RU2271826C2 - Полимерные композиции для доставки лейпролида с улучшенной эффективностью - Google Patents

Полимерные композиции для доставки лейпролида с улучшенной эффективностью Download PDF

Info

Publication number
RU2271826C2
RU2271826C2 RU2003111180/15A RU2003111180A RU2271826C2 RU 2271826 C2 RU2271826 C2 RU 2271826C2 RU 2003111180/15 A RU2003111180/15 A RU 2003111180/15A RU 2003111180 A RU2003111180 A RU 2003111180A RU 2271826 C2 RU2271826 C2 RU 2271826C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
implant
polar aprotic
leuprolide acetate
aprotic solvent
Prior art date
Application number
RU2003111180/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003111180A (ru
Inventor
Ричард Л. ДАНН (US)
Ричард Л. ДАНН
Джон С. ГЭРРЕТТ (US)
Джон С. ГЭРРЕТТ
Хариш РАВИВАРАПУ (US)
Хариш РАВИВАРАПУ
Бхагиа Л. ЧАНДРАШЕКАР (US)
Бхагиа Л. ЧАНДРАШЕКАР
Original Assignee
КьюЭлТи ЮЭсЭй, ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27099398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2271826(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by КьюЭлТи ЮЭсЭй, ИНК. filed Critical КьюЭлТи ЮЭсЭй, ИНК.
Publication of RU2003111180A publication Critical patent/RU2003111180A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2271826C2 publication Critical patent/RU2271826C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/32—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents for packaging two or more different materials which must be maintained separate prior to use in admixture
    • B65D81/3205—Separate rigid or semi-rigid containers joined to each other at their external surfaces

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к текучей композиции, которая пригодна для использования в качестве имплантата с регулируемым высвобождением лекарственного препарата. Текучая композиция содержит биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который, в основном, нерастворим в водной среде или в жидкости организма. Текучая композиция также содержит биосовместимый полярный апротонный растворитель, который совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости - диспергируемости. Текучая композиция также содержит ацетат лейпролида. Изобретение также относится к способу получения текучей композиции. Изобретение также относится к твердому биоразлагаемому имплантату, образуемому в организме пациента in situ в результате инъецирования текучей композиции в организм пациента и с возможностью диссипации биосовместимого полярного апротонного растворителя. Изобретение также относится к набору. Текучие полимерные композиции по изобретению обладают высокой эффективностью при доставке ацетата лейпролида и обеспечивают снижение уровня тестостерона в организме. 5 н. и 40 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл.

Description

Предпосылки изобретения
Ацетат лейпролида представляет собой аналог агониста LHRH (рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона), который полезен при паллиативном лечении гормонально-зависимых рака предстательной железы, рака молочной железы, эндометриоза и преждевременного полового созревания. В случае непрерывного использования ацетат лейпролида приводит к тому, что гипосенсибилизация гипофиза и супрессирующие механизмы иммунного ответа начинают оказывать влияние на систему гипофиз-половые железы, что ведет к подавлению уровней циркуляции лютеинизирующего и половых гормонов. У пациентов с запущенным раком предстательной железы желательным фармакологическим индикатором терапевтического действия является достижение уровней циркуляции тестостерона, меньших или равных 0,5 нг/мл (уровень химической кастрации).
Первоначально использование ацетата лейлролида было начато в Соединенных Штатах в виде ежедневной подкожной (s.c.) инъекции раствора аналога. Неудобство постоянного повторного введения инъекций позднее устранили в результате разработки продукта с пролонгированным высвобождением лекарственного средства в течение одного месяца на основе микросфер сополимера поли(DL-лактид-гликолид) (Lupron® Depot). В настоящее время в качестве внутримышечных (i.m.) инъекций микросфер широко доступны композиции со сроком действия один, три и четыре месяца.
Несмотря на то, что современные микросферы Lupron® Depot, по-видимому, являются эффективным средством, продукты, содержащие микросферы, трудно изготавливать, и для них для всех требуется глубокое внутримышечное (i.m.) инъецирование с использованием больших объемов жидкости для обеспечения надлежащего введения всех микросфер в организм пациента. Данные инъецирования зачастую болезненны и приводят к повреждению тканей.
Биоразлагаемые полимеры, отличные от Lupron® Depot, использовали во многих медицинских приложениях, включая средства доставки лекарственных средств. В общем случае лекарственное средство вводят в полимерную композицию и формуют ее, придавая желательную форму, вне организма. Затем твердый имплантат обычно вводят в организм человека, животного, птицы и так далее через разрез. Альтернативно, небольшие дискретные частицы, состоящие из данных полимеров, можно инъецировать в организм при помощи шприца. Однако предпочтительно, когда некоторые из данных полимеров можно инъецировать при помощи шприца в виде жидкой полимерной композиции.
Жидкие полимерные композиции, пригодные для биоразлагаемых систем доставки лекарственных средств с регулируемой скоростью высвобождения, описываются, например, в патентах США №№4938763; 5702716; 5744153; 5990194 и 5324519. Данные композиции вводят в организм в жидком состоянии или, альтернативно, в виде раствора, обычно при помощи шприца. При попадании в организм композиция коагулирует с образованием твердой фазы. Один тип полимерной композиции включает нереакционноспособные термопластичные полимер или сополимер, растворенные в растворителе, диспергируемом в жидкости организма. Данный раствор полимера помещают в организм, где полимер теряет гибкость или, образуя осадок, отверждается в результате диссипации или диффузии растворителя в окружающих тканях организма. Предполагается, что данные композиции будут обладать такой же эффективностью, что и Lupron® Depot, поскольку лейпролид в данных композициях представляет собой то же самое, что и в Lupron® Depot, и полимеры подобны.
Однако к удивлению было обнаружено, что жидкие полимерные композиции, соответствующие настоящему изобретению, обладают большей эффективностью при доставке ацетата лейпролида по сравнению с Lupron® Depot. Говоря конкретно, по сравнению со случаем использования Lupron® Depot уровни тестостерона у собак, полученные при использовании жидких полимерных композиций настоящего изобретения, содержащих ацетат лейпролида, ниже на более поздних участках временных интервалов, то же самое имеет место и у людей в точке шесть месяцев, если проводить сравнение с величиной, приведенной в литературе для Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol.143, Jan., 68 (1990)).
Краткое изложение изобретения.
Настоящее изобретение относится к текучей композиции, которая пригодна для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения ацетата лейпролида. Текучая композиция содержит биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который, по меньшей мере, в основном нерастворим в водной среде или в жидкости организма. Текучая композиция также содержит биосовместимый полярный апротонный растворитель. Биосовместимым полярным апротонным растворителем может быть амид, сложный эфир, карбонат, кетон, простой эфир или сульфонил. Биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости. Текучая композиция также содержит ацетат лейпролида. Ацетат лейпролида предпочтительно присутствует в количестве от приблизительно 2% (масс.) до приблизительно 4% (масс.) от композиции или от приблизительно 4% (масс.) до приблизительно 8% (масс.) от композиции. Текучую композицию предпочтительно получают в виде подкожно инъецируемой системы доставки. Инъецируемая композиция предпочтительно имеет объем от приблизительно 0,20 мл до приблизительно 0,40 мл или от приблизительно 0,30 мл до приблизительно 0,50 мл. Инъецируемую композицию предпочтительно получают для введения от приблизительно одного раза в месяц, приблизительно одного раза в три месяца или приблизительно одного раза в четыре месяца до приблизительно одного раза в шесть месяцев. Текучая композиция предпочтительно является жидкой или гелеобразной композицией, подходящей для инъецирования в организм пациента.
Биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир предпочтительно является полилактидом, полигликолидом, поликапролактоном, их сополимером, их терполимером или любой их комбинацией. Биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир более предпочтительно является полилактидом, полигликолидом, их сополимером, их терполимером или их комбинацией. Подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир более предпочтительно является 50/50 сополимером (DL-лактид-гликолид), имеющим концевую карбоксильную группу, или 75/25 сополимером (DL-лактид-гликолид), имеющим концевую карбоксильную группу, которая защищена. Подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир может присутствовать в любом подходящем количестве при том условии, что биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, по меньшей мере, в основном будет нерастворим в водной среде или в жидкости организма. Подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир предпочтительно присутствует в количестве от приблизительно 30% (масс.) до приблизительно 40% (масс.) от текучей композиции или присутствует в количестве от приблизительно 40% (масс.) до приблизительно 50% (масс.) от текучей композиции. Средняя молекулярная масса биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 23000 до приблизительно 45000 или от приблизительно 15000 до приблизительно 24000.
Биосовместимым полярным апротонным растворителем предпочтительно являются N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин или любая их комбинация. Биосовместимым полярным апротонным растворителем более предпочтительно является N-метил-2-пирролидон. Полярный апротонный растворитель предпочтительно присутствует в количестве от приблизительно 60% (масс.) до приблизительно 70% (масс.) от композиции или предпочтительно присутствует в количестве от приблизительно 45% (масс.) до приблизительно 55% (масс.) от композиции.
Настоящее изобретение также относится к способу получения текучей композиции. Текучая композиция пригодна в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Способ включает смешивание в любом порядке биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, биосовместимого полярного апротонного растворителя и ацетата лейпролида. Данные ингредиенты, их свойства и предпочтительные количества являются такими же, как описано выше. Смешивание проводят в течение достаточного периода времени, эффективного для получения текучей композиции, предназначенной для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Биосовместимый термопластичный сложный полиэфир и биосовместимый полярный апротонный растворитель предпочтительно смешивают друг с другом с получением смеси, и данную смесь затем смешивают с ацетатом лейпролида для получения текучей композиции.
Настоящее изобретение также относится к биоразлагаемому имплантату, образуемому в организме пациента in situ. Продукт, биоразлагаемый имплантат, получают по способу инъецирования текучей композиции в организм пациента и с возможностью диссипации биосовместимого полярного апротонного растворителя для получения твердого биоразлагаемого имплантата. Данные ингредиенты, их свойства и предпочтительные количества являются такими же, как описано выше. Пациентом предпочтительно является человек. Твердый имплантат предпочтительно высвобождает эффективное количество лейпролида по мере того, как твердый имплантат претерпевает биоразложение в организме пациента.
Настоящее изобретение также относится к способу получения биоразлагаемого имплантата in situ в организме живого пациента. Способ включает инъецирование текучей композиции настоящего изобретения в организм пациента и с возможностью диссипации биосовместимого полярного апротонного растворителя для получения твердого биоразлагаемого имплантата. Текучая композиция содержит эффективное количество биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, эффективное количество биосовместимого полярного апротонного растворителя и эффективное количество ацетата лейпролида. Данные ингредиенты, их свойства и предпочтительные количества являются такими же, как описано выше. Твердый биоразлагаемый имплантат предпочтительно высвобождает эффективное количество ацетата лейпролида в результате диффузии, эрозии или комбинации диффузии и эрозии по мере того, как твердый имплантат претерпевает биоразложение в организме пациента.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики рака у пациента. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, эффективного количества текучей композиции настоящего изобретения. Говоря конкретно, рак может быть раком предстательной железы. В дополнение, пациент может быть человеком.
Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения уровней присутствия LHRH (рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона) в организме пациента. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком уменьшении уровня LHRH, эффективного количества текучей композиции настоящего изобретения. Говоря конкретно, уменьшение уровней LHRH может оказаться полезным при лечении эндометриоза. В дополнение, пациент может быть человеком.
Настоящее изобретение также относится к набору. Набор включает первый контейнер и второй контейнер. Первый контейнер содержит композицию, которая содержит биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир и биосовместимый полярный апротонный растворитель. Второй контейнер содержит ацетат лейпролида. Данные ингредиенты, их свойства и предпочтительные количества являются такими же, как описано выше. Первый контейнер предпочтительно представляет собой шприц, и второй контейнер предпочтительно представляет собой шприц. В дополнение, ацетат лейпролида предпочтительно лиофилизован. Набор предпочтительно может включать инструкции. Первый контейнер предпочтительно можно соединить со вторым контейнером. Первый контейнер и второй контейнер, каждый, более предпочтительно имеют конфигурацию, позволяющую им быть непосредственно соединенными друг с другом.
Настоящее изобретение также относится к твердому имплантату. Твердый имплантат содержит биосовместимый термопластичный сложный полиэфир и ацетат лейпролида. Биосовместимый термопластичный, сложный полиэфир, по меньшей мере, в основном нерастворим в водной среде или в жидкости организма. Твердый имплантат образован твердой или студенистой микропористой матрицей, где матрица представляет собой сердцевину, окруженную оболочкой. Твердый имплантат дополнительно может содержать биосовместимый органический растворитель. Биосовместимый органический растворитель предпочтительно совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости. В дополнение, биосовместимый органический растворитель предпочтительно растворяет термопластичный сложный полиэфир. Количество биосовместимого органического растворителя, если он присутствует, предпочтительно является незначительным, таким как от 0% (масс.) до приблизительно 20% (масс.) от композиции. В дополнение, количество биосовместимого органического растворителя предпочтительно уменьшается с течением времени. Сердцевина предпочтительно содержит поры диаметром от приблизительно 1 до приблизительно 1000 микрон. Оболочка предпочтительно содержит поры меньших диаметров по сравнению с диаметрами пор в сердцевине. В дополнение, поры в оболочке предпочтительно имеют такой размер, что оболочка функционально является непористой в сравнении с сердцевиной.
Краткое описание чертежей
Фигура 1. Иллюстрирует уровень содержания лейпролида в сыворотке у собак после введения композиций ATRIGEL® - 6% (масс./масс.) лекарственного средства и Lupron®.
Фигура 2. Иллюстрирует подавление уровня тестостерона у собак при помощи композиций ATRIGEL® и Lupron® со сроком действия 90 дней.
Фигура 3. Иллюстрирует уровни содержания лейпролида в сыворотке после введения композиций ATRIGEL® и LUPRON® со сроком действия 90 дней собакам (n=8) с дозировкой 22,5 мг LA (ацетата лейпролида).
Фигура 4. Иллюстрирует уровни содержания тестостерона в сыворотке после введения композиций ATRIGEL® и LUPRON® со сроком действия 90 дней собакам (n=8) с дозировкой 22,5 мг LA.
Фигура 5. Иллюстрирует уровни содержания тестостерона в сыворотке у крыс - композиции со сроком действия 4 месяца, 14860 дальтон в сопоставлении с 26234 дальтон.
Подробное описание изобретения
Конкретные и предпочтительные биоразлагаемые термопластичные сложные полиэфиры и полярные апротонные растворители; ассортимент термопластичных сложных полиэфиров, полярных апротонных растворителей, ацетата лейпролида и текучих композиций; молекулярные массы термопластичного сложного полиэфира; и ассортимент твердых имплантатов, описанных ниже в настоящем описании, предназначены только для иллюстрации; они не исключают других биоразлагаемых термопластичных сложных полиэфиров и полярных апротонных растворителей; другой ассортимент термопластичных сложных полиэфиров, полярных апротонных растворителей, ацетата лейпролида и текучих композиций; молекулярных масс термполастичного сложного полиэфира; и другой ассортимент твердых имплантатов.
Настоящее изобретение относится к текучей композиции, пригодной для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства, способу получения текучей композиции, применению текучей композиции, биоразлагаемому имплантату, который образуется из текучей композиции in situ, способу образования биоразлагаемого имплантата in situ, применению биоразлагаемого имплантата, который образуется in situ, набору, который содержит текучую композицию, и твердому имплантату. Текучую композицию можно использовать для введения животным биоразлагаемого или подверженного биоэрозии микропористого имплантата, образуемого in situ. Текучая композиция состоит из биоразлагаемого термопластичного полимера или сополимера в комбинации с подходящим полярным апротонным растворителем. Биоразлагаемые термопластичные сложные полиэфиры или сополимеры в основном нерастворимы в воде и в жидкости организма, биосовместимы и биоразлагаемы и/или подвержены биоэрозии в организме животного. Текучую композицию вводят в виде жидкости или геля в ткань, в которой in situ образуется имплантат. Композиция биосовместима, и полимерная матрица в основном не вызывает раздражения или некроза ткани в месте расположения имплантата. Имплантат можно использовать для доставки ацетата лейпролида.
Текучая композиция предпочтительно может быть жидкостью или гелем, подходящими для инъецирования в организм пациента (например, человека). В соответствии с тем, как это используется в настоящем описании, термин «текучий» обозначает возможность инъецирования композиции в организм пациента при помощи определенного средства (например, шприца). Например, композицию при использовании шприца можно инъецировать в организм пациента под кожу. Возможность инъецирования композиции в организм пациента обычно будет зависеть от вязкости композиции. Поэтому композиция будет иметь такую подходящую вязкость, чтобы композицию можно было бы протолкнуть через данное средство (например, шприц) в организм пациента. В соответствии с тем, как это используется в настоящем описании, «жидкость» представляет собой субстанцию, которая подвергается непрерывному деформированию при приложении сдвигового напряжения. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4th Enlarged Ed., Chemical Publishing Co., Inc., p.707, NY, NY (1986). В соответствии с тем, как это используется в настоящем описании, «гель» представляет собой вещество, имеющее свойства студенистой, желеобразной или коллоидной субстанции. Concise Chemical and Technical Dictionary, 4th Enlarged Ed., Chemical Publishing Co., Inc., p. 567, NY, NY (1986).
Биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир
Предлагается термопластичная композиция, в которой твердый биоразлагаемый сложный полиэфир и ацетат лейпролида растворены в биосовместимом полярном апротонном растворителе с получением текучей композиции, которую затем можно ввести в организм при помощи шприца и иглы. Можно использовать любой подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир при том условии, что биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, по меньшей мере, в основном будет нерастворим в водной среде или в жидкости организма. Подходящие биоразлагаемые термопластичные сложные полиэфиры описаны, например, в патентах США №№5324519; 4938763; 5702716; 5744153 и 5990194, где подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир описывается как термопластичный полимер. Примеры подходящих биоразлагаемых термопластичных сложных полиэфиров включают полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, их сополимеры, их терполимеры и любые их комбинации. Подходящий биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир предпочтительно является полилактидом, полигликолидом, их сополимером, их терполимером или их комбинацией.
Тип, молекулярная масса и количество биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, присутствующего в композиции, обычно будут зависеть от желательных свойств имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Например, тип, молекулярная масса и количество биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира может оказывать влияние на продолжительность периода времени, в течение которого ацетат лейпролида будет высвобождаться из имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Говоря конкретно, в одном варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия один месяц. В таком варианте реализации биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром предпочтительно может быть 50/50 сополимер (DL-лактид-гликолид), имеющий концевую карбоксильную группу; он может присутствовать в количестве от приблизительно 30% (масс.) до приблизительно 40% (масс.) от композиции; и его средняя молекулярная масса может находиться в диапазоне от приблизительно 23000 до приблизительно 45000. Альтернативно, в другом варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия три месяца. В таком варианте реализации биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром предпочтительно может быть 75/25 сополимер (DL-лактид-гликолид), не имеющий концевой карбоксильной группы; он может присутствовать в количестве от приблизительно 40% (масс.) до приблизительно 50% (масс.) от композиции; и его средняя молекулярная масса может находиться в диапазоне от приблизительно 15000 до приблизительно 24000.
Концевая карбоксильная группа у 75/25 сополимера (DL-лактид-гликолид) может быть защищена любой подходящей защитной группой. Подходящие защитные группы для карбоксильной группы известны специалистам в данной области (см., например, Т.W.Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981 и приведенные там ссылки). Подходящие примеры защитных групп для карбоксильной группы включают (C1-C12)алкил и (С6-С10)арил(C1-С12)алкил, где любой алкил или арил необязательно может быть замещен одним или несколькими (например, 1, 2 или 3) гидрокси. Предпочтительные защитные группы включают, например, метил, додецил и 1-гексанол.
Молекулярная масса термопластичного сложного полиэфира
Молекулярная масса полимера, используемого в настоящем изобретении, может оказывать влияние на скорость высвобождения ацетата лейпролида до тех пор, пока текучую композицию будут использовать в качестве промежуточного звена. В данных условиях по мере того, как молекулярная масса полимера будет увеличиваться, скорость высвобождения ацетата лейпролида из системы будет уменьшаться. Данное явление можно с выгодой использовать при составлении композиций систем с регулируемой скоростью высвобождения ацетата лейпролида. Для достижения желательной скорости высвобождения в случае необходимости относительно быстрого высвобождения ацетата лейпролида можно выбрать низкомолекулярные полимеры. Для высвобождения ацетата лейпролида в течение относительно продолжительного периода времени можно выбрать более высокую молекулярную массу полимера. Соответственно, можно получить полимерную систему с диапазоном молекулярных масс полимера, оптимальным для высвобождения ацетата лейпролида в течение выбранного периода времени.
Молекулярную массу полимера можно варьировать при помощи любого из всего разнообразия способов. Выбор способа обычно определяется типом полимерной композиции. Например, если использовать термопластичный сложный полиэфир, который претерпевает биоразложение под действием гидролиза, то молекулярную массу можно варьировать, используя регулируемый гидролиз, такой как в паровом стерилизаторе. Обычно можно управлять и степенью полимеризации, например, в результате варьирования количества и типа реакционноспособных групп и времени реакции.
Полярный апротонный растворитель
Можно использовать любой подходящий полярный апротонный растворитель при том условии, что подходящий полярный апротонный растворитель будет совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости. Подходящие полярные апротонные растворители описаны, например, в Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratory Equipment, Milwaukee, WI (2000); в патентах США №№5324519; 4938763; 5702716; 5744153 и 5990194. Подходящий полярный апротонный растворитель должен обладать способностью к диффузии в жидкость организма таким образом, чтобы текучая композиция коагулировала или отверждалась. Также предпочтительно, чтобы полярный апротонный растворитель биоразлагаемого полимера был нетоксичным и биосовместимым в других отношениях. Полярный апротонный растворитель предпочтительно биосовместим. Примеры подходящих полярных апротонных растворителей включают полярные апротонные растворители, содержащие амидогруппу, сложноэфирную группу, карбонатную группу, кетон, простой эфир, сульфонильную группу или их комбинацию. Полярным апротонным растворителем предпочтительно могут быть N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин или любая их комбинация. Полярным апротонным растворителем более предпочтительно может быть N-метил-2-пирролидон.
Полярный апротонный растворитель может присутствовать в любом подходящем количестве при том условии, что полярный апротонный растворитель будет совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости. Тип и количество биосовместимого полярного апротонного растворителя, присутствующего в композиции, обычно будут зависеть от желательных свойств имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Например, тип и количество биосовместимого полярного апротонного растворителя может оказывать влияние на продолжительность периода времени, в течение которого ацетат лейпролида будет высвобождаться из имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Говоря конкретно, в одном варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия один месяц. В таком варианте реализации биосовместимым полярным апротонным растворителем предпочтительно может быть N-метил-2-пирролидон, и он предпочтительно может присутствовать в количестве от приблизительно 60% (масс.) до приблизительно 70% (масс.) от композиции. Альтернативно, в другом варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия три месяца. В таком варианте реализации биосовместимым полярным апротонным растворителем предпочтительно может быть N-метил-2-пирролидон, и он предпочтительно может присутствовать в количестве от приблизительно 50% (масс.) до приблизительно 60% (масс.) от композиции.
Растворимость биоразлагаемых термопластичных сложных полиэфиров в различных полярных апротонных растворителях будет различной в зависимости от их степени кристалличности, их гидрофильности, наличия водородных связей и молекулярной массы. Таким образом, не все из биоразлагаемых термопластичных сложных полиэфиров будут растворимы в одном и том же полярном апротонном растворителе, но каждый биоразлагаемый термопластичный полимер или сополимер должен иметь свой подходящий полярный апротонный растворитель. По сравнению с высокомолекулярными полимерами в растворителях обычно будут легче растворяться более низкомолекулярные полимеры. В результате концентрация полимера, растворенного в различных растворителях, будет различной в зависимости от типа полимера и его молекулярной массы. И наоборот, по сравнению с очень низкомолекулярными полимерами для более высокомолекулярных полимеров обычно будет наблюдаться тенденция к более быстрому протеканию коагуляции или отверждения. Более того, по сравнению с низкомолекулярными для более высокомолекулярных полимеров будет отмечаться тенденция к достижению более высоких значений вязкостей растворов.
Например, низкомолекулярная полимолочная кислота, образованная в результате реакции конденсации молочной кислоты, будет растворяться в N-метил-2-пирролидоне (NMP) с получением 73% (масс.) раствора, который все еще свободно будет протекать через иглу шприца 23 размера, в то время как более высокомолекулярный поли(DL-лактид) (DL-PLA), образованный в результате ступенчатой полимеризации DL-лактида, дает ту же вязкость раствора при растворении в NMP только при 50% (масс.). Раствор более высокомолекулярного полимера коагулирует немедленно при его попадании в воду. Для раствора низкомолекулярного полимера несмотря на более высокую концентрацию отмечается тенденция к очень медленному протеканию коагуляции при его попадании в воду.
Также было обнаружено, что растворы, содержащие очень высокие концентрации высокомолекулярных полимеров, иногда коагулируют или отверждаются медленнее по сравнению с более разбавленными растворами. Предполагается, что высокая концентрация полимера препятствует диффузии растворителя из полимерной матрицы и, следовательно, предотвращает проникновение в матрицу воды, на которой могут осаждаться полимерные цепи. Таким образом, существует оптимальная концентрация, при которой растворитель может диффундировать из раствора полимера, а вода проникает в него и коагулирует полимер.
Ацетат лейпролида предпочтительно перед использованием подвергают лиофилизации. Ацетат лейпролида обычно можно растворять в водном растворе, стерилизовать фильтрованием и лиофилизовать в шприце. Раствором, содержащим полимер/растворитель, можно заполнить другой шприц. Затем два шприца можно соединить друг с другом и содержимое можно перегонять туда и обратно между двумя шприцами до тех пор, пока раствор, содержащий полимер/растворитель, и ацетат лейпролида эффективно не перемешаются друг с другом с получением текучей композиции. Текучую композицию можно отобрать в один шприц. Затем два шприца можно разъединить. В шприц, содержащий текучую композицию, можно вставить иглу. Текучую композицию затем можно через иглу инъецировать в организм. Текучую композицию можно составлять и вводить в организм пациента так, как это описано, например, в патентах США №№5324519; 4938763; 5702716; 5744153 и 5990194; или как описано в настоящем описании. При попадании в требуемое место растворитель диссипирует, оставшийся полимер отверждается, и образуется твердая структура. Растворитель будет диссипировать, а полимер будет отверждаться и захватывать или инкапсулировать ацетат лейпролида в твердой матрице.
Высвобождение ацетата лейпролида из данных твердых имплантатов будет происходить в соответствии с теми же самыми общими правилами высвобождения лекарственного средства, что и из монолитного полимерного средства. На высвобождение ацетата лейпролида могут оказывать влияние размер и форма имплантата, загрузка ацетата лейпролида в имплантат, коэффициенты проницаемости, определяемые ацетатом лейпролида и конкретным полимером, и разложение полимера. В зависимости от количества ацетата лейпролида, выбранного для доставки, специалист в области доставки лекарственных средств может отрегулировать приведенные выше параметры для получения желательных скорости и продолжительности высвобождения.
Количество ацетата лейпролида, введенное в текучий имплантат, in situ образующий твердую фазу, зависит от желательного профиля высвобождения, концентрации ацетата лейпролида, требуемой для достижения биологического эффекта, и продолжительности периода времени, в течение которого ацетат лейпролида должен будет высвобождаться для проведения лечения. Для количества ацетата лейпролида, введенного в раствор полимера, не существует критического верхнего предела за исключением предела, определяемого вязкостью раствора или дисперсии, приемлемой для инъецирования через иглу шприца. Нижний предел для количества ацетата лейпролида, введенного в систему доставки, зависит просто от активности ацетата лейпролида и продолжительности периода времени, необходимого для проведения лечения. Говоря конкретно, в одном варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия один месяц. В таком варианте реализации ацетат лейпролида предпочтительно может присутствовать в количестве от приблизительно 2% (масс.) до приблизительно 4% (масс.) от композиции. Альтернативно, в другом варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия три месяца. В таком варианте реализации ацетат лейпролида предпочтительно может присутствовать в количестве от приблизительно 4% (масс.) до приблизительно 8% (масс.) от композиции. Твердый имплантат, образованный из текучей системы, будет с регулируемой скоростью высвобождать ацетат лейпролида, содержащийся в его матрице, до тех пор, пока количество ацетата лейпролида не будет эффективно исчерпано.
Дозировки
Количество вводимой в организм текучей композиции обычно будет зависеть от желательных свойств имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Например, количество текучей композиции может оказывать влияние на продолжительность периода времени, в течение которого ацетат лейпролида будет высвобождаться из имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства. Говоря конкретно, в одном варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия один месяц. В таком варианте реализации в организм можно вводить от приблизительно 0,20 мл до приблизительно 0,40 мл текучей композиции. Альтернативно, в другом варианте реализации настоящего изобретения композицию можно использовать для получения системы доставки ацетата лейпролида со сроком действия три месяца. В таком варианте реализации в организм можно вводить от приблизительно 0,30 мл до приблизительно 0,50 мл текучей композиции.
К удивлению было обнаружено, что по сравнению с Lupron® Depot жидкие полимерные композиции, соответствующие настоящему изобретению, более эффективны в том, что касается доставки ацетата лейпролида. Говоря конкретно, как показано в примерах, приведенных ниже, по сравнению со случаем использования Lupron® Depot уровни тестостерона у собак, полученные при использовании жидких полимерных композиций настоящего изобретения, содержащих ацетат лейпролида, ниже на более поздних участках временных интервалов, то же самое имеет место также и у людей в точке шесть месяцев, если проводить сравнение с величиной, приведенной в литературе для Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol.143, Jan., 68 (1990)).
Все публикации, патенты и патентная документация включены в настоящее описание в качестве ссылок, как если бы каждый был индивидуально включен в качестве ссылки. Данное изобретение далее будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Сополимер (DL-лактид-гликолид) с отношением количества лактида к количеству гликолида 50/50 и с концевой карбоксильной группой (RG 504H от компании Boehringer Ingelheim) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (NMP) с получением 34% (масс.) раствора полимера. Данным раствором полимера ATRIGEL® заполняли полипропиленовые шприцы объемом 1,25 куб. см с фитингом в виде охватывающего люэровского наконечника до объема 330 мл и проводили терминальную стерилизацию под действием гамма-излучения до достижения дозы 20 килогрэй. Молекулярная масса полимера после гамма-облучения составляла 32000 дальтон. Ацетат лейпролида растворяли в воде, стерилизовали фильтрованием, пропуская через фильтр 0,2 мм, и препаратом заполняли полипропиленовый шприц объемом 1,00 куб. см с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника. Водный раствор замораживали и воду удаляли в вакууме до получения 10,2 мг лиофилизованной лепешки пептида. Два шприца соединяли непосредственно перед использованием и содержимое смешивали, перегоняя его туда и обратно между двумя шприцами в ходе 30 циклов. Композицию отбирали обратно в шприц с охватываемым соединительным элементом, два шприца разъединяли и присоединяли иглу размера 20 длиной полдюйма. Затем содержимое шприца подкожно инъецировали 7 кобелям породы коротконогая гончая до получения в совокупности количества 250 мг полимерной композиции, содержащей 7,5 мг ацетата лейпролида. Второй группе из 7 собак породы коротконогая гончая внутримышечно инъецировали микросферы Lupron® Depot, содержащие 7,5 мг ацетата лейпролида. Образцы сыворотки отбирали у всех собак на базовой линии и в дни 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 и 91.
Образцы сыворотки анализировали на наличие тестостерона, используя метод RIA (радиоиммуноанализа). Результаты, приведенные в таблице 1, демонстрируют, что оба продукта эффективно уменьшают концентрации тестостерона до уровня ниже уровня кастрата у человека, равного 0,5 нг/мл, по истечении приблизительно 14 дней и сохраняют данный эффект вплоть до дня 42. В целом, по-видимому, уровни тестостерона, полученные при использовании Lupron® Depot, были несколько ниже, чем соответствующие уровни, наблюдавшиеся для полимерной системы ATRIGEL®.
Таблица 1
Данные по содержанию тестостерона в сыворотке собак
  Уровни тестостерона, нг/мл.
Время, дни ATRIGEL® Lupron®
1 2,23 3,52
3 5,50 4,85
7 0,47 1,05
14 0,60 0,39
21 0,36 0,07
28 0,24 0,08
35 0,15 0,07
42 0,51 0,31
49 2,09 0,30
55 2,85 1,08
63 4,95 0,77
77 4,82 1,22
91 2,23 2,84
Пример 2
Аналогичный раствор полимера, как описано в примере 1, стерилизовали фильтрованием, пропуская через фильтр 0,2 мм, до получения полимерной композиции с молекулярной массой 48000 дальтон. Стерильным раствором полимера затем в асептических условиях заполняли полипропиленовые шприцы с охватывающими соединительными элементами. Также раствор полимера из одной партии перед стерилизующим фильтрованием разделяли на четыре различных образца, ими заполняли полипропиленовые шприцы и для деструкции полимера до различных молекулярных масс образцы подвергали воздействию гамма-излучения при четырех уровнях воздействия излучения. Полимер после облучения до различных уровней доз имел молекулярные массы 33500, 26500, 23000 и 20000 дальтон. Все пять композиций смешивали с ацетатом лейпролида так, как описано выше, и подкожно инъецировали кобелям породы коротконогая гончая. Определение содержания тестостерона в сыворотке в течение 45-дневного периода продемонстрировало, что все композиции оказались эффективны в том, что касалось уменьшения концентраций тестостерона до уровня ниже уровней кастрата, за исключением композиции с самой низкой молекулярной массой, равной 20000 дальтон. Таким образом, полимерная композиция ATRIGEL®, содержащая ацетат лейпролида, эффективна в том, что касается уменьшения содержания тестостерона в течение 1 месяца в широких пределах молекулярных масс полимера в диапазоне от 23000 до 45000 дальтон.
Пример 3
Полимерную композицию, описанную в примере 1, после гамма-облучения до дозы 20 килогрэй, смешивали с ацетатом лейпролида и подкожно инъецировали 8 кобелям породы коротконогая гончая. 8 кобелям породы коротконогая гончая внутримышечно инъецировали Lupron® Depot с содержанием 7,5 мг ацетата лейпролида. Образцы сыворотки отбирали на базовой линии и в дни 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34 и 36. Образцы сыворотки анализировали на наличие в сыворотке тестостерона и на наличие в сыворотке лейпролида, используя метод RIA (радиоиммуноанализа). Значения концентраций тестостерона в сыворотке, приведенные в таблице 2, демонстрируют, что оба продукта эффективны в том, что касается понижения уровня тестостерона у собак до уровня ниже уровней кастрата у человека, при этом, по-видимому, продукт Lupron® Depot обладает несколько большей эффективностью в точках на более поздних участках временных интервалов. Представляется, что причина данного различия заключалась в более высоких уровнях содержания лейпролида в сыворотке для продукта Lupron® Depot в точках на промежуточных участках временных интервалов, как продемонстрировано в таблице 3. Исходя из этих данных, было сделано предположение, что продукт ATRIGEL®, содержащий лейпролид, будет обладать эффективностью, но он, может быть, не настолько эффективен, как продукт Lupron® Depot.
Таблица 2
Данные по содержанию тестостерона в сыворотке собак
  Уровни тестостерона, нг/мл
Время, дни ATRIGEL® Lupron®
1 4,56 5,09
2 5,81 6,19
3 6,69 4,99
7 0,55 1,90
14 0,66 0,24
22 0,96 0,15
28 0,49 0,11
30 1,01 0,17
32 0,90 0,25
34 1,53 0,35
36 0,98 0,27
Таблица 3
Данные по содержанию тестостерона в сыворотке собак
  Уровни тестостерона, нг/мл
Время, дни ATRIGEL® Lupron®
1 3,98 1,94
2 2,34 1,41
3 0,81 0,93
7 1,01 1,55
14 0,29 1,99
22 0,58 2,11
28 0,47 0,70
30 0,68 0,49
32 0,51 0,31
34 0,41 0,53
36 0,25 0,18
Пример 4
Полимерную композицию, описанную в примере 1, получали в условиях GMP (правильной производственной практики), загружали в шприцы и облучали до достижения дозы 20 килогрэй. Затем стерильный раствор полимера смешивали с ацетатом лейпролида, который предварительно стерилизовали фильтрованием и помещали в другой шприц. Два шприца соединяли, их содержимое смешивали друг с другом в ходе 30 циклов и содержимое подкожно инъецировали в организм пациентов, страдающих от рака предстательной железы, которые были подвергнуты процедуре орхиэктомии. Образцы сыворотки отбирали в течение 28 дней и анализировали на предмет определения концентрации лейпролида, используя одобренный к применению метод RIA (радиоиммуноанализа). Данные, приведенные в таблице 4, демонстрируют первоначальный всплеск уровня содержания лекарственного средства с последующими достаточно постоянными уровнями в течение 28 дней. Когда эти данные сопоставили с данными для Lupron® Depot, опубликованными в литературе, значения оказались достаточно близкими, и предполагается, что оба продукта будут характеризоваться одинаковой эффективностью для пациентов, страдающих от рака предстательной железы.
Таблица 4
Данные по содержанию тестостерона в сыворотке собак
  Уровни тестостерона, нг/мл
Время, дни ATRIGEL®. Lupron®.
0,167 25,26 20
14 0,28 -
17 - 0,8
21 0,37 -
28 0,42 0,36
1 Sharifi
Пример 5
В опорном клиническом испытании содержащий лейпролид продукт ATRIGEL®, описанный в примере 4, подкожно (s.c.) инъецировали в организм пациентов, страдающих от рака предстательной железы. Каждые 28 дней пациентам вводили еще одну инъекцию продукта до тех пор, пока ими не было получено 6 инъекций. Образцы сыворотки отбирали в различные моменты времени и анализировали на предмет определения концентрации тестостерона, используя одобренный к применению метод RIA (радиоиммуноанализа). Данные, приведенные в таблице 5, демонстрируют, что концентрации тестостерона в сыворотке достигали значений, соответствующих уровню кастрата, 50 нг/дл (0,5 нг/мл) в день 21. Затем концентрации тестостерона уменьшились до 7,77 нг/дл в день 56 и оставались на данном уровне в течение всего оставшегося периода испытания. Сопоставление концентраций тестостерона и опубликованных значений, полученных в случае Lupron® Depot, приведенных в таблице 5, демонстрирует, что содержащий лейпролид продукт ATRIGEL® обладает большей эффективностью, поскольку он приводит к установлению более низкого уровня тестостерона в организме человека.
Таблица 5
Данные по содержанию тестостерона в сыворотке собак
  Уровни тестостерона, нг/мл
Время, дни ATRIGEL® Lupron®
0 397,8 370,6
4 523,0 552,7
21 49,37 33,8
28 23,02 17,0
56 7,77 ≤15,0
84 7,77 ≤15,0
112 6,93 ≤15,0
140 74,41 ≤15,0
168 7,58 ≤15,0
1 = 36 пациентов
2 = 56 пациентов (Sharifi)
Пример 6
Сополимер (DL-лактид-гликолид) с мольным отношением лактида к гликолиду, равным 75/25 (компания Birmingham Polymer, Inc.), растворяли в NMP до получения 45% (масс.) раствора полимера. Данным раствором заполняли полипропиленовые шприцы объемом 3,0 куб. см с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника и проводили терминальную стерилизацию под действием гамма-излучения до достижения дозы 23,2-24,6 килогрэй. Молекулярная масса полимера после облучения была равна 15094 дальтона. Ацетат лейпролида растворяли в воде, стерилизовали фильтрованием, пропуская через фильтр 0,2 мм, и препаратом заполняли полипропиленовый шприц с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника. Водный раствор замораживали и воду удаляли в вакууме до получения лиофилизованной лепешки лейпролида. Два шприца соединяли друг с другом соединительным элементом непосредственно перед использованием и содержимое двух шприцов смешивали, перегоняя вещество туда и обратно между двумя шприцами в ходе 40 циклов до получения композиции с 6% (масс.) ацетата лейпролида. Затем продукт перегоняли в шприц с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника и присоединяли иглу размера 20 длиной полдюйма.
Затем композицию, содержащую ацетат лейпролида, подкожно инъецировали 5 кобелям породы коротконогая гончая с целевой дозировкой 25,6 мг/кг/день. С той же самой целевой дозировкой 5 кобелям породы коротконогая гончая внутримышечно инъецировали коммерчески доступные микросферы Lupron® Depot со сроком действия 3 месяца. Фактические дозировки составляли 31,4 мг/кг/день для содержащей лейпролид композиции ATRIGEL® и 25,3 мг/кг/день для продукта Lupron® Depot. Отбор сыворотки производили у каждой из собак на базовой линии и в дни 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134 и 150 и анализировали на наличие тестостерона, используя метод RIA (радиоиммуноанализа), и на предмет определения концентрации лейпролида, используя метод LC/MS/MS (жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии).
Результаты показали, что по сравнению с продуктом Lupron® Depot уровни содержания лейпролида в сыворотке фактически были выше в случае композиции ATRIGEL® в течение первых 30 дней, но затем они уменьшались до тех же самых уровней, что и в случае продукта Lupron® Depot, в течение последующих 120 дней (фигура 1). Однако, уровни тестостерона были сопоставимы для двух продуктов в течение 70 дней, но затем продукт Lupron® Depot утратил способность выдерживать уровни тестостерона, соответствующие кастрации человека. Данный результат был удивителен, если исходить из сопоставимых уровней лейпролида для двух продуктов в точках на более поздних участках временных интервалов.
Пример 7
Получали аналогичную полимерную композицию, как описано в примере 6, и ею заполняли полипропиленовые шприцы объемом 1,25 куб. см с фитингом в виде охватывающего люэровского наконечника до объема 440 мл. Продукт подвергали терминальной стерилизации под действием гамма-излучения до достижения дозы 23-25 килогрэй. Молекулярная масса полимера после облучения составляла 14800 дальтон. Ацетат лейпролида растворяли в воде, стерилизовали фильтрованием, используя фильтр 0,2 мм, и препаратом заполняли полипропиленовый шприц объемом 1,00 куб. см с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника. Водный раствор замораживали и воду удаляли в вакууме до получения 28,2 мг лиофилизованной лепешки ацетата лейпролида. Два шприца соединяли друг с другом непосредственно перед использованием и содержимое смешивали, перегоняя вещество туда и обратно между двумя шприцами в ходе 40 циклов для получения однородной смеси, содержащей 6% (масс.) ацетата лейпролида. Затем композицию перегоняли в шприц с фитингом в виде охватываемого люэровского наконечника, шприцы разъединяли и присоединяли иглу размера 20 длиной полдюйма.
Композицию подкожно инъецировали 8 кобелям породы коротконогая гончая до получения в совокупности доставленной дозы 22,5 мг ацетата лейпролида. 8 кобелям породы коротконогая гончая внутримышечно инъецировали коммерчески доступные микросферы Lupron® Depot со сроком действия 3 месяца. В часы 6 и 12 и в дни 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77 и 91 отбирали образцы сыворотки для анализа на предмет определения концентраций тестостерона и лейпролида. В день 91 животным еще раз инъецировали композиции и отбор сыворотки производили в часы 6 и 12 в день 91 и снова в дни 92, 93, 94, 99 и 105. По сравнению с композицией ATRIGEL® средние концентрации лейпролида в сыворотке в случае продукта Lupron® Depot в точках на более поздних участках временных интервалов были намного выше, как это показано в таблице 6 и на фигуре 3. Однако концентрации тестостерона в случае композиции ATRIGEL® фактически были ниже, как это показано в таблице 7 и на фигуре 4.
Таблица 6.
Средние (SD (стандартное отклонение)) уровни содержания лейпролида в сыворотке (нг/мл) собак (n=8) после введения ATRIGEL® и LUPRON® со сроком действия 3 месяца.
Время, дни Среднее значение, LA (ацетат лейпролида) (ATRIGEL). Среднее значение, LA (ацетат лейпролида) (Lupron).
0 0,1 0,1
0,25 221,38 21,5
0,5 54,13 5,99
1 24,29 4,43
2 9,01 3,43
3 6,23 1,61
7 1,25 1,08
14 0,99 1,16
21 0,35 4,16
28 0,31 1,24
Время, дни Среднее значение, LA (ацетат лейпролида) (ATRIGEL) Среднее значение, LA (ацетат лейпролида) (Lupron).
35 0,27 1,73
49 0,45 1,04
64 0,34 1,78
77 0,29 1,59
91 0,17 0,78
91,25 254,88 25,15
91,5 84,74 6,85
92 17,61 4,63
93 7,32 4,36
94 5,27 4,11
99 2,04 2,48
105 0,85 1,35
Таблица 7.
Средние (SD (стандартное отклонение)) уровни содержания тестостерона в сыворотке (нг/мл) собак (n=8) после введения ATRIGEL® и LUPRON® со сроком действия 3 месяца.
Время, дни Базовая линия, Т (тестостерон) Среднее значение, Т (тестостерон) (ATRIGEL) Среднее значение, Т (тестостерон) (Lupron)
0 2,29 1,42 3,38
0,25 2,29 3,45 5,25
0,5 2,29 2,92 5,67
1 2,29 2,99 6,35
2 2,29 4,14 5,74
3 2,29 3,98 6,92
7 2,29 1,51 3,46
14 2,29 0,17 0,95
21 2,29 0,06 1,38
28 2,29 0,14 1,13
35 2,29 0,29 1,11
49 2,29 0,2 0,07
64 2,29 0,05 0,07
77 2,29 0,05 0,08
91 2,29 0,06 0,34
91,25 2,29 0,06 0,22
91,5 2,29 0,05 0,22
92 2,29 0,05 0,14
93 2,29 0,09 0,22
94 2,29 0,07 0,22
99 2,29 0,06 0,08
105 2,29 0,05 0,08
Пример 8
Получали три полимерные композиции, содержащие 45% (масс.) 75/25 сополимера (DL-лактид-гликолид) с различными молекулярными массами, и композициями заполняли полипропиленовые шприцы объемом 1,25 куб. см с фитингами в виде охватывающих люэровских наконечников до объема 440 мл. Шприцы подвергали терминальной стерилизации под действием гамма-излучения до достижения дозы 23-25 килогрэй. После облучения молекулярные массы трех полимеров были равны 11901, 13308 и 21268. Данные растворы полимеров смешивали в другом шприце с лиофилизованным ацетатом лейпролида и подкожно инъецировали собакам с дозировкой 22,5 мг так, как описано в примере 7. Образцы сыворотки отбирали на базовой линии и в дни 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112 и 126. Сыворотку анализировали на предмет определения концентрации тестостерона, используя метод RIA (радиоиммуноанализа). Данные продемонстрировали, что две более низкомолекулярные полимерные композиции не смогли подавить концентрации тестостерона до уровня ниже уровня кастрата в течение полных 90 дней, тогда как полимер с молекулярной массой 21268 оказался эффективным в течение оцениваемых 3 месяцев.
Пример 9
Получали полимерные композиции, содержащие 45% (масс.) 75/25 сополимера (DL-лактид-гликолид) с различными молекулярными массами, и композициями заполняли полипропиленовые шприцы объемом 1,25 куб. см. Шприцы подвергали терминальной стерилизации под действием гамма-излучения до достижения дозы 24-27 килогрэй. После облучения молекулярные массы двух полимеров были равны 14864 и 26234. Данные растворы полимеров смешивали в другом полипропиленовом шприце объемом 1,25 куб. см с лиофилизованным ацетатом лейпролида и смешивание проводили, перегоняя вещества туда и обратно в ходе 40 циклов до получения однородной смеси, содержащей 6% (масс.) ацетата лейпролида. Содержимое затем перегоняли в один шприц, шприцы разъединяли и присоединяли иглу размера 20 длиной полдюйма. Затем композицию, содержащую ацетат лейпролида, подкожно инъецировали 5 крысам в каждой группе с дозировкой 100 мг/кг/день (12 мг/кг). У всех животных на базовой линии и в дни 3, 7, 14, 21, 35, 49, 63, 70, 80, 91, 105, 120 и 132 отбирали образцы сыворотки и анализировали на предмет определения концентрации тестостерона, используя метод RIA (радиоиммуноанализа). Данные, продемонстрированные на фигуре 5, свидетельствуют о том, что композиции для обеих молекулярных масс полимеров были эффективны в том, что касается подавления уровня тестостерона до уровня ниже уровня кастрата у человека в течение 132 дней.

Claims (45)

1. Текучая композиция, пригодная для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения, для снижения уровня рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона при лечении рака предстательной железы и/или эндометриоза, содержащая:
(a) биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который, по меньшей мере, в основном нерастворим в водной среде или в жидкости организма;
(b) биосовместимый полярный апротонный растворитель, выбираемый из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, кетона, простого эфира и сульфонила, где биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости; и
(c) ацетат лейпролида.
2. Композиция по п.1, где биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром являются полилактид, полигликолид, поликапролактон, их сополимер, их терполимер или любая их комбинация.
3. Композиция по п.1, где биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром являются полилактид, полигликолид, их сополимер, их терполимер или их комбинация.
4. Композиция по п.1, где биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром является 50/50 сополимер (DL-лактид-гликолид), имеющий концевую карбоксильную группу.
5. Композиция по п.1, где биоразлагаемым термопластичным сложным полиэфиром является 75/25 сополимер (DL-лактид-гликолид), не имеющий концевой карбоксильной группы.
6. Композиция по п.1, где биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир присутствует в количестве от приблизительно 30 до приблизительно 40% или от приблизительно 40 до приблизительно 50% от массы композиции.
7. Композиция по п.1, где средняя молекулярная масса биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира находится в диапазоне от приблизительно 23000 до приблизительно 45000 или от приблизительно 15000 до приблизительно 24000.
8. Композиция по п.1, где биосовместимым полярным апротонным растворителем являются N-метил-2-пирролидон, 2-пирролидон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пропиленкарбонат, капролактам, триацетин или любая их комбинация.
9. Композиция по п.1, где биосовместимым полярным апротонным растворителем является N-метил-2-пирролидон.
10. Композиция по п.1, где биосовместимый полярный апротонный растворитель присутствует в количестве от приблизительно 60 до приблизительно 70% от массы композиции.
11. Композиция по п.1, где биосовместимый полярный апротонный растворитель присутствует в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 60% от массы композиции.
12. Композиция по п.1, где ацетат лейпролида присутствует в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 4% от массы композиции.
13. Композиция по п.1, где ацетат лейпролида присутствует в количестве от приблизительно 4 до приблизительно 8% от массы композиции.
14. Композиция по п.1, полученная в виде подкожно инъецируемой системы доставки.
15. Композиция по п.14, имеющая объем от 0,20 до приблизительно 0,40 мл.
16. Композиция по п.14, имеющая объем от 0,30 до приблизительно 0,50 мл.
17. Композиция по п.14, составленная для введения в организм приблизительно один раз в месяц.
18. Композиция по п.14, составленная для введения в организм приблизительно один раз в три месяца.
19. Композиция по п.14, составленная для введения в организм от приблизительно одного раза в четыре месяца до приблизительно одного раза в шесть месяцев.
20. Способ получения текучей композиции, предназначенной для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства для снижения уровня рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона при лечении рака предстательной железы и/или эндометриоза, включающий стадию смешивания в любом порядке:
(а) биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, который, по меньшей мере, в значительной степени нерастворим в водной среде или в жидкости организма;
(b) биосовместимого полярного апротонного растворителя, выбираемого из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, кетона, простого эфира и сульфонила, где биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости; и
(c) ацетата лейпролида,
где смешивание производят в течение достаточного периода времени, эффективного для получения текучей композиции, предназначенной для использования в качестве имплантата с регулируемой скоростью высвобождения лекарственного средства.
21. Способ по п.20, где биосовместимый термопластичный сложный полиэфир и биосовместимый полярный апротонный растворитель смешивают друг с другом с получением смеси, а затем данную смесь смешивают с ацетатом лейпролида с получением текучей композиции.
22. Применение текучей композиции, содержащей эффективное количество биоразлагаемого термопластичного сложного полиэфира, который, по меньшей мере, в значительной степени нерастворим в водной среде или в жидкости организма; эффективное количество биосовместимого полярного апротонного растворителя, выбираемого из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, кетона, простого эфира и сульфонила, причем биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости; и эффективное количество ацетата лейпролида, причем композиция способна образовывать в организме пациента in situ биоразлагаемый имплантат для снижения уровня рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона при лечении рака предстательной железы и/или эндометриоза.
23. Применение по п.22, где пациентом является человек.
24. Применение по п.22, где твердый имплантат высвобождает эффективное количество лейпролида по мере того, как твердый имплантат претерпевает биоразложение в организме пациента.
25. Применение по п.22, где твердый биоразлагаемый имплантат прилипает к ткани в организме пациента.
26. Применение по п.22, где твердый биоразлагаемый имплантат высвобождает эффективное количество ацетата лейпролида в результате диффузии, эрозии или комбинации диффузии и эрозии по мере того, как твердый имплантат претерпевает биоразложение в организме пациента.
27. Применение по п.22, где пациент страдает от рака, а композиция полезна при лечении рака.
28. Применение по п.27, где раком является рак предстательной железы.
29. Применение по п.28, где пациентом является человек.
30. Применение по п.22, где имплантат способен уменьшать уровни LHRH (рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона) в организме пациента вследствие присутствия эффективного количества композиции.
31. Применение по п.30, где уменьшение уровней LHRH полезно при лечении эндометриоза.
32. Набор для снижения уровня рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона при лечении рака предстательной железы и/или эндометриоза, включающий:
(а) первый контейнер, содержащий композицию, которая содержит биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир, который, по меньшей мере, в значительной степени нерастворим в водной среде или в жидкости организма, и биосовместимый полярный апротонный растворитель, выбираемый из группы, состоящей из амида, сложного эфира, карбоната, кетона, простого эфира и сульфонила, где биосовместимый полярный апротонный растворитель совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости; и
(b) второй контейнер, содержащий ацетат лейпролида.
33. Набор по п.32, где первым контейнером является шприц.
34. Набор по п.32, где вторым контейнером является шприц.
35. Набор по п.32, где ацетат лейпролида подвергнут лиофилизации.
36. Набор по п.32, дополнительно включающий инструкции.
37. Набор по п.32, где первый контейнер можно присоединить ко второму контейнеру.
38. Набор по п.32, где первый контейнер и второй контейнер каждый имеют конфигурацию, позволяющую им быть непосредственно соединенными друг с другом.
39. Твердый имплантат для снижения уровня рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона при лечении рака предстательной железы и/или эндометриоза, содержащий:
(a) биосовместимый термопластичный сложный полиэфир, который, по меньшей мере, в основном нерастворим в водной среде или в жидкости организма; и
(b) ацетат лейпролида,
где твердый имплантат образован твердой или студенистой микропористой матрицей, причем матрица представляет собой сердцевину, окруженную оболочкой.
40. Твердый имплантат по п.39, дополнительно содержащий биосовместимый органический растворитель, который совместим с водной средой или с жидкостью организма в пределах смешиваемости-диспергируемости и который растворяет термопластичный сложный полиэфир.
41. Твердый имплантат по п.40, где количество биосовместимого органического растворителя минимально.
42. Твердый имплантат по п.40, где количество биосовместимого органического растворителя уменьшается с течением времени.
43. Твердый имплантат по п.39, где сердцевина содержит поры диаметром от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мкм.
44. Твердый имплантат по п.39, где оболочка содержит поры меньшего диаметра по сравнению с диаметрами пор в сердцевине.
45. Твердый имплантат по п.39, где поры в оболочке имеют такой размер, что оболочка функционально является непористой по сравнению с сердцевиной.
RU2003111180/15A 2000-09-21 2001-09-21 Полимерные композиции для доставки лейпролида с улучшенной эффективностью RU2271826C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66617400A 2000-09-21 2000-09-21
US09/666,174 2000-09-21
US09/711,758 US6565874B1 (en) 1998-10-28 2000-11-13 Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US09/711,758 2000-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003111180A RU2003111180A (ru) 2004-08-27
RU2271826C2 true RU2271826C2 (ru) 2006-03-20

Family

ID=27099398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003111180/15A RU2271826C2 (ru) 2000-09-21 2001-09-21 Полимерные композиции для доставки лейпролида с улучшенной эффективностью

Country Status (27)

Country Link
US (8) US6565874B1 (ru)
EP (3) EP1322286B3 (ru)
JP (4) JP2004510807A (ru)
KR (1) KR100831113B1 (ru)
CN (2) CN100536922C (ru)
AT (2) ATE458469T3 (ru)
AU (4) AU2001292931B2 (ru)
BR (1) BRPI0114069B8 (ru)
CA (1) CA2436275C (ru)
CY (3) CY1106045T1 (ru)
CZ (1) CZ303134B6 (ru)
DE (2) DE60111068T3 (ru)
DK (3) DK2158900T3 (ru)
ES (3) ES2404559T3 (ru)
HK (2) HK1139596A1 (ru)
HU (1) HU228386B1 (ru)
IL (2) IL155006A0 (ru)
IS (1) IS6794A (ru)
MX (1) MXPA03002552A (ru)
NZ (1) NZ525210A (ru)
PL (1) PL226346B1 (ru)
PT (3) PT1586309E (ru)
RU (1) RU2271826C2 (ru)
SI (1) SI1322286T1 (ru)
SK (1) SK287528B6 (ru)
WO (1) WO2002030393A2 (ru)
ZA (1) ZA200302944B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2746566C2 (ru) * 2017-09-27 2021-04-15 Новел Фарма Инк. КОНЪЮГИРОВАННОЕ С ПАЛЬМИТИНОВОЙ КИСЛОТОЙ ПРОИЗВОДНОЕ GnRH ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО

Families Citing this family (210)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US8226598B2 (en) * 1999-09-24 2012-07-24 Tolmar Therapeutics, Inc. Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition
EP1310517B2 (en) * 2000-08-07 2010-11-17 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Lactic acid polymer and process for producing the same
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
CA2451187C (en) * 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
TW200526267A (en) * 2001-06-29 2005-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producing the same
DK1941867T3 (da) 2002-06-07 2012-01-02 Dyax Corp Polypeptid med modificeret Kunitz domæne
CN1485072A (zh) * 2002-09-28 2004-03-31 治疗前列腺疾病的薏苡仁油软胶囊及其应用
JP2007525429A (ja) * 2003-03-11 2007-09-06 キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． 細胞スケジュール依存性抗癌剤のための処方
KR20060023111A (ko) * 2003-03-14 2006-03-13 데비오 레쉑쉐 빠르마슈띠끄 에스.아 피하 전달 시스템, 상기 시스템 제조공정 및 콜린 효능성결핍 장애 치료를 위한 상기 시스템의 이용
AU2004235744A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Archimedes Development Limited Nasal administration of the LH-RH analog leuprolide
US20040224000A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-11 Romano Deghenghi Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers
WO2004103342A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
WO2005021557A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Dyax Corp. Poly-pegylated protease inhibitors
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20070224278A1 (en) 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
RU2006128593A (ru) * 2004-01-07 2008-02-20 Тримерис, Инк. (Us) Синтетические пептиды, производные области hr2 белка gp41 вич, и их применение в терапии для ингибирования проникновения вируса иммунодефицита человека
EP1703915A2 (en) * 2004-01-13 2006-09-27 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of using cgrp for cardiovascular and renal indications
JP2007517913A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カルシトニン遺伝子関連ペプチドを投与することによって急性心筋梗塞を処置するための方法およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを含有する組成物
CA2552677A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-28 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications
AU2005209201B2 (en) 2004-01-20 2010-06-03 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
WO2005082401A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Rinat Neuroscience Corp. Methods of treating obesity or diabetes using nt-4/5
CA2558200A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Nanotherapeutics, Inc. Compositions for repairing bone and methods for preparing and using such compositions
EP1720925B1 (en) * 2004-03-03 2019-09-04 Polynovo Biomaterials Pty Limited Biocompatible polymer compositions for dual or multistaged curing
US8147865B2 (en) 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
WO2006017347A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Allergan, Inc. Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
AU2005325213B2 (en) 2004-08-04 2010-10-07 Evonik Corporation Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US7235530B2 (en) 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
WO2006041942A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Qlt Usa, Inc. Ocular delivery of polymeric delivery formulations
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
WO2006043965A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
EP1838285A2 (en) * 2004-12-15 2007-10-03 QLT USA, Inc. Sustained delivery formulations of octreotide compounds
US20060189958A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Talton James D Inverted cannula for use in reconstituting dry material in syringes
EP1901842B8 (en) * 2005-06-07 2019-10-30 Saint-Gobain Ceramics & Plastics, Inc. A catalyst carrier
WO2007011340A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-25 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for treating prostate cancer
JP2009504269A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 サイティック コーポレーション 膨張させて皮膚の間隔をとる方法
GB0517673D0 (en) * 2005-08-31 2005-10-05 Astrazeneca Ab Formulation
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US8882747B2 (en) * 2005-11-09 2014-11-11 The Invention Science Fund I, Llc Substance delivery system
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20080103746A1 (en) * 2005-11-30 2008-05-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Systems and methods for pathogen detection and response
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US10296720B2 (en) * 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US20070142287A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Biomed Solutions, Llc Compositions And Methods For Treatment Of Cancer
WO2007082726A2 (de) * 2006-01-17 2007-07-26 Medigene Ag Fliessfähige leuprolid-haltige zusammensetzung zur behandlung von entzündungsvermittelten neurodegenerativen erkrankungen
WO2007084460A2 (en) * 2006-01-18 2007-07-26 Qps, Llc Pharmaceutical compositions with enhanced stability
JP2009528985A (ja) * 2006-02-02 2009-08-13 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション ｔｒｋＢアゴニストを投与することにより望まれない体重減少または摂食障害を治療する方法
CA2651793C (en) * 2006-02-02 2015-07-07 Trimeris, Inc. Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties
WO2007088479A1 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
US8013061B2 (en) 2006-03-08 2011-09-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polyester based degradable materials and implantable biomedical articles formed therefrom
MX2009000434A (es) 2006-07-11 2009-01-29 Qps Llc Composiciones farmaceuticas para la distribucion de liberacion sostenida de peptidos.
US8076448B2 (en) 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
EP1917971A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
KR101409436B1 (ko) * 2006-11-09 2014-06-24 알콘 리서치, 리미티드 수불용성 폴리머 매트릭스를 포함하는 누점마개
AU2007325409B2 (en) * 2006-11-09 2013-03-28 Alcon Research, Ltd. Water insoluble polymer matrix for drug delivery
US20080114076A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Alcon Manufacturing Ltd. Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix
WO2008075762A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release composition and method for producing the same
US7862598B2 (en) * 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US20090112197A1 (en) 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc Devices configured to facilitate release of nitric oxide
US20090110933A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices related to nitric oxide releasing materials
US8642093B2 (en) * 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US8221690B2 (en) * 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
HUE025842T2 (en) 2007-02-15 2016-04-28 Tolmar Therapeutics Inc Poly (lactide / glycolide) with reduced fracture properties and methods for producing polymers
KR20100016142A (ko) * 2007-04-03 2010-02-12 트라이머리스, 인코퍼레이티드 항바이러스 펩티드 치료제 전달용 신규 제제
CA2687979C (en) * 2007-05-25 2017-07-04 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of risperidone compounds
WO2009039957A2 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
BRPI0817697A2 (pt) * 2007-09-25 2015-04-07 Trimeris Inc Método de síntese de um peptídeo, conjunto de fragmentos de peptídeo, e, peptídeo
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US20090112193A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US8349262B2 (en) * 2007-10-30 2013-01-08 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide permeable housings
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US8877508B2 (en) 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
JP5502751B2 (ja) 2007-12-20 2014-05-28 エボニック コーポレイション 低残留溶媒濃度を有する微粒子を調製するためのプロセス
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
US8828354B2 (en) 2008-03-27 2014-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Pharmaceutical gels and methods for delivering therapeutic agents to a site beneath the skin
US20090263443A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedics, Inc. Methods for treating post-operative effects such as spasticity and shivering with clondine
US9125917B2 (en) 2008-04-18 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone formulations in a biodegradable polymer carrier
US8557273B2 (en) 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US8956641B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of inflammatory diseases
US8889173B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US9132085B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating post-operative pain using clonidine and bupivacaine
US9072727B2 (en) 2008-04-18 2015-07-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease
US8883768B2 (en) * 2008-04-18 2014-11-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Fluocinolone implants to protect against undesirable bone and cartilage destruction
US20090264477A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc., An Indiana Corporation Beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and/or inflammation
US8420114B2 (en) * 2008-04-18 2013-04-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation
US8722079B2 (en) * 2008-04-18 2014-05-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating conditions such as dystonia and post-stroke spasticity with clonidine
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20090263451A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Anti-Inflammatory and/or Analgesic Agents for Treatment of Myofascial Pain
US9289409B2 (en) * 2008-04-18 2016-03-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulindac formulations in a biodegradable material
US20090264489A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for Treating Acute Pain with a Formulated Drug Depot in Combination with a Liquid Formulation
US9132119B2 (en) 2008-04-18 2015-09-15 Medtronic, Inc. Clonidine formulation in a polyorthoester carrier
US8846068B2 (en) 2008-04-18 2014-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising a local anesthetic
US8629172B2 (en) 2008-04-18 2014-01-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine
US8956636B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprosing ketorolac
US20090264478A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulfasalazine formulations in a biodegradable polymer carrier
WO2009148583A2 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Method for improvement of octreotide bioavailability
ES2569556T3 (es) * 2008-06-03 2016-05-11 Indivior Uk Limited Complejo de inclusión de hidrogel deshidratado de un agente bioactivo con sistema fluido de administración de medicamento
EP2309982A2 (en) * 2008-06-03 2011-04-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics
WO2009148581A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-10 Qlt Usa, Inc. Biocompatible oligomer-polymer compositions
US20100015049A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents
US9492375B2 (en) 2008-07-23 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Foam carrier for bone grafting
CN101653422B (zh) * 2008-08-20 2013-03-20 山东绿叶制药有限公司 利培酮缓释微球、其制备方法和用途
US20100098746A1 (en) * 2008-10-20 2010-04-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating periodontal disease comprising clonidine, sulindac and/or fluocinolone
US9161903B2 (en) * 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
US8822546B2 (en) * 2008-12-01 2014-09-02 Medtronic, Inc. Flowable pharmaceutical depot
US8980317B2 (en) * 2008-12-23 2015-03-17 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic
US8469779B1 (en) 2009-01-02 2013-06-25 Lifecell Corporation Method for debristling animal skin
US20100226959A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Matrix that prolongs growth factor release
US20100228097A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to diagnose pain
US20100239632A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
US8617583B2 (en) 2009-07-17 2013-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Alpha adrenergic receptor agonists for prevention or treatment of a hematoma, edema, and/or deep vein thrombosis
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
US8231891B2 (en) 2009-07-31 2012-07-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable drug depot for weight control
US20110097375A1 (en) 2009-10-26 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site
US20110097380A1 (en) * 2009-10-28 2011-04-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine formulations having antimicrobial properties
US9504698B2 (en) * 2009-10-29 2016-11-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that sets to a substantially non-flowable state
US8597192B2 (en) 2009-10-30 2013-12-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Ultrasonic devices and methods to diagnose pain generators
US8475824B2 (en) * 2010-01-26 2013-07-02 Warsaw Orthopedic, Inc. Resorbable matrix having elongated particles
US8758791B2 (en) * 2010-01-26 2014-06-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Highly compression resistant matrix with porous skeleton
US9125902B2 (en) * 2010-01-28 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics
US9050274B2 (en) * 2010-01-28 2015-06-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for treating an intervertebral disc using bulking agents or sealing agents
US9486500B2 (en) 2010-01-28 2016-11-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and methods for making
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
ES2390439B1 (es) * 2012-08-03 2013-09-27 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composición inyectable
US10285936B2 (en) 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
ES2589106T3 (es) 2010-05-31 2016-11-10 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composición inyectable antipsicótica de liberación controlada
US10881605B2 (en) 2010-05-31 2021-01-05 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Methods for the preparation of injectable depot compositions
US10463607B2 (en) 2010-05-31 2019-11-05 Laboratorios Farmaceutics Rofi S.A. Antipsychotic Injectable Depot Composition
PT2394663T (pt) 2010-05-31 2021-11-26 Farm Rovi Lab Sa Composições para implantes biodegradáveis injectáveis
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2481018B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
GB2513060B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US9364518B2 (en) * 2010-06-24 2016-06-14 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant
US8246571B2 (en) 2010-08-24 2012-08-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug storage and delivery device having a retaining member
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
US8740982B2 (en) 2010-10-26 2014-06-03 Kyphon Sarl Devices containing a chemonucleolysis agent and methods for treating an intervertebral disc or spinal arachnoiditis
US9414930B2 (en) 2010-10-26 2016-08-16 Kyphon SÀRL Activatable devices containing a chemonucleolysis agent
US8404268B2 (en) 2010-10-26 2013-03-26 Kyphon Sarl Locally targeted anti-fibrotic agents and methods of use
WO2012075447A2 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for delivering clonidine and bupivacaine to a target tissue site
US9301946B2 (en) 2010-12-03 2016-04-05 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine and GABA compounds in a biodegradable polymer carrier
EA027046B1 (ru) 2010-12-29 2017-06-30 Мединселл Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственных средств, способ ее получения и ее применение
US9060978B2 (en) 2011-01-24 2015-06-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Method for treating an intervertebral disc disorder by administering a dominant negative tumor necrosis factor antagonist
US9717779B2 (en) 2011-01-31 2017-08-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Implantable matrix having optimum ligand concentrations
US8637067B1 (en) 2011-03-10 2014-01-28 Lifecell Corporation Elastic tissue matrix derived hydrogel
EP2696908B1 (en) 2011-04-14 2015-03-11 Lifecell Corporation Regenerative materials
US9511077B2 (en) 2011-04-25 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for wound healing
US9592243B2 (en) 2011-04-25 2017-03-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an anabolic agent for treatment of an injury
US9205241B2 (en) 2011-07-12 2015-12-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive material
US9132194B2 (en) 2011-07-12 2015-09-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Medical devices and methods comprising an adhesive sheet containing a drug depot
US9089523B2 (en) 2011-07-28 2015-07-28 Lifecell Corporation Natural tissue scaffolds as tissue fillers
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2793964B1 (en) 2011-12-20 2019-03-20 LifeCell Corporation Sheet tissue products
ES2726105T3 (es) 2011-12-20 2019-10-01 Lifecell Corp Productos de tejido fluidizable
BR112014018047B1 (pt) 2012-01-24 2019-11-26 Lifecell Corp composição de tratamento de tecido
US9511018B2 (en) 2012-04-05 2016-12-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable matrix
EP2841116A1 (en) 2012-04-24 2015-03-04 Lifecell Corporation Flowable tissue matrices
US8735504B2 (en) 2012-05-02 2014-05-27 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for preparing polymers having low residual monomer content
US11090338B2 (en) 2012-07-13 2021-08-17 Lifecell Corporation Methods for improved treatment of adipose tissue
BR112015006393A2 (pt) 2012-09-26 2017-07-04 Lifecell Corp método para produzir um produto de tecido, produto de tecido produzido por um processo, e método de tratamento
KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
CA2899724A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
IL295414A (en) 2014-03-27 2022-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Compositions and methods for treating macular edema as a result of diabetes
US9775978B2 (en) 2014-07-25 2017-10-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
US10080877B2 (en) 2014-07-25 2018-09-25 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a drug cartridge
US20160106804A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Yuhua Li Pharmaceutical composition with improved stability
NZ731309A (en) 2014-11-07 2022-02-25 Indivior Uk Ltd Buprenorphine dosing regimens
EA036951B1 (ru) * 2015-08-03 2021-01-19 Толмар Интернэшнл Лимитед Жидкая полимерная система доставки для длительного введения лекарственных средств
EP3377039B1 (en) 2015-11-16 2024-01-03 Evonik Operations GmbH Injection solution comprising a non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor and poly(lactide-co-glycolide)
PL3377041T3 (pl) 2015-11-16 2024-03-11 Medincell S.A. Sposób morselizacji i/lub kierowania farmaceutycznie aktywnych składników do tkanki maziowej
US10076650B2 (en) 2015-11-23 2018-09-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Enhanced stylet for drug depot injector
AU2017274190A1 (en) 2016-06-03 2018-12-13 Lifecell Corporation Methods for localized modification of tissue products
US10549081B2 (en) 2016-06-23 2020-02-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug delivery device and methods having a retaining member
US10434261B2 (en) 2016-11-08 2019-10-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug pellet delivery system and method
US10497172B2 (en) * 2016-12-01 2019-12-03 Pinscreen, Inc. Photorealistic facial texture inference using deep neural networks
US11045583B2 (en) 2016-12-22 2021-06-29 Lifecell Corporation Devices and methods for tissue cryomilling
EP4011386A1 (en) 2017-01-31 2022-06-15 Veru Inc. Compositions and methods for long term release of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) antagonists
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
KR102412628B1 (ko) * 2017-08-28 2022-06-23 차의과학대학교 산학협력단 전기분무 기술을 이용한 루프롤라이드 함유 서방성 미립구의 제조방법
AU2018351051A1 (en) 2017-10-18 2020-03-19 Lifecell Corporation Adipose tissue products and methods of production
US11123375B2 (en) 2017-10-18 2021-09-21 Lifecell Corporation Methods of treating tissue voids following removal of implantable infusion ports using adipose tissue products
US11246994B2 (en) 2017-10-19 2022-02-15 Lifecell Corporation Methods for introduction of flowable acellular tissue matrix products into a hand
JP7463273B2 (ja) 2017-10-19 2024-04-08 ライフセル コーポレーション 流動性無細胞組織マトリックス製品および製造方法
KR102522654B1 (ko) * 2017-12-18 2023-04-17 포시 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 선택된 방출 기간을 갖는 약제학적 조성물
MX2020012459A (es) 2018-05-24 2021-04-28 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular.
EP3801462A4 (en) 2018-05-24 2022-03-16 Celanese EVA Performance Polymers LLC IMPLANTABLE DEVICE FOR EXTENDED RELEASE OF A MACROMOLECULAR DRUG COMPOUND
TW202027725A (zh) * 2018-09-25 2020-08-01 愛爾蘭商托爾瑪國際有限公司 供藥物之延長投予之液體聚合物輸送系統
CN109498852B (zh) * 2018-12-29 2022-06-24 广州噢斯荣医药技术有限公司 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用
US20200330547A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-22 Tolmar International Limited Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition
EA202193257A1 (ru) 2019-05-27 2022-03-10 Толмар Интернэшнл Лимитед Композиции ацетата лейпролида и способы их применения для лечения рака молочной железы
EP3976127A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 LifeCell Corporation Biologic breast implant
CN111214643A (zh) * 2020-03-11 2020-06-02 苏州善湾生物医药科技有限公司 一种基于皮下凝胶缓释的奥曲肽组合物、制备方法及应用
JP2023532107A (ja) 2020-06-30 2023-07-26 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション Ｇｎｒｈ誘導体を含む注射用組成物
CA3197170A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Tolmar International Limited Biodegradable polymer and solvent compositions and systems for extended storage and delivery of active pharmaceutical ingredients
US11908233B2 (en) 2020-11-02 2024-02-20 Pinscreen, Inc. Normalization of facial images using deep neural networks
IL303673A (en) 2020-12-23 2023-08-01 Tolmar International Ltd Systems and methods for mixing injector valve assemblies
KR102386163B1 (ko) 2021-12-03 2022-04-14 (주)인벤티지랩 류프로라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
USD1029245S1 (en) 2022-06-22 2024-05-28 Tolmar International Limited Syringe connector
WO2024117740A1 (ko) 2022-11-28 2024-06-06 동국제약 주식회사 인-시튜 임플란트를 형성할 수 있는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284417A (en) * 1963-11-13 1966-11-08 Union Carbide Corp Process for the preparation of lactone polyesters
US3839297A (en) * 1971-11-22 1974-10-01 Ethicon Inc Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures
US4040420A (en) * 1976-04-22 1977-08-09 General Dynamics Packaging and dispensing kit
US4137921A (en) * 1977-06-24 1979-02-06 Ethicon, Inc. Addition copolymers of lactide and glycolide and method of preparation
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4938763B1 (en) 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US5324519A (en) 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5198220A (en) * 1989-11-17 1993-03-30 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
JP2988633B2 (ja) 1990-03-16 1999-12-13 三和生薬株式会社 発毛・育毛剤
AU2605592A (en) * 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
AU5171293A (en) * 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5672659A (en) * 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
ES2171186T3 (es) 1994-04-08 2002-09-01 Atrix Lab Inc Composiciones liquidas de difusion.
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6413536B1 (en) * 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5747637A (en) * 1995-09-07 1998-05-05 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Bioabsorbable polymer and process for preparing the same
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
CA2192782C (en) * 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
SK284136B6 (sk) * 1996-02-02 2004-09-08 Alza Corporation Implantabilné zariadenie na dodávanie leuprolidu do okolitého kvapalného prostredia
CA2591581C (en) * 1996-12-20 2013-01-29 Alza Corporation Gel composition and methods
JPH10279499A (ja) * 1997-04-04 1998-10-20 Takeda Chem Ind Ltd 子宮粘膜適用製剤
US5912225A (en) * 1997-04-14 1999-06-15 Johns Hopkins Univ. School Of Medicine Biodegradable poly (phosphoester-co-desaminotyrosyl L-tyrosine ester) compounds, compositions, articles and methods for making and using the same
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
KR100321854B1 (ko) * 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
EP1162221A4 (en) * 1999-09-10 2002-11-27 Mitsui Chemicals Inc BIODEGRADABLE POLYURETHANE RESIN
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
WO2005059003A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 The Children's Hospital Of Philadelphia Novel polyesters

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2746566C2 (ru) * 2017-09-27 2021-04-15 Новел Фарма Инк. КОНЪЮГИРОВАННОЕ С ПАЛЬМИТИНОВОЙ КИСЛОТОЙ ПРОИЗВОДНОЕ GnRH ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО
US10994018B2 (en) 2017-09-27 2021-05-04 Novel Pharma Inc. Long-acting palmitic acid-conjugated GnRH derivative, and pharmaceutical composition containing same

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030064401A (ko) 2003-07-31
WO2002030393A2 (en) 2002-04-18
IL155006A (en) 2007-06-03
DE60111068T3 (de) 2018-01-04
ES2341777T3 (es) 2010-06-28
JP2013253101A (ja) 2013-12-19
EP1586309B1 (en) 2010-02-24
DE60111068T2 (de) 2006-01-26
ES2241876T3 (es) 2005-11-01
HUP0302981A2 (hu) 2004-01-28
JP6061823B2 (ja) 2017-01-18
DK1322286T6 (da) 2017-11-13
PL226346B1 (pl) 2017-07-31
HK1141459A1 (en) 2010-11-12
AU2006241376A1 (en) 2006-12-14
NZ525210A (en) 2004-10-29
CA2436275A1 (en) 2002-04-18
DK1586309T6 (da) 2019-10-07
US20030133964A1 (en) 2003-07-17
CY1106045T1 (el) 2011-04-06
CN100536922C (zh) 2009-09-09
US9254307B2 (en) 2016-02-09
ZA200302944B (en) 2004-08-24
EP1322286B1 (en) 2005-05-25
SI1322286T1 (en) 2005-10-31
ES2241876T7 (es) 2018-02-16
JP2014240439A (ja) 2014-12-25
PL361671A1 (en) 2004-10-04
ES2404559T3 (es) 2013-05-28
IL155006A0 (en) 2003-10-31
AU2010201645B2 (en) 2012-07-12
EP1322286A2 (en) 2003-07-02
SK5152003A3 (en) 2003-10-07
CY1113920T1 (el) 2016-07-27
AU9293101A (en) 2002-04-22
CN101669900B (zh) 2013-07-24
WO2002030393A3 (en) 2002-06-27
DK1586309T3 (da) 2010-06-14
DK2158900T3 (da) 2013-02-18
CN101669900A (zh) 2010-03-17
EP2158900A1 (en) 2010-03-03
AU2001292931B2 (en) 2006-08-24
AU2010201645A1 (en) 2010-05-20
AU2006241376B2 (en) 2010-02-04
HU228386B1 (hu) 2013-03-28
KR100831113B1 (ko) 2008-05-20
BRPI0114069B8 (pt) 2021-05-25
CZ20031124A3 (cs) 2003-12-17
MXPA03002552A (es) 2005-09-08
HK1139596A1 (en) 2010-09-24
EP1586309A1 (en) 2005-10-19
BR0114069A (pt) 2004-02-10
CA2436275C (en) 2007-01-02
CZ303134B6 (cs) 2012-04-25
IS6794A (is) 2003-04-23
SK287528B6 (sk) 2011-01-04
US6773714B2 (en) 2004-08-10
DK1322286T3 (da) 2005-08-01
PT1586309E (pt) 2010-05-28
ES2341777T7 (es) 2020-05-08
CY1110653T1 (el) 2015-06-10
JP2004510807A (ja) 2004-04-08
JP2012012418A (ja) 2012-01-19
EP2158900B1 (en) 2013-01-23
JP6087886B2 (ja) 2017-03-01
US8486455B2 (en) 2013-07-16
JP5969190B2 (ja) 2016-08-17
US20040229912A1 (en) 2004-11-18
EP1322286B3 (en) 2017-08-16
CN1474685A (zh) 2004-02-11
ATE458469T3 (de) 2010-03-15
EP1586309B3 (en) 2019-09-18
US20160106805A1 (en) 2016-04-21
ATE296088T3 (de) 2005-06-15
PT1322286E (pt) 2005-08-31
PT2158900E (pt) 2013-03-11
US20100226954A1 (en) 2010-09-09
DE60141421D1 (de) 2010-04-08
HUP0302981A3 (en) 2006-07-28
DE60111068D1 (de) 2005-06-30
US20100234305A1 (en) 2010-09-16
US20070104759A1 (en) 2007-05-10
US6565874B1 (en) 2003-05-20
BRPI0114069B1 (pt) 2016-08-23
US20150150937A1 (en) 2015-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2271826C2 (ru) Полимерные композиции для доставки лейпролида с улучшенной эффективностью
AU2001292931A1 (en) Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
SI23170A (sl) Polimerne dajalne formulacije levprolida z izboljšano učinkovitostjo

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210624