PL192270B1 - Ciekła kompozycja polimeryczna do kontrolowanego uwalniania eprinomektyny - Google Patents
Ciekła kompozycja polimeryczna do kontrolowanego uwalniania eprinomektynyInfo
- Publication number
- PL192270B1 PL192270B1 PL342858A PL34285899A PL192270B1 PL 192270 B1 PL192270 B1 PL 192270B1 PL 342858 A PL342858 A PL 342858A PL 34285899 A PL34285899 A PL 34285899A PL 192270 B1 PL192270 B1 PL 192270B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- lactide
- glycolide
- poly
- copolymer
- eprinomectin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 45
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 claims abstract description 26
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 41
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical group CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 12
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- -1 ethyl lactide Chemical compound 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGYZMNBUZFHYRX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methoxypropan-2-yloxy)propan-2-ol Chemical compound COCC(C)OCC(C)O WGYZMNBUZFHYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011929 di(propylene glycol) methyl ether Substances 0.000 description 2
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N ethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COCCCOCCCO QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001447056 Uristes Species 0.000 description 1
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethoxyethane Chemical compound CC(O)=O.CCOCC KVXNKFYSHAUJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQNMYOLYEWHUCQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methoxymethane;propane-1,2-diol Chemical compound COC.CC(O)=O.CC(O)CO SQNMYOLYEWHUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical class C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNMOPZKSTPABSN-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane;propane-1,2,3-triol Chemical compound COCOC.OCC(O)CO GNMOPZKSTPABSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical compound C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008136 water-miscible vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
Abstract
1. Ciekla kompozycja polimeryczna do kontrolowanego uwalniania eprinomektyny, zna- mienna tym, ze zawiera: (a) 1 do 10% w/v eprinomektyny; (b) 1 do 10% w/v kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid); przy czym stosunek wagowy kopolime- ru poli(laktyd-ko-glikolid) do eprinomektyny wynosi 1:1 lub mniej, a stosunek laktyd:glikolid w kopo- limerze poli(laktyd-ko-glikolid) wynosi od okolo 75:25 do okolo 65:35; oraz (c) co najmniej jeden rozpuszczalnik lipofilowy albo mieszanine rozpuszczalników hydrofi- lowego i lipofilowego, przy czym stosunek objetosciowy rozpuszczalników hydrofilowego i lipofilo- wego wynosi od okolo 80:20 do okolo 5:95, i/lub rozpuszczalnik lipofilowy jest obecny w ilosci, co najmniej 16,5% wagowych. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy dziedziny ciekłych kompozycji polimerycznych do kontrolowanego uwalniania substancji biologicznie czynnych. W szczególności wynalazek dotyczy kompozycji do kontrolowanego uwalniania hydrofobowej substancji biologicznie czynnej eprinomektyny, która jest ciekłą kompozycją polimeryczną mogącą tworzyć ciecz otoczoną błoną, na przykład in situ, i/lub umożliwia uzyskanie długotrwałego ciągłego uwalniania u pacjenta lub gospodarza (na przykład zwierzęcia lub człowieka), tak że profil w osoczu wykazuje wysoką skuteczność (ponad 70%, taką jak co najmniej 80%, korzystnie co najmniej 90%, na przykład około 100% skuteczność) przez ponad 12 miesięcy i/lub stężenie utrzymuje się w osoczu przez co najmniej około 50 lub około 60 dni lub co najmniej 2 miesiące lub co najmniej około osiem tygodni, na przykład co najmniej 90 dni lub około 3 miesiące lub około 12 tygodni lub co najmniej około 120 dni lub co najmniej około cztery miesiące lub około 16 tygodni lub co najmniej około 150 dni lub około 5 miesięcy lub około 20 tygodni lub nawet dłużej, na przykład do około roku lub dłużej; na przykład od 1 do 12 miesięcy.
Biodegradowalne polimery znajdują zastosowanie w pozajelitowych preparatach związków biologicznie czynnych o kontrolowanym uwalnianiu. Jedno z podejść polega na przetwarzaniu polimeru do postaci mikrosfer, które można wstrzykiwać za pomocą strzykawki, przy czym substancja biologicznie czynna zamknięta jest w mikrosferach. To podejście okazało się niezbyt praktyczne częściowo z powodu trudności występujących w procesie wytwarzania sterylnych i odtwarzalnych produktów, jak również wysokich kosztów produkcji. Inne podejście polega na rozpuszczeniu biodegradowalnego polimeru i substancji biologicznie czynnej w biokompatybilnym rozpuszczalniku mieszającym się z wodą z wytworzeniem ciekłej kompozycji. Po wstrzyknięciu ciekłej kompozycji do organizmu, rozpuszczalnik ulega rozproszeniu w otaczającym go środowisku wodnym, zaś polimer tworzy stały depot, z którego uwalnia się substancja biologicznie czynna.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0537559 dotyczy kompozycji polimerycznych zawierających termoplastyczny polimer, czynnik modyfikujący szybkość, rozpuszczalną w wodzie substancję biologicznie czynną i mieszający się z wodą rozpuszczalnik organiczny. Pod wpływem działania środowiska wodnego (na przykład płynów ustrojowych) ciekła kompozycja ma zdolność tworzenia biodegradowalnej, mikroporowatej stałej matrycy polimerowej do kontrolowanego uwalniania rozpuszczalnej lub dyspergowalnej w wodzie substancji biologicznie czynnej przez okres około 4 tygodni. Termoplastycznym polimerem może być, spośród wielu wymienionych, między innymi polilaktyd, poliglikolid, polikaprolakton lub ich kopolimery, i jest stosowany w wysokich stężeniach (45 do 50%). Czynnikiem modyfikującym szybkość może być, spośród wielu wymienionych, między innymi trioctan glicerolu (triacetyna), jakkolwiek przytoczone przykłady dotyczą jedynie heptanianu etylu; a ilość czynnika modyfikującego szybkość nie przekracza 15%.
Odnośnie literatury patentowej, należy przytoczyć:
Patent Stanów Zjednoczonych nr
4,150,108
4,329,332
4,331,652
4,333,919
4,389,330
4,489,055
4,526,938
4,530,840
4,542,025
4,563,489
4,675,189
4,677,191
4,683,288
4,758,435
4,857,335
4,931,287
5,178,872
Twórca
Graham
Couvreur i in Ludwig i in. Kleber i in.
Tice i in.
Couvreur i in Churchill i in.
Tice i in.
Tice i in.
Urist
Kent i in. Tanaka i in. Tanaka i in. Schaaf Bohm Bae i in. Ohtsubo i in.
PL 192 270 B1
5,252,701
5,275,820
5,478,564
5,540,912
5,447,725
5,599,852
5,607,686
5,609,886
5,631,015
5,654,010
5,700,485
5,702,717
5,711,968
5,733,566
4,938,763
5,077,049
5,278,201
5,278,202
5,288,496
5,324,519
5,324,520
5,340,849
5,368,859
5,401,507
5,419,910
5,427,796
5,487,897
5,599,552
5,632,727
5,643,595
5,660,849
5,686,092
5,702,716
5,707,647
5,717,030
5,725,491
5,733,950
5,736,152
5,744,153
5,759,563
5,780,044
Jarrett i in.
Chang
Wantier i in.
Roorda i in.
Damani i in.
Scopelianos i in. Totakura i in. Wantier i in. Bezwada i in. Herbert i in. Johnson i in. Berde i in.
Tracy i in.
Lewis
Dunn i in.
Dunn i in.
Dunn i in.
Dunn i in.
Lewis
Dunn i in.
Dunn i in.
Dunn i in.
Dunn i in.
Lewis
Lewis
Lewis
Polson i in.
Dunn i in.
Tipton i in.
Lewis
Polson i in.
Lewis i in.
Dunn i in.
Dunn i in.
Dunn i in.
Tipton i in.
Dunn i in.
Dunn i in.
Yewey i in.
Yewey i in.
Yewey i in.
Kompozycje ujawnione w tych dokumentach wykazują tendencję do tworzenia stałej, zżelowanej lub skoagulowanej masy; na przykład rozważana jest w nich znacząca ilość polimeru, podobnie jak w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0537559.
Należy również wspomnieć o pracach: Shah i in. (J.Controlled Release, 1993, 27:139-147), dotyczącej preparatów do powolnego uwalniania związków biologicznie czynnych zawierających kopolimer poli(laktyd-ko-glikolid) (PLGA) o różnych stężeniach, rozpuszczony w nośnikach takich jak triacetyna; Lambert i Peck (J.Controlled Release, 1995, 33:189-195), stanowiącej studium badań nad uwalnianiem białek z 20% roztworu PLGA w N-metylopirolidonie pod działaniem środowiska wodnego; oraz Shivley i in. (J.Controlled Release, 1995, 33: 327-243), jako badania parametrów rozpuszczalności kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid) w różnych rozpuszczalnikach, a także uwalniania in vivo naltreksonu z dwu iniekcyjnych implantów (5% naltreksonu w 57% PLGA i 38% N-metylopirolidonu albo 35% PLGA i 60% N-metylopirolidonu).
Istnieje nieustające zapotrzebowanie na kompozycje o długotrwałym przedłużonym uwalnianiu, jak również na kompozycje polimeryczne mogące tworzyć ciecze zamknięte lub otoczone błoną.
PL 192 270 B1
W przeciwieństwie do znanych kompozycji, obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycje polimeryczne zawierające znacznie większe ilości rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą lub lipofilowego oraz znacznie mniej polimeru niż kompozycje rozważane w literaturze, pozwalają uzyskać preparaty mające tendencje do pozostawania w postaci cieczy powleczonych błoną (otoczkowanych), nie zaś tworzenia stałej, zżelowanej lub skoagulowanej masy (w tym ciał stałych żeli lub mas „zawierających pory, jak w literaturze). Stosowana ilość rozpuszczalnika lipofilowego i niska zawartość polimeru stosowanego w ciekłych kompozycjach polimerycznych według wynalazku nie była rozważana w stanie techniki.
Zatem celem wynalazku jest jeden lub wszystkie z niżej wymienionych: uzyskanie ciekłych kompozycji polimerycznych zawierających substancję biologicznie czynną, na przykład kompozycji posiadającej długotrwałe przedłużone uwalnianie i/lub mającej zdolność tworzenia cieczy otoczkowanej lub powleczonej błoną, jak również znalezienie sposobów sporządzania i/lub stosowania takich kompozycji.
Wynalazek niniejszy dostarcza ciekłą kompozycję polimeryczną do kontrolowanego uwalniania hydrofobowej substancji biologicznie czynnej eprinomektyny, mającą zdolność tworzenia cieczy otoczkowanej błoną, na przykład in situ i/lub pozwalającą uzyskać długotrwałe przedłużone uwalnianie u pacjenta lub gospodarza (na przykład zwierzęcia lub człowieka), tak że profil stężenia w osoczu wykazuje wysoką skuteczność (skuteczność większą niż na przykład 70%, taką jak co najmniej 80%, korzystnie co najmniej około 90%, przykładowo około 100%) przez okres dłuższy niż około 12 miesięcy i/lub poziom w osoczu utrzymuje się przez co najmniej 50 lub około 60 dni lub co najmniej około dwa miesiące lub co najmniej około osiem tygodni, na przykład co najmniej około 90 dni lub około trzy miesiące lub około 12 tygodni lub co najmniej około 120 dni lub co najmniej około 4 miesiące lub co najmniej około cztery miesiące lub około 16 tygodni lub co najmniej około 150 dni lub około pięciu miesięcy lub około 20 tygodni lub nawet dłużej, na przykład do około roku lub więcej; lub od 1 do 12 miesiące lub dłużej.
Ciekła kompozycja polimeryczna według wynalazku zawiera:
(a)1 do 10% w/v eprinomektyny;
(b) 1 do 10% w/v kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid); przy czym stosunek wagowy kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid) do eprinomektyny wynosi 1:1 lub mniej, a stosunek laktyd:glikolid w kopolimerze poli(laktyd-ko-glikolid) wynosi od około 75:25 do około 65:35; oraz (c)co najmniej jeden rozpuszczalnik lipofilowy albo mieszaninę rozpuszczalników hydrofilowego i lipofilowego, przy czym stosunek objętościowy rozpuszczalników hydrofilowego i lipofilowego wynosi od około 80:20 do około 5:95, i/lub rozpuszczalnik lipofilowy jest obecny w ilości co najmniej 16,5% wagowych.
Ciekła kompozycja polimeryczna według wynalazku zasadniczo składa się z wyżej wymienionych składników. Ciekłe kompozycje polimeryczne mają zdolność tworzenia cieczy otoczkowanych błoną, na przykład in situ i/lub posiadających długotrwałe przedłużone uwalnianie. Określenie „zasadniczo składa się” stosowane jest w sensie przypisywanym mu w literaturze patentowej, a termin ten wyklucza składniki mogące hamować zdolność kompozycji do tworzenia cieczy otoczkowanych błoną. Zatem, przykładowo, składnik wykazujący tendencje do nadawania kompozycji, na przykład in situ, jednej lub więcej cech przeciwnych, na przykład składnik wykazujący tendencję do powodowania zestalania się kompozycji, taki jak środek sieciujący, lub do tworzenia porów, może nie być w pewnych przypadkach pożądany.
Sposób wytwarzania takich kompozycji obejmuje na przykład zmieszanie wyżej wymienionych składników; na przykład korzystnie przez rozpuszczenie polimeru i substancji biologicznie czynnej (w przeciwieństwie do zawieszania, otoczkowania lub występowania substancji biologicznie czynnej w postaci stałej, co, jeśli nie jest wykluczone przez wynalazek, może być mniej korzystne niż rozpuszczanie). Sposób stosowania takiej kompozycji obejmuje podawanie pacjentowi lub gospodarzowi (zwierzęciu, na przykład ssakowi takiemu jak zwierzę domowe, na przykład zwierzę towarzyszące lub hodowlane lub człowiek) kompozycji według wynalazku.
Zatem wynalazek dostarcza implantu powstającego in situ z cieczy otoczkowanej lub powleczonej błoną, zdolnego do funkcjonowania jako system dostarczania środka biologicznie czynnego do tkanek przylegających lub oddalonych od umiejscowienia implantu. Składnik biologicznie czynny korzystnie inkorporowany jest do cieczy powleczonej lub otoczkowanej błoną, i następnie uwalniany do płynów otaczających tkankę i do powiązanych znimi tkanek lub organów. Kompozycję można podawać
PL 192 270 B1 do miejsca implantu dowolną odpowiednią drogą aplikowania cieczy, na przykład przez strzykawkę, igłę, kaniulę, kateter, aplikator ciśnieniowy i inne.
Biologicznie akceptowalny polimer poli(laktydo-ko-glikolid) („PLGA) stosowany w kompozycji według wynalazku charakteryzuje jedna lub więcej lub wszystkie z przedstawionych cech: uleganie bioerozji pod wpływem działania komórkowego, biodegradowalność pod wpływem składników nieożywionych zawartych w płynach ustrojowych, mięknięcie pod wpływem ogrzewania i powrót do stanu wyjściowego po ponownym ochłodzeniu oraz zdolność ulegania zasadniczemu rozpuszczeniu lub dyspergowaniu w nośniku lub rozpuszczalniku mieszającym się z wodą z utworzeniem roztworu lub zawiesiny. Pod wpływem kontaktu ze środowiskiem wodnym, ciecz i polimer posiadają zdolność wspomagania powstawania cieczy powleczonych lub otoczkowanych błoną. Odpowiedni rozpuszczalnik może stanowić dowolny hydrofobowy i rozpuszczalny w wodzie rozpuszczalnik biologiczny, fizjologiczny, medyczny lub weterynaryjny, taki jak wymienione w przytaczanych dokumentach.
Rozpuszczalnik hydrofilowy można wybrać spośród glikolu propylenowego, PEG, poliglikoli, takich jak glikol polietylenowy 200, glikol polietylenowy 300 i glikol polietylenowy 400, eteru etylowego di(glikolu etylenowego) (Transcutol), izopropylidenoglicerolu (Solketal), izosorbidu dimetylu (Arlasolve DMI), węglanu propylenu, glicerolu, glikofuralu, pirolidonów, takich jak N-metylopirolidon i 2-pirolidon, izopropylidenoglicerolu, eteru metylowego di(glikolu propylenowego) i ich mieszanin. Jako rozpuszczalnik hydrofilowy mogą być również przydatne inne rozpuszczalniki. Na przykład, rozpuszczalnik hydrofilowy może stanowić alkanol C2 do C6 (np. etanol, propanol, butanol), aceton, estry alkilowe, takie jak octan metylu, octan etylu, laktyd etylu, ketony alkilowe, takie jak keton metylowo-etylowy, dialkiloamidy, jak dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetylosulfon, tetrahydrofuran, cykliczne amidy alkilowe, jak kaprolaktam, decylometylosulfotlenek, kwas oleinowy, węglan propylenu, amidy aromatyczne, takie jak N,N-dietylo-m-toluamid i 1-dodecyloazacykloheptan-2-on. Rozpuszczalnik hydrofilowy może stanowić mieszaninę rozpuszczalników.
Rozpuszczalnik lipofilowy lub nie mieszający się z wodą albo hydrofobowy można wybrać spośród cytrynianu trietylu, Miglyolu 812, Miglyolu 840, Crodamolu GTCC, triacetyny lub benzoesanu benzylu; mogą być też stosowane dodatkowe rozpuszczalniki lipofilowe, na przykład hydrofobowe czynniki modyfikujące szybkość lub plastyfikatory, takie jak kwasy tłuszczowe, triglicerydy, triestry glicerolu, oleje takie jak olej rycynowy, olej sojowy lub oleje roślinne lub ich pochodne, takie jak epoksydowany olej sojowy lub uwodorniony olej rycynowy, sterole, wyższe alkanole (np. C6 lub wyższe), gliceryna i inne. Rozpuszczalnik lipofilowy może stanowić mieszaninę rozpuszczalników.
Pozostałe rozpuszczalniki mogą obejmować: etery glikoli takie jak eter monometylowy glikolu propylenowego, eter monometylowy glikolu dipropylenowego oraz eter etylowy glikolu dietylenowego, octan eteru etylowego di(glikolu etylenowego), eter metylowy di(glikolu propylenowego) (Dowanol DPM), octan eteru metylowego di(glikolu propylenowego), formal glicerolu, glikofural, mirystynian izopropylu, N,N-dimetyloacetamid, PEG 300, glikol propylenowy, oraz polarne rozpuszczalniki aprotyczne takie jak DMSO.
W pewnych przypadkach może być mniej niż 10% polimeru i 1 do 10% substancji aktywnej; na przykład stosunek polimeru PLGA i substancji aktywnej jest mniejszy lub równy 1:1 (patrz przykład, gdzie 0,25 PLGA 75:25 rozpuszczono w formalu glicerolu otrzymując 2,5 ml roztworu; w oddzielnej kolbie rozpuszczono PLGA 75:25 w triacetynie otrzymując 2,5 ml roztworu; obydwa roztwory zmieszano i dodano do kolby zawierającej 0,50 g substancji czynnej, którą rozpuszczono w mieszaninie roztworów PLGA; ilość triacetyny występującej w preparacie wynosiła około 42% wag.; inne preparaty zawierają zaledwie 6,7% i 5% PLGA przy zawartości leku 10% lub 5%).
Po implantacji, na przykład przez iniekcję, ciekłe preparaty według wynalazku tworzą, jak można sądzić z makroskopowego badania gospodarza lub pacjenta, któremu implantowano preparat, „półstały depot ze skórką utworzoną z polimeru”. Depot ten jednak, bez wdawania się w teorię, niekoniecznie przyjmuje postać stałą lub półstałą (w zwykłym rozumieniu tych terminów), ale raczej stanowi ciecz powleczoną lub otoczkowaną błoną (polimer bierze udział w tworzeniu skórki). Z upływem czasu, depot traci nośnik(i)/rozpuszczalnik(i) i następuje degradacja polimeru.
Ponieważ zachodzi dyfuzja poprzez błonę (zazwyczaj w korzystnych realizacjach zabarwioną na biało), należy sądzić, że w depocie nie ma porów i prawdopodobnie ciekłe polimeryczne preparaty nie tworzą in situ stałej, skoagulowanej ani zżelatynizowanej masy. Pogląd ten opiera się na fakcie, że ilość polimeru w preparatach według wynalazku jest zasadniczo mniejsza niż stosowana w rozwiązaniach znanych; ilość rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą lub lipofilowego zawartego w preparatach według wynalazku jest zasadniczo większa niż dowolnego „czynnika modyfikującego
PL 192 270 B1 szybkość” lub podobnego rozpuszczalnika stosowanego w stanie techniki (co umożliwia pozostawanie rdzenia formy depot w stanie ciekłym); a także, iż z powodu dyfundowania substancji czynnej przez błonę (nadzwyczaj cienką błonę, zazwyczaj w korzystnych realizacjach białawą) polimer ulega biodegradacji. Preparat według wynalazku dobrze spełnia zadanie dostarczania lipofilowych (hydrofobowych) substancji czynnych.
Te i inne realizacje są ujawnione lub wynikają w sposób oczywisty z załączonego szczegółowego opisu.
Zwięzły opis rysunków
Następujący szczegółowy opis, podany wraz z przykładami, bez zamiaru ograniczania wynalazku do konkretnych opisanych realizacji, pozwolą lepiej zrozumieć towarzyszące mu rysunki, na których:
Figura 1 obrazuje stężenie eprinomektyny w osoczu świń po podaniu preparatów eprinomektyny z przykładu 1.
Szczegółowy opis wynalazku
Wynalazek dostarcza ciekłych kompozycji polimerycznych do dostarczania substancji biologicznie czynnej eprinomektyny.
Stosowane w rozwiązaniu według wynalazku polimery i rozpuszczalniki omówiono powyżej.
Utworzone in situ implanty mogą także stanowić system dostarczania dla substancji biologicznie czynnej do sąsiednich lub odległych tkanek i narządów organizmu.
Kompozycja i powstający in situ implant zawierają składnik biologicznie czynny w ilości skutecznej dla uzyskania pożądanego biologicznego, fizjologicznego, farmakologicznego i/lub terapeutycznego działania, ewentualnie o zgodnym z pożądanym profilu uwalniania i/lub czasem trwania uwalniania. Dalej, korzystnym jest, aby składnik biologicznie czynny występował w polimerze w ilości skutecznie zapewniającej akceptowalną lepkość roztworu lub dyspersji.
Substancja biologicznie czynna stosowana w preparatach według wynalazku jest dobrze znana specjalistom, do których wynalazek jest skierowany. Należy do klasy pochodnych awermektyny, i stanowi silny środek roztoczobójczy i pasożytobójczy skuteczne przeciwko szerokiemu zakresowi pasożytów wewnętrznych i zewnętrznych. Związki należące do tej serii są pochodzenia naturalnego albo stanowią półsyntetyczne pochodne. Awermektyny pochodzenia naturalnego opisane są w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,310,519 udzielonym na rzecz Albers-Schonberga i in., zaś pochodne 22,23-dihydroawermektyn w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4,199,569 na rzecz Chabala i in. Wiadomości ogólne na temat awermektyn, w tym wiadomości na temat ich zastosowania u ludzi i zwierząt, patrz „Ivermectin and Abamectin”, W.C. Campbell, wyd. Springer-Verlag, New York (1989).
Ilość składnika czynnego przydatna do stosowania w preparacie według wynalazku może być określona przez specjalistę bez zbędnego eksperymentowania, na podstawie znajomości tej dziedziny i niniejszego ujawnienia, biorąc pod uwagę czynniki zazwyczaj brane pod uwagę przez specjalistów w dziedzinie medycyny, weterynarii lub farmacji, takie jak gatunek, wiek, waga, ogólny stan zdrowia i płeć gospodarza lub pacjenta lub zwierzęcia lub człowieka oraz rodzaj choroby i wartość LD50 i inne cechy charakterystyczne substancji biologicznie czynnej.
Zatem, podawanie kompozycji według wynalazku ostatecznie można zrealizować zgodnie z wiedzą i protokołem specjalisty sprawującego opiekę nad stanem zdrowia pacjenta lub gospodarza lub zwierzęcia lub człowieka, takiego jak lekarz lub weterynarz lub jeśli trzeba stomatolog. Wybór odpowiedniej kompozycji zależy od dolegliwości lub stanu podlegającego leczeniu, przy czym wybór powinien być dokonany przez opiekującego się lekarza specjalistę. Kompozycję można podawać za pomocą strzykawki lub innych środków do stosowania cieczy do lub na tkankę. Ilości i stężenie kompozycji podawanej pacjentowi, gospodarzowi, zwierzęciu lub człowiekowi jest generalnie wystarczająca dla uzyskania zamierzonego celu. W przypadku podawania składnika biologicznie czynnego, ilości i szybkość uwalniania będzie zgodna z zaleceniami wytwórcy składnika biologicznie czynnego. Generalnie, stężenie składnika biologicznie czynnego w ciekłej kompozycji polimerycznej może wynosić od 0,01 mg na gram mieszaniny do 400 mg na gram mieszaniny.
„Poli(laktyd-ko-glikolid)” oznacza kopolimer kwasów mlekowego i glikolowego posiadający stosunek laktyd:glikolid od 75:25 do 65:35. Kwas mlekowy może mieć postać d- lub l- lub dl-. Kopolimer może stanowić pojedynczy kopolimer z mieszaniny kopolimerów o zdefiniowanych parametrach.
„Rozpuszczalnik hydrofilowy” oznacza rozpuszczalnik mieszający się z wodą, korzystnie taki, który po zmieszaniu z wodą w stosunku od 1:9 do 9:1 tworzy jednofazowy roztwór. Przykłady rozpuszczalników hydrofilowych przydatne w rozwiązaniu według wynalazku obejmują, bez ograniczenia
PL 192 270 B1 do nich, formal glicerolu, glikofural, N-metylopirolidon, 2-pirolidon, izopropylidenoglicerol, eter metylowy di(glikolu propylenowego) i ich mieszaniny.
„Rozpuszczalnik lipofilowy” oznacza rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą, korzystnie o rozpuszczalności w wodzie poniżej 10% w temp. pokojowej. Przykłady rozpuszczalników lipofilowych przydatnych w rozwiązaniu według wynalazku obejmują, bez ograniczenia do nich, triacetynę, benzoesan benzylu i ich mieszaniny.
Ciekła kompozycja według wynalazku umożliwia uzyskanie przedłużonego uwalniania leku po iniekcji, bez nagłego uwalniania leku typowego dla istniejących ciekłych kompozycji iniekcyjnych. Nie wnikając w rozważania teoretyczne, istnieje hipoteza, że ciekły preparat według wynalazku po wstrzyknięciu najpierw tworzy depot ze skórką utworzoną z polimeru otaczającego ciekły rdzeń, (który może być „półstały), podczas gdy część rozpuszczalnika hydrofilowego dyfunduje z depotu unosząc z sobą rozpuszczoną substancję biologicznie czynną. Początkowe uwalnianie leku z depotu następuje głównie przez przenikanie przez skórkę. Przepuszczalność skórki i szybkość początkowego dostarczania leku są kontrolowane przez proporcje rozpuszczalnika hydrofilowego i lipofilowego w ciekłym nośniku, przy danych stężeniach polimeru i leku. Po pewnym czasie, depot traci ciekły nośnik i znaczącą rolę w mechanizmie uwalniania zaczyna odgrywać stopniowo postępująca degradacja polimeru. Odpowiedni dobór składu ciekłego preparatu pozwala na nakładanie się uwalniania kontrolowanego przenikaniem i uwalniania kontrolowanego erozją, co powoduje uzyskanie spłaszczonego i przedłużonego profilu uwalniania przez długi okres czasu. Tak więc depot ulega biodegradacji, bez konieczności tworzenia ciała stałego lub innych postaci fizycznych związanych z kompozycjami znanymi ze stanu techniki. Obecność w ciekłej kompozycji według wynalazku rozpuszczalnika lipofilowego zmniejsza początkowe dostarczanie substancji biologicznie czynnej, eliminując w ten sposób nagłe uwalnianie leku typowe dla znanych ciekłych kompozycji iniekcyjnych, w których stosowane są duże ilości hydrofilowego nośnika. Obecność rozpuszczalnika hydrofilowego ułatwia powstawanie błony polimeru zapobiegając wytrącaniu substancji biologicznie czynnej, umożliwiając uzyskanie znacznie wyższej skuteczności dostarczania leku niż jest możliwe przy zastosowaniu nośników wyłącznie lipofilowych. W rozwiązaniu według wynalazku korzystny stosunek rozpuszczalnika hydrofilowego do lipofilowego mieści się pomiędzy 80:20 do 20:80, bardziej korzystnie pomiędzy 65:35 a 35:65.
Inne czynniki wpływające na działanie ciekłego preparatu według wynalazku stanowią: (1) stężenie polimeru, np. polimeru PLGA, (2) względne proporcje substancji biologicznie czynnej i polimeru, (3) proporcje komonomerów, np. proporcje laktyd:glikolid w polimerze i (4) ciężar cząsteczkowy polimeru. Czynniki (3) i (4) są dobrze znane z techniki (patrz cytowane dokumenty). Obecny wynalazek znacząco różni się jednak od znanych rozwiązań, zwłaszcza w aspekcie (1) i (2).
Ciekły preparat według wynalazku zawiera korzystnie mniej niż 10% polimeru, w celu podtrzymania stosunkowo stałej szybkości dostarczania leku w tym samym czasie zapewniając sensownie długi czas trwania podawania (ponad 3 miesiące). Stężenie polimeru PLGA w preparatach według wynalazku pozostaje w ostrym kontraście w stosunku do znanych preparatów, w których przewidywany jest znacznie większy udział polimeru takiego jak polimer PLGA. Stężenie substancji biologicznie czynnej w ciekłym preparacie może wynosić od 1% do 10%. Udział polimeru PLGA w stosunku do związku biologicznie czynnego jest mniejszy lub równy 1:1, przy czym stosunek ten jest również zasadniczo mniejszy niż zazwyczaj stosowany. W opisanym zakresie, wyższe stężenia polimeru zmniejszają szybkość dostarczania leku, podobnie jak zwiększanie stosunku polimer:substancja biologicznie czynna.
Ciekłe kompozycje otrzymuje się rozpuszczając wszystkie składniki stałe w nośniku w typowych warunkach produkcyjnych, stosowanych w przypadku jałowych produktów iniekcyjnych. Kompozycje według wynalazku mogą zawierać dodatkowe obojętne substancje, zwykle stosowane w preparatach pozajelitowych, włączając, ale bez ograniczenia do nich, środki przeciwbakteryjne, przeciwutleniacze i inne.
Ciekłe kompozycje według wynalazku podaje się zwierzętom ciepłolubnym takim jak ludzie, bydło, świnie, psy, konie, koty i inne (np. ssaki takie jak towarzyszące ludziom i hodowlane) przez iniekcje dożylne lub domięśniowe. Zazwyczaj sporządza się preparaty zawierające od 1% do 10% substancji biologicznie czynnej. Na przykład w najbardziej preferowanej dawce o objętości 1 ml do leczenia zwierzęcia o masie ciała 50 kg, preparat zawiera od 50 do 100 mg związku awermektynowego na mililitr roztworu lub inaczej około 5 do 10% wag/obj. Jednakże, zależnie od aktywności związku i rodzaju leczonego zwierzęcia, można stosować stężenia tak niskie jak na przykład 1% substancji biologicznie czynnej.
PL 192 270 B1
Dla ilustracji wynalazku załączone zostały następujące przykłady, których w żadnym przypadku nie należy traktować jako ograniczających zakres wynalazku.
P r zyk ł a d 1.
Preparat iniekcyjny o długotrwałym działaniu zawierający eprinomektynę. Poli(DL-laktydo/glikolid) 75/25 (PLGA, 0,25 g) rozpuszczono w ilości metylalu glicerolu wystarczającej do uzyskania 2,5 ml roztworu. W oddzielnej kolbie rozpuszczono poli(DL-laktydo/glikolid) 75:25 (0,25 g) w ilości triacetyny wystarczającej do uzyskania 2,5 ml roztworu. Obydwa roztwory PLGA dobrze wymieszano i dodano do kolby zawierającej składnik czynny (0,50 g). Zawartość kolby mieszano aż do rozpuszczenia składnika czynnego, a następnie otrzymany roztwór przesączono w jałowych warunkach do fiolki i szczelnie zamknięto.
Postępując zgodnie z powyższą ogólną procedurą sporządzono poniższe preparaty eprinomektyny.
| Nr | Zawartość leku % w/v | Zawartość PLGA % w/v | Stosunek rozpuszczalników TA/GF* | Rodzaj polimeru |
| 1 | 10 | 10 | 50/50 | 75:25 |
| 2 | 5 | 5 | 50/50 | 65:35 |
*GF - formal glicerolu
W celach porównawczych, to znaczy dla zilustrowania o ile więcej rozpuszczalnika stosuje się w rozwiązaniu według wynalazku w porównaniu z kompozycjami ze stanu techniki: w preparacie 2 z obecnego przykładu rozpuszczalnik lipofilowy, to jest triacetyna, stanowi około 45% wagowych. Należy zauważyć, że w preparatach według wynalazku rozpuszczalnik lipofilowy może stanowić 100% objętościowych wszystkich rozpuszczalników w nim zawartych, zgodnie z wcześniejszym opisem.
P r zyk ł a d 2.
Stężenia preparatów eprinomektyny o długotrwałym działaniu w osoczu świń.
Określano stężenie eprinomektyny u świń, którym podawano preparat eprinomektyny 2 z przykładu 1. Trzem świniom (zainfekowanym 2000 zakaźnych jajeczek Trichuris dnia 50 oraz doustnie 15000 zakaźnych larw Oesophagostomum sp. dnia 0) wstrzykiwano podskórnie preparat 2 z przykładu 3 w dawce 1,5 mg/kg. Od każdego zwierzęcia pobierano próbki 10 ml krwi dnia 3, 7 i następnie, co tydzień. Profil stężenia w osoczu pokazany jest na wykresie 1 (z alternatywnym preparatem lek/PLGA w 100 ml formalu glicerolu).
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Ciekła kompozycja polimeryczna do kontrolowanego uwalniania eprinomektyny, znamienna tym, że zawiera:(a) 1 do 10% w/v eprinomektyny;(b) 1 do 10% w/v kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid); przy czym stosunek wagowy kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid) do eprinomektyny wynosi 1:1 lub mniej, a stosunek laktyd:glikolid w kopolimerze poli(laktyd-ko-glikolid) wynosi od około 75:25 do około 65:35; oraz (c) co najmniej jeden rozpuszczalnik lipofilowy albo mieszaninę rozpuszczalników hydrofilowego i lipofilowego, przy czym stosunek objętościowy rozpuszczalników hydrofilowego i lipofilowego wynosi od około 80:20 do około 5:95, i/lub rozpuszczalnik lipofilowy jest obecny w ilości, co najmniej 16,5% wagowych.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalnikiem lipofilowym jest triacetyna.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozpuszczalnikiem hydrofilowym jest N-metylopirolidon.
- 4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że rozpuszczalnikiem hydrofilowym jest N-metylopirolidon.
- 5. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera:(a)1 do 10% w/v eprinomektyny;PL 192 270 B1 (b) 1 do 10% w/v kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid); przy czym stosunek wagowy kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid) do eprinomektyny wynosi 1:1 lub mniej; a stosunek laktyd:glikolid w kopolimerze poli(laktyd-ko-glikolid) wynosi od około 75:25 do około 65:35; oraz (c) triacetynę.
- 6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera:(a) 1 do 10% w/v eprinomektyny;(b) 1 do 10% w/v kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid); przy czym stosunek wagowy kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid) do eprinomektyny wynosi 1:1 lub mniej, a stosunek laktyd:glikolid w kopolimerze poli(laktyd-ko-glikolid) wynosi od około 75:25 do około 65:35; oraz (c) mieszaninę N-metylopirolidonu i triacetyny w stosunku objętościowym od około 80:20 do około 5:95.
- 7. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera około 5% w/v eprinomektyny.
- 8. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera około 5% w/v eprinomektyny.
- 9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że stosunek laktyd:glikolid w kopolimerze poli(laktyd-co-glikolid) wynosi około 75:25.
- 10. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że stosunek laktyd:glikolid w kopolimerze poli(laktyd-ko-glikolid) wynosi około 75:25.
- 11. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera 5% w/v kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid).
- 12. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera 5% w/v kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid).
- 13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) 5% w/v eprinomektyny;(b) 5% w/v kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid), gdzie stosunek laktyd:glikolid w kopolimerze poli(laktyd-ko-glikolid) wynosi 65:35; i (c) mieszaninę triacetyny i formalu glicerolu w stosunku objętościowym 50:50.
- 14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera (a) 10% w/v eprinomektyny;(b) 10% w/v kopolimeru poli(laktyd-ko-glikolid), gdzie stosunek laktyd:glikolid w kopolimerze poli(laktyd-ko-glikolid) wynosi 75:25; i (c) mieszaninę triacetyny i formalu glicerolu w stosunku objętościowym 50:50.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7957498P | 1998-03-19 | 1998-03-19 | |
| GBGB9815801.7A GB9815801D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Liquid polymeric compositions for controlled released bioactive substances |
| PCT/US1999/005938 WO1999047073A1 (en) | 1998-03-19 | 1999-03-18 | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342858A1 PL342858A1 (en) | 2001-07-16 |
| PL192270B1 true PL192270B1 (pl) | 2006-09-29 |
Family
ID=26314072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342858A PL192270B1 (pl) | 1998-03-19 | 1999-03-18 | Ciekła kompozycja polimeryczna do kontrolowanego uwalniania eprinomektyny |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1484033B1 (pl) |
| KR (1) | KR100684055B1 (pl) |
| CN (1) | CN1263435C (pl) |
| AT (1) | ATE269676T1 (pl) |
| AU (1) | AU745841B2 (pl) |
| BG (1) | BG64782B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI9908893B8 (pl) |
| CA (1) | CA2324265C (pl) |
| CY (1) | CY1111669T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ300822B6 (pl) |
| DE (1) | DE69918275T2 (pl) |
| DK (1) | DK1063942T3 (pl) |
| EA (1) | EA003460B1 (pl) |
| EE (1) | EE04216B1 (pl) |
| ES (1) | ES2222694T3 (pl) |
| HK (2) | HK1031990A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20000618B1 (pl) |
| HU (1) | HU226711B1 (pl) |
| ID (1) | ID25808A (pl) |
| IL (2) | IL137982A0 (pl) |
| IS (1) | IS2221B (pl) |
| ME (1) | ME00867B (pl) |
| NO (1) | NO329589B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ506415A (pl) |
| PL (1) | PL192270B1 (pl) |
| PT (1) | PT1063942E (pl) |
| SI (1) | SI1063942T1 (pl) |
| SK (1) | SK286612B6 (pl) |
| TR (1) | TR200002685T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999047073A1 (pl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6340672B1 (en) * | 2000-02-16 | 2002-01-22 | Phoenix Scientific, Inc. | Parasiticidal formulation and a method of making this formulation |
| WO2002000137A1 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Shukla Atul J | Biodegradable vehicles and delivery systems of biologically active substances |
| AU2001287349B2 (en) * | 2000-09-01 | 2006-03-02 | Palmaya Pty Ltd | Slow release pharmaceutical preparation and method of administering same |
| EP1372729B1 (en) | 2001-02-23 | 2009-04-08 | Genentech, Inc. | Erodible polymers for injection |
| NZ533434A (en) * | 2001-11-14 | 2006-11-30 | Alza Corp | Thixotropic gel composition for injectable deposition |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
| US20040247672A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Injectable sustained release compositions |
| CN1293921C (zh) * | 2003-08-18 | 2007-01-10 | 王玉万 | 含乙基纤维素和脂肪酸酯类的长效注射剂 |
| US8048101B2 (en) | 2004-02-25 | 2011-11-01 | Femasys Inc. | Methods and devices for conduit occlusion |
| US8052669B2 (en) | 2004-02-25 | 2011-11-08 | Femasys Inc. | Methods and devices for delivery of compositions to conduits |
| US9238127B2 (en) | 2004-02-25 | 2016-01-19 | Femasys Inc. | Methods and devices for delivering to conduit |
| US8048086B2 (en) | 2004-02-25 | 2011-11-01 | Femasys Inc. | Methods and devices for conduit occlusion |
| GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
| AR052155A1 (es) * | 2004-12-14 | 2007-03-07 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
| US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
| GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
| GB0613638D0 (en) | 2006-07-08 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Polyurethane elastomers |
| GB0620685D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Controlled Therapeutics Sct | Bioresorbable polymers |
| NZ552040A (en) * | 2006-12-13 | 2009-04-30 | Bomac Research Ltd | Veterinary formulation comprising an anthelmintic compound and glyceryl acetate |
| TW200924647A (en) * | 2007-08-30 | 2009-06-16 | Schering Plough Ltd | Local topical administration formulations containing fipronil |
| BRPI0705822A2 (pt) * | 2007-10-25 | 2009-06-23 | Schering Plough Saude Animal Ltda | formulação injetável com ação prolongada e uso de um agente semi-sintético derivado do grupo das avermectinas, em combinação com um polìmero biodegradável |
| US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
| US20090281150A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-11-12 | Nicola Frances Bateman | Compound 249 |
| BRPI0802255A2 (pt) * | 2008-06-17 | 2010-03-16 | Sespo Ind E Com Ltda | composição de uso tópico para controle de ectoparasitos em cães e gatos |
| US9554826B2 (en) | 2008-10-03 | 2017-01-31 | Femasys, Inc. | Contrast agent injection system for sonographic imaging |
| US10070888B2 (en) | 2008-10-03 | 2018-09-11 | Femasys, Inc. | Methods and devices for sonographic imaging |
| EP2416663A2 (en) | 2009-03-18 | 2012-02-15 | Martin Benedict George Donnelly | Parasiticidal formulation |
| DE102011114986A1 (de) * | 2011-09-28 | 2013-03-28 | Ethris Gmbh | Sprühsystem |
| WO2015088990A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| US8785426B1 (en) | 2013-12-13 | 2014-07-22 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Testosterone gel compositions and related methods |
| CN113633609B (zh) * | 2016-09-09 | 2023-08-04 | 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所(国家热带病研究中心) | 抗寄生虫药物原位固化缓释注射剂及其制备方法 |
| WO2019050259A1 (ko) * | 2017-09-06 | 2019-03-14 | (주)인벤티지랩 | 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| KR102101969B1 (ko) | 2017-09-06 | 2020-04-22 | (주)인벤티지랩 | 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
| BR112022013784A2 (pt) | 2020-01-13 | 2022-10-11 | Durect Corp | Sistemas de distribuição de fármacos de liberação prolongada com impurezas reduzidas e métodos relacionados |
| CN111675778B (zh) * | 2020-06-15 | 2021-11-02 | 苏州大学 | 基于pisa方法制备的偶氮还原酶响应性的近红外聚合物荧光探针及其应用 |
| EP4001288A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-25 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of trenbolone acetate having a definite particle size distribution and a irregular hexagon plates crystal habit |
| EP4000688A1 (en) | 2020-11-19 | 2022-05-25 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of trenbolone acetate having a definite particle size distribution |
| ES2948624T3 (es) | 2020-11-19 | 2023-09-14 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Proceso mejorado para la preparación de trembolona y/o acetato de trembolona |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4150108A (en) * | 1975-12-29 | 1979-04-17 | Graham Neil B | Injectable medicinal compositions |
| US4489055A (en) * | 1978-07-19 | 1984-12-18 | N.V. Sopar S.A. | Process for preparing biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and their use |
| US4329332A (en) * | 1978-07-19 | 1982-05-11 | Patrick Couvreur | Biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and compositions containing them |
| US4331652A (en) * | 1979-09-12 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Controlled release parasitic formulations and method |
| US4333919A (en) * | 1979-09-12 | 1982-06-08 | Eli Lilly And Company | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| DE3378250D1 (en) * | 1982-04-22 | 1988-11-24 | Ici Plc | Continuous release formulations |
| DE3400106A1 (de) * | 1984-01-04 | 1985-07-11 | Klaus-Dieter Dr. 3550 Marburg Bremecker | Pharmazeutische zubereitungen mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung |
| IT1250654B (it) * | 1991-07-08 | 1995-04-21 | Farcon Ag | Metodo per la preparazione di forme farmaceutiche orali a rilascio prolungato contenenti sostanze attive a solubilita' dipendente dal valore di ph. |
| AU2605592A (en) * | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
| DK0670717T3 (da) * | 1992-11-30 | 1999-08-09 | Pfizer | Leveringsanordninger med støttet væskemembran |
-
1999
- 1999-03-18 DK DK99911462T patent/DK1063942T3/da active
- 1999-03-18 BR BRPI9908893A patent/BRPI9908893B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 SK SK1375-2000A patent/SK286612B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 EP EP04076699A patent/EP1484033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 ID IDW20001828A patent/ID25808A/id unknown
- 1999-03-18 HU HU0102385A patent/HU226711B1/hu unknown
- 1999-03-18 EE EEP200000539A patent/EE04216B1/xx unknown
- 1999-03-18 EP EP99911462A patent/EP1063942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 IL IL13798299A patent/IL137982A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-18 SI SI9930603T patent/SI1063942T1/xx unknown
- 1999-03-18 ME MEP-2000-541A patent/ME00867B/me unknown
- 1999-03-18 PT PT99911462T patent/PT1063942E/pt unknown
- 1999-03-18 AU AU30100/99A patent/AU745841B2/en not_active Expired
- 1999-03-18 CA CA002324265A patent/CA2324265C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 CN CNB99804136XA patent/CN1263435C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 AT AT99911462T patent/ATE269676T1/de active
- 1999-03-18 KR KR1020007010314A patent/KR100684055B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 EA EA200000964A patent/EA003460B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 TR TR2000/02685T patent/TR200002685T2/xx unknown
- 1999-03-18 ES ES99911462T patent/ES2222694T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 PL PL342858A patent/PL192270B1/pl unknown
- 1999-03-18 DE DE69918275T patent/DE69918275T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 NZ NZ506415A patent/NZ506415A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 CZ CZ20003420A patent/CZ300822B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 WO PCT/US1999/005938 patent/WO1999047073A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-08-21 IL IL137982A patent/IL137982A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-22 IS IS5599A patent/IS2221B/is unknown
- 2000-09-15 NO NO20004616A patent/NO329589B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-19 HR HR20000618A patent/HRP20000618B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-10-11 BG BG104838A patent/BG64782B1/bg unknown
-
2001
- 2001-04-04 HK HK01102424A patent/HK1031990A1/xx unknown
- 2001-10-19 HK HK01107359A patent/HK1036579A1/xx unknown
-
2011
- 2011-05-16 CY CY20111100461T patent/CY1111669T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192270B1 (pl) | Ciekła kompozycja polimeryczna do kontrolowanego uwalniania eprinomektyny | |
| ES2359973T3 (es) | Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas. | |
| AU2005315823B2 (en) | In-situ forming implant for animals | |
| US20090181068A1 (en) | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System | |
| HU228386B1 (hu) | Javított hatékonyságú leuprolid polimeres bejuttatására szolgáló készítmények | |
| PT1484033E (pt) | Composições poliméricas líquidas para libertação controlada de substâncias bioactivas | |
| EP1827377B1 (en) | In-situ forming implant for animals | |
| MXPA00009143A (en) | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances |