。也可以并入亲水组分如盐、碳水化合物和表面活性剂以提高向装置的渗水性，因此加速聚合物的侵蚀，也将这些亲水组分视为赋形剂。通过改变聚合物的性质和剂型的性质，可控制这些释放机制中的每一个的贡献并且改变活性剂的释放速率。用低乙交酯组合物缓慢侵蚀聚合物如聚L-丙交酯或高分子量聚(丙交酯-共-乙交酯)将使释放变成扩散控制。增加乙交酯组成并且减小分子量会增强聚合物的水吸收与水解，并且向释放动力学增加侵蚀组分。释放速率也可以通过改变微球内活性剂的负载率来控制。提高负载率将增加在活性剂溶解时形成的互连通道网络并且增强药物从微球的释放。活性剂负载率的优选范围在约2％至50％(w/w)的范围内。在酸性或碱性pH值下聚合物水解会加速，因此包括酸性或碱性添加剂(赋形剂)可用于调节聚合物侵蚀速率。赋形剂可以微粒形式添加、可与所并入的活性剂混合或者可在聚合物中或在溶液中溶解，并且在本文中被视为兽医学可接受的赋形剂。
如上所述，可部分地通过聚合组合物的组成来控制活性剂从聚合物的释放。如本领域中已知，多种因素如机械强度、膨胀行为、经历水解的能力都可实现药物释放物质的释放速率。聚合物可经过工程化和特别设计和/或选择以向聚合组合物提供持续所选持续时间的所需生物降解速率和活性剂释放概况。释放概况可如通过调整组合物如聚合物的特征、改变聚合材料的组分比率、共聚物中的单体比率和活性剂负载率水平来操纵。聚合物与活性剂的比率也可变化。例如，聚合物与活性剂的比率可包括1:2、1:4、1:8、1:16、1:32、1:64、1:128、1:256、1:512，或者任何其它所需比率，例如2:1、3:1、4:1，从而在数小时至数天、至数周以及至数个月范围内的某一段时间内释放活性剂。
与控制聚合物的生物降解和因此植入物(微球复合物)的延长释放概况同样重要的是植入物中所用的聚合物的相对平均分子量。相同或不同聚合物的不同分子量可以包括于植入物中以调节释放概况。在某些植入物中，聚合物的相对平均分子量将在约5kD至约100kD的范围内。在某些植入物中，每一可生物降解的聚合物可具有约0.10dL/g至约10dL/g的固有粘度。
在本发明的一方面，微球由聚丙交酯-共-乙交酯形成；另一方面，微球由PLGA与PLA的共混物形成。将相对亲水性的并且优选为羧酸酯的聚合材料如PLGA用于活性剂，如化合物1，其相对水溶，以提高药物负载率。将丙交酯(其具有较长降解时间，最多一至两年)与乙交酯(其具有较短降解时间，短到几天至一周)的比率不同的较高分子量生物聚合物用于提供较长时间段的释放。药物负载率与释放速率以及初始突释最小化的组合引起较大量活性剂的延长释放。
在本发明的一方面，兽药组合物包含：化合物1，其中化合物1包含约1w/w％至约30w/w％所述组合物，和至少一种生物聚合物。在本发明的另一方面，兽药组合物包含治疗有效量的约5w/w％至约30w/w％的化合物1，或约10w/w％至约30w/w％或约15w/w％至约25w/w％所述组合物。在本发明的另一方面，兽药组合物包含治疗有效量的化合物1，为所述组合物的约15w/w％。在本发明的另一方面，兽药组合物包含治疗有效量的化合物1，为所述组合物的约20w/w％。在本发明的另一方面，兽药组合物包含治疗有效量的化合物1，为所述组合物的约25w/w％。对于本发明的一些方面，生物聚合物构成是50:50PLGA至100％PLA并且分子量范围是0.45dL/g至0.8dL/g。在本发明的另一方面，所述至少一种生物聚合物包含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLA)或聚(原酸酯)(POE)或其组合。聚(乳酸-共-乙醇酸)可以包含聚乙交酯(PGA)与聚丙交酯的混合物，并且在一些实施方案中，在混合物中存在比聚乙交酯更多的聚丙交酯。在聚合物或聚合物之一是聚(乳酸-共-乙醇酸)的多个其它实施方案中，有100％聚丙交酯和0％聚乙交酯；95％聚丙交酯和5％聚乙交酯；90％聚丙交酯和10％聚乙交酯；85％聚丙交酯和15％聚乙交酯；80％聚丙交酯和20％聚乙交酯；75％聚丙交酯和25％聚乙交酯；70％聚丙交酯和30％聚乙交酯；65％聚丙交酯和35％聚乙交酯；60％聚丙交酯和40％聚乙交酯；55％聚丙交酯和45％聚乙交酯；50％聚丙交酯和50％聚乙交酯；45％聚丙交酯和55％聚乙交酯；40％聚丙交酯和60％聚乙交酯；35％聚丙交酯和65％聚乙交酯；30％聚丙交酯和70％聚乙交酯；25％聚丙交酯和75％聚乙交酯；20％聚丙交酯和80％聚乙交酯；15％聚丙交酯和85％聚乙交酯；10％聚丙交酯和90％聚乙交酯；5％聚丙交酯和95％聚乙交酯；以及0％聚丙交酯和100％聚乙交酯。在一些实施方案中，可生物降解的聚合物构成制剂的至少50重量％、制剂的至少60重量％、制剂的至少70重量％、制剂的至少80重量％、制剂的至少85重量％、制剂的至少90重量％、制剂的至少95重量％，或制剂的至少97重量％。在一些实施方案中，至少一种生物聚合物和化合物1是可注射组合物的唯一组分。
生物聚合物可用于配制微球组合物(例如混悬液)或者可直接注射的组合物(储库型组合物(例如溶液))。储库型组合物是可注射到动物身体所需位置以形成植入物的组合物，其提供活性剂的控制、持续释放。更具体地，本发明涉及储库型组合物，其包含式(1)化合物、至少一种生物聚合物和至少一种兽医学可接受的载体，以及任选地至少一种兽医学可接受的溶剂、赋形剂或其混合物。一旦注射到动物中，储库型组成性组分例如载体、溶剂和赋形剂，或者其混合物便扩散通过组织，而与生物聚合物混合的活性剂保留在局部沉积的注射部位，其会随时间缓慢降解从而释放活性剂。
微球(包括微粒和微胶囊)组合物是生物聚合物囊封活性剂颗粒的组合物，并且是直径小于1毫米并且可以小于100微米的固体或半固体颗粒。微球已经用于许多不同应用中，主要是分离、诊断和药物递送。许多不同技术可用于从生物聚合物制造微球，包括相分离、溶剂蒸发和喷雾干燥。通常，生物聚合物形成这些微球的支撑结构，并且将相关药物(药剂)(即式1的螺环异恶唑啉，或化合物1)并入生物聚合物结构中。微球组合物进一步包含兽医学可接受的赋形剂(添加剂)。随后将微球悬浮于至少一种兽医学可接受的载体中，随后进行注射。储库型组合物和微球组合物可进一步包含至少一种其它兽医学可接受的溶剂、赋形剂或其混合物。
可通过许多技术来制备微球。例如，可通过溶剂蒸发、相分离和喷雾干燥技术来制备微球。
溶剂蒸发技术可用于形成微球。这些技术通常涉及将生物聚合物溶解于与水不混溶的含有溶解或分散的活性剂(即式(1)的螺环异恶唑啉)的有机溶剂中。接着将聚合物/活性剂溶液添加到通常含水的搅拌的连续相中。乳化剂(赋形剂)可包括于水相中以稳定化水包油乳液。通过将这个混悬液或溶液添加到剧烈搅拌水(通常含有表面活性剂，例如聚乙二醇或聚乙烯醇，以稳定化乳液)的烧杯中来形成乳液。在继续搅拌的同时蒸发有机溶剂。蒸发使得生物聚合物沉淀，从而形成含有活性剂(即式1化合物)的微球。可如美国专利3,691,090中所述在减压下，或如美国专利3,891,570中所述通过施加热，从微球中单步去除溶剂。美国专利4,389,330中描述了两步技术。冷冻干燥也已用于从微球去除溶剂，如Sato等，“用于控制药物递送的可生物降解的多孔微球-处理条件和溶剂去除技术的评估”，PharmaceuticalResearch5,21-30(1988)中所报道。
相分离技术也可以用于形成微球。这些技术涉及形成油包水乳剂或水包油乳液。通过改变温度、pH值、离子强度或添加沉淀剂使生物聚合物从连续相沉淀到活性剂上。例如，美国专利4,675,800描述了含有活性蛋白质的聚(乳酸-共-乙醇酸)微球的形成。首先将蛋白质溶解于油包水乳剂的水相中或分散成聚合物相中的固体。然后通过添加生物聚合物的非溶剂如聚硅氧烷油使聚合物围绕含水小滴或药物而沉淀。
喷雾干燥技术也可以用于制备微球。例如，将至少一种生物聚合物与活性剂一起混合在溶剂中，通过喷洒所述溶液来蒸发溶剂，留下含有活性剂的聚合小滴。喷雾干燥由K.Masters详细综述于“喷雾干燥手册”(JohnWileykSons,NewYork1984)中。
典型溶剂为有机溶剂，其可与水混溶或与水不混溶。有机溶剂的非限制性实例包括：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、四氢呋喃、吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮、N-吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、2-吡咯烷酮等)和环己烷。其它溶剂包括但不限于甘油乙酸酯(即甘油酯并且包括单乙酰基甘油、二乙酰基甘油和三乙酰基甘油)、醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、2-甲基-2-丙醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇、环戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇、烯丙醇、苯甲醇、二苯基甲醇三苯基甲醇、甘油、苯酚、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、3-乙氧基-1,2-丙二醇、二(乙二醇)甲醚、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,2-戊二醇、1,3-戊二醇、1,4-戊二醇、1,5-戊二醇、2,3-戊二醇、2,4-戊二醇、2,5-戊二醇、3,4-戊二醇、3,5-戊二醇，和其组合。
对于本发明的长效可注射组合物，典型的兽医学可接受的载体包括但不限于：水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)：PEG200、PEG300和PEG400；二乙二醇乙醚、亚异丙基甘油、二甲基异山梨醇、碳酸亚丙酯、甘油、甲基乙基酮(MEK)、二甲亚砜(DMSO)、1-十二烷基氮杂环庚烷、二丙二醇甲醚、乳酸乙酯、二甲基甲酰胺、N,N-二乙基-间甲苯甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙基乙酰胺、己内酰胺、癸基甲基亚砜、甘油三乙酸酯、丙酮缩甘油、碳酸亚丙酯、乳酸乙酯和其混合物。
可注射组合物可进一步包含至少一种其它兽医学可接受的赋形剂。典型的兽医学可接受的赋形剂包括添加剂，例如聚合物、脂质和表面活性剂。聚合物添加剂的非限制性实例包括但不限于：聚(乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)(PVA)、纤维素(甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟乙基纤维素、三乙酸纤维素、硫酸纤维素钠盐)、聚(丙二醇)-聚(乙二醇)-聚(丙二醇)的三嵌段共聚物。脂质添加剂的非限制性实例包括但不限于：三酸甘油酯、二酸甘油酯和单酸甘油酯如三月桂酸酯、三棕榈酸酯和三硬酯酸酯、脂肪酸如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸等；和脂肪醇如月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇等。表面活性添加剂的非限制性实例包括但不限于：胆酸钠、脱氧胆酸钠、羟乙酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、卵磷脂和磷脂质、Tween20、Tween40、Tween80、Span20、Span40、Span60、Span80和乳化剂如明胶。另外，兽医学可接受的赋形剂也包括但不限于：粘度改性剂(例如亲水聚合物、纤维素衍生物、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮和其混合物)；等渗改性剂(例如氯化钠、氯化钙等)；稳定剂(例如碳水化合物、氨基酸和脂肪酸)；表面活性剂(例如TweenTM和PluronicTM)；乳化剂；降解增强剂(例如无机酸，如硫酸铵和氯化铵；有机酸如柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸；无机碱如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌和卤化锌；和有机碱如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)。兽医学可接受的赋形剂也可以包括造孔剂以将微结构增加到基质(即水溶性化合物如无机盐和糖)；分散介质、抗氧化剂(例如抗坏血酸、柠檬酸、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)等)；防腐剂(例如苯扎氯铵、氯丁醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯基乙基、抗菌剂、抗真菌剂等)；吸收延迟剂；粘合剂；染料；和其它兽医学和/或药学上可接受的赋形剂和其组合，如对普通技术人员已知(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版.MackPrinting公司,1990,第1289-1329页)。除非任何常规的载体、溶剂、赋形剂或其任何混合物与活性成分不相容，否则涵盖其在兽药生物聚合组合物中的使用。
在本发明中，长效微球组合物包含式(1)的螺环异恶唑啉和至少一种生物聚合物，以及任选地至少一种兽医学可接受的赋形剂。可将这种组合物悬浮于至少一种兽医学可接受的载体例如水、甘油三乙酸酯或任何其它载体中。组合物可进一步包含至少一种兽医学可接受的溶剂。
必要时应适当缓冲可注射组合物，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使得兽医学可接受的载体等渗。这些具体的水溶液尤其适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。在这一点上，本领域技术人员根据本公开内容已知可用的无菌含水介质。例如，一剂在注射之前可以用一定体积的等渗NaCl溶液和无菌水稀释。根据所治疗的动物的体重，剂量必然会发生一些变化。负责施用的人在任何情况下都将确定适当剂量。
这些螺环异恶唑啉化合物的量易于由熟练技术人员确定，并且进一步取决于最终组合物的剂量的量和剂量体积。螺环异恶唑啉化合物的兽医学有效量的代表量在约1mg/kg至约50mg/kg的范围内，优选范围为约3mg/kg至约40mg/kg。螺环异恶唑啉化合物的甚至更优选的剂量为约4mg/kg至约25mg/kg。螺环异恶唑啉化合物的甚至更优选的剂量为约5mg/kg至约20mg/kg。本文涵盖5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg和25mg/kg的剂量。
本发明的螺环异恶唑啉长效可注射生物聚合组合物适用作用于防治和治疗动物寄生虫侵扰的杀寄生虫剂。将本发明的兽药生物聚合组合物用作杀寄生虫剂，具体地用作外寄生虫剂。优选的外寄生虫为螨类和昆虫。组合物可以具体地用于兽药、畜牧业和公共健康维护领域：针对螨类和昆虫，其寄生于动物尤其是家畜身上。家畜包括伴侣动物和家畜。伴侣动物的非限制性实例包括：马、猫、狗和骆驼。家畜的非限制性实例包括牛、绵羊、山羊、猪和兔。螨类寄生虫的一些非限制性实例包括：蜱(例如硬蜱属、扇头蜱属、方头蜱属、钝眼蜱属、玻眼蜱属、血蜱属、矩头蝉属、钝缘蜱属等)；和螨(例如皮刺螨属、疥螨属、痒螨属、犹沙螨属、皮螨属、蠕形螨属等)。寄生昆虫的一些非限制性实例包括：嚼虱和吸虱(例如啮虱属、长颚虱属等)；跳蚤(例如蚤目属、栉头蚤属等)；和苍蝇、蚊子，以及蠓(例如双翅目；伊蚊属、疟蚊属、虻属、血蝇属、螫蝇属、皮绳属、蚋属、蠓属、毛蠓属、锥蝇属、蝇属、皮蝇属、马蝇属、蚋属等)；蝽类(例如半翅目)；蟑螂(大蠊属、小蠊属)以及黄蜂和蚂蚁(膜翅目属)。
本发明的兽药生物聚合组合物在防治对动物有害或在动物中传播疾病或在动物中充当疾病载体的外寄生虫(例如本文所述的那些)方面，以及更特别地在防治可能导致例如利什曼病、蠕形螨病、莱姆病和包柔螺旋体病的蜱、螨、虱子、跳蚤、蠓和刺人、烦人的苍蝇方面有特殊价值。其尤其适用于防治以皮肤或组织为生或吸吮动物血液的螨类和昆虫，为此目的其可以表面施用。
螺环异恶唑啉化合物紧密地结合于配体闸控的氯离子通道，具体地由神经传递质γ-氨基丁酸(GABA)闸控的那些，从而当因摄食或接触而暴露时阻断氯离子的突触前和突触后转移穿过昆虫和螨类的细胞膜。这种作用机制导致昆虫和螨类的中枢神经系统的致命性不受控制的活性，从而对所述外寄生虫产生高度有效的防治。
治疗有寄生虫侵扰的动物的方法包括施用包含治疗有效量的螺环异恶唑啉化合物的长效生物聚合组合物。将施用预期为可注射组合物。具体地，将可注射施用视为皮下注射。可向有需要的动物施用所述组合物，通过每2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月向所述动物施用有效量的其生物聚合组合物至少一次来实现。预期优选的给药施用为每4至8个月至少一次，并且更优选地每3至6个月至少一次。还涵盖在2个月与12个月之间的部分给药间隔。
本发明的兽药生物聚合组合物还对于治疗和防治多种生命循环阶段的蜘蛛类动物和昆虫(包括卵、蛹、幼体、幼儿和成年期)有价值。
此外，对于动物施用，应了解，制备应满足如地方管理机构所要求的无菌性、产热原性、一般安全性和纯度标准。
本发明还涉及一种向健康动物施用本发明的兽药生物聚合组合物的方法，其包括向所述动物应用以减小或消除由动物携带的动物和人寄生虫侵扰的可能，并且改善动物和人所居住的环境。
实施例
微球组合物1：使三硬脂酸甘油酯(GTS)与化合物1在乙酸乙酯中混合。在80℃下形成溶液。将聚乙烯醇(PVA)加热至90℃，然后边搅拌边将乙酸乙酯溶液添加到经过加热的PVA中。再搅拌所得混悬液30分钟。然后冷却溶液并且通过过滤收集所得颗粒。在真空下在室温下干燥产物。组合物可用水或其它兽医学可接受的载体稀释，以作为混悬液进行注射。目标药物负载率(w/w％)为9.1。通过HPLC证实了实际药物负载率(9.1％)。
微球组合物2。将聚(D,L-丙交酯)(PLA)和化合物1溶解于二氯甲烷中。边搅拌边将所得溶液添加到0.5％PVA中。通过过滤收集固体并且在真空下在室温下干燥。组合物可用水或其它兽医学可接受的载体稀释，以作为混悬液进行注射。目标药物负载率(w/w％)为20。通过HPLC证实了实际药物负载率(20.7)。
微球组合物3。将50:50的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、化合物1和聚乙二醇[50:40:10w/w％]溶解于二氯甲烷中。使用所得溶液以制备聚合微球。固体微球组合物可用水或其它兽医学可接受的载体稀释，以作为混悬液进行注射。
微球组合物4。将50:50的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、化合物1和三硬脂酸甘油酯[50:40:10w/w％]溶解于二氯甲烷中。使用所得溶液以制备聚合微球。固体微球组合物可用水或其它兽医学可接受的载体稀释，以作为混悬液进行注射。
储库型组合物1。使2-吡咯烷酮与75:25PLGA混合。将甘油三乙酸酯添加到混合物中，然后将混合物加热到60℃直到生物聚合物溶解为止。添加化合物1并且对混合物进行超声处理直到纯固体溶解为止。组合物可作为溶液注射，从而产生储库型样组合物，即在注射之后从皮下区域缓慢消散的组合物。
储库型组合物2。使聚(D,L-丙交酯)(PLA，1g)与2-吡咯烷酮(约6mL)和甘油三乙酸酯(约8mL)混合。在加热下对混合物进行超声处理以制备溶液。将化合物1溶解于溶液中，并且再添加甘油三乙酸酯(适量补足到20mL)。组合物可作为溶液注射，从而产生储库型样组合物，即在注射之后从皮下区域缓慢消散的组合物。
储库型组合物3。使聚(D,L-丙交酯)(PLA，1g)与聚乙二醇(约100mg)、2-吡咯烷酮(约6mL)和甘油三乙酸酯(约8mL)混合。在加热下对混合物进行超声处理以制备溶液。将化合物1溶解于溶液中，并且再添加甘油三乙酸酯(适量补足到20mL)。组合物可作为溶液注射，从而产生储库型样组合物，即在注射之后从皮下区域缓慢消散的组合物。
对于储库型组合物2和3，可使用不同粘度的PLA。这些粘度可在约0.29dL/g至约0.67dL/g的范围内，所有都可商购获得。化合物1的最终浓度为约20mg/mL。
生物学
使用化合物1在米格鲁犬中进行药代研究。通过皮下注射以5mg/kg至20mg/kg的剂量范围施用化合物1。目标剂量范围为20mg/mL，目标剂量体积为0.25mL/kg。将动物放入6个治疗组之一：T01(化合物1(20mg/mL；5mg/kg)、三硬脂酸甘油酯和HPMC，呈混悬液)；T02(化合物1(20mg/mL；5mg/kg)、聚(D,L-丙交酯)和HPMC，呈混悬液)；T03(化合物1(20mg/mL；20mg/kg)于HPMC中，呈混悬液)；和T04(化合物1(20mg/mL；5mg/kg)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、2-吡咯烷酮和甘油三乙酸酯，呈溶液。混悬液剂量为微球组合物并且溶液为储库型组合物。将剂量施用到肩胛内区域中。所有组都在给药前、给药后8小时、72小时(3天)、168小时(7天)、336小时(14天)、672小时(28天)、1344小时(56天)和2016小时(84天)获得血样(血浆)。对于组T02和T04，在2688小时(112天)、3360小时(140天)、4032小时(168天)和4464小时(186天)获得其它样本。将每一研究组的平均血浆化合物1浓度(ng/mL)示于表1中并且将平均药代值示于表2中。将各组的平均血浆浓度概况示于图1中。
表1.化合物1的平均血浆浓度
ns-没有获得样本
表2.化合物1的平均药代参数
nc-未计算
na-不适用。

Claims (15)

1.一种长效兽药组合物，其包含：
a)式1的螺环异恶唑啉
其中R1a、R1b和R1c各自独立地为氢、氯、溴、氟或三氟甲基；并且R2为乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、-C(OH)(CH3)2、-CH2环丙基、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2SCF3、2,2-二氟环丙基、1,1-二氧噻丁环和-CH2-1H-吡唑和其立体异构体；
b)至少一种生物聚合物；和
c)任选地，至少一种兽医学可接受的载体、溶剂、赋形剂或其任何混合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述螺环异恶唑啉为(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种生物聚合物选自：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚乙交酯、聚己内酯、聚乙二醇、聚对二氧环己酮、聚(羟基烷羧酸酯)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-己内酯)、聚(乙烯醇)、三硬脂酸甘油酯，和其任何混合物。
4.如权利要求3所述的组合物，其进一步包含至少一种兽医学可接受的载体、溶剂或其混合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述至少一种兽医学可接受的载体选自水、甘油三乙酸酯或聚乙二醇。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物为可注射组合物，并且进一步包含至少一种兽医学可接受的赋形剂。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述可注射组合物为可皮下注射的组合物。
8.一种长效可注射兽药组合物，其包含：
a.(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
b.至少一种生物聚合物；
c.至少一种兽医学可接受的载体；和
d.任选地至少一种兽医学可接受的溶剂、赋形剂或其混合物。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种生物聚合物选自：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚乙交酯、聚己内酯、聚乙二醇、聚对二氧环己酮、聚(羟基烷羧酸酯)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-己内酯)、聚(乙烯醇)、三硬脂酸甘油酯，和其任何混合物。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述兽医学可接受的载体选自水、甘油三乙酸酯或聚乙二醇。
11.一种治疗有寄生虫侵扰的动物的方法，其包括施用包含以下各物的长效兽药组合物：
a)式1的螺环异恶唑啉
其中R1a、R1b和R1c各自独立地为氢、氯、溴、氟或三氟甲基；并且R2为乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、-C(OH)(CH3)2、-CH2环丙基、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2SCF3、2,2-二氟环丙基、1,1-二氧噻丁环和-CH2-1H-吡唑和其立体异构体；
b)至少一种生物聚合物；和
c)至少一种兽医学可接受的载体；和
d)任选地至少一种兽医学可接受的溶剂、赋形剂或其混合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述螺环异恶唑啉为(S)-1-(5'-(5-(3,5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮，并且所述生物聚合物选自：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚乙交酯、聚己内酯、聚乙二醇、聚对二氧环己酮、聚(羟基烷羧酸酯)、聚(D,L-丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-己内酯)、聚(乙烯醇)、三硬脂酸甘油酯或其任何混合物，并且所述兽医学可接受的载体选自水、甘油三乙酸酯或聚乙二醇。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述动物为伴侣动物或家畜。
14.一种通过混合式1化合物与至少一种生物聚合物和至少一种溶剂来制备微球的方法，
其中R1a、R1b和R1c各自独立地为氢、氯、溴、氟或三氟甲基；并且R2为乙基、丙基、异丙基、异丁基、环丙基、-C(OH)(CH3)2、-CH2环丙基、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2SCH3、-CH2S(O)CH3、-CH2S(O)2CH3、-CH2SCF3、2,2-二氟环丙基、1,1-二氧噻丁环和-CH2-1H-吡唑和其立体异构体。
15.如权利要求14所述的方法，其中在约60℃至约90℃的温度下进行所述混合并且蒸发所述溶剂。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109053751A (zh) * 2018-08-30 2018-12-21 成都海博锐药业有限公司 具有螺环结构的fxr调节剂
CN110072518A (zh) * 2016-10-12 2019-07-30 细胞内治疗公司 无定形固体分散体
CN110787661A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 台鉅生技股份有限公司 聚合物-胶原蛋白复合膜及其制造方法
CN115666514A (zh) * 2020-05-20 2023-01-31 英特维特国际股份有限公司 可注射的药物组合物及其用途

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105813651B (zh) 2013-12-20 2021-11-23 英特维特国际股份有限公司 异噁唑啉组合物及其在预防或治疗动物的寄生虫侵袭中的用途
KR102593069B1 (ko) * 2015-04-08 2023-10-23 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 이속사졸린 활성제를 포함하는 서방형 주사 제형, 이의 방법 및 용도
WO2016207234A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Intervet International B.V. Isoxazoline solution containing vitamin e for use with sanitized drinking water
UY37137A (es) * 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
US10556909B2 (en) 2016-05-20 2020-02-11 Avista Pharma Solutions, Inc. Synthetic process and intermediates
RU2767410C2 (ru) 2017-03-24 2022-03-17 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Новые композиции и способы
WO2019091940A1 (en) 2017-11-07 2019-05-16 Intervet International B.V. Process for preparing large size isoxazoline particles
PE20201150A1 (es) 2017-11-07 2020-10-26 Intervet Int Bv Composiciones farmaceuticas inyectables de isoxazolina y usos de las mismas
EP3723483A1 (en) 2017-12-12 2020-10-21 Intervet International B.V. Implantable isoxazoline pharmaceutical compositions and uses thereof
AR113997A1 (es) 2017-12-21 2020-07-08 Intervet Int Bv Composiciones antiparasitarias para unción dorsal continua
JP2021536453A (ja) 2018-08-31 2021-12-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. 新規方法
EP3843739A4 (en) 2018-08-31 2022-06-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW METHODS
PE20220173A1 (es) 2019-05-03 2022-01-28 Intervet Int Bv Composiciones farmaceuticas inyectables y usos de las mismas

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136838A (en) * 1998-03-19 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
US20050118221A1 (en) * 2002-02-28 2005-06-02 William Blakely Long acting parasiticidal composition containing a salicylanilide compound, a polymeric species and at least one other anti-parasitic compound
CN101312710A (zh) * 2005-08-19 2008-11-26 梅瑞尔有限公司 长效可注射杀寄生物制剂
WO2012001083A2 (en) * 2010-06-29 2012-01-05 Ceva Sante Animale Sa Novel eprinomectin injectable compositions
US20120232026A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Pfizer Inc. Spirocyclic isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2013010238A1 (pt) * 2011-07-18 2013-01-24 Universidade Federal Do Rio De Janeiro - Ufrj Composições farmacêuticas microparticuladas contendo antiparasitarios para terapia subcutânea prolongada, uso das ditas composições farmacêuticas para a produção de um medicamento e método de tratamento de parasitoses.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE744162A (fr) 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
JPS523342B2 (zh) 1972-01-26 1977-01-27
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
JPS6098823A (ja) 1983-11-02 1985-06-01 株式会社東芝 電力変換装置
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
US7589057B2 (en) 2004-04-30 2009-09-15 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
TW200846029A (en) * 2007-02-09 2008-12-01 Wyeth Corp High dose, long-acting ectoparasiticide for extended control

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136838A (en) * 1998-03-19 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
US20050118221A1 (en) * 2002-02-28 2005-06-02 William Blakely Long acting parasiticidal composition containing a salicylanilide compound, a polymeric species and at least one other anti-parasitic compound
CN101312710A (zh) * 2005-08-19 2008-11-26 梅瑞尔有限公司 长效可注射杀寄生物制剂
WO2012001083A2 (en) * 2010-06-29 2012-01-05 Ceva Sante Animale Sa Novel eprinomectin injectable compositions
US20120232026A1 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Pfizer Inc. Spirocyclic isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2013010238A1 (pt) * 2011-07-18 2013-01-24 Universidade Federal Do Rio De Janeiro - Ufrj Composições farmacêuticas microparticuladas contendo antiparasitarios para terapia subcutânea prolongada, uso das ditas composições farmacêuticas para a produção de um medicamento e método de tratamento de parasitoses.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
赵长生: "《生物医用高分子材料》", 28 February 2009, 北京：化学工业出版社 *
韦超，等: "《药剂学》", 31 August 2012, 郑州：河南科学技术出版社 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110072518A (zh) * 2016-10-12 2019-07-30 细胞内治疗公司 无定形固体分散体
CN110072518B (zh) * 2016-10-12 2021-10-26 细胞内治疗公司 无定形固体分散体
CN110787661A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 台鉅生技股份有限公司 聚合物-胶原蛋白复合膜及其制造方法
CN109053751A (zh) * 2018-08-30 2018-12-21 成都海博锐药业有限公司 具有螺环结构的fxr调节剂
CN115666514A (zh) * 2020-05-20 2023-01-31 英特维特国际股份有限公司 可注射的药物组合物及其用途

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