HU228386B1 - Javított hatékonyságú leuprolid polimeres bejuttatására szolgáló készítmények - Google Patents

Javított hatékonyságú leuprolid polimeres bejuttatására szolgáló készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU228386B1
HU228386B1 HU0302981A HUP0302981A HU228386B1 HU 228386 B1 HU228386 B1 HU 228386B1 HU 0302981 A HU0302981 A HU 0302981A HU P0302981 A HUP0302981 A HU P0302981A HU 228386 B1 HU228386 B1 HU 228386B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
implant
leuprolide
biodegradable
polar aprotic
Prior art date
Application number
HU0302981A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard L Dunn
John S Garrett
Harish Ravivarapu
Bhagya L Chandrashekar
Original Assignee
Atrix Lab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27099398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228386(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Atrix Lab Inc filed Critical Atrix Lab Inc
Publication of HUP0302981A2 publication Critical patent/HUP0302981A2/hu
Publication of HUP0302981A3 publication Critical patent/HUP0302981A3/hu
Publication of HU228386B1 publication Critical patent/HU228386B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3205—Separate rigid or semi-rigid containers joined to each other at their external surfaces

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

A találmány tárgya továbbá egy biológiailag lebontható termoplasztikus poliészter, biokompatibilis poláris aprotikus oldószer és leuprolid alkalmazása egy készítmény előállítására, amely biológiailag lebontható implantátum in situ kialakítására képes egy paciensben, ha beinjektálják és egy szilárd biológiailag lebontható implantátum előállítását teszi lehetővé, amelyben a készítmény hatásos mennyiségben biológiailag lebontható termoplasztikus poliésztert, amely legalább lényegében vizes közegben vagy testnedvben oldhatatlan; hatásos mennyiségben biológiailag kompatibilis poláris aprotikus oldószert, amely a következők közül megválasztott: amid, észter, karbonát, keton, éter és szulfonil és a biokompatibilis poláris aprotikus oldószer elegyedő - diszpergálódó vizes közegben vagy testnedvben; és hatásos mennyiségben leuprolid-acetátot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá egy készlet, amely tartalmaz: (a) egy készítményt tartalmazó első tartályt, amely készítmény egy biológiailag lebontható termő-plasztikus poliésztert, amely vizes közegben vagy testnedvben legalább lényegében oldhatatlan, és egy biokompatibilis poláris aprotikus oldószert tartalmaz, és (b) egy második tartályt, amely leuprolid-acetátot tartalmaz.
A találmány tárgya továbbá szilárd implantátum, amely tartalmaz: (a) egy biológiailag kompatibilis termoplasztikus poliésztert, amely legalább lényegében vizes közegben vagy testnedvben oldhatatlan; és (b) leuprolid-acetátot, ahol a szilárd implantátumnak egy szilárd vagy zselatinos mikropórusos mátrixa van, mely mátrixmagot bőr vesz körül.
JAVÍTOTT HATÉKONYSÁGÚ LEUPROLIÖ POLIMERES BEJUTTATÁSÁRA SZOLGÁLÓ KÉSZÍTMÉNYEK
MEGADÁS ALAPJÁUL «ramtaftní»
SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT MUMŰAFK.U t- .
A ieuproiid-aoetát LHRH agonísta analóg, amely a hormonális eredetű prosztatarák, emlőrák, endometriózis, és korai pubertás csillapító kezelésében hasznos. Hosszantartó alkalmazás során a leuprolid-acetát agyalapi érzékenységcsökkenést okoz és csökkenő szabályozást az agyalapi reproduktív axís befolyásolására, amely a luteinízáió és szex hormonok visszaszorított cirkulációs szintjéhez vezet. Eiőrehaso ladott prosztatarákban szenvedő pacienseknél 0,5 ng/ml (kémiai kaszfrácíős szint), vagy ez alatti cirkulációs tesztoszteron szintek elérése a terápiás működés megkívánt farmakológia! indikátora.
Eredetileg a leuproíid-acetátot az Egyesült Államokban kezdték alkalmazni az analóg oldat naponkénti bőr alá (s.o. ~ subcutaneous) injektálásával. A krónikus isis métlödő injektálások kényelmetlenségét a későbbiekben oly módon küszöbölték ki, hogy egy hónapos késleltetett kibocsátású terméket fejlesztettek ki, amely poli(DLlakfid-ko-glikolid) mikrogömbökőn (Lüpron® Depot) alapult. Jelenleg egy, bárom és négy hónapos készítmények állnak rendelkezésre mikrogómbök intramuszkuiáris (Lm.) injekcióiként.
Habár a jelenlegi kapron® Depot mikrogómbök hatékonynak tűnnek, a míkrogömbös termékek nehezen állíthatók elő, és mély intramuszkuiárts (Lm,) injektálást igényelnek nagytérfogatú folyadék alkalmazásával, annak biztosítására, hogy az összes mikrogömh megfelelően bekerüljön a páciensbe. Ezek az injektálások gyakran fájdalmasak és szövetkárosodáshoz vezetnek.
A tupron® Depot-tól eltérő biológiailag lebontható polimereket számos orvosi alkalmazásnál használták, beleértve a gyógyszer bevitelére alkalmazott eszközöket. A gyógyszert rendszerint a polimeres készítménybe viszik be, és a testen kívül kívánt formába hozzák. Ezt a szilárd impianfáiumot ezt kővetően rendszerint emberi testbe, állatba, madárba, és hasonlóba helyezik be egy bemetszésen keresztül.
Alternatív módon ezen polimereket tartalmazó kis diszkrét szemcsék injektálhatok a testbe egy Injekciós tű segítségével. Előnyösen azonban bizonyos polimerek injekciós tűvel folyadék polimeres készítményként injektálhatök.
-2Olyan folyadék poilmeres készítményeket, amelyek biológiailag lebonthatók, kontrollált kibocsátású győgyszerbeviteíi rendszerekben alkalmazhatók, például a következő szabadalmi leírásokban ismertetnek; US 4.938.763; 5,702.716: 5,744.153' 5.990.194; és 5,324.519. Ezeket a készítményeket folyadék állapotban viszik be a testbe, vagy alternatív módon oldatként, rendszerint injekciós tövei. Amikor a készítmény a testbe kerül, szilárd anyaggá koagulálódik. A poilmeres készítmény egyik típusa egy nem-reagáló termoplasztíkus polimert vagy kopolimert tartalmaz egy testnedvben diszpergálódó oldószerben oldva. A poilmeres oldatot a testbe juttatják, ahol a polimer összeáll vagy lecsapódással megszilárdul az oldószer felszívódása ίο vagy diffúziója következtében a környező testszövetekbe. Elvárható, hogy ezek a készítmények ugyanolyan hatékonyak legyenek, mint a Lupron® Depot, mivel ezen készítményekben a leuprolíd ugyanaz, mint a kapron® Depot-ban, és a polimerek hasonlóak.
Meglepő módon azonban azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti folyékony 15 poilmeres készítmények hatékonyabbak a leuproííd-aeefát bevitelében, mint a Lupron® Depot. Pontosítva, a leuprolíd-acetátot tartalmazó jelen találmány szerinti folyékony poilmeres készítményekkel a tesztoszteron szintek hosszú Időn keresztül alacsonyabbak kutyákban a Lupron® Depot-hez viszonyítva, valamint hat hónap elteltével emberekben is, a Lupron® Depot~ra vonatkozó irodalomban ismertetett érté2P kekhez viszonyítva (Sharifí, R., J. Urciogy, 143, január, 88 (1990)).
A találmány összefoglalása
A jelen találmány egy folyós készítményt biztosít, amely megfelelően alkalmazható ieuprolíd-aoefát szabályozott kibocsátású impiantátumaként. A folyós készítmény egy biológiailag lebontható termoplasztíkus poliésztert tartalmaz, amely vizes közegben vagy testnedvben legalább lényegében oldhatatlan. A folyós készítmény egy biokompatibilis poláris aprotikus oldószert is tartalmaz. A biokompatibllis poláris aprotikus oldószer egy amid, észter, karbonát, keton, éter, vagy egy szulfonii lehet. A biokompatibllis poláris aprotikus oldószer vizes közegben vagy testnedvben az elegyedötöi a dlszpergálődöig terjedő állapotot vehet fel (elegyedő30 diszpergálódó). A folyós készítmény lenprolid-acetátot Is tartalmaz. A leuproiíd-acetát előnyösen kb, 2 tömeg% ~ kb. 4 tőmeg% mennyiségben van jelen a készítmény tömegére vonatkoztatva, vagy kb. 4 - kb. 8 tomeg% mennyiségben a készítményre vonatkoztatva. A folyós készítményt előnyösen bőr alá injektálható beviteli rendszer3 « « φ ként állítjuk elő. Az injektálható készítmény térfogata előnyösen kb. ö,2ö ml - 0,40 ml, vagy kb. 0,30 ml - kb. 0,50 ml Az injektálható készítményt előnyösen kb. havonta egyszeri, kb. 3 havonta egyszeri, vagy kb. 4 havonta egyszeri - kb. 8 havonta egyszeri bevitelre áll ltjuk elő. Előnyösen a folyós készítmény egy folyadék vagy gél készítmény, amely egy paciensbe megfelelően beínjektálható.
Előnyösen a biológiailag lebontható termoplasztikos poliészter egy polllaktld, políglikolíd, polikaproiakton, ezeknek kopoíímerje, ezeknek terpoíímerje, vagy ezek bármelyikének kombinációja. Előnyösebben a biológiailag lebontható termoplasztikos poliészter egy poiiíakííd, poiiglikolid, ezeknek kopoiímerje, ezeknek terpoíímeqe, vagy ezek kombinációi. Előnyösebben a megfelelő biológiailag lebontható termoplasztikos poliészter 50/50 poííiDL-iaktid-ko-glikolid), amely karboxi terminális csoportot tartalmaz, vagy 75/25 poli{DL-íaktid-ko-gííkoíid) karboxi terminális csoporttal, amely védett. A megfelelő biológiailag lebontható termoplasztikos poliészter bármely megfelelő mennyiségben jelen lehet, feltéve, hogy a biológiailag lebontható termoplasztikos poliészter vizes közegben vagy a testnedvben legalább lényegében oldhatatlan. A megfelelő biológiailag lebontható termoplasztikos poliészter előnyösen kb. 30 tömeg0/» ~ kb. 40 tömeg% mennyiségben van jelen a folyós készítményre vonatkoztatva, vagy kb, 40 tőmeg% - kb. 50 tömeg% mennyiségben a folyós készítményre vonatkoztatva. Előnyösen a biológiailag lebontható fermoplasztíkus poliészter átlagos molekulatömege kb. 23.000 - kb. 45.000, vagy kb. 15,000 — kb. 24.ÖÖÖ.
Előnyösen a biokom páti bilis poláris aprotíkus oldószer A/-metíl~2~pirrolídon, 2pírrolidon, A/pV-dimetilíörmamid, dimetíl-szulfoxid, propilén-karbonát, karbolaktám, tnaeetín, vagy ezek bármelyikének együttese. Előnyösebben a biokömpalihiiis poláris aprotikus oldószer iV-metil-2-pirrohdon. Előnyösen a poláris aprotíkus oldószer kb. 60 fömeg% - kb. 70 tőmeg% mennyiségben van jelen a készítményre vonatkoztatva, vagy kb. 45 tömeg% - kb. 55 tömeg% mennyiségben van jelen a készítményre vonatkoztatva.
A jelen találmány eljárást biztosít továbbá a folyós készítmény előállítására. A folyós készítmény szabályzóit kibocsátású Impíantátumként hasznos. Az eljárás egy
3íí biológiailag lebontható íermopíasztikus poliészter, egy blokompatibilís poláris aprotíkus oldószer, és leuproíid-acetát bármilyen sorrendben történő összekeverését foglalja magában. Ezek az alkotórészek, a tulajdonságaik, és az előnyös mennyiségek a fentiekben ismertetetteknek felelnek meg. A keverést elegendő ideig hajtjuk végre ahhoz, hogy hatékony módon kialakítsuk a folyós készítményt, amelyet szabályozott kibocsátású implantátumként alkalmazunk. Előnyösen a biokompatibiíis termoplaszfikus poliésztert és a biokompatibiíis poláris aprotikus oldószert keverjük össze egy keverék kialakítására, majd a keveréket a leuproíid-ácetáttaí egyesítjük a
A jelen találmány egy paciensben in síin kialakuló biológiailag lebontható impíaniátumol is biztosít. A biológiailag lebontható implantátum terméket oly módon állítjuk elő, hogy az eljárás során egy folyós készítményt injektálunk a paciens testébe, és lehetővé tesszük a biokompatibiíis poláris aprotikus oldószer felszívódását egy szilárd, biológiailag lebontható implantátum előállítására. Ezen alkotókat, tulajdonsaio galkat, és előnyös mennyiségeiket a fentiekben ismertettük. Előnyösen a paciens ember. A szilárd implantátum előnyösen hatékony mennyiségű leuproiídot bocsát ki, ahogy a szilárd Implantátum biológiailag lebomlík a paciensben,
A jelen találmány eljárást biztosít továbbá biológiailag lebontható implantátum fo s/fo kialakítására egy élő paciensben. Az eljárás során a jelen találmány szerinti folyós készítményt egy paciens testébe injektáljuk, és lehetővé tesszük a b patibilis poláris aprotikus oldószer felszívódását egy szilárd biológiailag lebontható implantátum előállítására. A folyós készítmény hatékony mennyiségű biológiailag lebontható termopiaszbküs poliésztert, hatékony mennyiségű biokömpafíbílís poláris aprotikus oldószert, és hatékony mennyiségű leuproíid-acetáfot tartalmaz. Ezen al~ kotőrészeket, tulajdonságaikat, és előnyös mennyiségeiket a fentiekben Ismertettük. Előnyösen a szilárd biológiailag lebontható implantátum a leuproííd-aeetát hatékony mennyiségét diffúzióval, erózióval, vagy diffúzió és erózió együttesével bocsátja ki, ahogy a szilárd implantátum biológiailag lebomlík a paciensben.
A jelen találmány továbbá eíjárást biztosit rákos betegség megelőzésére vagy kezelésére egy paciensben. Az eljárás a jelen találmány szerinti folyós készítmény hatékony mennyiségének adagolását tartalmazza Ilyen kezelést vagy megelőzést Igénylő paciensbe. Pontosítva, a rák prosztatarák lehet. Továbbá a paciens ember lehet.
A jelen találmány továbbá eíjárást biztosít az LHRH színt csökkentésére egy 30: paciensben. Az eljárás a jelen találmány szerinti folyós készítmény hatékony mennyiségének adagolását tartalmazza az Ilyen LHRH csökkentésre igényt tartó paciensbe. Pontosítva, az LHRH színt csökkentése hasznos lehet az endometriózís kezelésében. Továbbá, a paciens ember lehet.
·»·*
A jelen találmány továbbá egy készletet biztosit. A készlet egy első és egy második tartályt tartalmaz. Az első tartály egy olyan készítményt tartalmaz, amely a biológiailag lebontható termoplasztikus poliésztert és a biológiailag lebontható poláris aprötikus oldószert tartalmazza. A második tartály leuprolid-acetátot tartalmaz, Ezen alkotórészeket, tulajdonságaikat, és előnyös mennyiségeiket a fentiekben Ismertettük. Előnyösen az első tartály egy fecskendő, és a második tartály egy fecskendő. Továbbá a leuprolid-acetát előnyösen liofiiizált. A készlet előnyösen instrukciókat tartalmaz. Előnyösen az első tartály a második tartályhoz csatlakoztatható. Előnyösebben az első tartály és a második tartály oly módon van megszerkesztve, hogy ίο közvetlenül egymáshoz csatlakoztathatók.
A jelen találmány továbbá szilárd ímplantátumot biztosít. A szilárd impíantátum egy biológiailag lebontható termopiasztíkus poliésztert és leuprolid-acetátot tartalmaz. A biokompatibiiis tenmoplásztlkus poliészter legalább lényegében vizes közegben és testnedvben oldhatatlan. A szilárd ímpíantátumnak egy szilárd vagy gétes mlkropőrusos mátrixot tartalmaz, ahol a mátrix egy bőrrel körülvett magot képez. A szilárd impíantátum további bíokcmpatibiiis szerves oldószereket tartalmazhat. A biokompatibiiis szerves oldószer előnyösen elegyedő vagy diszpergálodik a vizes közegben vagy a testnedvben. Továbbá, a biokompatibiiis szerves oldószer előnyösen a fermoplasztlkus poliésztert oldja, A biokompatibiiis szerves oldószer mennyi20 sége, amennyiben jelen van, előnyösen kicsi, mint például ö - kb. 20 tömeg% a készítményre számítva. Továbbá a biokompatibiiis szerves oldószer mennyisége előnyösen csökken az idővel. A mag előnyösen kb. 1 - kb. 1000 mikron átmérőjű pórusokat tartalmaz. A bőr előnyösen kisebb átmérőjű pórusokat tartalmaz, mint a mag pórusai. Továbbá a bőr pórusai előnyösen olyan méretűek, hogy a bőr a maggal összevetve funkcionálisan nem porózus.
Az ábrák rövid ismertetése
1. ábra; a leuprolíd koncentrációkat mutatjuk be kutyákban, ATRIGEL® - 6 tömeg% gyógyszer és kapron® készítmények bevitelét kővetően,
2. ábra: a tesztoszteron visszaszorítását mutatjuk be kutyákban ATRIGEL® és 30 Lupron® 90 napos készítményekkel.
napos ke;
3. ábra: a szérum leuprolíd szinteket mutatjuk be ATRIGEL® és kapron® 90 bevitelét kővetően kutyákban (n » 8} 22,5 mg LA dózis mellett.
δ4. ábra: a szérum tesztoszteron szinteket mutatjuk be ATRIGEL® és kapron® 80 napos készítmények bevitelét követően kutyákban (n - 8), 22,5 mg LA dózis mellett
5, ábra: a szérum tesztoszteron szinteket mutatjuk be patkányokban ~ 4 hónapos készítmények, 14,860 dalion és 26.234 dákon.
A specifikus és előnyös biológiailag lebontható termoplasztikus poliészterek és poláris aprotikus oldószerek; a termoplasztikus poliészterek, poláris aprotikus oldószerek, a leuprolid-acetát, és a folyós készítmények tartományai; a termoplasztikus poliészter molekulatömegei; és a szilárd implantátum tartományai, amelyeket az alábbiakban ismertetünk, csak illusztráció célját szolgálják; nem zárnak ki más biológiailag lebontható termoplasztikus poliésztereket és poláris aprotikus oldószereket; termoplasztikus poliészterek, poláris aprotikus oldószerek, íeuproííd-acetát, és folyós készítmények tartományait; a termoplasztikus poliészter molekulatömegeit; és szilárd implantátum tartományait.
A jelen találmány szabályozott kibocsátású impíantátumhoz megfelelően alkalmazható folyós készítményt, a folyós készítmény kialakítására szolgáló eljárást, a folyós készítmény használatára szolgáló eljárást, a folyós készítményből b s/fu kialakított biológiailag lebontható implantátumof, a biológiailag lebontható implantátum in s/fu kialakítására szolgáló eljárást, az in s/fu kialakított biológiailag lebontható Implantátum használatára szolgáló eljárást, a folyós készítményt tartalmazó készle- . fet, és szilárd implantátumof biztosit. A folyós készítmény biológiailag lebontható vagy biológiailag errodeálódő mikropórusos m s#u előállított implantátum biztosítására használható állatokban. A folyós készítmény egy biológiailag lebontható termoplasztikus polimert vagy kopolimert tartalmaz egy megfelelő poláris aprotikus oldószerrel együttesen. A biológiailag lebontható termoplasztikus poliészterek vagy kopolímerek vízben vagy testnedvekben lényegében oldhatatlanok, biológiailag kompatibilisek, és az állat testében biológiailag lebonthatók, és/vagy biológiailag errodeálődnak. A folyós készítményt folyadék vagy gél formájában visszük be a szövetekbe, ahol az implantátum ín stu alakul ki, A készítmény biológiailag kompatibilis és a polimer mátrix nem okoz lényeges szövet irnfációt vagy nekrózíst az implantátum helyénél. Az implantátumof használhatjuk leuprolid-acetát bevitelére.
Előnyösen a folyós készítmény folyadék vagy gél lehet, amely injektáláshoz megfelelő egy paciensbe (például emberbe). A „folyós” kifejezés a jelen találmány ti * # ti * *** »Λ· ti # * * ti ti**'* */*·* ή
IS.
2Ö szerint a készítmény azon tulajdonságára vonatkozik, hogy agy eszközön keresztül (például Injekciós tűvel) beinjektálható a paciens testébe. Például a készítmény he~ injektálhafó, egy injekciós tű segítségévek a paciens bőre alá. A paciensbe belőjekfalandó készítmény ilyen alkalmazhatósága rendszerint a készítmény viszkozitásától függ.. Ezért a készítmény megfelelő viszkozitással rendelkezik, és ily módon a készítmény átnyomható az eszközön (például injekciós tön) a paciens testébe. A „folyadék kifejezés a jelen találmány szerint olyan anyagot jelent, amely folyamatos deformálődáson megy keresztül nyíróhatás következtében. Concise Chemical and Techníoaí Dictionary, 4. bővített kiadás, Chemical Publishing Co., Inc,, 7Ö7. oldal, New York, N.Y. (1986). A „gél’ kifejezés a jelen találmány szerint zseíatinos, zseiafinszerö vagy kolloid tulajdonságokkal rendelkező anyagot jelent. Concise Chemical and Techníoaí Dictionary, 4, bővített kiadás, Chemical Publishing Co., Inc., 587. oldal, New York, N.Y. (1986).
iépiailag
Egy termopíasztikus készítményt biztosítunk, amelyben egy szilárd, biológiailag lebontható poliészter és leuprolíd-acetát egy biológiailag kompatibilis poláris aprotikus oldószerben oldva van egy folyós készítmény kialakítására, amelyet ezt követően egy injekciós fővel adagolhatunk:. Bármely megfelelő biológiailag lebontható termopíasztikus poliészter alkalmazható, feltéve, hogy a bk termopíasztikus poliészter vizes közegben és a testnedvekben legalább oldhatatlan. Megfelelő biológiailag lebontható termopíasztikus poliésztereket a ki kezö irodalmi helyeken ismertetnek például: US 5.324,519; 4.938.763: 5.702J 5.744.153; és 5.990,194; amelyben a megfelelő biológiailag lebontható termoplasztíkus poliésztert mint termopíasztikus polimert Ismertetik. Megfelelő biológiailag íe~ poliészterekre példák a polílaktidek, poligllkoiídek, poükaprolaktonok, ezek kopoiimerjel, ferpolimerjei, és bármely kombinációi. Előnyösen a megfelelő biológiailag lebontható termopíasztikus poliészter a polilakfíd, poilglikolld, ezeknek kopolimege, terpolímerje vagy ezek kombinációi.
A készítményben jelenlévő biológiailag lebontható termopíasztikus poliészter típusa, molekulatömege és mennyisége rendszerint a szabályozott kibocsátású impiantátum .megkívánt tulajdonságaitól függ. Például a biológiailag lebontható termopíasztikus poliészter típusa, molekulatömege és mennyisége befolyásolhatja azt az időtartamot, ami alatt a leuprolid-acetát kibocsátásra kenői a szabályozott kibocsátású impíantáfumból. Specifikusan, a jelen találmány egyik megvalósítási οmódja szerint a készítmény egy egyhónapos beviteli rendszer kialakítására alkalmazható leuprolid-acetáthoz Ilyen megvalósítási mód esetén a biológiailag lebontható termoplasztikus poliészter előnyösen 50/50 poli(DL-lakttd-ko-glikölid) lehet, amelynek karboxl terminális csoportja van; a készítményre számítva kb. 30 tömeg% 5 kb. 40 tömeg % mennyiségben lehet jelen; és átlagos molekulatömege kb. 23.000 kb. 45.000 lehet. Alternatív módon, a jelen találmány egy másik megvalósítási módja szerint a készítmény három hónapos beviteli rendszer kialakítására alkalmazható leuprolid-acetáthoz. Ilyen megvalósítási mód esetén a biológiailag lebontható termoplasztikus poliészter előnyösen 75/25 poli(DL-laktíd-ko-giikoiid) lehet terminális o karboxlcsoport nélkül; kb. 40 tömeg% - kb. 50 tömeg% mennyiségben lehet jelen a készítményre számítva- és átlagos molekulatömege kb. 15.000 - kb, 24.000 lehet.
A 75/25 pöÍi(DL-laktid-ko-glikolid) terminális karboxícsoportja bármely megfelelő védőcsoporttal védhető. Megfelelő karboxl védőcsoportok a technika állásában jártas szakember számára ismertek (lásd például; T.W.. Greene; Protecting Groups ín
Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), és a benne lévő hivatkozásokat). Megfelelő karboxl védőcsoportokra példák az 1-12 szénatomos alkíl- és (8-10 szénatomos aril)~(1~12 szénatomos alkil)~csoportok, amelyekben az alkil- vagy arilcsoport adott esetben egy vagy több (pl. 1, 2, vagy 3) hidroxíicsoporttal lehet szubszfituáít Előnyös védőcsoportok például a meííl- dodecllcsoport és az i-hexanol.
o A termoplasztikus poliészter molekulatömege
A jelen találmányban alkalmazott polimer molekulatömege befolyást gyakorolhat a leuprolid-acetát kibocsátására, amennyiben a folyós készítményt intermedierként alkalmaztuk. Ilyen körülmények között, amint a polimer molekulatömege növekszik. a leuprolid-acetát kibocsátási sebessége a rendszerből csökken. Ez a jelenség előnyösen alkalmazható a leuprolid-acetát szabályozott kibocsátására szolgáló rendszerek kialakításában, A leuprolid-acetát viszonylag gyom kibocsátásához kis molekulatömegű polimerek választhatók a kívánt kibocsátási sebesség biztosítására. A leuprolid-acetát viszonylag hosszú ídőpenódus alatti kibocsátásához nagyobb molekuíaíomegö polimert választunk. Ennek megfelelően a polimer rendszer optimális ö polimer molekulatömeg tartománnyal állítható elő a leuprolid-acetát választott időtartam alatti kibocsátásához.
A polimer molekulatömege bármely ismert módszerrel változtatható. A módszer kiválasztását rendszerint a polimer készítmény típusa határozza meg. Például, amennyiben olyan termoplasztikus poliésztert alkalmazunk, amely hidrolízissel bioló-
giaiíag lebontható, a molekulatömeg szabályozott hidrolízissel változtatható, például göztartaímú aotoklávban, Rendszerint a pollmerízácío mértéke szabályozható, például a reaktív csoportok számának és reakció idejének változtatásával síelő poláris aprotikus oldószer alkalmazható, feltéve, hogy a megfelelő poláris aprotikus oldószer elegyedő - diszpergálódó vizes közegben vagy testnedvben. Megfelelő poláris aprotikus oldószereket az alábbi irodalmi helyeken ro ismertetnek például: Aldrích: Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Mílwaukee, Wl (2000): US 5.324.519; 4.938.783; 5.702.716; 5,744.153; és 5.990.194 számú szabadalmi iratok. A megfelelő poláros aprotikus oldószernek képesnek kell lennie arra, hogy a testnedvbe dlffundáljon, és ily módon a folyós készítmény koagulálódjon vagy megszilárduljon. Az Is előnyős, ha a biológiailag lebontható polimerhez gtailag kompatibilis. A poláris apröfíkus oldószer előnyösen biológiailag kompatíbilis. ? 5 Megfelelő poláris apröfíkus oldószerekre példák az olyan poláris apröfíkus oldószerek, amelyek egy amldcsoportot, észtercsoportot, karbonátcsoportot, ketoncsoportot, étercsoportot, szulfoniícsoportoí, vagy ezek együtteseit tartalmazzák. Előnyősén a poláris aprotikus oldószer AAmetil-2-pirrolidon, 2-pirroíidon, A^AZ-dímetilformamid, dímetil-szulfoxíd, propilén-karbonát, kaprolaktám, triacetin, vagy ezek bármilyen
2ö kombinációja. Előnyösebben a poláris aprotikus oldószer Akmetil-2-pirolídon lehet.
A poláris aprotikus oldószer bármely megfelelő mennyiségben jelen lehet, feltéve, hogy a poláris aprotikus oldószer vizes közegben vagy a testnedvben elegyedő - diszpergálódó. A készítményben jelenlélvő biológiailag kompatibilis poláris aprotikus oldószer típusa és mennyisége rendszerint a szabályozott kibocsátású ímplantáíum megkívánt tulajdonságaitól függ. Például, a biológiailag kompatibilis poláris aprotikus oldószer típusa és mennyisége befolyásolhatja azt az időtartamot, amely alatt a leuproiid-aeetát kibocsátása végbemegy a szabályozott kibocsátású ímpíantátumbőí, Specifikusan, a jelen találmány egyik megvalósítási módja szerint a készítmény a leuprohd-acetát egyhónapos beviteli rendszerének kialakításában al30 kaimazbató. Az Ilyen megvalósítási mód szerint a biológiailag kompatibilis poláris aprotikus oldószer előnyösen M-metii-2-pirrolidon lehet, és előnyösen kb. 80 tömeg% - kb. 78 tömeg% mennyiségben lehet jelen a készítményre vonatkoztatva. Alternatív módon, a jelen találmány egy másik megvalósítási módja szerint a készítmény leuprolíd-acetát három hónapos beviteli rendszerének kialakításához alkalmazható.
-10 Ilyen megvalósítási módoknál a biológiailag: kompatibilis poláris aprofikus oldószer előnyösen A/-metil-2~pirrolidon tehet, és előnyösen kb. 50 fömeg% ~ kb. 60 tömeg% mennyiségben lehet jelen a készítményre vonatkoztatva.
A biológiailag lebontható termcplasztíkus poliészterek oldhatósága a különbö5 zó poláris aprofikus oldószerekben a kristáiyosságuktóí, hidrofil tulajdonságaiktól, a hidrogén kötéstől, és a molekulatömegüktől függően különböző. Így nem minden biológiailag lebontható termoplasztikus poliészter tesz oldható ugyanazon poláris aprofikus oldószerben, azonban az egyes biológiailag lebontható termoplasztikus polimerek vagy kopolímerek saját megfelelő poláris aprofikus oldószerrel kell, hogy w rendelkezzenek. A kis molekulatömegű polimerek rendszerint könnyebben oldódnak az oldószerekben, mint a nagy molekulatömegű polimerek. Ennek eredményeképpen a különböző oldószerekben oldott polimerek koncentrációja különböző, a polimer típusától és molekulatömegétől függően. Ugyanakkor a nagyobb molekulatömegű polimerek rendszerint gyorsabban koagulálödnak vagy szilárdulnak meg, mint a na15 gyón kis molekulatömegű polimerek. Továbbá a nagyobb molekulatömegű polimerek nagyobb oldat viszkozitásokat eredményeznek, mint a kis molekulatömegű anyagok.
Például a fejsav kondenzációjával képződött kis molekulatömegű polítejsav feloldódik fAmefíl-2-pírrolidonban (NfdP), amely során 73 tömeg%~os oldat keletkezik, ami könnyen keresztülfolyik egy 23-as méretű injekciós tön, míg a nagyobb mező lekulafömegü poH(üL-iaktid) (DL-PtA), amely a DL-laktíd addíciós poiimerizációja során keletkezik, ugyanilyen oldatviszkozitást ad, amikor NMP-ben oldjuk fel mindössze 50 tömeg%~os koncentrációban. A nagyobb molekulatömegű polimer azonnal koagulálódík, amint vízbe tesszük. A kisebb molekulatömegű polimer oldat, habárt koncentráltabb, Igen lassú koaguálódásra hajlamos, amikor vízbe helyezzük,
Olyan megállapításra jutottunk, hogy a nagy molekulatömegű polimereket nagy koncentrációban tartalmazó oldatok néhány esetben lassabban koaguáiódnak ó, hogy a polimer nagy konvagy szilárdulnak meg, mint a higabb ot oentráciöja gátolja az oldószer diffúzióját a polimer mátrixból és következésképpen meggátolja a víz behatolását a mátrixba, ahol hatására a polimer láncok lecsapód30 nak. Ezért van egy optimális koncentráció, amelynél az oldószer kídíffundálhat a polimer d es a víz áfásához.
a polimer koz _
A leoprolid-acetát a felhasználása előtt előnyösen líofíiizálf, Rendszerint a leuprolid-acefát egy vizes oldatban oldható, sterilen szűrhető, és egy fecskendőben ííofilízálható. A polimer/oldószer oldat egy másik fecskendőbe tölthető. A két fecs~ kendő ezt követően összekapcsolható, és a tartalmuk oda-vissza áramoltatható a két fecskendő között, amíg a polimer/oldöszer oldat és a leuprolid-acetát hatékonyan összekeveredik, egy folyós készítményt kialakítva. A folyós készítmény ezt követően az egyik fecskendőbe tölthető. A két fecskendő ezt követően szétcsatlakoztatható. A folyós készítményt tartalmazó fecskendőre egy fű helyezhető, A folyós készítmény ezt követően a tön keresztül a testbe Injektálható. A folyós készítmény előállítható és paciensbe vihető, amint azt a következő irodalmi helyeken ismertetik: US 5.324.519; 4,938.783; 5.702.716; 5.744.153; és 5.990.194; vagy a jelen leírásban Ismertetettek szerint. A megfelelő helyre kerülve az oldószer felszívódik, és a visszamaradó poliKí mer megszilárdoi, és egy szilárd szerkezet alakul ki. Az oldószer felszívódik és a polimer megszilárdul és megköti vagy bezárványozza leuproHd-acetátot a szilárd mátrixon belül.
A leuproíid-acetát kibocsátása ezen szilárd impíantáíumoköől ugyanazokat az általános szabályokat követi, mint egy gyógyszer kibocsátása egy monolitikus polí15 mérés eszközből. A leuprolid-acetát kibocsátása az Impíantátum méretével és alakjával az impíanfátumon belül, a leuprolid-acetát mennyiségével a leuprolid-acetátra és az adott polimerre vonatkozó permeábílitásl tényezőkkel és a polimer lebomlásával befolyásolható. A bevitelhez megválasztott leuprolid-acetát mennyiségétől függően a fenti paraméterek a gyógyszer bevitelben jártas szakember által szabályozhatók
2ö a kívánt kibocsátási sebesség és időtartam elérésére,
A folyós, ín sífo szilárduló implantátumba bevitt feuproííd-acetáf mennyisége a kívánt kibocsátási profiltól, a biológiai hatáshoz szükséges leuproíid-acetát koncentrációjától és azon időtartam hosszától függ, ami alatt a leuprclid-acetátot ki kell bocsátani a kezeléshez. A polimer oldatba bevitt leuprolid-acetát mennyiségét tekintve nincs kritikus felső határ, kivéve az elfogadható oldat vagy diszperzió viszkozitást az injektáláshoz egy fecskendőn keresztül. A bejuttatásra szolgáló rendszerbe bevitt leuproHd-acetát mennyiségének alsó határa egyszerűen a leuprolid-acetát aktivitásától és a kezeléshez szükséges időtartam hosszától függ. Specifikusan, a jelen találmány szerinti egyik megvalósítási mód szerint a készítmény egyhónapos léuprolídacetát bejuttatást rendszer kialakítására alkalmazható. Ilyen megvalósítási módok esetén a leuprolíd-aceíáf előnyösen kb. 2 tőmeg% - kb. 4 tőmeg% mennyiségben van jelen a készítményre számítva, Alternatív módon, a jelen találmány egyik megvalósítási módja szerint a készítmény leuprolid-acetát három hónapos bejuttatás! rendszerének kialakításához használható. Ilyen megvalósítási mód esetén a íeupro124 4 4 íld-acetát előnyösen kb, 4 tömeg% - kb. 8 tömeg% mennyiségben lehet jelen a készítményre számítva, A folyós rendszerből kialakuló szilárd Implantáfum a mátrixban lévő leuproííd-aeetáfot szabályozott sebességgel bocsátja ki, amíg a leoprelíd-aeetát hatékonyan kiürül,
A beadagolt folyós készítmény mennyisége rendszerint a szabályozott kibocsátású impíantátum megkívánt tulajdonságaitól függ. Például a folyós készítmény mennyisége azt az időtartamot befolyásolja, ami alatt a leuproíid-aeetát kibocsátásra kerül a szabályozott kibocsátású Implantátumból. Specifikusan, a jelen találmány
W egyik megvalósítási módja szerint a készítmény leuprolid-acetát egyhónapos bejuttatás! rendszerének kialakítására alkalmazható. Ilyen megvalósítási módnál kb, 0,20 ml - kb. 0,40 ml folyós készítmény vihető be. Alternatív módon, a jelen találmány egy másik megvalósítási módja szerint a készítmény leuproíid-aeetát három hónapos bejuttatás! rendszerének kialakítására alkalmazható. Ilyen megvalósítási i 5 mód esetén kb. 0,30 ml — kb, 0,58 ml folyós készítmény vihető be.
Meglepő módon azt ismertük tel, hogy a jelen találmány szerinti folyadék poíi~ mérés készítmények hatékonyabbak a leuproíid-aeetát bevitelében, mint a Lupron® Depot. Specifikusan, amint az alábbi példákból látható, a jelen találmány szerinti, leuprolid-aoetátot tartalmazó folyadék poilmeres készítményekkel a kapott teszfoszteron szintek alacsonyabbak hosszabb Idő elteltével kutyákban a Lupron® Depot-hez viszonyítva, és embereknél a hat hónapos pontot tekintve, összevetve a Lupron® öepot-ra vonatkozó irodalmi értékkel (Sharífi, R., J. Urotogy, 143. kötet, január, 88 (1980)),
Az összes közleményre, szabadalomra, és szabadalmi iratra a jelen leírásban referenciaként úgy hivatkozunk, mintha egyedileg hivatkoztok volna ezeket. A találmányt az alábbiakban a következő korlátozó jelleg nélküli példákkal illusztráljuk.
1, példa
Poü(DL~laktid-ko~ghkolld)-t, amely 50/50 laktíd/gíikolid arányú és terminális karboxilcsoportot tartalmaz (RG 504R, a Boehringer Ingeiheim cégtől) oldottunk fel
3ö ht-mefil-2-pirrolidonban (NMR) 34 tömeg%-os polimer oldat előállítására. Ezt az ATRIGEL® polimer oldatot 1,25 orrt-es, anya „luer lock (két cső között légmentest csatlakozást biztosító) csatlakozóval ellátott polipropilén fecskendőkbe töltöttük, összesen 330 ml térfogatok és végül gamma sugárzással 2.0 kilogray terheléssel ste- 13 rílizáítuk. A polimer molekulatömege a gamma besugárzást kővetően 32.000 dalion. A Ieuproiid-acetátot vízben oldottuk fei, sterilen átszűrtök egy 0,2 mm-es szűrőn, egy 1,00 om3~es polipropilén fecskendőbe töltöttük, amely apa „ínter-lock” csatlakozóval ellátott. A vizes oldatot megfagyasztottuk. és a vizet vákuumban eítávolítotluk, amit követően 10,2 mg íiofilizált peptid darabot kaptunk, A két fecskendőt közvetlenül a felhasználást megelőzően ősszecsatlakoztatfuk, és a tartalmukat oda-víssza mozgatva összekevertük a két fecskendő között 30 cikluson keresztül, A készítményt visszavíftük az apa csatlakozóval ellátott fecskendőbe, és a két fecskendőt egymástól elválasztottuk, és egy 38 rom-es, 20~as méretű töt csatlakoztattunk hozzá. A fecsí o kendő tartalmát bőr alá injektáltuk 7 beagle fajtájú kutyába, ami összesen 250 mg 7,5 mg ieuproiid-acetátot tartalmazó polimer készítményt eredményezett, Lupron® Depot míkrogömböket, amelyek 7,5 mg ieuproiid-acetátot tartalmaznak, injektáltuk íntramuszkutárísan másik hét beagle kutyába. Az összes kutyából szérum mintákat vettünk a kiindulásnál, és 1, 3, 7,14, 21, 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 és 91 napot kövefő15 en.
Á szérum mintákat ieszfoszteronra analizáltuk egy RIA módszer alkalmazásával. A első táblázatban Ismertetett eredmények azt mutatják, hogy mindkét termék hatékony a tesztoszteron koncentrációk csökkentésében az emberi, 0,5 ng/mí-es kasztrációs szint alá kb. 14 nap elteltével, és a hatás 42 napon túli fenntartásában.
Összességében úgy tűnt, hogy a tesztoszteron szintek, amit a Lupron® Depot-val kaptunk, kissé alacsonyabbak voltak, mint amelyeket az ATRIGEL® poilmerrendszerrel figyelhettünk meg.
1. tá blázat
Szérum tesztoszteron adatok kutyákban | Idő (nap)
Tesztoszteron szint, ng/mi
ÁTR1GEL®
Lupron®
1. 2,23 3,52
3. 5,50 4,85
7. 0,47 1,05
14. 0,60 0,39
21. 0,36 1 0,07
28. 0,24 0,08
35. 0.15 0.07
2. példa
Az 1. példában ismertetettnek megfelelő polimer oldatot szűrtünk sterilen egy 0,2 mm-es szűrőn egy polimer készítmény előállítására, amelynek molekulatömege
48.000 dalion. A steril polimer oldatot ezt követően sterilen anya csatlakozős polipropilén fecskendőkbe töltöttük. Ugyanazon polimer oldatot a steril szűrést megelőzően négy különböző mintára osztottuk, polipropilén fecskendőkbe töltöttük, és gamma sugárzásnak tettük ki négy besugárzási szintnél a polimer lebontására különböző molekulatömegek eléréséhez. A polimer molekulatömege- a különböző besugárzási m szinteknél végzett besugárzást követően 33,500, 28,500, 23.000 és 20.000 dalion. IVlind az öt készítményt leuprolíd-aoetáttai elegyítettük a fentiekben ismertetettek szerint, és bőr alá injektáltuk hím beagte fajtájú kutyákba. A 45 napos periódus után a szérum tesztoszteron meghatározása azt mutatta, hogy az összes készítmény hatékony volt a tesztoszteron szintek csökkentésében a kasztráoiós szintek alá, kivéve a is legalacsonyabb, 20,000 dalion molekulatömegü készítményt. Ennek megfelelően, a íeuprolid-acetátot tartalmazó ATRIGEL® polimer készítmény egy hónapon keresztül hatékony a tesztoszteron csökkentésében széles polimer molekulatömeg tartományban, 23.000-fó) 45.000 daltonig.
Az 1. példában Ismertetett polimer készítményt 20 kílogray gamma besugárzást követően egyesítettük leuprolíd-aoetáttai és bőr alá injektáltuk nyolc hím beagle fajtájú kutyába. 7,5 mg íeuprolid-acetátot tartalmazó Lupron® Depot-t injektáltunk intramuszkuiárísan nyolc hím beagle fajtájú kutyába. Szérum mintákat vettünk a kiindulásnál, és 1,2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34 és a 36. napon. A szérum mintákat ana25 lizáítuk a szérum tesztoszteron és szérum leuprolld meghatározására RIA módszerrel. A szérum tesztoszteron koncentrációk, amelyeket a 2. táblázatban adunk meg, azt mutatják, hogy mindkét termék hatékony volt a kutyáknál a tesztoszteron színt a* *» csökkentésében az emberi kasztrációs szintek alá, a kapron® Depot termék kissé hatékonyabbnak tűnt a későbbi időpontoknál. Úgy véltük, hogy a különbség oka a magasabb leuprolid szérum színt volt a kapron® Depot terméknél a közbenső időpontoknál, amint azt a 3. táblázatban láthatjuk. Ezen adatok alapján azt reméltük, hogy az ATRIGEk® termék leuprollddal hatékony lenne, de talán nem annyira hatékony, mint a kapron® Depot termék.
2. táblázat
Szérum tesztoszteron adatok kutyákban,
Idő
Tesztoszteron színt, ng/ml
i 14. 0,68 I 0,24
i 22. 0,98 ) 0,15
[ 28. 0,49 | 0,11
I 30. 1,01 | 0,17
32, 0,90 j 0,25
Ϊ 34. 1,53 i 0,35
36. 0,98 [ 0,27
3. táblázat
Szérum leuprolld adatok kutyákban
j Idő (nap) Szérum leuprolid koncentrációk, ng/ml
ATRIGEL® I Lupron®
i 1. 3,98 | 1,94
1 2. 2,34 1 1,41
[............. 3. 0,81 | 0,93
7. 1,01 [ 1,55
14. 0,29 ) 1,99
22. 0,58 | 2,11
♦ *·» ♦ '*·** J
4MC X ψ * *
Az 1. példában ismertetett polimer készítmény állítotok elő GMP körülmények között, fecskendőkbe töltöttük, és 28 kílogray terheléssel besugároztok,. A steril s polimer oldatot ezt kővetően a leupmiid-acetáttal elegyítettük, amelyet ezt megelőzően sterilen szűrtünk egy másik fecskendőbe. A két fecskendőt ősszecsatlakoztatok, és a tartalmukat 38 cikluson keresztül összekevertük, és a tartalmukat bőr alá injektáltuk prosztatarákos paciensekbe, akiket ezt megelőzően orcbidectomián estek át. Szérum mintákat gyűjtöttünk 28 napon keresztül, és leuprolíd koncentrációra vizso gáltuk egy hitelesített RIA módszer alkalmazásával. A 4. táblázatban bemutatott adatok a gyógyszer kezdeti gyors koncentráció növekedését mutatják, amelyet egy meglehetősen konstans koncentráció követ 28 napon keresztül. Amikor ezeket az adatokat összehasonlítjuk a kapron® Depof-ra publikált irodalmi adatokkal, az értékek meglehetősen hasonlóak, és az várható, hogy mindkét termék ugyanolyan halé5 konysápot biztosít a prosztatarákos pacienseknél,
4. táblázat
Szérum leuprolíd adatok emberekben
Idő
Szérum leuprolíd koncentrációk,
} I AIRIGEL® Lupron® (1)
i 0,167 | .26,28 20
) 14. j 0,28 -
í 17. i S ........ 0,8
I ,!1....................................1........... 0,37 -
Γ~ 28. | 0,42 0,38
Oeg/éöyzés: (1>: Sharifi
o A 4, példában ismertetett ATRIGEL® leuprolíd terméket injektáltunk bőr alá prosztatarákos paciensekbe egy döntő klinikai próba során. Minden 28 napban egy * ♦ ·» ♦ * • ** másik injekciót adtunk be a termékből a pacienseknek, amíg összesen hat injekciót kaptak. Különböző Időknél szérum mintákat vettünk, és tesztoszteron koncentrációra analizáltuk egy hitelesített RIA módszerrel. Az 5. táblázatban megadott adatok azt mutatják, hogy a szérum tesztoszteron koncentrációk a 21. napon elérték az 50 ng/dl .5 (0,5 ng/ml) kasztráclós szintet. A tesztoszteron koncentrációk ezt követően 7,77 ng/dl értékre csökkentek az 56. napon, és ezen szinten maradtak a tanulmány fennmaradó idejében. A tesztoszteron koncentrációk összevetése a Luprort® Depoí-ra publikált értékekkel az 5. táblázatban azt mutatja, hogy az ATRIGEL?* leuprolid termék hatékonyabb, mivel alacsonyabb tesztoszteron szinteket eredményez embereknél.
e 5. táblázat
Szérum tesztoszteron adatok embereknél
Idő (nap) I Szérum tesztoszteron szint, ng/dl
ATRIGEL® (1) í......... Lupron®(2)
0. 397,8 370,6
4. 523,0 i _1........ 552,7
i i 1 21. 49,37 f t 33,8
í 28. 23,02 I 17,0 ............|
56. S y í f <15,0 i
1- 84. 7,77 5 t i <15,0
r 112. 6,93 i I <15,0 π
1 140. 7,41 t <19,0 1
188. 7,58 ΐ <15,0 .......
paciens 56 paciens (Sharifi) (2)
6. példa
Poii(DL“laktid-ko-glikolid)~t, amelyben a lakiid/glikoíid mólaránya 75/25 (Birmingham Polymer, Inc.), oldottunk fel NMR-hen egy 45 tömeg%-os polimer tartalmú oldat előállítására. Ezt az oldatot egy 3 cm3~es apa „luer lock” csatlakozóval ellátott polipropilén fecskendőkbe töltöttük, és végül gamma besugárzással sterilizáltuk 23,2-24,6 kilogray terhelés mellett. A polimer molekulatömege a besugárzást követőíj en 15,094 dalion. A leuprolid-acetáto! vízben oldottuk fel, sterilen egy 0,2 mm-es szűrön átszűrtük, és egy apa „luer lock* csatlakozóval ellátott polipropilén fecskendőbe töltöttük. A vizes oldatot megfagyasztottuk, és a vizet vákuumban eltávolitottuk,
-18 amely során egy líofiíizáll Ieuprolíd darabot kaptunk. A két fecskendőt csatlakoztatjuk egymáshoz egy csatlakozón keresztül közvetlenül a felhasználást megelőzően., és a két fecskendő tartalmát összekevertük oly módon, hogy az anyagot oda-vissza mozgattok a két fecskendő között 40 cikluson keresztül egy 6 tömeg % leuprolld-acetát tartalmú készítmény biztosítására. A terméket ezt követően az apa „leér íoek” csatlakozóval ellátott fecskendőbe vittük át, és egy 38 mm-es 20-as méretű töt csatlakoztartónk hozzá.
A íeuproíid-aeetátöf tartalmazó készítményt ezótán bőr alá injektáltuk öt beagle fajtájú hím kutyába 25,6 mg/kg/nap dózisnak megfelelően. A kereskedelmi ίο forgalomban beszerezhető bárom hónapos Lupron® Depot mikrogömböket injektáltuk inframuszkulártsan öt beagle fajtájú hím kutyába ugyanazon dózist alkalmazva, A tényleges dózisok az ATRIGEL® ieuprolíd tartalmú készítményre 31,4 mg/kg/nap, míg a Lupron® Depot termékre vonatkozóan 25,3 mg/kg/nap. A kiindulásnál és az 1, 2, 3, 4, 7,14, 21,28, 35, 49, 83, 71, 81, 91, 105, 120, 134 és a 150. napon szérumot
1.5 gyűjtöttünk az egyes kutyákbői és tesztoszteronra analizáltuk RIA módszerrel, és Ieuprolíd koncentrációra LC/K1S/MS módszerrel.
Az adatok azt mutatják, hogy a Ieuprolíd szérum koncentrációk ténylegesen nagyobbak voltak a ATRIGEL® készítményre a Lupron® Depot termékhez hasonlítva az első 30 napon keresztül, azonban a későbbiekben ugyanazon koncentráció érté20 kekre csökkentek, mint a Luproo® Depot termékre a kővetkező 12Ü nap során (1. ábra). Azonban a tesztoszteron koncentrációk a két termékre összevethetöek voltak az első 70 nap során, azonban a Lupron® Depot termékkel nem sikerült tartani az embert tesztoszteron kasztráclós szinteket. Ezt az eredményt meglepőnek találtuk a két termék összevethető Ieuprolíd koncentrációi alapján a későbbi időpontoknál.
A 8, példánál ismertetettel azonos polimer készítményt áhítottunk elő és töltöttünk 1,25 cm3-es, anya „luer lock csatlakozóval ellátott polipropilén fecskendőkbe összesen 448 mí~t. A terméket végűi gamma besugárzással sterilizáltuk
23-25 kilogray terhelés mellett. A polimer molekulatömege a besugárzást követően 14.800 dalion. A leuproiíd-acetátot vízben oldottuk fel, sterilen átszűrtük egy 0,2 mmes szűrőt alkalmazva, és egy 1,08 cm3~es, apa „luer lock” csatlakozóval ellátott polipropilén fecskendőbe töltöttük. A vizes oldatot megfagyasztottuk és a vizet vákuummal eítávölítottuk, amely során 28,2 mg liofílízáít leuproh'd-acetát darabot
-19 Közvetlenül a felhasználásuk előtt a két fecskendőt egymáshoz csatlakoztattok és a tartalmukat. összekevertük oly módon, hogy az anyagokat a két fecskendő között oda-vissza mozgattuk 40 cikluson keresztül δ tömeg% leuprolíd-acetáfof tartalmazó homogén keverék biztosítására. A készítményt ezt kővetően az apa „iuer look csat5 lakozőval ellátott fecskendőbe vittük át a fecskendőket szétosattakoztattuk, és egy 38 mm~es 20-as méretű tűt csatlakoztattunk hozzá.
A készítményt bőr alá injektáltak nyolc beagle fajtájú hím kutyába összesen 22,5 mg bevitt leuprolid-acetát dózis eléréséhez. A kereskedelmi forgalomban besze rezhető három hónapos Lupron® Depot mikrogömböket injektáltuk intramaszkuíáriro san nyolc beagle fajtájú hím kutyába. A 8. és 12. óránál, valamint az 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 84, 77 és 91. napon szérum mintákat vettünk a tesztoszteron és leuprolid koncentrációk meghatározására. A 91. napon az állatokat ismét belnjekcioztuk a készítménnyel, és szérum mintát gyűjtöttünk a 8. és 12. órában, a 91. napon és a 92, 93, 94, 99 és 105, napon, A közepes leuprolid szérum koncentrációk maga15 sabbak voltak a Lupron® Depot termékre, mint az ATRIGEL® készítményre a hosszabb Időtartamokat követően, amint a 8, táblázatban és a 3. ábrán látható. Azonban a fesztoszteron koncentrációk valójában kisebbek voltak az ATRIGEL® készítményre, amint az a 7. táblázatban és a 4. ábrán látható,
S. táblázat
Közepes (SD) szérum leuprolid koncentrációk (ng/ml) kutyákban (n ~ 8) három hónapos ATRIGEL® és Lupron® készítmények bevitelét követően ldös nap ...........0Ϊ............
Közepes LA (ATRIGEL)
......
Közepes LA (Lupron)
0.1
0,25
221,38
21.5
0.5
54,13
5,99
1. 24,29 4,43
2, 9,01 3,43
3. 8,23 1,81
7. 1,25 1 1,08
14. i 0,99 i 1,18 ________________________ ..___________ _____________: .....................................................................1_________________________________________________
21. 0,35 | 4,16
28. 0,31 j 1.24
35. 0,27 1 1,73
** •X *
{ 49. 0,45 i } 1,04
L....... .. 64, 0,34 1,78
77, 0,29 i 1,59
í 1 91. 0,17 t 0,78
r 91,25 254,88 ί 25,15
91,5 84,74 i 6,85
H...... 92. 17,61 í 4,63 ......
t -4----
i 93. 7,32 4,36
94, ...........T~......... 5,27 ........1 ........... 4,1 ΐ
99, ΐ 2,04 i ! · 2,48
105, i 0,85 i 1.35
i~~
L.
7, táblázat
Közepes (SO> szérum tesztoszteron koncentrációk (ng/ml) kutyákban (n « 8) három hónapos ÁTRIGEL® és Lupron® készítmények bevitelét követően idő, nap i T alapérték : T közepes (ATR1GEL) ....... f..... 2?29 | ...... '..........
T közepes (Lupron) a
ö?25 'ö?5~
3.
V
14,
2.29 '2?29~ 2~29 ~2?29~ '2?29~ Ö2Ó
2.29
21.
'28?'
-4........
35.
2,29 '0
2?29
1,42 3,38
3,45 í 5,25
2,92 i ! 5,67
2,99 4,14 6,35 5,74
3,98 j 6,92
1,51 3,46
í
0,17 0,95
0,06 I 1,38
~1
84,
77.
Ίϊϊ?' ~9Ϊ?25~
91,5
2,29
2,29
2,29
2,29 ~2?29
2,29
0,14 j 1,13
0,29 T 141 i
0,2 j 0,07
0,05 1 0,07
0,05 i 0,08
9,08 'í 0,34
0,08 | 0,22
0,95 i 0,22
......4
8, példa
Három különböző molekulatömegü polimer készítményt állítottunk elő, amelyek 45 tömeg% 75/25 poli(OL-laktid-ko-glíkolíd)~t tartalmazott, és 1,25 em3-es, anya
Juer fock” csatlakozóval ellátott polipropilén fecskendőkbe töltöttük, összesen 440 mí~t A fecskendőket végül gamma sugárzással sterilizáltuk 23-25 kííogray terhelés mellett, A három polimer molekulatömege a besugárzás után 11.901, 13,308, és 21,268. Ezeket a polimer oldatokat elegyítettük egy másik fecskendőben lévő iiofilizált leuproiíd-aeetátíaf, és bor alá Injektáltuk kutyákba 22,5 mg-os dózis alkaímazáö sóval a 7. példában ismertetettek szerint. Szérum mintákat gyűjtöttünk a kiindulásnál és az 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112, és a 126. napon. A szérumot tesztoszteron koncentrációm vizsgáltuk RIA módszerrel. Az adatok azt mutatják, hogy a két kisebb molekulatömegü polimer készítménnyel nem sikerűit a tesztoszteron koncentrációkat leszorítani a kasztráoíós színt alá a teljes 90 nap alatt, míg a 21.268 molekulatömegű polimer hatékony volt a három hónapos vizsgálati időszak alatt.
9. példa
Két polimer készítményt állítottunk elő, amelyek különböző molekulatömegü, 45 tömeg% 75/25 polí(OL-íakfid-ko~glikoííd)-t tartalmaztak, és 1,25 cm3-es poíípropio lén fecskendőkbe töltöttük. A fecskendőket végül gamma sugárzással sterilizáltuk 24-27 kííogray terhelés mellett. A két polimer molekulatömege a besugárzást követően 14,864 és 25.234 dalion. Ezen polimer oldatokat elegyítettük egy másik 1,25 cm;·es polipropilén fecskendőben lévő líofllizáft íéuproííddal, és 40 cikluson keresztül odavissza mozgatva összekevertük egy 6 tömeg% leuproííd-aeetát tartalmú homogén keverék előállítására. A fecskendők tartalmát ezután az egyik fecskendőbe vittük, a fecskendőket szétválasztottuk, és egy 38 mm-es 2ö~as méretű tűt csatlakoztattunk hozzá. A leuprolid-aoetát tartalmú készítményt ezután bőr alá Injektáltuk csoportonként öt patkányba 1ÖÖ mg/kg/nap (12 mg/kg) dózis adagolásával. Kezdetben, és a 3, 7, 14, 21, 35, 49, 53, 70, 80, 81, 105,120 és a 132. napon az összes állatból szérum
-22ι4 ί* mintát vettünk, és tesztoszteron koncentrációra vizsgáltuk RfA módszerrel Az 5. ábrán bemutatót adatok, azt mutatják, hogy a kát különböző moíekutátömegü polimer mindegyike hatékony volt a tesztoszteron színt visszaszorításában az emberi kasztráciős szint alá 132 napon keresztül.

Claims (27)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Folyós készítmény, amely szabályozott kibocsátású implantátumként alkalmazható, amely készítmény (a) agy biológiailag lebontható termoplasztikus poliésztert, amely karboxi terminális csoport nélküli 75/25 pölí(ÖL-iaktid-ko~gíikoíid) és amely vizes közegben vagy testnedvben lényegében oldhatatlan vagy oldhatatlan;
    (b) egy biológiailag kompatibilis poláris aprotikus oldószert, amely a következő csoportból van kiválasztva: amid, észter, karbonát, keton, éter és szulfonil, ahol a biológiailag kompatibilis poláris aprotikus oldószer vizes közegben vagy testnedvben elegyedő vagy dlszpergálódő; és (ej leuprolid-acetátot tartalmaz paciensekben LHRH szintek csökkentésére használható gyógyszerként történő alkalmazásra,
  2. 2. Az 1, Igénypont szerinti készítmény, amelyben a biológiailag lebontható termoplasztikus poliészter 30 - 50 tömeg% mennyiségben van jelen.
  3. 3. Az 1, igénypont szerinti készítmény, amelyben a biológiailag lebontható termoplasztikus poliészter átlagos molekulatömege 15000 - 45000,
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a biológiailag kompatibilis poláris aprotikus oldószer R-metÍI-2-pÍrrolidon, 2-pirrolidon, NsH~dimetHformamid, propilén-karbonát, kaproíaktám, triacetin, vagy ezek bármilyen kombinációja.
  5. 5. Az 1, igénypont szerinti készítmény, amelyben a biológiailag kompatibilis poláris aprotikus oldószer N-metil-2-pirrolidon.
  6. 6. Az 1, igénypont szerinti készítmény, amelyben a biológiailag kompatíbilis poláris aprotikus oldószer 60 - 70 fómeg%-ban van jelen a készítményre vonatkoztatva.
  7. 7. Az 1, igénypont szerinti készítmény, amelyben a biológiailag kompatibilis poláris aprotikus oldószer 50 - 80 tömeg%-ban van jelen a készítményre vonatkoztatva,
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a leuprolíd 2-4 tömeg%-ban van jelen a készítményre vonatkoztatva,
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a leuprolid 4-8 tömeg%-ban van jelen a készítményre vonatkoztatva.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely injektálható bőr alatti beviteli rendszerként van kialakítva.
    ♦ «
  11. 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amelynek térfogata 0,20 ~ 0,40 ml.
  12. 12. A 10. Igénypont szerinti készítmény, amelynek térfogata 0,30 - 0,50 ml.
  13. 13. A 10. igénypont szerinti készítmény, amely havonta egyszeri beadagolásra van kialakítva.
    szerinti készítmény, amely hat havonta
    A 10. igénypont szerinti készítmény, amely három havonta egyszeri lésra van 15. A 10 van
    10. Biológiailag lebontható termop lasztikus poliésztert, biológiaila’ leoproíidot tartalmazó készítmény bilis mazása paciensekben az LHRH szintek csökkentésére használható gyógyszerek előállítására, ahol a készítmény szabályozott kibocsátású /r? sfe biológiailag lebontható ímplantátum, amely a paciensbe beínjektálva megszilárdul és biológiailag lebontható implantátummá alakul; ahol a biológiailag kompatibilis poláris aprolikus oldószer egy amid, észter, karbonát, keton, éter, szulfonil vagy ezek kombinációja, amely vizes közegben vagy testnedvben elegyedő vagy diszpergálódó.
  14. 17. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a paciens egy ember.
  15. 18. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szilárd ímplantátum terápiásán hatásos mennyiségű leuprolldot bocsát ki, amint a szilárd Ímplantátum biológiailag
  16. 19. Á 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szilárd biológiailag lebontható
  17. 20. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szilárd biológiailag lebontható Ímplantátum terápiásán hatásos mennyiségű leuproíidoí bocsát ki diffúzió, erózió vagy ezek kombinációja által.
  18. 21. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a leuprolid ieuprolid-acetát.
  19. 22. A 18, igénypont szerinti alkalmazás, ahol az LHRH szintek csökkentése alkalmas prosztatarák kezelésére,
  20. 23. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az LHRH szintek csökkentése alkalmas endometriőzls kezelésére.
  21. 24, Szilárd ímplantátum, amely tartalmaz:
    (a) egy biológiailag kompatibilis fermoplaszflkus poliésztert, amely vizes közegben vágj oldhatatlan vagy oldhatatlan; és » V ít ti*# * • * '♦ * ti V titititi $ $ * ti ♦ ti ti M titi •
    ~ 25 (b) léuprolld-acetátot, ahol a szilárd implantátumnak egy szilárd vagy zseíatinos mikropórusos mátrixa van, mely mátrixmagot bőr vesz körül.
  22. 25. A 24, igénypont szerinti szilárd impiantátum, amely továbbá egy biológiailag kompatíbilis szerves oldószert tartalmaz, amely vizes közegben vagy testnedvben elegyedő - diszpergálődó és a termopíasztikus poliésztert oldja.
  23. 26. A 25. igénypont szerinti szilárd impiantátum, amelyben a biológiailag kompatibilis szerves oldószer mennyisége minimális,
  24. 27. A 25, igénypont szerinti szilárd Impiantátum, amelyben a biológiailag kompatibilis szerves oldószer mennyisége az idővel csökken,
  25. 28. A 24. igénypont szerinti szilárd Impiantátum, amelyben a mag 1 - 1000 pm átmérőjű pórusokat tartalmaz.
  26. 29. A 24. igénypont szerinti szilárd impiantátum, amelyben a bor kisebb átmérőjű pórusokat tartalmaz, mint a mag pórusai,
  27. 30. A 24, Igénypont szerinti szilárd impiantátum, amelyben a bőr pórusai olyan méretűek, hogy a bőr funkcionálisan nem porózus a maghoz viszonyítva.
HU0302981A 2000-09-21 2001-09-21 Javított hatékonyságú leuprolid polimeres bejuttatására szolgáló készítmények HU228386B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66617400A 2000-09-21 2000-09-21
US09/711,758 US6565874B1 (en) 1998-10-28 2000-11-13 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
PCT/US2001/029612 WO2002030393A2 (en) 2000-09-21 2001-09-21 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302981A2 HUP0302981A2 (hu) 2004-01-28
HUP0302981A3 HUP0302981A3 (en) 2006-07-28
HU228386B1 true HU228386B1 (hu) 2013-03-28

Family

ID=27099398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302981A HU228386B1 (hu) 2000-09-21 2001-09-21 Javított hatékonyságú leuprolid polimeres bejuttatására szolgáló készítmények

Country Status (27)

Country Link
US (8) US6565874B1 (hu)
EP (3) EP1586309B3 (hu)
JP (4) JP2004510807A (hu)
KR (1) KR100831113B1 (hu)
CN (2) CN100536922C (hu)
AT (2) ATE296088T3 (hu)
AU (4) AU9293101A (hu)
BR (1) BRPI0114069B8 (hu)
CA (1) CA2436275C (hu)
CY (3) CY1106045T1 (hu)
CZ (1) CZ303134B6 (hu)
DE (2) DE60111068T3 (hu)
DK (3) DK1322286T6 (hu)
ES (3) ES2404559T3 (hu)
HK (2) HK1139596A1 (hu)
HU (1) HU228386B1 (hu)
IL (2) IL155006A0 (hu)
IS (1) IS6794A (hu)
MX (1) MXPA03002552A (hu)
NZ (1) NZ525210A (hu)
PL (1) PL226346B1 (hu)
PT (3) PT2158900E (hu)
RU (1) RU2271826C2 (hu)
SI (1) SI1322286T1 (hu)
SK (1) SK287528B6 (hu)
WO (1) WO2002030393A2 (hu)
ZA (1) ZA200302944B (hu)

Families Citing this family (211)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US8226598B2 (en) * 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
CN1269870C (zh) * 2000-08-07 2006-08-16 和光纯药工业株式会社 乳酸聚合物及其制备方法
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
WO2003000156A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
AR034641A1 (es) * 2001-06-29 2004-03-03 Takeda Pharmaceutical Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla
PT1941867E (pt) 2002-06-07 2012-02-16 Dyax Corp Polipeptídeo contendo um domínio kunitz modificado
CN1485072A (zh) * 2002-09-28 2004-03-31 治疗前列腺疾病的薏苡仁油软胶囊及其应用
AU2004219595A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Qlt Usa Inc. Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents
UA82226C2 (uk) * 2003-03-14 2008-03-25 Дебио Решерш Фармасьютик С.А. Система підшкірної доставки інгібітора холінестерази у формі твердого імплантату, спосіб її одержання та її застосування для лікування холінергічних дефіцитних розладів
AU2004235744A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Archimedes Development Limited Nasal administration of the LH-RH analog leuprolide
US20040224000A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-11 Romano Deghenghi Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers
US20040247672A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
CA3050564A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Dyax Corp. Poly-pegylated protease inhibitors
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20070224278A1 (en) * 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
JP2007517522A (ja) * 2004-01-07 2007-07-05 トリメリス，インコーポレーテッド ＨＩＶｇｐ４１ＨＲ２由来の合成ペプチド、およびヒト免疫不全ウイルスの伝播を阻止する治療におけるその使用
EP1703916A2 (en) * 2004-01-13 2006-09-27 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating acute myocardial infarction by calcitonin gene related peptide and compositions containing the same
CA2552757A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications
EP1703895A2 (en) * 2004-01-13 2006-09-27 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications
WO2005072701A1 (en) 2004-01-20 2005-08-11 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
EP1720564A1 (en) * 2004-02-20 2006-11-15 Rinat Neuroscience Corp. Methods of treating obesity or diabetes using nt-4/5
EP1729829A1 (en) * 2004-03-02 2006-12-13 Nanotherapeutics, Inc. Compositions for repairing bone and methods for preparing and using such compositions
JP2007526942A (ja) * 2004-03-03 2007-09-20 コモンウエルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガナイゼーション 二段階又は多段階硬化のための生体適合性ポリマー組成物
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8147865B2 (en) * 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
WO2006017347A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Allergan, Inc. Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
ES2432556T3 (es) 2004-08-04 2013-12-04 Evonik Corporation Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
WO2006041942A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
WO2006043965A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
JP2008524235A (ja) * 2004-12-15 2008-07-10 キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． オクトレオチド化合物の徐放性送達処方物
US20060189958A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Talton James D Inverted cannula for use in reconstituting dry material in syringes
WO2006133187A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. A catalyst carrier and a process for preparing the catalyst carrier
WO2007011340A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for treating prostate cancer
WO2007019578A2 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Cytyc Corporation Tumescent skin spacing method
GB0517673D0 (en) * 2005-08-31 2005-10-05 Astrazeneca Ab Formulation
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US8882747B2 (en) * 2005-11-09 2014-11-11 The Invention Science Fund I, Llc Substance delivery system
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8068991B2 (en) * 2005-11-30 2011-11-29 The Invention Science Fund I, Llc Systems and methods for transmitting pathogen related information and responding
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20070142287A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Biomed Solutions, Llc Compositions And Methods For Treatment Of Cancer
WO2007082726A2 (de) * 2006-01-17 2007-07-26 Medigene Ag Fliessfähige leuprolid-haltige zusammensetzung zur behandlung von entzündungsvermittelten neurodegenerativen erkrankungen
EP1984009B1 (en) * 2006-01-18 2012-10-24 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
WO2007088479A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
KR20080091838A (ko) * 2006-02-02 2008-10-14 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 Ｔｒｋｂ 작용제의 투여에 의한 원치않는 체중 감소 또는 섭식 장애의 치료 방법
AR059300A1 (es) * 2006-02-02 2008-03-26 Trimeris Inc Peptidos inhibidores de la fusion de vih con propiedades biologicas mejoradas
US8013061B2 (en) * 2006-03-08 2011-09-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polyester based degradable materials and implantable biomedical articles formed therefrom
ES2531679T3 (es) 2006-07-11 2015-03-18 Foresee Pharmaceuticals, Inc. Composiciones para la administración de liberación controlada de péptidos
US8076448B2 (en) 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
EP1917971A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
MX2009004856A (es) * 2006-11-09 2009-06-05 Alcon Res Ltd Matriz polimerica insoluble en agua para suministro de farmaco.
ES2415865T3 (es) * 2006-11-09 2013-07-29 Alcon Research, Ltd. Tapón de punto lagrimal que comprende una matriz polimérica insoluble en agua
US20080114076A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Alcon Manufacturing Ltd. Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix
GEP20125597B (en) 2006-12-18 2012-08-10 Takeda Pharmaceutical Sustained-release composition and production method thereof
US8221690B2 (en) * 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US8642093B2 (en) * 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US20090110933A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices related to nitric oxide releasing materials
US7975699B2 (en) 2007-10-30 2011-07-12 The Invention Science Fund I, Llc Condoms configured to facilitate release of nitric oxide
US7862598B2 (en) * 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
SI2115029T1 (sl) 2007-02-15 2016-01-29 Tolmar Therapeutics, Inc. Poli-(laktid/glikolid) z zmanjšanim takojšnjim učinkom sproščanja in metode za izdelavo polimerov
CA2682848A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Trimeris, Inc. Novel formulations for delivery of antiviral peptide therapeutics
AU2008262545B2 (en) 2007-05-25 2013-12-05 Indivior Uk Limited Sustained delivery formulations of risperidone compounds
JP2010539035A (ja) * 2007-09-11 2010-12-16 モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト 治療剤としてのペプチドの使用
JP2010540528A (ja) * 2007-09-25 2010-12-24 トリメリス，インコーポレーテッド 治療的抗ウイルス性ペプチドの新規合成方法
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US8877508B2 (en) 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US20090112193A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US7846400B2 (en) * 2007-10-30 2010-12-07 The Invention Science Fund I, Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US8728528B2 (en) 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
US8828354B2 (en) 2008-03-27 2014-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Pharmaceutical gels and methods for delivering therapeutic agents to a site beneath the skin
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
US9132085B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
US9072727B2 (en) * 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US9289409B2 (en) * 2008-04-18 2016-03-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulindac formulations in a biodegradable material
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
US8722079B2 (en) 2008-04-18 2014-05-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US8956641B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
US8846068B2 (en) * 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
US9132119B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Medtronic, Inc. Clonidine formulation in a polyorthoester carrier
US8956636B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac
US20090264489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US20090263443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedics, Inc. Methods for treating post-operative effects such as spasticity and shivering with clondine
US8629172B2 (en) 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US8557273B2 (en) 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US9125917B2 (en) * 2008-04-18 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US20090264478A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulfasalazine formulations in a biodegradable polymer carrier
CA2726763A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Tolmar Therapeutics, Inc. Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics
EP2291174B1 (en) * 2008-06-03 2015-01-28 Tolmar Therapeutics, Inc. Flowable composition comprising biocompatible oligomer-polymer compositions
ES2569556T3 (es) 2008-06-03 2016-05-11 Indivior Uk Limited Complejo de inclusión de hidrogel deshidratado de un agente bioactivo con sistema fluido de administración de medicamento
WO2009148583A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Method for improvement of octreotide bioavailability
US20100015049A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents
US9492375B2 (en) 2008-07-23 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Foam carrier for bone grafting
CN101653422B (zh) * 2008-08-20 2013-03-20 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球、其制备方法和用途
US20100098746A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
US9161903B2 (en) * 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
US8822546B2 (en) * 2008-12-01 2014-09-02 Medtronic, Inc. Flowable pharmaceutical depot
US8980317B2 (en) 2008-12-23 2015-03-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic
US8469779B1 (en) 2009-01-02 2013-06-25 Lifecell Corporation Method for debristling animal skin
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8617583B2 (en) 2009-07-17 2013-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
US8231891B2 (en) 2009-07-31 2012-07-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable drug depot for weight control
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
US20110097380A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations having antimicrobial properties
US9504698B2 (en) * 2009-10-29 2016-11-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that sets to a substantially non-flowable state
US8597192B2 (en) 2009-10-30 2013-12-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators
US8475824B2 (en) * 2010-01-26 2013-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Resorbable matrix having elongated particles
US8758791B2 (en) * 2010-01-26 2014-06-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Highly compression resistant matrix with porous skeleton
US9050274B2 (en) * 2010-01-28 2015-06-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents
US9125902B2 (en) * 2010-01-28 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics
US9486500B2 (en) 2010-01-28 2016-11-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and methods for making
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
ES2390439B1 (es) * 2012-08-03 2013-09-27 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composición inyectable
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
US10463607B2 (en) 2010-05-31 2019-11-05 Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. Antipsychotic Injectable Depot Composition
US10881605B2 (en) 2010-05-31 2021-01-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Methods for the preparation of injectable depot compositions
LT2394664T (lt) 2010-05-31 2016-09-26 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Antipsichozinė injekcinė depozitinė kompozicija
SI2394663T1 (sl) 2010-05-31 2022-02-28 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Sestave za injicirane biološko razgradljive vsadke in situ
GB2513060B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
GB2513267B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
US9364518B2 (en) * 2010-06-24 2016-06-14 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant
US8246571B2 (en) 2010-08-24 2012-08-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug storage and delivery device having a retaining member
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
US8404268B2 (en) 2010-10-26 2013-03-26 Kyphon Sarl Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use
US9414930B2 (en) 2010-10-26 2016-08-16 Kyphon SÀRL Activatable devices containing a chemonucleolysis agent
US8740982B2 (en) 2010-10-26 2014-06-03 Kyphon Sarl Devices containing a chemonucleolysis agent and methods for treating an intervertebral disc or spinal arachnoiditis
WO2012075447A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for delivering clonidine and bupivacaine to a target tissue site
US9301946B2 (en) 2010-12-03 2016-04-05 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine and GABA compounds in a biodegradable polymer carrier
ES2733915T3 (es) 2010-12-29 2019-12-03 Medincell Composiciones biodegradables de liberación de fármaco
US9060978B2 (en) 2011-01-24 2015-06-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist
US9717779B2 (en) 2011-01-31 2017-08-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable matrix having optimum ligand concentrations
US8637067B1 (en) 2011-03-10 2014-01-28 Lifecell Corporation Elastic tissue matrix derived hydrogel
CA2832838C (en) 2011-04-14 2019-08-13 Lifecell Corporation Regenerative tissue matrix flakes
US9592243B2 (en) 2011-04-25 2017-03-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury
US9511077B2 (en) 2011-04-25 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing
US9132194B2 (en) 2011-07-12 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive sheet containing a drug depot
US9205241B2 (en) 2011-07-12 2015-12-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive material
US9089523B2 (en) 2011-07-28 2015-07-28 Lifecell Corporation Natural tissue scaffolds as tissue fillers
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
ES2726105T3 (es) 2011-12-20 2019-10-01 Lifecell Corp Productos de tejido fluidizable
EP3842078A1 (en) 2011-12-20 2021-06-30 LifeCell Corporation Sheet tissue products
EP3797801A1 (en) 2012-01-24 2021-03-31 LifeCell Corporation Elongated tissue matrices
US9511018B2 (en) 2012-04-05 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable matrix
BR112014026090A8 (pt) 2012-04-24 2019-08-27 Lifecell Corp composição de matriz tecidual apta a fluir
US8735504B2 (en) 2012-05-02 2014-05-27 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for preparing polymers having low residual monomer content
US11090338B2 (en) 2012-07-13 2021-08-17 Lifecell Corporation Methods for improved treatment of adipose tissue
EP2900288B1 (en) 2012-09-26 2018-01-31 Lifecell Corporation Processed adipose tissue
KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
AU2014215646B2 (en) 2013-02-06 2017-10-19 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
CA2942713A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Dyax Corp. Compositions and methods for treatment of diabetic macular edema
US9775978B2 (en) 2014-07-25 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
US10080877B2 (en) 2014-07-25 2018-09-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a drug cartridge
US20160106804A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Yuhua Li Pharmaceutical composition with improved stability
ES2808150T3 (es) 2014-11-07 2021-02-25 Indivior Uk Ltd Regímenes de dosificación de buprenorfina
KR102696721B1 (ko) 2015-08-03 2024-08-19 톨마 인터내셔날 리미티드 약물의 장기간 지속적인 투여를 위한 액체 폴리머 전달 시스템
PL3377041T3 (pl) 2015-11-16 2024-03-11 Medincell S.A. Sposób morselizacji i/lub kierowania farmaceutycznie aktywnych składników do tkanki maziowej
KR102673927B1 (ko) * 2015-11-16 2024-06-10 에보닉 오퍼레이션스 게엠베하 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 및 폴리(락티드-코-글리콜리드)를 포함하는 주사 용액
US10076650B2 (en) 2015-11-23 2018-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Enhanced stylet for drug depot injector
WO2017210109A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
US10549081B2 (en) 2016-06-23 2020-02-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
US10434261B2 (en) 2016-11-08 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet delivery system and method
US10497172B2 (en) * 2016-12-01 2019-12-03 Pinscreen, Inc. Photorealistic facial texture inference using deep neural networks
WO2018118944A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Lifecell Corporation Devices and methods for tissue cryomilling
EP4011386A1 (en) * 2017-01-31 2022-06-15 Veru Inc. Compositions and methods for long term release of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) antagonists
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
KR102412628B1 (ko) * 2017-08-28 2022-06-23 차의과학대학교 산학협력단 전기분무 기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법
EP3639856B1 (en) 2017-09-27 2022-08-03 Novel Pharma Inc. Long-acting palmitic acid-conjugated gnrh derivative and pharmaceutical composition containing same
US10821205B2 (en) 2017-10-18 2020-11-03 Lifecell Corporation Adipose tissue products and methods of production
US11123375B2 (en) 2017-10-18 2021-09-21 Lifecell Corporation Methods of treating tissue voids following removal of implantable infusion ports using adipose tissue products
US11246994B2 (en) 2017-10-19 2022-02-15 Lifecell Corporation Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand
ES2960617T3 (es) 2017-10-19 2024-03-05 Lifecell Corp Productos de matriz de tejido acelular fluida y métodos de producción
CN118320058A (zh) * 2017-12-18 2024-07-12 逸达生物科技股份有限公司 具有选定的释放持续时间的药物组合物
US11690806B2 (en) 2018-05-24 2023-07-04 Celanese Eva Performance Polymers Llc Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
MX2020012458A (es) 2018-05-24 2021-04-28 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular.
CA3114061A1 (en) * 2018-09-25 2020-04-02 Tolmar International, Ltd. Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs
CN109498852B (zh) * 2018-12-29 2022-06-24 广州噢斯荣医药技术有限公司 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用
US20200330547A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-22 Tolmar International Limited Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition
WO2020240417A1 (en) 2019-05-27 2020-12-03 Tolmar International Limited Leuprolide acetate compositions and methods of using the same to treat breast cancer
CA3142151A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Lifecell Corporation Biologic breast implant
CN111214643A (zh) * 2020-03-11 2020-06-02 苏州善湾生物医药科技有限公司 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用
CN115867258A (zh) 2020-06-30 2023-03-28 株式会社钟根堂 包含GnRH衍生物的可注射组合物
WO2022069996A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Tolmar International Limited Biodegradable polymer and solvent compositions and systems for extended storage and delivery of active pharmaceutical ingredients
US11908233B2 (en) 2020-11-02 2024-02-20 Pinscreen, Inc. Normalization of facial images using deep neural networks
CA3205655A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Tolmar International Limited Systems and methods for mixing syringe valve assemblies
KR102386163B1 (ko) 2021-12-03 2022-04-14 (주)인벤티지랩 류프로라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
USD1029245S1 (en) 2022-06-22 2024-05-28 Tolmar International Limited Syringe connector
WO2024117740A1 (ko) 2022-11-28 2024-06-06 동국제약 주식회사 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284417A (en) * 1963-11-13 1966-11-08 Union Carbide Corp Process for the preparation of lactone polyesters
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US4040420A (en) * 1976-04-22 1977-08-09 General Dynamics Packaging and dispensing kit
US4137921A (en) * 1977-06-24 1979-02-06 Ethicon, Inc. Addition copolymers of lactide and glycolide and method of preparation
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5198220A (en) 1989-11-17 1993-03-30 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
JP2988633B2 (ja) 1990-03-16 1999-12-13 三和生薬株式会社 発毛・育毛剤
AU2605592A (en) * 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
AU5171293A (en) * 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
PT754032E (pt) 1994-04-08 2002-05-31 Atrix Lab Inc Composicoes liquidas para difusao
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6413536B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5747637A (en) * 1995-09-07 1998-05-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Bioabsorbable polymer and process for preparing the same
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
JP4176832B2 (ja) * 1996-02-02 2008-11-05 インターシア セラピューティクス， インコーポレイティド 移植可能な系を用いる活性剤の持続投与
EP0959873B1 (en) * 1996-12-20 2006-03-01 ALZA Corporation Gel composition and methods
JPH10279499A (ja) * 1997-04-04 1998-10-20 Takeda Chem Ind Ltd 子宮粘膜適用製剤
US5912225A (en) * 1997-04-14 1999-06-15 Johns Hopkins Univ. School Of Medicine Biodegradable poly (phosphoester-co-desaminotyrosyl L-tyrosine ester) compounds, compositions, articles and methods for making and using the same
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
KR100321854B1 (ko) * 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
WO2001019887A1 (fr) * 1999-09-10 2001-03-22 Mitsui Chemicals, Inc. Resine de polyuretane biodegradable
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
US20070117959A1 (en) * 2003-12-15 2007-05-24 The Children's Hospital Of Philadelphia Novel polyesters

Also Published As

Publication number Publication date
CN101669900A (zh) 2010-03-17
JP2004510807A (ja) 2004-04-08
EP1322286B1 (en) 2005-05-25
ES2341777T7 (es) 2020-05-08
ATE458469T3 (de) 2010-03-15
CA2436275A1 (en) 2002-04-18
US20070104759A1 (en) 2007-05-10
ES2241876T7 (es) 2018-02-16
AU9293101A (en) 2002-04-22
US6773714B2 (en) 2004-08-10
EP1586309B1 (en) 2010-02-24
NZ525210A (en) 2004-10-29
KR100831113B1 (ko) 2008-05-20
BR0114069A (pt) 2004-02-10
SK287528B6 (sk) 2011-01-04
MXPA03002552A (es) 2005-09-08
EP1322286B3 (en) 2017-08-16
CY1113920T1 (el) 2016-07-27
EP1586309A1 (en) 2005-10-19
JP2014240439A (ja) 2014-12-25
HUP0302981A3 (en) 2006-07-28
HK1139596A1 (en) 2010-09-24
CY1106045T1 (el) 2011-04-06
WO2002030393A2 (en) 2002-04-18
KR20030064401A (ko) 2003-07-31
HUP0302981A2 (hu) 2004-01-28
EP1322286A2 (en) 2003-07-02
DE60111068T2 (de) 2006-01-26
PT1586309E (pt) 2010-05-28
SK5152003A3 (en) 2003-10-07
ES2341777T3 (es) 2010-06-28
WO2002030393A3 (en) 2002-06-27
JP6061823B2 (ja) 2017-01-18
ES2241876T3 (es) 2005-11-01
DK1586309T3 (da) 2010-06-14
CA2436275C (en) 2007-01-02
DK2158900T3 (da) 2013-02-18
CN1474685A (zh) 2004-02-11
PL361671A1 (en) 2004-10-04
JP2013253101A (ja) 2013-12-19
US6565874B1 (en) 2003-05-20
CN101669900B (zh) 2013-07-24
CY1110653T1 (el) 2015-06-10
US8486455B2 (en) 2013-07-16
JP6087886B2 (ja) 2017-03-01
DE60111068D1 (de) 2005-06-30
EP2158900B1 (en) 2013-01-23
ES2404559T3 (es) 2013-05-28
DK1586309T6 (da) 2019-10-07
US20030133964A1 (en) 2003-07-17
DK1322286T6 (da) 2017-11-13
US20100226954A1 (en) 2010-09-09
US20100234305A1 (en) 2010-09-16
US20040229912A1 (en) 2004-11-18
CZ303134B6 (cs) 2012-04-25
PT2158900E (pt) 2013-03-11
DE60141421D1 (de) 2010-04-08
IL155006A (en) 2007-06-03
JP5969190B2 (ja) 2016-08-17
EP2158900A1 (en) 2010-03-03
AU2006241376A1 (en) 2006-12-14
AU2010201645B2 (en) 2012-07-12
AU2001292931B2 (en) 2006-08-24
RU2271826C2 (ru) 2006-03-20
PL226346B1 (pl) 2017-07-31
ZA200302944B (en) 2004-08-24
JP2012012418A (ja) 2012-01-19
AU2006241376B2 (en) 2010-02-04
IL155006A0 (en) 2003-10-31
IS6794A (is) 2003-04-23
HK1141459A1 (en) 2010-11-12
US20150150937A1 (en) 2015-06-04
DK1322286T3 (da) 2005-08-01
EP1586309B3 (en) 2019-09-18
SI1322286T1 (en) 2005-10-31
US20160106805A1 (en) 2016-04-21
CZ20031124A3 (cs) 2003-12-17
AU2010201645A1 (en) 2010-05-20
CN100536922C (zh) 2009-09-09
DE60111068T3 (de) 2018-01-04
PT1322286E (pt) 2005-08-31
BRPI0114069B8 (pt) 2021-05-25
US9254307B2 (en) 2016-02-09
ATE296088T3 (de) 2005-06-15
BRPI0114069B1 (pt) 2016-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228386B1 (hu) Javított hatékonyságú leuprolid polimeres bejuttatására szolgáló készítmények
AU2001292931A1 (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
BR112020011774A2 (pt) composições farmacêuticas com duração de liberação selecionada
BRPI0117343B1 (pt) composição fluida para uso como um implante de liberação controlada, processo para formação da mesma, uso, kit e implante sólido

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: LEUPROLIDE (COMPOSITION COMPRISING BIODEGRADABLE THERMOPLASTIC POLYESTER, A BIOCOMPATIBLE POLAR APROTIC SOLVENT AND LEUPROLIDE FOR USE IN THE REDUCTION OF LHRH LEVELS); REG. NO/DATE: OGYI-T-10009/01-02 20050124; FIRST REG. NO: 53653.00.00 20031126

Spc suppl protection certif: S1300044

Filing date: 20130821

Expiry date: 20210921

Free format text: PRODUCT NAME: LEUPROLIDE (FLAVABLE COMPOSITION WHICH COMPRISES A BIODEGRADABLE THERMOPLASTIC POLYESTER WHICH IS 75/25 POLY (DL-LACTIDE-CO-GLYCOSIDE), A BIOCOMPATIBLE POLAR APROTIC SOLVENT AND LEUPROLIDE FOR USE IN THE REDUCTION OF LHRH LEVELS); REG. NO/DATE: OGYI-T-10010/01-02 20050124; FIRST REG. NO: 54786.00.00 20040114

Spc suppl protection certif: S1300043

Filing date: 20130821

Expiry date: 20210921

GB9A Succession in title

Owner name: TOLMAR THERAPEUTICS, INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): ATRIX LABORATORIES, INC., US

GB9A Succession in title

Owner name: TOLMAR INTERNATIONAL LIMITED, IE

Free format text: FORMER OWNER(S): ATRIX LABORATORIES, INC., US; TOLMAR THERAPEUTICS, INC., US