ES2404559T3 - Formulaciones poliméricas de aporte de leuprolida con eficacia mejorada - Google Patents

Formulaciones poliméricas de aporte de leuprolida con eficacia mejorada

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ES2404559T3 ES09012462T ES09012462T ES2404559T3 ES 2404559 T3 ES2404559 T3 ES 2404559T3 ES 09012462 T ES09012462 T ES 09012462T ES 09012462 T ES09012462 T ES 09012462T ES 2404559 T3 ES2404559 T3 ES 2404559T3
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John S. Garrett
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Abstract

Una composición fluida adecuada para la utilización como un implante de liberación controlada, en donde lacomposición fluida comprende: (a) un poliéster termoplástico biodegradable que es un poliláctido, un poliglicólido, uno de sus copolímeros,uno de sus terpolímeros o una de sus combinaciones, siendo el poliéster al menos sustancialmente insolubleen un medio acuoso o un fluido corporal; (b) un disolvente aprótico polar biocompatible que es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,Ndimetilformamida,carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, o cualquiera de sus combinaciones, endonde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluidocorporal; y (c) acetato de leuprolida en una cantidad suficiente para reducir los niveles de LHRH en un ser humano.

Description

Formulaciones poliméricas de aporte de leuprolida con eficacia mejorada
Antecedentes de la Invención
El acetato de leuprolida es un análogo de agonistas de LHRH que es útil en el tratamiento paliativo de cáncer de próstata, cáncer de mama, endometriosis y pubertad precoz relacionados con hormonas. Con la utilización continuada, el acetato de leuprolida provoca desensibilización de la pituitaria y regulación a la baja que afecta al eje pituitario-gonadal, conduciendo a niveles en circulación reducidos de hormonas luteinizantes y sexuales. En pacientes con cáncer de próstata avanzado, alcanzar niveles de testosterona en circulación de menos de o igual a 0,5 ng/ml (nivel de castración química) es un indicador farmacológico deseado de acción terapéutica.
Originalmente, el acetato de leuprolida se introdujo en el mercado en los Estados Unidos como una inyección subcutánea (s. c.) diaria de la solución de análogo. La incomodidad de las inyecciones repetitivas crónicas se eliminó más tarde mediante el desarrollo de un producto de depósito de liberación sostenida mensual basado en microesferas de poli(DL-láctido-co-glicólido) (Lupron® Depot). Actualmente, están ampliamente disponibles formulaciones de uno, tres y cuatro meses como inyecciones intramusculares (i. m.) de microesferas.
Aunque las microesferas Lupron® Depot actuales parecen ser eficaces, los productos en forma de microesferas son difíciles de fabricar, y todos requieren una inyección intramuscular (i. m.) profunda utilizando grandes volúmenes de fluido para asegurar que todas las microesferas sean administradas apropiadamente al paciente.
Estas inyecciones a menudo son dolorosas y conducen a daño a los tejidos.
Se han empleado polímeros biodegradables distintos de Lupron® Depot en muchas aplicaciones médicas, incluyendo ajustes de aporte de fármacos. Generalmente, el fármaco se incorpora en la composición polimérica y se forma en la conformación deseada fuera del cuerpo. A continuación, típicamente, el implante sólido se inserta en el cuerpo de un ser humano, un animal, un ave y similares a través de una incisión.
Alternativamente, pequeñas partículas discretas compuestas por estos polímeros se pueden inyectar en el cuerpo mediante una jeringa. Preferiblemente, sin embargo, algunos de estos polímeros se pueden inyectar a través de una jeringa como una composición polimérica líquida.
Composiciones poliméricas líquidas útiles para sistemas de aporte de fármacos de liberación controlada biodegradables se describen, p. ej., en las Pat. EE. UU. nº 4.938.763, 5.702.716, 5.744.153, 5.990.194 y 5.324.519. Estas composiciones se administran al cuerpo en estado líquido o, alternativamente, como una solución, típicamente a través de una jeringa. Una vez en el cuerpo, la composición se coagula como un sólido. Un tipo de composición polimérica incluye un polímero o copolímero termoplástico no reactivo disuelto en un disolvente dispersable en los fluidos corporales. Esta solución polimérica se pone en el cuerpo, donde el polímero se cuaja o se solidifica precipitativamente con la disipación o la difusión del disolvente en los tejidos corporales circundantes. Se espera que estas composiciones sean tan eficaces como Lupron® Depot, ya que la leuprolida de estas composiciones es la misma que la que está en el Lupron® Depot y los polímeros son similares.
WO 00/24374 divulga composiciones fluidas que comprenden copolímeros de láctido/glicólido termoplásticos biodegradables.
Sorprendentemente, sin embargo, se ha descubierto que las composiciones poliméricas líquidas según la presente invención son más eficaces para aportar acetato de leuprolida que Lupron® Depot. Específicamente, los niveles de testosterona obtenidos con las composiciones poliméricas líquidas de la presente invención que contienen el acetato de leuprolida son inferiores en tiempos prolongados en perros en comparación con Lupron® Depot, y también en el punto de seis meses en seres humanos, en comparación con el valor presentado en la bibliografía para Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, enero, 68 (1990)).
Compendio de la Invención
La presente invención proporciona una composición fluida que es adecuada para la utilización como un implante de liberación controlada de acetato de leuprolida. La composición fluida incluye un poliéster termoplástico biodegradable que es al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal. La composición fluida también incluye un disolvente aprótico polar biocompatible. El disolvente aprótico polar biocompatible puede ser una amida, un éster, un carbonato, una cetona, un éter o un sulfonilo. El disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluido corporal. La composición fluida también incluye acetato de leuprolida. El acetato de leuprolida está presente preferiblemente en de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 4% en peso de la composición o en de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 8% en
peso de la composición. Preferiblemente, la composición fluida se formula como un sistema de aporte subcutáneo inyectable. Preferiblemente, la composición inyectable tiene un volumen de aproximadamente 0,20 ml a aproximadamente 0,40 ml o de aproximadamente 0,30 ml a aproximadamente 0,50 ml. La composición inyectable se formula preferiblemente para la administración aproximadamente una vez al mes, aproximadamente una vez cada tres meses o de aproximadamente una vez cada cuatro meses a aproximadamente una vez cada seis meses.
Preferiblemente, la composición fluida es un líquido o una composición en forma de gel, adecuados para la inyección en un paciente.
Preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable es un poliláctido, un poliglicólido, una policaprolactona, uno de sus copolímeros, uno de sus terpolímeros, o cualquiera de sus combinaciones. Más preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable es un poliláctido, un poliglicólido, uno de sus copolímeros, uno de sus terpolímeros, o una de sus combinaciones. Más preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable adecuado es poli(DLláctido-co-glicólido) 50/50 que tiene un grupo terminal carboxi o es poli(DL-láctido-co-glicólido) 75/25 con un grupo terminal carboxi que está protegido. El poliéster termoplástico biodegradable adecuado puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, con tal de que el poliéster termoplástico biodegradable sea al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal. El poliéster termoplástico biodegradable adecuado está presente preferiblemente en de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 40% en peso de la composición fluida o está presente en de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 50% en peso de la composición fluida. Preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable tiene un peso molecular medio de aproximadamente
23.000 a aproximadamente 45.000 o de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 24.000.
Preferiblemente, el disolvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina o cualquiera de sus combinaciones. Más preferiblemente, el disolvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2-pirrolidona.
Preferiblemente, el disolvente aprótico polar está presente en de aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 70% en peso de la composición o está presente en de aproximadamente 45% en peso a aproximadamente 55% en peso de la composición. La presente invención también proporciona un método para formar una composición fluida. La composición fluida es útil como un implante de liberación controlada. El método incluye mezclar, en cualquier orden, un poliéster termoplástico biodegradable, un disolvente aprótico polar biocompatible y acetato de leuprolida. Estos ingredientes, sus propiedades y las cantidades preferidas son como se divulgó anteriormente. La mezcladura se realiza durante un período de tiempo suficiente para formar la composición fluida para la utilización como un implante de liberación controlada. Preferiblemente, el poliéster termoplástico biocompatible y el disolvente aprótico polar biocompatible se mezclan entre sí para formar una mezcla y la mezcla se combina a continuación con el acetato de leuprolida para formar la composición fluida.
La presente invención también proporciona un implante biodegradable formado in situ, en un paciente. El producto de implante biodegradable se prepara mediante el procedimiento de inyectar una composición fluida dentro del cuerpo del paciente y dejar que el disolvente aprótico polar biocompatible se disipe para producir un implante biodegradable sólido. Estos ingredientes, sus propiedades y las cantidades preferidas son como se divulgó anteriormente. Preferiblemente, el paciente es un ser humano. Preferiblemente, el implante sólido libera la cantidad eficaz de leuprolida a medida que el implante sólido se biodegrada en el paciente.
La presente invención también proporciona un método para formar un implante biodegradable in situ, en un paciente vivo. El método incluye inyectar la composición fluida de la presente invención dentro del cuerpo de un paciente y dejar que el disolvente aprótico polar biocompatible se disipe para producir un implante biodegradable sólido. La composición fluida incluye una cantidad eficaz de un poliéster termoplástico biodegradable, una cantidad eficaz de un disolvente aprótico polar biocompatible y una cantidad eficaz de acetato de leuprolida. Estos ingredientes, sus propiedades y las cantidades preferidas son como se divulgó anteriormente. Preferiblemente, el implante biodegradable sólido libera la cantidad eficaz de acetato de leuprolida mediante difusión, erosión o una combinación de difusión y erosión cuando el implante sólido se biodegrada en el paciente.
La presente invención también proporciona un método para tratar o prevenir el cáncer en un paciente. El método incluye administrar a un paciente que necesite tal tratamiento o prevención una cantidad eficaz de una composición fluida de la presente invención.
Específicamente, el cáncer puede ser cáncer de próstata. Además, el paciente puede ser un ser humano.
La presente invención también proporciona un método para reducir los niveles de LHRH en un paciente. El método incluye administrar al paciente que necesite tal reducción de LHRH una cantidad eficaz de una composición fluida de la presente invención. Específicamente, la reducción de los niveles de LHRH puede ser útil para tratar la endometriosis. Además, el paciente puede ser un ser humano.
La presente invención también proporciona un estuche. El estuche incluye un primer recipiente y un segundo recipiente. El primer recipiente incluye una composición que incluye el poliéster termoplástico biodegradable y el disolvente aprótico polar biocompatible. El segundo recipiente incluye acetato de leuprolida. Estos ingredientes, sus propiedades y las cantidades preferidas son como se divulgan anteriormente.
Preferiblemente, el primer recipiente es una jeringa y el segundo recipiente es una jeringa.
Además, el acetato de leuprolida preferiblemente está liofilizado. Preferiblemente, el estuche puede incluir instrucciones. Preferiblemente, el primer recipiente puede estar conectado al segundo recipiente. Más preferiblemente, el primer recipiente y el segundo recipiente están configurados cada uno para estar conectados directamente entre sí.
La presente invención también proporciona un implante sólido. El implante sólido incluye un poliéster termoplástico biocompatible y acetato de leuprolida.
El poliéster termoplástico biocompatible es al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal. El implante sólido tiene una matriz microporosa sólida o gelatinosa, en donde la matriz es un núcleo rodeado por una envuelta. El implante sólido puede incluir además un disolvente orgánico biocompatible. El disolvente orgánico biocompatible preferiblemente es de miscible a dispersable en un fluido acuoso o corporal. Además, el disolvente orgánico biocompatible preferiblemente disuelve el poliéster termoplástico. La cantidad de disolvente orgánico biocompatible, si está presente, preferiblemente es pequeña, tal como de 0% en peso a aproximadamente 20% en peso de la composición. Además, la cantidad de disolvente orgánico biocompatible preferiblemente disminuye a lo largo del tiempo. El núcleo contiene preferiblemente poros de diámetros de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 micras. La envuelta contiene preferiblemente poros de diámetros menores que los de los poros del núcleo. Además, los poros de la envuelta son preferiblemente de un tamaño tal que la envuelta es funcionalmente no porosa en comparación con el núcleo.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 ilustra niveles de leuprolida en suero en perros después de administrar formulaciones de ATRIGEL® - 6% p/p de fármaco y Lupron®.
La Figura 2 ilustra la reducción de testosterona en perros con formulaciones de 90 días de ATRIGEL® y Lupron®.
La Figura 3 ilustra niveles de leuprolida en suero después de la administración de formulaciones de 90 días de ATRIGEL® y LUPRON® en perros (n=8), dosificados con 22,5 mg de LA.
La Figura 4 ilustra niveles de testosterona en suero después de la administración de formulaciones de 90 días de ATRIGEL® y LUPRON® en perros (n=8), dosificados con 22,5 mg de LA.
La Figura 5 ilustra niveles de testosterona en suero en ratas - formulaciones de 4 meses, 14.860 daltons frente a 26.234 daltons.
Descripción Detallada de la Invención
Los poliésteres termoplásticos biodegradables y los disolventes apróticos polares específicos y preferidos; los intervalos de los poliésteres termoplásticos, los disolventes apróticos polares, el acetato de leuprolida y las composiciones fluidas; los pesos moleculares del poliéster termoplástico; y los intervalos del implante sólido descritos en la presente memoria son solamente para ilustración; no excluyen otros poliésteres termoplásticos biodegradables y disolventes apróticos polares; intervalos de poliésteres termoplásticos, disolventes apróticos polares, acetato de leuprolida y composiciones fluidas; pesos moleculares del poliéster termoplástico; e intervalos del implante sólido.
La presente invención proporciona una composición fluida adecuada para la utilización como un implante de liberación controlada, un método para formar la composición fluida, un método para utilizar la composición fluida, el implante biodegradable que se forma in situ a partir de la composición fluida, un método para formar el implante biodegradable in situ, un método para utilizar el implante biodegradable que se forma in situ, un estuche que incluye la composición fluida, y el implante sólido. La composición fluida se puede utilizar para proporcionar un implante microporoso biodegradable o bioerosionable formado in situ en animales.
La composición fluida está compuesta por un polímero o copolímero termoplástico biodegradable en combinación con un disolvente aprótico polar adecuado. Los poliésteres o copolímeros termoplásticos biodegradables son
sustancialmente insolubles en agua y fluido corporal, biocompatibles y biodegradables y/o bioerosionables dentro del cuerpo de un animal. La composición fluida se administra como un líquido o un gel al tejido en el que se forma in situ el implante. La composición es biocompatible y la matriz de polímero no provoca irritación o necrosis tisular sustancial en la zona del implante. El implante se puede utilizar para aportar acetato de leuprolida.
Preferiblemente, la composición fluida puede ser un líquido o un gel, adecuado para la inyección en un paciente (p. ej., un ser humano). Según se utiliza en la presente memoria, "fluida" se refiere a la capacidad de la composición para ser inyectada a través de un medio (p. ej., una jeringa) en el cuerpo de un paciente. Por ejemplo, la composición se puede inyectar, con la utilización de una jeringa, bajo la piel de un paciente. La capacidad de la composición para ser inyectada en un paciente dependerá típicamente de la viscosidad de la composición. Por lo tanto, la composición tendrá una viscosidad adecuada, de modo que la composición se pueda forzar a través del medio (p. ej., la jeringa) dentro del cuerpo de un paciente. Según se utiliza en la presente memoria, un "líquido" es una sustancia que sufre deformación continua bajo un estrés por cizallamiento. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4º Ed. Aumentada, Chemical Publishing Co., Inc., p. 707, NY, NY (1986). Según se utiliza en la presente memoria, un "gel" es una sustancia que tiene propiedades gelatinosas, mucilaginosas o coloidales. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4º Ed. Aumentada, Chemical Publishing Co., Inc., p. 567, NY, NY (1986).
Poliéster Termoplástico Biodegradable
Se proporciona una composición termoplástica en la que un poliéster biodegradable sólido y acetato de leuprolida se disuelven en un disolvente aprótico polar biocompatible para formar una composición fluida, que a continuación se puede administrar a través de una jeringa y una aguja. Se puede emplear cualquier poliéster termoplástico biodegradable adecuado, con tal de que el poliéster termoplástico biodegradable sea al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal. Poliésteres termoplásticos biodegradables adecuados se divulgan en las Patentes de EE. UU. nº 5.324.519, 4.938.763, 5.702.716, 5.744.153 y 5.990.194; en las que el poliéster termoplástico biodegradable adecuado se divulga como un polímero termoplástico. Ejemplos de poliésteres termoplásticos biodegradables adecuados incluyen poliláctidos, poliglicólidos, policaprolactonas, sus copolímeros, sus terpolímeros y cualesquiera de sus combinaciones. Preferiblemente, el poliéster termoplástico biodegradable adecuado es un poliláctido, un poliglicólido, uno de sus copolímeros, uno de sus terpolímeros, o una de sus combinaciones.
El tipo, el peso molecular y la cantidad de poliéster termoplástico biodegradable presente en la composición dependerán típicamente de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada. Por ejemplo, el tipo, el peso molecular y la cantidad de poliéster termoplástico biodegradable pueden influir en el espacio de tiempo en el que el acetato de leuprolida se libera del implante de liberación controlada. Específicamente, en una realización de la presente invención, la composición se puede utilizar para formular un sistema de aporte de acetato de leuprolida de un mes. En tal realización, el poliéster termoplástico biodegradable puede ser preferiblemente poli(DL-láctido-coglicólido) 50/50 que tienen un grupo terminal carboxi; puede estar presente en de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 40% en peso de la composición; y puede tener un peso molecular medio de aproximadamente
23.000 a aproximadamente 45.000. Alternativamente, en otra realización de la presente invención, la composición se puede utilizar para formular un sistema de aporte de acetato de leuprolida de tres meses. En tal realización, el poliéster termoplástico biodegradable puede ser preferiblemente poli(DL-láctido-co-glicólido) 75/25 sin un grupo terminal carboxi; puede estar presente en de aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 50% en peso de la composición; y puede tener un peso molecular medio de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 24.000.
El grupo terminal carboxi del poli(DL-láctido-co-glicólido) 75/25 se puede proteger con cualquier grupo protector adecuado. Grupos protectores de carboxi adecuados son conocidos por los expertos en la técnica (Véase, por ejemplo, T. W. Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: Nueva York, 1981, y las referencias citadas allí). Grupos protectores de carboxi ejemplares adecuados incluyen alquilo (C1-C12) y aril(C6-C10)-alquilo(C1-C12), en donde cualquier alquilo o arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) hidroxi. Grupos protectores preferidos incluyen, p. ej., metilo, dodecilo y 1-hexanol.
Peso Molecular del Poliéster Termoplástico
El peso molecular del polímero utilizado en la presente invención puede afectar a la velocidad de liberación de acetato de leuprolida con tal de que se haya utilizado la composición fluida como un producto intermedio. Bajo estas condiciones, a medida que se incrementa el peso molecular del polímero, disminuye la velocidad de liberación de acetato de leuprolida desde el sistema. Este fenómeno se puede utilizar ventajosamente en la formulación de sistemas para la liberación controlada de acetato de leuprolida. Para una liberación relativamente rápida de acetato de leuprolida, se pueden elegir polímeros de bajo peso molecular para proporcionar la velocidad de liberación deseada. Para la liberación de un acetato de leuprolida a lo largo de un período de tiempo relativamente prolongado, se puede elegir un peso molecular del polímero superior. Según esto, se puede producir un sistema de polímero con un intervalo de peso molecular del polímero óptimo para la liberación de acetato de leuprolida a lo largo de un espacio de tiempo seleccionado.
El peso molecular de un polímero se puede variar mediante cualquiera de una variedad de métodos. La elección del método está determinada típicamente por el tipo de composición de polímero. Por ejemplo, si se utiliza un poliéster termoplástico que es biodegradable por hidrólisis, el peso molecular se puede variar mediante hidrólisis controlada, tal como en un autoclave de vapor de agua. Típicamente, el grado de polimerización se puede controlar, por ejemplo, al variar el número y el tipo de grupos reactivos y los tiempos de reacción.
Disolvente Aprótico Polar
Se puede emplear cualquier disolvente aprótico polar adecuado, con tal de que el disolvente aprótico polar adecuado sea de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluido corporal. Disolventes apróticos polares adecuados se divulgan, p. ej., en Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, WI (2000); las Patentes de EE. UU. nº 5.324.519, 4.938.763, 5.702.716, 5.744.153 y 5.990.194. El disolvente aprótico polar adecuado debe ser capaz de difundirse en el fluido corporal de modo que la composición fluida se coagule o solidifique. También se prefiere que el disolvente aprótico polar para el polímero biodegradable sea atóxico y por lo demás biocompatible. El disolvente aprótico polar es preferiblemente biocompatible. Ejemplos de disolventes apróticos polares adecuados incluyen disolventes apróticos polares que tienen un grupo amida, un grupo éster, un grupo carbonato, una cetona, un éter, un grupo sulfonilo, o una de sus combinaciones. Preferiblemente, el disolvente aprótico polar puede ser N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, o cualquiera de sus combinaciones. Más preferiblemente, el disolvente aprótico polar puede ser N-metil-2-pirrolidona.
El disolvente aprótico polar puede estar presente en cualquier cantidad adecuada, con tal de que el disolvente aprótico polar sea de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluido corporal. El tipo y la cantidad de disolvente aprótico polar biocompatible presente en la composición dependerá típicamente de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada. Por ejemplo, el tipo y la cantidad de disolvente aprótico polar biocompatible pueden influir en el espacio de tiempo en el que el acetato de leuprolida se libera desde el implante de liberación controlada. Específicamente, en una realización de la presente invención, la composición se puede utilizar para formular un sistema de aporte de un mes de acetato de leuprolida. En tal realización, el disolvente aprótico polar biocompatible puede ser preferiblemente N-metil-2-pirrolidona y puede estar presente preferiblemente en de aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 70% en peso de la composición. Alternativamente, en otra realización de la presente invención, la composición se puede utilizar para formular un sistema de aporte de tres meses de acetato de leuprolida. En tal realización, el disolvente aprótico polar biocompatible puede ser preferiblemente N-metil-2-pirrolidona y puede estar presente preferiblemente en de aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 60% en peso de la composición.
La solubilidad de los poliésteres termoplásticos biodegradables en los diversos disolventes apróticos polares diferirá dependiendo de su cristalinidad, su higroscopicidad, la unión por enlaces de hidrógeno y el peso molecular. Así, no todos los poliésteres termoplásticos biodegradables serán solubles en el mismo disolvente aprótico polar, pero cada polímero o copolímero termoplástico biodegradable debe tener su disolvente aprótico polar apropiado. Los polímeros de peso molecular inferior normalmente se disolverán más rápidamente en los disolventes que los polímeros de alto peso molecular. Como resultado, la concentración de un polímero disuelto en los diversos disolventes diferirá dependiendo del tipo de polímero y su peso molecular.
A la inversa, los polímeros de peso molecular superior normalmente tenderán a coagularse o solidificarse más rápidamente que los polímeros de peso molecular muy bajo.
Por otra parte, los polímeros de peso molecular superior tenderán a dar viscosidades de la solución superiores que los materiales de bajo peso molecular.
Por ejemplo, el poli(ácido láctico) de bajo peso molecular formado mediante condensación de ácido láctico se disolverá en N-metil-2-pirrolidona (NMP) para dar una solución al 73% en peso que todavía fluye fácilmente a través de una aguja de jeringa de calibre 23, mientras que un poli(DL-láctido) (DL-PLA) de peso molecular superior formado mediante la polimerización adicional de DL-láctido da la misma viscosidad de la solución cuando se disuelve en NMP solo al 50% en peso. La solución de polímero de peso molecular superior se coagula inmediatamente cuando se pone en agua. La solución de polímero de bajo peso molecular, aunque es más concentrada, tiende a coagularse muy lentamente cuando se pone en agua.
También se ha encontrado que las soluciones que contienen concentraciones muy altas de polímeros de alto peso molecular a veces se coagulan o solidifican más lentamente que las soluciones más diluidas. Se sospecha que la alta concentración de polímero impide la difusión de disolvente desde dentro de la matriz de polímero y por consiguiente evita la penetración de agua en la matriz donde puede hacer precipitar las cadenas de polímero. Así, hay una concentración óptima a la que el disolvente se puede difundir desde la solución de polímero y el agua penetra para coagular el polímero.
Preferiblemente, el acetato de leuprolida se liofiliza antes de la utilización.
Típicamente, el acetato de leuprolida puede disolverse en una solución acuosa, filtrarse estérilmente y liofilizarse en una jeringa. La solución de polímero/disolvente se puede cargar en otra jeringa. A continuación, las dos jeringas se pueden acoplar entre sí y los contenidos se pueden aspirar hacia adelante y hacia atrás entre las dos jeringas hasta que la solución de polímero/disolvente y el acetato de leuprolida se mezclan entre sí eficazmente, formando una composición fluida. La composición fluida se puede aspirar en una jeringa. A continuación, las dos jeringas se pueden desconectar. Se puede insertar una aguja en la jeringa que contiene la composición fluida. A continuación, la composición fluida se puede inyectar en el cuerpo a través de la aguja. La composición fluida se puede formular y administrar a un paciente según se describe, p. ej., en las Patentes de EE. UU. nº 5.324.519, 4.938.763, 5.702.716,
5.744.153 y 5.990.194; o como se describe en la presente memoria. Una vez situado, el disolvente se disipa, el polímero restante se solidifica y se forma una estructura sólida. El disolvente se disipará y el polímero se solidificará y atrapará o encerrará el acetato de leuprolida dentro de la matriz sólida.
La liberación de acetato de leuprolida desde estos implantes sólidos seguirá las mismas reglas generales que para la liberación de un fármaco de un ajuste polimérico monolítico. La liberación de acetato de leuprolida se puede ver afectada por el tamaño y la conformación del implante, la carga de acetato de leuprolida dentro del implante, los factores de permeabilidad que implican al acetato de leuprolida y al polímero particular y la degradación del polímero. Dependiendo de la cantidad de acetato de leuprolida seleccionada para el aporte, los parámetros anteriores pueden ser ajustados por un experto en la técnica del aporte de fármacos para dar la velocidad y duración de liberación deseadas.
La cantidad de acetato de leuprolida incorporada en el implante fluido que forma el sólido in situ depende del perfil de liberación deseado, la concentración de acetato de leuprolida requerida para un efecto biológico y el espacio de tiempo que se tiene que liberar el acetato de leuprolida para el tratamiento. No hay un límite superior crítico para la cantidad de acetato de leuprolida incorporada en la solución de polímero excepto para el de una viscosidad de la solución o dispersión aceptable para la inyección a través de una aguja de jeringa. El límite inferior del acetato de leuprolida incorporado en el sistema de aporte depende simplemente de la actividad del acetato de leuprolida y el especio de tiempo necesario para el tratamiento. Específicamente, en una realización de la presente invención, la composición se puede utilizar para formular un sistema de aporte de un mes de acetato de leuprolida. En tal realización, el acetato de leuprolida puede estar presente preferiblemente en de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 4% en peso de la composición. Alternativamente, en otra realización de la presente invención, la composición se puede utilizar para formular un sistema de aporte de tres meses de acetato de leuprolida. En tal realización, el acetato de leuprolida puede estar presente preferiblemente en de aproximadamente 4% en peso a aproximadamente 8% en peso de la composición. El implante sólido formado a partir del sistema fluido liberará el acetato de leuprolida contenido dentro de su matriz a una velocidad controlada hasta que el acetato de leuprolida se agote efectivamente.
Dosificaciones
La cantidad de composición fluida administrada dependerá típicamente de las propiedades deseadas del implante de liberación controlada. Por ejemplo, la cantidad de composición fluida puede influir en el espacio de tiempo en el que el acetato de leuprolida se libera del implante de liberación controlada.
Específicamente, en una realización de la presente invención, la composición se puede utilizar para formular un sistema de aporte de un mes de acetato de leuprolida. En tal realización, se pueden administrar de aproximadamente 0,20 ml a aproximadamente 0,40 ml de la composición fluida. Alternativamente, en otra realización de la presente invención, la composición se puede utilizar para formular un sistema de aporte de tres meses de acetato de leuprolida. En tal realización, se pueden administrar de aproximadamente 0,30 ml a aproximadamente 0,50 ml de la composición fluida.
Sorprendentemente, se ha descubierto que las composiciones poliméricas líquidas según la presente invención son más eficaces para aportar acetato de leuprolida que Lupron® Depot. Específicamente, según se muestra en los Ejemplos posteriores, los niveles de testosterona obtenidos con las composiciones poliméricas líquidas de la presente invención que contienen el acetato de leuprolida son inferiores en tiempos prolongados en comparación con Lupron® Depot, y también en el punto de seis meses en seres humanos, en comparación con el valor presentado en la bibliografía para Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, enero, 68 (1990)).
Todas las publicaciones, patentes y documentos de patente se incorporan mediante referencia en la presente memoria, como si se incorporasen individualmente mediante referencia. La invención se ilustrará ahora con los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Poli(DL-láctido-co-glicólido) que tenía una relación 50/50 de láctido a glicólido y un grupo carboxilo terminal (RG 504H de Boehringer Ingelheim) se disolvió en N-metil-2-pirrolidona (NMP) para dar una solución de polímero al 34% en peso. Esta solución de polímero ATRIGEL® se cargó en jeringas de polipropileno de 1,25 cc con un ajuste de cierre Luer hembra con un volumen de 330 ml y se esterilizó terminalmente mediante exposición a irradiación y a 20 kilograys. El peso molecular del polímero después de la irradiación y era 32.000 daltons.
Se disolvió acetato de leuprolida en agua, se filtró estérilmente a través de un filtro de 0,2 mm y se cargó en una jeringa de polipropileno de 1,00 cc con un ajuste de cierre Luer macho. La solución acuosa se congeló y el agua se retiró bajo vacío para dar 10,2 mg de torta liofilizada del péptido. Las dos jeringas se acoplaron justo antes de la utilización y los contenidos se mezclaron haciéndolos avanzar y retroceder entre las dos jeringa durante 30 ciclos. La formulación se aspiró en la jeringa con el acoplamiento macho, las dos jeringas se separaron y se acopló una aguja de calibre 20 de 1,27 cm (media pulgada). A continuación, el contenido de la jeringa se inyectó subcutáneamente en 7 perros beagle macho para dar un total de 250 mg de formulación de polímero que contenía 7,5 mg de acetato de leuprolida. Microesferas Lupron® Depot con 7,5 mg de acetato de leuprolida se inyectaron intramuscularmente en un segundo grupo de 7 perros beagle. Se recogieron muestras de suero de todos los perros en el punto de referencia y los días 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 y 91.
Las muestras de suero se analizaron con respecto a la testosterona usando un método de RIA. Los resultados dados en la Tabla 1 muestran que ambos productos son eficaces para disminuir las concentraciones de testosterona por debajo del nivel de castración humano de 0,5 ng/ml después de aproximadamente 14 días, y mantener este efecto hasta el día 42. En general, parecía que los niveles de testosterona obtenidos con el Lupron® Depot eran ligeramente inferiores a los observados con el sistema de polímero ATRIGEL®.
Tabla 1. Datos de Testosterona en Suero en Perros
Niveles de Testosterona, ng/ml
Tiempo, Días ATRIGEL® Lupron®
1
2,23 3,52
3
5,50 4,85
7
0,47 1,05
14
0,60 0,39
21
0,36 0,07
28
0,24 0,08
35
0,15 0,07
42
0,51 0,31
49
2,09 0,30
55
2,85 1,08
63
4,95 0,77
77
4,82 1,22
91
2,23 2,84
Ejemplo 2
La misma solución de polímero que se describió en el Ejemplo 1 se filtró estérilmente a través de un filtro de 0,2 mm para dar una formulación de polímero con un peso molecular de 48.000 daltons. A continuación, la solución de polímero estéril se cargó asépticamente en las jeringas de polipropileno hembra. Además, la misma solución de
polímero en masa antes de la filtración estéril se dividió en cuatro muestras diferentes, se cargó en jeringas de polipropileno y se expuso a irradiación y a cuatro niveles de irradiación para degradar el polímero hasta diferentes pesos moleculares. El polímero después de la irradiación a diferentes niveles de dosificación tenía pesos moleculares de 33.500, 26.500, 23.000 y 20.000 daltons. Las cinco formulaciones se combinaron con acetato de 5 leuprolida como se describió anteriormente y se inyectaron subcutáneamente en perros beagle macho. La determinación de la testosterona en suero a lo largo de un período de 45 días mostraba que todas las formulaciones eran eficaces para reducir las concentraciones de testosterona por debajo de los niveles de castración, excepto para la formulación con el peso molecular más bajo de 20.000 daltons. Así, la formulación de polímero ATRIGEL® que contiene acetato de leuprolida es eficaz para reducir la testosterona durante 1 mes a lo largo de un amplio intervalo
10 de pesos moleculares que varía de 23.000 a 45.000 daltons.
Ejemplo 3
La formulación de polímero descrita en el Ejemplo 1 después de la irradiación y a 20 kilograys se combinó con acetato de leuprolida y se inyectó subcutáneamente en 8 perros beagle macho. Lupron® Depot que contenía 7,5 mg de acetato de leuprolida se inyectó intramuscularmente en 8 perros beagle macho.
15 Se recogieron muestras de sangre en el punto de referencia y los días 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34 y 36. Las muestras de suero se analizaron con respecto a la testosterona en suero y la leuprolida en suero mediante RIA. Los valores de las concentraciones de testosterona en suero dadas en la Tabla 2 muestran que ambos productos eran eficaces en perros para reducir la testosterona por debajo de los niveles de castración en seres humanos, pareciendo que el producto Lupron® Depot es ligeramente más eficaz en los últimos puntos temporales. Se cree que
20 la razón de esta diferencia eran los niveles de leuprolida en suero superiores para el producto Lupron® Depot en los puntos temporales intermedios según se muestra en la Tabla 3.
Basándose en estos datos, se anticipa que el producto ATRIGEL® con leuprolida sería eficaz, pero quizá no tan eficaz como el producto Lupron® Depot.
Tabla 2. Datos de Testosterona en Suero en Perros
Niveles de Testosterona, ng/ml
Tiempo, Días ATRIGEL® Lupron®
1
4,56 5,09
2
5,81 6,19
3
6,69 4,99
7
0,55 1,90
14
0,66 0,24
22
0,96 0,15
28
0,49 0,11
30
1,01 0,17
32
0,90 0,25
34
1,53 0,35
36
0,98 0,27
Tabla 3. Datos de Leuprolida en Suero en Perros Niveles de Leuprolida en Suero, ng/ml Tiempo, Días ATRIGEL® Lupron®
1 3,98 1,94
2 2,34 1,41
3 0,81 0,93
7 1,01 1,55
14 0,29 1,99
22 0,58 2,11
28 0,47 0,70
30 0,68 0,49
32 0,51 0,31
34 0,41 0,53
36 0,25 0,18
Ejemplo 4
La formulación de polímero descrita en el Ejemplo 1 se preparó bajo condiciones de GMP, se cargó en jeringas y se
irradió a 20 kilograys. A continuación, la solución de polímero estéril se combinó con acetato de leuprolida que se
5 había filtrado estérilmente en otra jeringa. Las dos jeringase se acoplaron, los contenidos se mezclaron entre sí
durante 30 ciclos, y el contenido se inyectó subcutáneamente en pacientes con cáncer de próstata que habían sido
orquiectomizados. Se recogieron muestras de suero durante 28 días y se analizaron con respecto a la concentración
de leuprolida usando un método de RIA validado. Los datos dados en la Tabla 4 muestran un impulso inicial de
fármaco seguido por niveles bastante constantes a lo largo de 28 días. Cuando estos datos se comparan con los de 10 Lupron® Depot publicados en la bibliografía, los valores son bastante similares, y se espera que ambos productos
proporcionen la misma eficacia en pacientes con cáncer de próstata.
Tabla 4. Datos de Leuprolida en Suero en Seres Humanos
Niveles de Leuprolida en Suero, ng/ml
Tiempo, Días ATRIGEL® Lupron®1
0,167 25,26 20 14 0,28 -17 -0,8
1 0,37 -28 0,42 0,36
1 Sharifi
Ejemplo 5
El producto de leuprolida ATRIGEL® descrito en el Ejemplo 4 se inyectó subcutáneamente (s. c.) en pacientes con
cáncer de próstata en un experimento clínico fundamental. Cada 28 días, a los pacientes se les administró otra inyección del producto hasta que se hubieran recibido 6 inyecciones. Se recogieron muestras de suero en varios momentos y se analizaron con respecto a la concentración de testosterona mediante un método de RIA validado.
Los valores dados en la Tabla 5 muestran que las concentraciones de testosterona en suero alcanzaban valores de castración de 50 ng/dl (0,5 ng/ml) a los 21 días. Las concentraciones de testosterona disminuían a continuación hasta 7,77 ng/dl el día 56 y permanecían a este nivel a lo largo del resto del estudio. Una comparación de las concentraciones de testosterona con los valores publicados obtenidos con Lupron® Depot que se dan en la Tabla 5 muestra que el producto de leuprolida ATRIGEL® es más eficaz ya que produce un nivel de testosterona inferior en seres humanos.
Tabla 5. Datos de Testosterona en Suero en Seres Humanos
Niveles de Testosterona en suero, ng/dl
Tiempo, Días ATRIGEL®1 Lupron®2
0 397,8 370,6 4 523,0 552,7 21 49,37 33,8 28 23,02 17,0 56 7,77 � 15,0 84 7,77 � 15,0 112 6,93 � 15,0 140 7,41 � 15,0 168 7,58 � 15,0
1 = 36 pacientes 2 = 56 pacientes (Sharifi)
Ejemplo 6
Poli(DL-láctido-co-glicólido) con una relación molar de láctido a glicólido de 75/25 (Birmingham Polymer, Inc.) se disolvió en NMP para dar una solución con 45% en peso de polímero. Esta solución se cargó en jeringas de polipropileno de 3,0 cc con un ajuste de cierre Luer macho y se esterilizó terminalmente mediante exposición a irradiación y a 23,2-24,6 kilograys. El peso molecular del polímero después de la irradiación era 15.094 daltons. Se disolvió acetato de leuprolida en agua, se filtró estérilmente a través de un filtro de 0,2 mm y se cargó en una jeringa de polipropileno con un ajuste de cierre Luer macho. La solución acuosa se congeló y el agua se retiró mediante vacío para dar una torta liofilizada de leuprolida. Las dos jeringas se conectaron entre sí con un acoplador inmediatamente antes de la utilización y los contenidos de las dos jeringas se mezclaron haciendo avanzar y retroceder el material entre las dos jeringas durante 40 ciclos para proporcionar una formulación con 6% en peso de acetato de leuprolida. A continuación, el producto se atrajo a la jeringa con el ajuste de cierre Luer macho y se acopló una aguja de calibre 20 de 1,27 cm (media pulgada).
La formulación que contenía el acetato de leuprolida se inyectó a continuación subcutáneamente en 5 perros beagle macho a una dosis buscada de 25,6 mg/kg/día. Las microesferas Lupron® Depot de 3 meses disponibles comercialmente se inyectaron intramuscularmente en 5 perros beagle macho a la misma dosificación buscada. Las dosificaciones reales eran 31,4 mg/kg/día para la formulación ATRIGEL® con leuprolida y 25,3 mg/kg/día para el producto Lupron® Depot.
En el punto de referencia y los días 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134 y 150 se recogió suero de cada uno de los perros y se analizó con respecto a la testosterona mediante RIA y con respecto a la concentración de leuprolida mediante LC/MS/MS.
Los datos mostraban que los niveles de leuprolida en suero eran realmente superiores para la formulación ATRIGEL® en comparación con el producto Lupron® Depot a lo largo de los primeros 30 días, pero a continuación disminuían hasta los mismos niveles que el producto Lupron® Depot a lo largo de los próximos 120 días (Figura 1). Sin embargo, los niveles de testosterona eran comparables para los dos productos durante los 70 días, pero a continuación el producto Lupron® Depot no mantenía los niveles de castración humanos de testosterona. Este resultado era sorprendente basándose en los niveles de leuprolida comparables de los dos productos a lo largo de los últimos puntos temporales.
Ejemplo 7
La misma formulación de polímero que se describió en el Ejemplo 6 se preparó y se cargó en jeringas de polipropileno de 1,25 cc con un ajuste de cierre Luer hembra en un volumen de 440 ml. El producto se esterilizó terminalmente mediante exposición a irradiación y a 23-25 kilograys. El peso molecular del polímero después de la irradiación era 14.800 daltons. Se disolvió acetato de leuprolida en agua, se filtró estérilmente usando un filtro de 0,2 mm, y se cargó en una jeringa de polipropileno de 1,00 cc con un ajuste de cierre Luer macho. La solución acuosa se congeló y el agua se retiró mediante vacío para dar 28,2 mg de torta liofilizada de acetato de leuprolida. Inmediatamente antes de la utilización, las dos jeringas se acoplaron entre sí y los contenidos se mezclaron haciendo avanzar y retroceder los materiales entre las dos jeringas durante 40 ciclos para proporcionar una mezcla homogénea con 6% en peso de acetato de leuprolida. A continuación, la formulación se atrajo a la jeringa con el ajuste de cierre Luer macho, las jeringas se desconectaron y se acopló una aguja de calibre 20 de 1,27 cm (media pulgada).
La formulación se inyectó subcutáneamente en 8 perros beagle macho para dar una dosis aportada total de 22,5 mg de acetato de leuprolida. Las microesferas Lupron® Depot de 3 meses disponibles comercialmente se inyectaron intramuscularmente en 8 perros beagle macho. A las 6 y 12 horas y los días 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77 y 91 se recogieron muestras de suero para el análisis de las concentraciones de testosterona y leuprolida. El día 91, los animales fueron inyectados de nuevo con las formulaciones y el suero se recogió a las 6 y 12 horas el día 91 y de nuevo los días 92, 93, 94, 99 y 105. Las concentraciones medias de leuprolida en suero eran muy superiores para el producto Lupron® Depot que para la formulación ATRIGEL® en los puntos temporales avanzados que se muestran en la Tabla 6 y la Figura 3. Sin embargo, las concentraciones de testosterona eran realmente inferiores para la formulación ATRIGEL® según se muestra en la Tabla 7 y la Figura 4.
Tabla 6. Niveles Medios (SD) de Leuprolida en Suero (ng/ml) en Perros (n = 8) después de la Administración de 3
Meses de ATRIGEL® y LUPRON®
Tiempo, día
Media, LA (ATRIGEL) Media, LA (Lupron)
0
0,1 0,1
0,25
221,38 21,5
0,5
54,13 5,99
1
24,29 4,43
2
9,01 3,43
3
6,23 1,61
7
1,25 1,08
14
0,99 1,16
21
0,35 4,16
28
0,31 1,24
35
0,27 1,73
49
0,45 1,04
64
0,34 1,78
(continuación) Tiempo, día Media, LA (ATRIGEL) Media, LA (Lupron) 77 0,29 1,59 91 0,17 0,78 91,25 254,88 25,15 91,5 84,74 6,85 92 17,61 4,63 93 7,32 4,36 94 5,27 4,11 99 2,04 2,48 105 0,85 1,35
Tabla 7. Niveles Medios (SD) de Testosterona en Suero (ng/ml) en Perros (n = 8) después de la Administración de 3 Meses de ATRIGEL® y LUPRON®
Tiempo, día Referencia, T Media T (ATRIGEL) Media T (Lupron)
0 2,29 1,42 3,38 0,25 2,29 3,45 5,25 0,5 2,29 2,92 5,67 1 2,29 2,99 6,35 2 2,29 4,14 5,74 3 2,29 3,98 6,92 7 2,29 1,51 3,46 14 2,29 0,17 0,95 21 2,29 0,06 1,38 28 2,29 0,14 1,13 35 2,29 0,29 1,11 49 2,29 0,2 0,07 64 2,29 0,05 0,07 77 2,29 0,05 0,08 91 2,29 0,06 0,34 91,25 2,29 0,06 0,22
(continuación) Tiempo, día Referencia, T Media T (ATRIGEL) Media T (Lupron)
91,5
2,29 0,05 0,22
92
2,29 0,05 0,14
93
2,29 0,09 0,22
94
2,29 0,07 0,22
99
2,29 0,06 0,08
105
2,29 0,05 0,08
Ejemplo 8
Se prepararon tres formulaciones de polímero que contenían 45% en peso poli(DL-láctido-co-glicólido) 75/25 que tenían diferentes pesos moleculares y se cargaron en jeringas de polipropileno de 1,25 cc con ajustes de cierre Luer hembra a un volumen de 440 ml. Las jeringas se esterilizaron terminalmente mediante exposición a irradiación y a 23-25 kilograys. Los pesos moleculares de los tres polímeros después de la irradiación eran 11.901,13.308 y 21.268. Estas soluciones de polímero se combinaron con acetato de leuprolida liofilizado en otra jeringa y se inyectaron subcutáneamente en perros a una dosificación de 22,5 mg según se describió en el Ejemplo 7. Se recogieron muestras de suero en el punto de referencia y los días 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112 y 126. El suero se analizó con respecto a la concentración de testosterona mediante RIA. Los datos mostraban que las dos formulaciones de polímero de peso molecular inferior no reducían las concentraciones de testosterona por debajo de la castración para los 90 días mientras que el polímero con el peso molecular de 21.268 era eficaz durante los 3 meses evaluados.
Ejemplo 9
Se prepararon dos formulaciones de polímero que contenían 45% en peso de poli(DL-láctido-co-glicólido) 75/25 que tenían diferentes pesos moleculares y se cargaron en jeringas de polipropileno de 1,25 cc. Las jeringas se esterilizaron terminalmente mediante exposición a irradiación y a 24-27 kilograys. Los pesos moleculares de los dos polímeros después de la irradiación eran 14.864 y 26.234 daltons.
Estas soluciones de polímero se combinaron con acetato de leuprolida liofilizado en otra jeringa de polipropileno de 1,25 cc y se mezclaron atrayendo y expeliendo durante 40 ciclos para producir una mezcla homogénea con acetato de leuprolida al 6% en peso. El contenido se arrastró a continuación hacia una jeringa, las jeringas se desconectaron y se acopló una aguja de calibre 20 de 1,27 cm (media pulgada). A continuación, la formulación con acetato de leuprolida se inyectó subcutáneamente en 5 ratas por grupo a una dosificación de 100 mg/kg/día (12 mg/kg). En el punto de referencia y los días 3, 7, 14, 21, 35, 49, 63, 70, 80, 91, 105, 120 y 132 se recogieron muestras de suero de todos los animales y se analizaron con respecto a la concentración de testosterona usando un método de RIA. Los datos mostrados en la Figura 5 indican que ambas formulaciones de peso molecular del polímero eran eficaces para reducir la testosterona por debajo del nivel de castración humano durante 132 días.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición fluida adecuada para la utilización como un implante de liberación controlada, en donde la composición fluida comprende:
    (a)
    un poliéster termoplástico biodegradable que es un poliláctido, un poliglicólido, uno de sus copolímeros, uno de sus terpolímeros o una de sus combinaciones, siendo el poliéster al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal;
    (b)
    un disolvente aprótico polar biocompatible que es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,Ndimetilformamida, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, o cualquiera de sus combinaciones, en donde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluido corporal; y
    (c)
    acetato de leuprolida en una cantidad suficiente para reducir los niveles de LHRH en un ser humano.
  2. 2.
    La composición fluida según la reivindicación 1, en la que el poliéster termoplástico biodegradable es poli(DLláctido-co-glicólido) 75/25 sin un grupo terminal carboxi.
  3. 3.
    La composición fluida según la reivindicación 2, en la que el poliéster termoplástico sin un grupo terminal carboxi tiene un grupo protector de carboxi que es un alquilo (C1-C12) que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
  4. 4.
    La composición fluida según la reivindicación 2, en la que el poliéster termoplástico biodegradable tiene un peso molecular medio de 15.000 a 24.000, y está presente en una cantidad de 40% en peso a 50% en peso de la composición.
  5. 5.
    La composición fluida según la reivindicación 1, en la que el disolvente aprótico polar biocompatible es N-metil-2pirrolidona.
  6. 6.
    La composición fluida según la reivindicación 1, en la que el disolvente aprótico polar biocompatible está presente en una cantidad de 45% en peso a 70% en peso de la composición.
  7. 7.
    La composición fluida según la reivindicación 1, en la que el acetato de leuprolida está presente en una cantidad de 4% en peso a 8% en peso de la composición.
  8. 8.
    La composición fluida según la reivindicación 1, en la que el poliéster termoplástico biodegradable está presente en una cantidad de 30% en peso a 50% en peso de la composición.
  9. 9.
    La composición fluida según la reivindicación 1, formulada como un sistema de aporte subcutáneo inyectable.
  10. 10.
    La composición fluida según la reivindicación 9, que tiene un volumen de 0,30 ml a 0,50 ml.
  11. 11.
    La composición fluida según la reivindicación 9, formulada para la administración aproximadamente una vez cada tres meses.
  12. 12.
    La composición fluida según la reivindicación 9, formulada para la administración de aproximadamente una vez cada cuatro meses a aproximadamente una vez cada seis meses.
  13. 13.
    Un método para formar una composición fluida para la utilización como un implante de liberación controlada, mezclando, en cualquier orden:
    (a)
    una composición de polímero que comprende un poliéster termoplástico biodegradable que es un poliláctido, un poliglicólido, uno de sus copolímeros, uno de sus terpolímeros o una de sus combinaciones y que es al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal;
    (b)
    un disolvente aprótico polar biocompatible que es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,Ndimetilformamida, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, o cualquiera de sus combinaciones, en donde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluido corporal; y
    (c)
    acetato de leuprolida en una cantidad suficiente para disminuir los niveles de LHRH en un ser humano;
    en donde la mezcladura se realiza durante un período de tiempo suficiente eficaz para formar la composición fluida para la utilización como un implante de liberación controlada.
  14. 14. El método según la reivindicación 13, en la que el poliéster termoplástico biodegradable y el disolvente aprótico
    polar biocompatible se mezclan entre sí para formar una mezcla y la mezcla se mezcla a continuación con el acetato 5 de leuprolida para formar la composición fluida.
  15. 15. Un estuche que comprende:
    (a) un primer recipiente que comprende una composición que comprende un poliéster termoplástico biodegradable que es un poliláctido, un poliglicólido, uno de sus copolímeros, uno de sus terpolímeros o una de sus combinaciones y que es al menos sustancialmente insoluble en un medio acuoso o un fluido corporal;
    10 y
    un disolvente aprótico polar biocompatible que es N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, o cualquiera de sus combinaciones, en donde el disolvente aprótico polar biocompatible es de miscible a dispersable en un medio acuoso o un fluido corporal; y
    (b) un segundo recipiente que comprende acetato de leuprolida, en donde el espacio de tiempo en el que el
    15 acetato de leuprolida se libera desde el implante de liberación controlada formado cuando los dos recipientes se combinan y los contenidos combinados se inyectan en el cuerpo de un paciente está influenciado por el tipo, el peso molecular y la cantidad del poliéster termoplástico biodegradable y/o el tipo y la cantidad de disolvente aprótico polar biocompatible.
  16. 16. El estuche según la reivindicación 15, en el que los recipientes primero y segundo son jeringas.
    20 17. El estuche según la reivindicación 15 o 16, en el que el acetato de leuprolida está liofilizado.
  17. 18.
    El estuche según la reivindicación 15, 16 o 17, en el que el primer recipiente está conectado directamente al segundo recipiente.
  18. 19.
    Una composición fluida según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 5-10, en la que el poliéster es poli(DLláctido-co-glicólido) 50/60 que tiene un grupo terminal carboxi.
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