JP5502751B2 - 低残留溶媒濃度を有する微粒子を調製するためのプロセス - Google Patents
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Description
本願は、2007年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/015,321号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
微粒子を形成するための開示されたプロセスは、低残留溶媒濃度を有する微粒子を提供しながら、低容量の水を利用する。本プロセスは、油/水または水/油または水/油/水または油/水/油エマルジョンを用いる連続プロセスおよびバッチプロセスの両方に適応できる。
微粒子については、エクスビボでの使用のためだけではなく、インビボで治療薬またはワクチンを送達するために、有効成分を送達する際の広範囲な使用が見出されている。微粒子のサイズと化学構造に依存しつつ、医薬品は現在、薬物療法またはワクチン療法の効果を増加させるとの方法で、活性成分が吸収されるか、さもなければ体内に取り込まれるように特に標的化され得る。
本開示は、低減水量を利用する微粒子を形成するためのエマルジョン系(油/水または水/油または水/油/水または油/水/油)プロセスに関するものである。さらに、開示されたプロセスは、低下した残留溶媒濃度を有する微粒子を提供する。
a)親水性ブロックと疎水性ブロックとを含むコポリマー;
b)i)親水性ブロックと疎水性ブロックとを含むコポリマー;および
ii)生体適合性および/または生分解性ポリマー;
の混合物;ならびに
c)i)親水性ポリマー;および
ii)生体適合性および/または生分解性ポリマー;
の混合物。
本発明のコポリマー、ポリマー混合物、化合物、組成物、および/または方法が開示され、記述される前に、本明細書で記述される態様は、勿論、変更し得るので、特定の化合物、合成方法、または使用に限定されないことを理解すべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを記述するためのものであり、本明細書で特に定義されない限り、制限することを意図するものではないことを理解すべきである。
Worganic solvent,totalは、分散相有機溶媒の総重量であり;
Wwater,totalは、水性抽出相の溶媒抽出系での混合重量であり;および
Sは、水性抽出相溶媒での有機分散相溶媒の飽和溶解度(g/g)である)で表すことができる。
a)親水性ブロック(または複数のブロック)と疎水性ブロック(または複数のブロック)とを含むコポリマー;または
b)i)親水性ブロックと疎水性ブロックとを含むコポリマー;および
ii)生体適合性および/または生分解性ポリマー;
を含むポリマー賦形剤;ならびに
c)i)親水性ポリマー;および
ii)生体適合性および/または生分解性ポリマー;
を含むポリマー賦形剤。
a)抽出相溶媒として使用するための水の重量Wwater,totalを約10以下の抽出率ERを用いて測定し、ここで、Wwater,totalは、式(4):
b)油/水または水/油/水エマルジョン抽出プロセスでの水の重量Wwater,totalを用いて微粒子を形成すること;
を含み、ここで、該微粒子は、約3重量%以下の残留溶媒を有する。本実施形態の一態様では、残留溶媒の濃度は、微粒子の約2重量%以下である。そして、なおさらなる態様では、微粒子の残留溶媒濃度は、約1.5重量%以下である。
(a)本発明のポリマー賦形剤を分散相溶媒の重量WDP solventで含む分散相を提供すること;
(b)分散相を連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、そこでは、分散相が連続相中の不連続相であること;
(c)(b)で形成したエマルジョンを抽出相溶媒の重量WEP solventと混合し、それにより微粒子を形成すること;および
(d)前記微粒子を単離すること;
を含み、ここで、単離された微粒子中に存在する残留分散相溶媒の量が、約3重量%以下である。
(a)本発明のポリマー賦形剤を分散相溶媒の重量WDP solventで含む組成物を含む分散相を提供すること;
(b)(a)で形成された分散相を水の重量WCP solventを含む水性連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相とを有すること;
(c)(b)で形成されたエマルジョンを水の重量WEP solventを含む水性抽出相のさらなる重量と混合し、それにより微粒子を形成すること;および
(d)前記微粒子を単離すること;
を含む。
(a)本発明のポリマー賦形剤を有機溶媒の重量WDP organic solventで含む組成物を含む分散相を提供すること;
(b)(a)で形成された分散相を水の重量WCP solventを含む水性連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相とを有すること;
(c)(b)で形成されたエマルジョンを水の重量WEP solventを含む水性抽出相のさらなる重量と混合し、ここで、分散相が液滴の形態であり、そして液滴を含む溶媒が、水性抽出相に抽出され、それにより微粒子を形成すること;および
(d)前記微粒子を単離すること;
を含み、ここで、単離された微粒子中に存在する残留有機溶媒の量は、約3重量%以下である。溶媒抽出工程の過程での抽出相における水の総混合重量は、そのプロセスのすべての工程、例えば、工程(a)、(b)、および(c)において使われた抽出相溶媒の混合総量である。抽出相溶媒の総量は、式:
(a)本発明のポリマー賦形剤と1つまたはそれより多くの生物活性薬剤とを、分散相溶液を形成するために有機溶媒の重量WDP organic solventで含む組成物を提供すること;
(b)(a)で形成された分散相溶液を、水の重量WCP solventを含む連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相を有すること;
(c)(b)で形成されたエマルジョンを、水の重量WEP solventを含む抽出相溶液と混合して微粒子を形成すること;および
(d)前記微粒子を単離すること;
を含み、ここで、単離された微粒子中に存在する残留有機溶媒の量は、約3重量%以下である。溶媒抽出工程の過程での抽出相における水の混合総量は、そのプロセスのすべての工程、例えば、工程(a)、(b)、および(c)において使われる抽出相溶媒の総混合重量である。抽出相溶媒の総量は、式:
(a)本発明のポリマー賦形剤と1つまたはそれより多くの生物活性薬剤とを有機溶媒の重量WDP organic solventで含む組成物を提供して分散相溶液を形成すること;
(b)(a)で形成された分散相を水の重量WCP solventを含む連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相を有すること;
(c)(b)で形成されたエマルジョンを水の重量WEP solventを含む水性抽出相のさらなる重量と混合し、ここで、分散相が液滴の形態であり、そして液滴を含む溶媒が、水性抽出相に抽出され、それにより微粒子を形成すること;および
(d)前記微粒子を単離すること;
を含むプロセスに関し、ここで、単離された微粒子中に存在する残留有機溶媒の量は、約3重量%以下である。溶媒抽出工程の過程での抽出相における水の総混合重量は、そのプロセスのすべての工程、例えば、工程(a)、(b)、および(c)において使われる抽出相溶媒の混合総量である。抽出相溶媒の総量は、式:
(a)本発明のポリマー賦形剤と、生物活性薬剤、医薬、賦形剤、添加剤、または送達薬剤から選択される成分とを含む組成物を、有機溶媒の重量WDP organic solventで提供して分散相を形成すること;
(b)(a)で形成された分散相を水の重量WCP waterを含む連続相処理媒体と混合し、ここに、水は工程(a)での分散相を調製するために使用される有機溶媒の重量WCP organic solventで飽和されており、場合により連続相溶液はさらに1つまたはそれより多くの処理助剤、添加剤、または薬剤を含んでエマルジョンを形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相を有すること;
(c)(b)で形成されたエマルジョンを水の重量WEP solventを含む抽出相溶液と混合して微粒子を形成すること;および
(d)前記微粒子を単離すること;
を含み、ここで、単離された微粒子中に存在する残留有機溶媒の量は、約3重量%以下である。
(a)本発明のポリマー賦形剤と、生物活性薬剤、医薬、賦形剤、添加剤、または送達薬剤から選択される成分とを含む組成物を、有機溶媒の重量WDP organic solventで提供して分散相を形成すること;
(b)(a)で形成された分散相を水の重量WCP solventを含む連続相処理媒体と混合し、ここに、水は工程(a)での分散相を形成するために使用される有機溶媒の重量WCP organic solventで飽和されており、場合により連続相溶液はさらに1つまたはそれより多くの処理助剤、添加剤、または薬剤を含んでエマルジョン形成し、このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相を有すること;
(c)(b)で形成されたエマルジョンを水の重量WEP solventを含む水性抽出相のさらなる重量と混合し、ここで、分散相が液滴の形態であり、そして液滴を含む溶媒が、水性抽出相に抽出され、それにより微粒子を形成すること;および
(d)前記微粒子を単離すること;
を含むプロセスに関し、ここで、単離された微粒子中に存在する残留有機溶媒の量は、約3重量%以下である。上記態様では、連続相への添加剤は、乳化剤または乳化形成剤である。
a)(i)本発明のポリマー賦形剤を有機溶媒の重量WDP organic solventで含む組成物を提供して有機相を形成すること;
a)(ii)水の重量WDP,waterに溶解または分散された1つまたはそれより多くの活性剤を提供して水相を形成すること;
a)(iii)上記(a)(i)で形成された有機相と、(a)(ii)で形成された水相とを混合して油中水型エマルジョンを形成し、ここで、不連続相が水相であり、連続相が有機相であり、ここで、生成した油中水型エマルジョンが分散相溶液であること;
b)上記(a)(iii)で形成された分散相溶液を、水の重量WCP solventを含む連続相処理媒体と混合し、ここで、水は(a)(i)で形成された有機相を含む有機溶媒の重量WCP organic solventで飽和しており、そして、連続相溶液は、1つまたはそれより多くの処理または乳化助剤をさらに含んでエマルジョンを形成し、それにより工程(a)(iii)からの有機分散相溶液は、連続相溶液中で不連続であること;
c)工程(b)で形成されたエマルジョンを、水の重量WEP solventを含む抽出相溶液と混合して、それにより微粒子を形成すること;および
d)前記微粒子を単離すること;
を含み、ここで、溶媒抽出過程での系に存在する有機溶媒の総量は、工程(a)、(b)および(c)からのプロセスに添加された有機溶媒の混合総量であって、Worg,totalとして示され、そのプロセスで使用される水の総量は、工程(a)、(b)および(c)からのプロセスに添加された混合総量であって、WW,totalとして示され、そして、式:
i)生体適合性ポリマーの1つまたはそれより多くの疎水性成分(ブロック);および
ii)親水性(水溶性)の生体適合性ポリマーの1つまたはそれより多くの親水性成分(ブロック);
を含み、ここで、非水溶性コポリマーは、約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する。
i)ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリジオキサノン、ポリホスホナート、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む疎水性の成分(ブロック)(前記疎水性成分は、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);および
ii)ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドン、タンパク質、改変ポリサッカライド(そして同種のもの)を含む親水性(水溶性)材料を含む親水性成分(ブロック)(前記親水性の成分は、約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有する);
を含み、ここで、水不溶性コポリマーは、約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する。
i)ラクチド(これは、本明細書では、L−ラクチドまたはD−ラクチドまたはDL−ラクチドを含む)、グリコリド、カプロラクトン、もしくはヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート(またはその組み合わせ)を含む疎水性成分(ブロック)(前記疎水性成分は、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);および
ii)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有するポリアルキレングリコールを含む親水性成分(ブロック);
を含み、そこで、水不溶性コポリマーは、約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する。
i)ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート(またはその組み合わせ)を含む疎水性成分(ブロック)(前記疎水性成分は、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);および
ii)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンを含む疎水性成分(ブロック);
を含み、そこで、水不溶性コポリマーは、約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する。
i)1つまたはそれより多くの疎水性ブロックと1つまたはそれより多くの親水性ブロックとを含む非水溶性コポリマー(これは、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);および
ii)非水溶性の生体適合性または生分解性ポリマー;
を含む。
i)約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する非水溶性のコポリマーまたはホモポリマー;および
ii)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有する水溶性のコポリマーまたはホモポリマー;
を含む。
i)ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリカルボナート、ポリアミド、もしくはポリオルトカルボナート(またはそれらの組み合わせ)を含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む非水溶性のコポリマーまたはホモポリマー(疎水性成分は、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);および
ii)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有するポリアルキレングリコールを含む水溶性のコポリマーまたはホモポリマー;
を含む。
i)ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリカルボナート、ポリアミド、もしくはポリオルトカルボナート(またはそれらの組み合わせ)を含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む非水溶性のコポリマーまたはホモポリマー(疎水性成分は、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);および
ii)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンを含む水溶性のコポリマーまたはホモポリマー;
を含む。
i)ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリカルボナート、ポリアミド、もしくはポリオルトカルボナート(またはそれらの組み合わせ)を含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む非水溶性のコポリマーまたはホモポリマー(疎水性成分は、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);および
ii)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有するポリサッカライドまたは改変ポリサッカライドを含む水溶性のコポリマーまたはホモポリマー;
を含む。
i)ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリカルボナート、ポリアミド、もしくはポリオルトカルボナート(またはそれらの組み合わせ)を含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む非水溶性のコポリマーまたはホモポリマー(疎水性成分は、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);および
ii)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有するポリエステルとポリアルキレングリコールとのブロックコポリマーを含む水溶性のコポリマーまたはホモポリマー;
を含む。
本開示の微粒子は、1つまたはそれより多くの親水性成分(ブロック)と1つまたはそれより多くの疎水性成分(ブロック)を含む非水溶性コポリマーとから調製することができる。例えば、開示されたプロセスにより調製される微粒子は、少なくとも1つの疎水性成分(ブロック)と少なくとも1つの親水性成分(ブロック)とから形成される基本的に非水溶性であるブロックコポリマーから完全に構成することができる。
a)以下の1つまたはそれより多くを含む親水性ブロック:
i)ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなど);
ii)ポリビニルピロリドンおよびその誘導体;
iii)天然に存在する、合成品の、または改変されたポリサッカライド;
iv)ペプチドおよび/またはタンパク質;および
v)他の親水性ユニット、オリゴマー、ホモポリマー、またはコポリマー;ならびに
b)以下の1つまたはそれより多くを含む疎水性ブロック:
i)ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、およびそれらの混合物;
ii)ポリエステル、ポリヒドロキシ酸、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリエステルアミド、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリホスファート、ポリホスホナート、ポリカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリアミド、またはそれらのコポリマー;
を含む微粒子に関する。
a)i)ポリ(ラクチド)−コ−(ポリアルキレンオキシド);
ii)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)−コ−(ポリアルキレンオキシド);
iii)ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)−b−(ポリアルキレンオキシド);
iv)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン)−b−(ポリアルキレンオキシド);
v)ポリ(ラクチド)−コ−(ポリビニルピロリドン);
vi)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)−コ−(ポリビニルピロリドン);
vii)ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)−b−(ポリビニルピロリドン);および
viii)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン)−b−(ポリビニルピロリドン);
から選択される成分;ならびに
b)i)ポリ(ラクチド);
ii)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド);
iii)ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン);
iv)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン);
v)ポリ(グリコリド−コ−カプロラクトン);および
vi)ポリ(カプロラクトン);
から選択される成分;を含む。
a)i)ポリアルキレングリコール;
ii)ポリビニルピロリドン;および
iii)他の親水性ポリマーまたはコポリマー;
から選択される成分;ならびに
b)i)ポリエステル;
ii)ポリヒドロキシ酸;
iii)ポリ酸無水物;
iv)ポリオルトエステル;
v)ポリエーテルエステル;
vi)ポリエステルアミド;
vii)ポリホスファジン;
viii)ポリホスホエステル;
ix)ポリホスファート;
x)ポリホスホナート;
xi)ポリカルボナート;
xii)ポリオルトカルボナート;
xiii)ポリアミド;または
xiv)それらのコポリマー;
から選択される成分;を含む。
開示されたプロセスにより形成された微粒子を含み得るコポリマーの第一態様は、少なくとも1つの疎水性成分(ブロック)と少なくとも1つの親水性成分(ブロック)とを含む水不溶性コポリマーである。疎水性成分は、1つまたはそれより多くのヒドロキシ酸を含み得る。疎水性成分は、2つまたはそれより多くのヒドロキシ酸のブロックコポリマー、または1つのヒドロキシ酸のホモポリマーであり得る。
開示されたプロセスによるコポリマーの第一態様は、1つまたはそれより多くのポリ(ラクチド−コ−グリコリド)またはポリ(ラクチド)疎水性成分およびポリアルキレンオキシ親水性成分を含むコポリマーに関する。
開示されたプロセスによるコポリマーの別の実施形態は、1つまたはそれより多くのポリ(ラクチド−コ−グリコリド)またはポリ(ラクチド)疎水性成分とポリビニルピロリドン親水性成分とを含むコポリマーに関する。
本明細書で開示されたプロセスの1つの実施形態は、2つの単位ABを有するコポリマーを含む微粒子であり、そこで、Aは疎水性単位を表し、Bは親水性単位を表し、そこで、AとBは任意の割合、例えば、60%:40%、または、数比率、例えば、85:15、の調剤者にとって都合のよいどちらかである。
AB
を有するコポリマーから形成された微粒子を表し、ここで、疎水性成分および親水性成分は、グラフト化されるか、または一緒に反応させて非水溶性である本質的に線形のポリマーを形成する。
本開示によるコポリマーは、また、3つの単位、ABA(ここで、Aは疎水性単位を表し、Bは親水性単位を表す)を含み得、前記ABAは、式:
[A]j’−[B]k−[A]j”
(式中、指数j’j”は、疎水性成分の相対的な量を表し、kは、コポリマーを構成する親水性成分の相対的な量を表す)で表される。指数j’+j”=jである。指数jおよびkは、比率またはパーセンテージ、例えば、60%:40%または数比率、例えば、85:15として、調剤者にとって便利などちらかで表示することができる。
本開示の別の実施形態は、疎水性成分がラクチド;グリコリド;およびラクチドまたはグリコリド以外のヒドロキシ酸を含むコポリマーに関する。これらの疎水性コポリマーの1つの態様は、ω−ヒドロキシ酸、例えば、5−ヒドロキシペンタン酸を含むコポリマーを含む。このタイプのヒドロキシ酸は、対応するラクトン(例えば、カプロラクトンまたはバレロラクトン)の反応によって、コポリマー骨格に好都合に取り込まれる。このタイプのコポリマーは、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−バレロラクトン)、ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)、およびポリ(ラクチド−コ−バレロラクトン)として知られている。
本明細書に開示されたプロセスの別の態様は、ポリマー賦形剤を含む微粒子に関し、ここに、ポリマー賦形剤は、以下の任意のものを含み得る。
i)ポリアルキレングリコール;
ii)ポリビニルピロリドン;
iii)ポリ(ラクチド)−コ−(ポリアルキレンオキシド);
iv)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)−コ−(ポリアルキレンオキシド);
v)ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)−b−(ポリアルキレンオキシド);
vi)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン)−b−(ポリアルキレンオキシド);
vii)ポリ(ラクチド)−コ−(ポリビニルピロリドン);
viii)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)−コ−(ポリビニルピロリドン);
ix)ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン)−b−(ポリビニルピロリドン);または
x)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン)−b−(ポリビニルピロリドン);
から選択される成分と、1つまたはそれより多くの疎水性成分、例えば、
i)ポリ(ラクチド);
ii)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド);
iii)ポリ(ラクチド−コ−カプロラクトン);
iv)ポリ(ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン);
v)ポリ(グリコリド−コ−カプロラクトン);および
vi)ポリ(カプロラクトン);
から選択される成分との混合物を包含する。このポリマー賦形剤は、1つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約99重量%と1つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約1重量%とから、1つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約10重量%と1つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約90重量%とまでを含む。好ましくは、このポリマー賦形剤は、1つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約99重量%と1つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約1重量%とから1つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約25重量%と1つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約75重量%とまでを含む。
a)i)1つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約10重量%〜約99重量%;および
ii)1つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約1重量%〜約90重量%;
のポリマー賦形剤を1つまたはそれより多くの有機溶媒中で提供して有機相を形成する工程(a)によって形成される。
a)i)1つまたはそれより多くの疎水性ポリマーの約25重量%〜約99重量%;および
ii)1つまたはそれより多くの親水性ポリマーの約1重量%〜約75重量%;
のポリマー賦形剤を1つまたはそれより多くの有機溶媒中で提供して有機相を形成する工程(a)によって形成される。
本開示のプロセスは、以下の非限定的な工程およびその態様を含む。
本明細書に開示されたプロセスの工程(a)は、
(a)ポリマー賦形剤を有機溶媒の重量WDP solventで含む組成物を提供して分散相を形成すること、
を含む。
a)ポリマー賦形剤と1つまたはそれより多くの生物活性薬剤とを有機溶媒の重量WDP solventで含む組成物を提供して分散相を形成すること、を含む。
(a)(i)ポリマー賦形剤を有機溶媒の重量WDP solventで含む組成物を提供して有機相ポリマー溶液を形成すること;
(a)(ii)水の重量WW(DP)に溶解または分散された1つまたはそれより多くの活性剤を提供して水相を形成すること;
(a)(iii)上記(a)(i)で形成された有機相と(a)(ii)で形成された水相とを合わせて油中水型エマルジョンを形成すること(ここで、不連続相は、水相であり、連続相は、有機相であり、そこで、得られた油中水型エマルジョンは、分散相である);
を含む。
i)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンを含む親水性で水溶性の生体適合性ポリマー;および
ii)ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート(またはその組み合わせ)を含む非水溶性の生体適合性および/または生分解性ポリマー(前記生体適合性ポリマーは、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);
を含むポリマー賦形剤を含む工程(a)を含み得、ここで、ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの約1重量%から約20重量%未満までを含む。
i)生体適合性ポリマーの1つまたはそれより多くの疎水性成分またはブロック;および
ii)親水性(水溶性)の生体適合性ポリマーの1つまたはそれより多くの親水性成分またはブロック;
をを含むポリマー賦形剤を含む工程(a)を含み得、ここで、非水溶性ブロックコポリマーは、約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する。
i)ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む1つまたはそれより多くの疎水性の成分(ブロック)(前記疎水性成分は、約500ダルトン〜約2,000,000のダルトンの分子量を有する);および
ii)ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドン、タンパク質、もしくは改変ポリサッカライド、またはそれらの組み合わせを含む親水性(水溶性)材料を含む1つまたはそれより多くの親水性成分(ブロック)(前記親水性の成分は、約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有する);
を含むポリマー賦形剤を含む工程(a)を含み、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する。
i)ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート(またはその組み合わせ)を含む疎水性成分(ブロック)(前記疎水性成分は、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);および
ii)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールを含む親水性成分(ブロック);
を含むポリマー賦形剤を含む工程(a)を含み得、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する。
i)ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート(またはその組み合わせ)を含む疎水性成分(ブロック)(前記疎水性成分は、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);および
ii)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドンを含む親水性成分(ブロック);
を含むポリマー賦形剤を含む工程(a)を含み得、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、約1,000ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する。
i)約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する請求項12の非水溶性ブロックコポリマー;および
ii)約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する生体適合性および/または生分解性ポリマー;
を含むポリマー賦形剤を含む工程(a)を含み得、ここに、該ポリマー賦形剤は、非水溶性のブロックコポリマーの約10重量%から約100重量%未満までを含む。
i)約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する、請求項13の非水溶性ブロックコポリマー;および
ii)ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む生体適合性または生分解性ポリマー(疎水性成分は、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);
を含むポリマー賦形剤を含む工程(a)を含み得、ここに、前記ポリマー賦形剤は、非水溶性のブロックコポリマーの約10重量%から約100重量%未満までを含む。
i)約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する非水溶性ブロックコポリマー;および
ii)約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラート(またはその組み合わせ)を含む生体適合性または生分解性ポリマー;
を含むポリマー賦形剤を含む工程(a)を含み得、ここに、前記ポリマー賦形剤は、非水溶性のブロックコポリマーの約10重量%から約100重量%未満までを含む。
i)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有する親水性で水溶性の生体適合性ポリマー;および
ii)約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する非水溶性で生体適合性および/または生分解性ポリマー;
を含むポリマー賦形剤を含む工程(a)を含み得、ここに、前記ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの約1重量%から約20重量%未満までを含む。
i)約100ダルトン〜約100,000ダルトンの分子量を有する、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリピロリドン、水溶性ペプチド、水溶性ポリペプチド、水溶性ポリサッカライド、水溶性改変ポリサッカライド、水溶性炭水化物、水溶性ポリサッカライド、水溶性タンパク質、またはそれらの組み合わせを含む親水性、水溶性の生体適合性ポリマー;および
ii)ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む非水溶性の生体適合性および/または生分解性ポリマー(前記生体適合性ポリマーは、約500ダルトン〜約2,000,000ダルトンの分子量を有する);
を含むポリマー賦形剤を含む工程(a)を含み得、ここに、前記ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの約1重量%から約20重量%未満までを含む。
他の生物活性薬剤は、炭酸脱水酵素阻害薬、アドレナリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗剤、アンドロゲン阻害薬、ポリサッカライド、成長因子、VEGF、抗VEGF、骨形態形成タンパク質(BMP)、ホルモン、ホルモン溶解物、抗血管新生因子、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロフェジアノール、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシルアミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、リン酸コデイン、硫酸コデインモルヒネ、ミネラルサプリメント、コレスチラミン、N-アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、グアイフェネシン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、アミノ酸、ホルモン、インターフェロン、サイトカイン、プロテインキナーゼ阻害剤、およびワクチンを含む。
工程(b)の一実施形態では、分散相がポリマー賦形剤を含み、ポリマー賦形剤は、水の重量WW−1を含む連続相連続処理媒体と混合して、それから、エマルジョンが形成され、そこでは、エマルジョンは、連続相溶液中で不連続である分散相を含む。例えば、この実施形態における工程(b)は、
(a)本発明のポリマー賦形剤を含む組成物を有機溶媒の重量WDP solventで提供して分散相を形成すること;
(b)工程(a)または(a)(iii)で形成された分散相を水の重量WCP solventを含む水性連続相処理媒体と混合してエマルジョン(このエマルジョンは不連続有機相と連続水相を含む)を形成すること;
を含む。
(a)ポリマー賦形剤と1つまたはそれより多くの生物活性薬剤または添加剤または薬剤を有機溶媒の重量WDP solventで含む組成物を提供して分散相を形成すること;
(b)工程(a)で形成された分散相を水の重量WCP solventを含む連続相処理媒体と混合し、そこでは、水が工程(a)で分散相を調製するために使用される有機溶媒の重量WCP organic solventで飽和させられ、および/または、そこでは、連続相は、1つまたはそれより多くの処理助剤または添加剤または薬剤(例えば、乳化剤または乳化形成剤)をさらに含み、エマルジョン(このエマルジョンは、不連続有機相と連続水相を有する)を形成すること;
を含む。
a)(i)ポリマー賦形剤を有機溶媒の重量WDP solventで含む組成物を提供して有機相ポリマー溶液を形成すること;
a)(ii)水の重量WDP waterに溶解または分散された1つまたはそれより多くの活性剤を提供して水相を形成すること;
a)(iii)上記(a)(i)で形成された有機相と、(a)(ii)で形成された水相とを混合して油中水型エマルジョンを形成し、そこでは、不連続相が水相であり、連続相が有機相であり、そこでは、生成した油中水型エマルジョンが分散相であること;
b)上記(a)(iii)で形成された分散相(油中水型エマルジョン)を、水の重量WWを含む連続相処理媒体と混合して、そこでは、水は(a)(i)で形成された有機相ポリマー溶液を含む有機溶媒の重量Worgで飽和しており、そして、そこでは、連続相は、1つまたはそれより多くの処理または乳化助剤をさらに含んでエマルジョンを形成し、それにより工程(a)(iii)からの有機分散相は、有機飽和連続相中で不連続であること。
開示されたプロセスの工程(c)は、工程(b)で形成されたエマルジョンを、工程(b)のエマルジョンの不連続相を含む溶媒を抽出するのに使用する抽出相溶液に添加することを含む。この工程では、微粒子または1つまたはそれより多くの活性薬剤を含む微粒子が、最初に形成される。本プロセスは、約3重量%以下の残留溶媒、好ましくは約2重量%以下の残留溶媒を有する微粒子を達成するために少ない水量を利用する。
(c)工程(b)で形成されたエマルジョンをさらなる重量WEP solventの抽出相溶媒と混合すること
を一般に含み;そして、工程(c)は、
(c)工程(b)で形成されたエマルジョンを水の重量WW(EP)を含む水性抽出相溶液のさらなる重量と、
より詳しくは水中油型エマルジョンプロセスを用いて微粒子を調製する場合に、混合することを含む。本明細書に開示された様々な実施形態に対しては、異なる抽出相の計算は、プロセスの工程において使われる溶媒(有機溶媒など)や抽出相溶媒の総量を考慮するであろう。例えば、水中油型エマルジョンのプロセスを用いて未負荷の微粒子(活性薬剤を含まない微粒子)が形成される最初の実施形態においては、工程(b)の過程での抽出相の水の総量(WW,total)を計算するために以下の式を使用することができる:
工程(d)は、形成された微粒子の単離を包含する。そのように、調剤者が、微粒子を単離するために選択することができるどんなプロセスでも、開示されたプロセス内に包含される。制限することなく、調剤者は、微粒子を物理的に濾過することによって微粒子を回収および単離するために選択し得るか、あるいは、微粒子は、例えば、噴霧乾燥、接線流濾過、遠心分離、蒸発、凍結乾燥(freeze drying)、凍結乾燥(lyophilization)を含む他の適切な方法により、または2つまたはそれより多くの適切な方法の組み合わせを用いて単離され得る。
異なる溶媒を用いるエマルジョン系カプセル化プロセス
微粒子製剤は、下記のエマルジョンの溶媒−抽出プロセスを用いて調製された。分散相溶液は、全部で2グラムの生分解性ポリマーを8グラムの有機溶媒(酢酸エチルまたは塩化メチレンのどちらか)中に溶解することにより調製された。生成したポリマー溶液は、20重量%のポリマーを含んでいた。別途に、連続相溶液が、有機溶媒の一定量(11.5グラムの酢酸エチルまたは2.4グラムの塩化メチレンのどちらか)を2%ポリ(ビニルアルコール)(PVA)(Amresco;Solon、OHから入手可能)を含む150グラムの水溶液に加えることによって調製された。
実施例2
総揮発性物質法
熱重量分析(TGA)が、微粒子サンプルの総揮発性物質含量を測定するために使用された。TGA試験の結果は、したがって、サンプル中の残留溶媒の量とサンプル中に残留する残留水分の量とを含む。
微粒子サンプルの総残留含水量は、VA−100気化器オーブンを備えたMitsubishiのCA−100滴定器を用いて、Karl−Fisher(KF)の比色滴定法により測定された。商標名Aquamicron CXU(カソード)およびAX(アノード)溶液が、滴定を実施するのに用いられた(Mitsubishi Corp.;東京,日本)。簡潔に述べると、20〜30mgのサンプルをオーブンに加えて配置し、それからそれを150℃に加熱した。そして、約70mL/分での窒素ガス流が、サンプルから放出されたすべての残留水分を定量用滴定セル中に移送するために利用された。滴定は、残留水分の割合が、0.1マイクログラム/秒のカットオフレベルより下に落ちるまで実施される。
TGAとKFの結果は、サンプルの残留溶媒を算出するのに用いられた。推定残留溶媒濃度は、サンプル中の全パーセント揮発性物質(TGAによる)とパーセント残留含水量(KFによる)との間の単なる差である。いくつかのケースでは、小さい負の数字がこのアプローチによって得られ、そして、これは通常、サンプルが残留溶媒の比較的に小さい濃度を含む場合を反映している。このように(すなわち、2つの分析法の結果の差によって)残留溶媒量を推定して、負の結果を得ることが可能である。これは、表3の1つの例で観察される。このことは、使用された2つの方法の固有粘度の変動性を表し、これは、通常、比較的に少ない残留溶媒濃度を有するサンプルを取り扱うときに観察される場合がある(サンプル中の総残留水分量と比較して)。これらの例では、推定残留溶媒値は、比較目的のためにゼロに四捨五入される。
表4は、異なる乾燥方法によって得られた残留溶媒濃度の比較を示す。表4に開示された微粒子は、実施例1のそれと類似したエマルジョンの溶媒−抽出プロセスを使って調製された。これらの溶媒に対する目標抽出率は、処理溶媒として酢酸エチルを使用して3と等しかった。分散相溶液は、2グラムのポリマーを8グラムの酢酸エチル(20%総ポリマー濃度、重量比)に溶解することにより調製された。別途に、連続相溶液が、約11.5グラムの酢酸エチルを2%ポリ(ビニルアルコール)(PVA)(Amresco;Solon、OH)を含む150グラムの水溶液に加えることによって調製された。それから、分散相溶液は、SILVERSON(商標)L4R−TAのプローブミキサー(細目スクリーン)を45秒間使って、室温で連続相溶液中に乳化された。この後、得られたエマルジョンは、600rpmで高架式実験室用ミキサーで攪拌された約700グラムの抽出相(脱イオン水)を含むビーカーに直ちに加えられた。約90分の抽出時間後、懸濁液についてはメッシュサイズが125μmと25μmである2つの8インチ径の試験篩を通過させた。125μmと25μm篩間で回収された微粒子を、2Lの脱イオン水でリンスし、次いで、空気乾燥または凍結乾燥した。空気乾燥は、25ミクロン篩を層流フード内に48時間入れて生成物を室温での蒸発により乾燥させることにより行われた。凍結乾燥により乾燥された微粒子を約100mLの脱イオン水に再懸濁し、バルクの水分を除くために48時間、凍結乾燥した。乾燥後、微粒子生成物を、シンチレーションバイアルに移した。バイアルサンプルを、確実に密閉し、乾燥下に保存し、さらなる分析まで凍結した。
ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)−コ−(ポリエチレングリコール)コポリマー生体適合性および/または生分解性ポリマーブレンド
以下は、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)−コ−(ポリエチレングリコール)コポリマーと1つまたはそれより多くの生体適合性および/または生分解性ポリマーとの混合物から形成された微粒子に関する。表5は、開示された微粒子を形成することができるポリマー混合物の例を提供する。
以下の表6は、微粒子の残留溶媒濃度に関する抽出時間の効果を表す。サンプル13と20〜24は、示された抽出時間を用い、実施例4の手順を使用して調製された。
表7は、水溶解性で親水性のポリマーと生体適合性および/または生分解性ポリマーとの混合物を用いて形成された微粒子の例を開示する。微粒子は、分散相溶媒として酢酸エチルを、そして目標抽出率3を使って、実施例3に開示された手順を用いる調製に従って調製された。各々のサンプルは、凍結乾燥を用いて乾燥した。微粒子は、Brookwood Pharmaceuticals(Birmingham、AL)から4.5Aとして入手可能である0.48dL/gの固有粘度を有する65:35ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)と、Spectrum Chemicals、Gardena、CAから入手可能な約1500g/molの平均分子量を有するポリエチレングリコール(PE 1500)とを用いて形成された。
ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーとブレンドすることができるポリマーのさらなる例は、ポリビニルピロリドン、PVPを含む。表8は、ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーとのポリビニルピロリドン混合物の例を提供する。これらの実施例で使われるポリビニルピロリドンは、Acros Chemicals(New Jersey)から入手可能な、約3,500ダルトンの分子量を有するPVP K−12、およびSigma−Aldrich;St.Louis、MOから入手可能な、約10,000ダルトンの分子量を有するPVP K−15である。PVPは、表8で提供されるように、3重量%と6重量%のレベルで微粒子製剤にブレンドされた。サンプルは、処理溶媒として塩化メチレンを用い、3の目標抽出率レベルで実施例2と3の方法によって調製された。すべてのサンプルは、凍結乾燥により乾燥した。
本明細書に記載されるように、開示された微粒子は、ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーとポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)−コ−(ポリエチレングリコール)との混合物から調製され得る。実施例9で提供される混合物は、以下の成分を含む:
i)Brookwood Pharmaceuticals、Birmingham、ALから入手可能な、0.48dL/gの報告された固有粘度を有するLakeshore Biomaterialsポリマーである65:35PLG 4.5A;
ii)約0.37dL/gのIVを有するBirmingham Polymers(Birmingham、AL)から入手可能なポリ(DL−ラクチド);
iii)約0.37dL/gのIVを有する50:50ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)−コ−(ポリエチレングリコール MW=1500);
iv)約0.35dL/gのIVを有する50:50ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)−コ−(ポリエチレングリコール MW=6000);および
v)約0.62dL/gのIVを有する50:50ポリ(DL−ラクチド)−コ−(ポリエチレングリコール MW=1500)。
ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーとブレンドすることができるポリマーのさらなる例は、ポリカプロラクトン、PCLを含む。表12は、ポリ(DL−ラクチド−コ−グリコリド)コポリマーとのポリカプロラクトン混合物の例を提供する。これらの例で使用されるポリカプロラクトンは、Sigma−Aldrich(St.Louis、MO)から入手可能であり、約65,000ダルトンの平均分子量を有する。サンプルは、処理溶媒として塩化メチレンを用い、3の目標抽出率レベルで実施例2と3の方法によって調製された。すべてのサンプルは、凍結乾燥により乾燥した。
本明細書に記載されるように、開示された微粒子は、バッチプロセスまたは連続プロセスのいずれかを用いて調製することができる。表13は、酢酸エチルと約3の目標抽出率レベルを用いて調製された連続プロセスとバッチプロセスとにより形成される微粒子の例を提供する。全てのサンプルは、凍結乾燥を用いて乾燥させた。比較のために、マイクロカプセルは、65:35PLGと65:35PLG−PEG(1500)ポリマーを用いて、実施例3に記載されているように調製された。
マイクロカプセルが、ナルメフェン塩基を含む開示プロセスに従って調製された。これらのサンプルを調製するのに用いられるプロセスは、3グラムのナルメフェン塩基(約12ミクロンの近似的粒径)をポリマー溶液に加え、次いで、分散相溶液を調製するために30分間攪拌し、次に、これをカプセル化プロセスで用いることを除き、先の実施例のプロセスと類似している。これらの例では、3グラムのナルメフェン塩基は、30グラムのポリマーとともに、9.1重量%の薬物の理論的な負荷レベルをもたらした。バッチは、3の目標抽出率レベルを用いる溶媒として酢酸エチルを使って調製され、そして、生成物は、凍結乾燥によって乾燥された。表14からの結果は、本発明の方法によって調製された薬物負荷微粒子生成物が、低い残留溶媒濃度を有することを証明する。
上記実施例の残留溶媒濃度は、TGAおよびKF測定の結果の差を取ることにより測定された。調製されたサンプルは、Turbo Matrix head−space HS−40 unitを備えたPerkin−Elmer Clarus 500 GC/FIDを用いて、ヘッドスペースガスクロマトグラフィー(GC)により、それらの実際の残留溶媒濃度について測定された。簡潔に述べると、60mgのサンプルを5mLのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した。ヘッドスペース分析は、0.1〜1.8mg/mLの濃度で変動する酢酸エチル標準(DMF中)を用いて、Restek RTX−1301(30m×0.53mm、3ミクロン)カラムを5mL/分のGC流量(ヘリウム)で通して実行された。表15は、違いによって得られた溶媒濃度と、GC分析によって得られた溶媒濃度との比較を提供する。
Claims (52)
- 低残留溶媒濃度の微粒子を調製するプロセスであって、
(a)ポリマー賦形剤を分散相溶媒の重量WDP solventで含む分散相を提供し、
ここで、分散相、ポリマー賦形剤、またはその両方のいずれかが、ポリエチレングリコールを含み、
ポリマー賦形剤は、
i)1つの又は複数の親水性ブロックと1つ又は複数の疎水性ブロックとを含む非水溶性ブロックコポリマー;または
ii)(1)1つの又は複数の親水性ブロックと1つの又は複数の疎水性ブロックとを含む非水溶性ブロックコポリマー、および
(2)生体適合性および/または生分解性ポリマー、の混合物;または
iii)(1)親水性で水溶性の生体適合性ポリマー、および
(2)非水溶性の生体適合性および/または生分解性ポリマー、の混合物;
のいずれかを含むこと;
(b)分散相を連続相処理媒体と混合してエマルジョンを形成し、ここで、該分散相が該連続相中の不連続相であること;
(c)(b)で形成したエマルジョンを重量WEP solventの抽出相溶媒と混合し、それにより微粒子を形成し、ここで、抽出相溶媒は、水または水と完全に混和する溶媒と水との混合物であること;および
(d)該微粒子を単離すること;
を含み、ここで、単離された微粒子中に存在する残留分散相溶媒の量が、3重量%以下であり;
抽出相溶媒の総量が、式:
- 抽出率が、9以下である請求項1に記載のプロセス。
- 抽出率が、8以下である請求項1に記載のプロセス。
- 抽出率が、7以下である請求項1に記載のプロセス。
- 抽出率が、6以下である請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、
i)生体適合性ポリマーの1つまたはそれより多くの疎水性成分またはブロック;および
ii)親水性(水溶性)の生体適合性ポリマーの1つまたはそれより多くの親水性成分またはブロック;
を含む非水溶性ブロックコポリマーを含み、ここで、該非水溶性ブロックコポリマーは、1,000ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)の分散相が、
i)ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む生体適合性および生分解性ポリマー化合物を含む1つまたはそれより多くの疎水性成分(ブロック)であって、500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する疎水性成分;ならびに
ii)ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリペプチド、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドン、タンパク質、もしくは改変ポリサッカライド、またはそれらの組み合わせを含む親水性(水溶性)物質を含む親水性成分(ブロック)であって、100ダルトン〜100,000ダルトンの分子量を有する親水性成分;
を含むブロックコポリマーを含み、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、1,000ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)の分散相が、
i)ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラートまたはそれらの組み合わせを含む疎水性成分であって、500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する疎水性成分;および
ii)100ダルトン〜100,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコール含む親水性成分;
を含むブロックコポリマーを含み、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、1,000ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)の分散相が、
i)ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、またはそれらの組み合わせを含む疎水性成分であって、500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する疎水性成分;および
ii)100ダルトン〜100,000ダルトンの分子量を有するポリビニルピロリドン含む親水性成分;
を含むブロックコポリマーを含み、ここで、該コポリマーは、非水溶性であり、1,000ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)のポリマー賦形剤が、
i)500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する非水溶性ブロックコポリマー;ならびに
ii)500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する生体適合性および/または生分解性ポリマー;
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、非水溶性ブロックコポリマーの10重量%から100重量%未満を含む、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)のポリマー賦形剤が、
i)500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する非水溶性ブロックコポリマー;および
ii)ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む生体適合性または生分解性ポリマーであって、疎水性成分が、500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する、ポリマー;
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、非水溶性ブロックコポリマーの10重量%から100重量%未満を含む、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)のポリマー賦形剤が、
i)500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する非水溶性ブロックコポリマー;および
ii)500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、もしくはヒドロキシバレラートまたはそれらの組み合わせを含む生体適合性または生分解性ポリマー;
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、非水溶性ブロックコポリマーの10重量%から100重量%未満を含む、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)のポリマー賦形剤が、
i)100ダルトン〜100,000ダルトンの分子量を有する親水性で水溶性の生体適合性ポリマー;および
ii)500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する非水溶性の生体適合性および/または生分解性ポリマー;
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、該水溶性の生体適合性ポリマーの1重量%から20重量%未満を含む、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)のポリマー賦形剤が、
i)100ダルトン〜100,000ダルトンの分子量を有する、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリピロリドン、水溶性ペプチド、水溶性ポリペプチド、水溶性ポリサッカライド、水溶性改変ポリサッカライド、水溶性炭水化物、水溶性ポリサッカライド、水溶性タンパク質、またはそれらの組み合わせを含む親水性で水溶性の生体適合性ポリマー;および
ii)ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスファート、ポリホスホエステル、ポリホスホナート、ポリジオキサノン、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリカルボナート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリエステルアミド、ポリアミド、ポリアミン、ポリペプチド、ポリウレタン、ポリエーテルエステル、またはそれらの組み合わせを含む非水溶性の生体適合性および/または生分解性ポリマー(該生体適合性ポリマーは、500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する);
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの1重量%から20重量%未満を含む、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)のポリマー賦形剤が、
i)100ダルトン〜100,000ダルトンの分子量を有する、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、キチン、キトサン、デンプン、セルロース、アミラーゼ、イヌリン、デキストリン、グリコーゲン、マルトデキストリン、ヘパリン、プロタミン、もしくはヒアルロン酸、またはそれらの組み合わせを含む親水性で水溶性の生体適合性ポリマー;および
ii)ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、またはそれらの組み合わせを含む非水溶性の生体適合性および/または生分解性ポリマー(該生体適合性ポリマーは、500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する);
を含み、ここで、ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの1重量%から20重量%未満を含む、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)のポリマー賦形剤が、
i)100ダルトン〜100,000ダルトンの分子量を有する、ポリエチレングリコールを含む親水性で水溶性の生体適合性ポリマー;および
ii)ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、またはそれらの組み合わせを含む非水溶性の生体適合性および/または生分解性ポリマー(該生体適合性ポリマーは、500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する);
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの1重量%から20重量%未満を含む、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)のポリマー賦形剤が、
i)100ダルトン〜100,000ダルトンの分子量を有する、ポリビニルピロリドンを含む親水性で水溶性の生体適合性ポリマー;および
ii)ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、ヒドロキシブチラート、ヒドロキシバレラート、またはそれらの組み合わせを含む非水溶性の生体適合性および/または生分解性ポリマー(該生体適合性ポリマーは、500ダルトン〜2,000,000ダルトンの分子量を有する);
を含み、ここで、該ポリマー賦形剤は、水溶性の生体適合性ポリマーの1重量%から20重量%未満を含む、請求項1に記載のプロセス。 - 前記工程(a)の分散相が、ABブロックコポリマー、ABAブロックコポリマー、またはBABブロックコポリマーである非水溶性ブロックコポリマーを含み、ここで、Aブロックが、組成物の親水性成分を表し、Bブロックが、組成物の疎水性成分を表す請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、2つまたはそれより多くのAブロックと2つまたはそれより多くのBブロックとの規則的またはランダム配置である非水溶性ブロックコポリマーを含み、ここで、該Aブロックが組成物の親水性成分を表し、該Bブロックが組成物の疎水性成分を表す請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相溶媒が、非ハロゲン化溶媒である請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリセロール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライム、酢酸メチル、酢酸エチル、n−ペンタン、イソペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、およびキシレンから選択される非ハロゲン化溶媒である請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相溶媒が、酢酸エチルである請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相溶媒が、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、クロロエタン、1,1−ジクロロエタン、1,1,1−トリクロロエタン、および1,2−ジクロロエタンから選択されるハロゲン化溶媒である請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相溶媒が、塩化メチレンである請求項1に記載のプロセス。
- 前記微粒子が、10ナノメートル〜2ミリメートルのサイズを有する、ナノ粒子、マイクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、またはナノカプセルである請求項1に記載のプロセス。
- 残留溶媒濃度が、1.75%以下である請求項1に記載のプロセス。
- 残留溶媒濃度が、1.5%以下である請求項1に記載のプロセス。
- 残留溶媒濃度が、1.25%以下である請求項1に記載のプロセス。
- 残留溶媒濃度が、1%以下である請求項1に記載のプロセス。
- さらに残留水分濃度が、1.75%以下である請求項1に記載のプロセス。
- 残留水分濃度が、1.5%以下である請求項1に記載のプロセス。
- 残留水分濃度が、1.25%以下である請求項1に記載のプロセス。
- 残留水分濃度が、1%以下である請求項1に記載のプロセス。
- 連続処理媒体が、1つまたはそれより多くの処理助剤を含む請求項1に記載のプロセス。
- 前記処理助剤が、ポリ(ビニルアルコール)を含む請求項34に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、さらに1つまたはそれより多くの薬剤を含む請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、生物学的活性薬剤をさらに含み、該生物学的活性薬剤が、ペプチド、タンパク質、抗体、抗体断片、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体断片、核酸、アンチセンス核酸、タンパク質同化剤、制酸剤、抗喘息薬、中枢神経興奮薬、抗コレステロール薬、抗脂質および抗高脂血症薬、抗コリン薬、抗凝固剤、抗けいれん薬、抗糖尿薬;止瀉薬、抗浮腫剤;制吐剤、抗寄生虫薬;抗感染症薬、抗細菌薬、抗微生物薬、抗炎症剤、抗躁薬、抗代謝薬、抗片頭痛薬;抗悪心薬、抗悪性腫瘍薬、抗肥満薬、食欲抑制剤;止痒薬;解熱薬、鎮痛薬、抗喫煙薬、抗アルコール症薬;鎮痙薬、抗血栓薬、抗結核薬;鎮咳薬、抗尿酸血症薬、抗狭心症薬、抗ヒスタミン剤、抗不安薬;食欲抑制剤、注意欠陥障害薬、注意欠陥多動性障害薬、生物学的製剤、脳血管拡張薬、冠動脈拡張薬、気管支拡張薬、細胞傷害性薬、うっ血除去薬、利尿剤、診断薬、造血薬、去痰剤、胃腸鎮静剤、中枢神経系薬、中枢神経系興奮剤、抗精神病薬、非定型抗精神病薬、ドーパミン作動薬、鉄キレート化剤、抗高血糖薬、催眠薬、血糖降下剤、免疫調節薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、ニコチン、副交感神経遮断薬、唾液分泌促進薬、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解薬、神経筋薬、血管拡張薬、末梢血管拡張薬、ベータ作動薬;子宮収縮抑制薬;向精神薬、覚醒剤、鎮静剤、刺激薬、甲状腺用薬および抗甲状腺薬、組織成長薬、子宮弛緩剤、ビタミン、または抗原性薬の少なくとも1つのメンバーを含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、生物学的活性薬剤をさらに含み、該生物学的活性薬剤が、ホルモン、酵素、抗体、アプタマー、siRNA、DNA、RNA、またはアンチセンス核酸の少なくとも1つのメンバーを含む請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、阻害剤をさらに含み、該阻害剤が、ポリサッカライド、成長因子、VEGF、抗−VEGF、骨形態形成タンパク質(BMP)、ホルモン、ホルモン溶解物、抗血管新生因子、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、塩酸クロフェジアノール、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシルアミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、リン酸コデイン、硫酸コデインモルヒネ、ミネラルサプリメント、コレスチラミン、N−アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、グアイフェネシン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、蛋白質、アミノ酸、ホルモン、インターフェロン、サイトカイン、炭酸脱水酵素阻害薬、アドレナリン受容体作動薬、アドレナリン受容体拮抗剤、プロテインキナーゼ阻害薬、またはワクチンの少なくとも1つのメンバーを含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が抗生物質を含み、該抗生物質が、抗微生物薬、抗ウイルス性、抗細菌性、駆虫性、抗真菌性の物質およびそれらの組み合わせの少なくとも1つのメンバーを含み、前記分散相が、抗アレルギー薬、ステロイド、アンドロゲンステロイド、うっ血除去薬、催眠薬、ステロイド性抗炎症薬、抗コリン薬、交感神経作用薬、鎮静剤、縮瞳薬、精神賦活剤、精神安定剤、ワクチン、エストロゲン、プロゲステロン作用薬、体液性薬、プロスタグランジン、鎮痛剤、鎮痙剤、抗マラリア剤、抗ヒスタミン剤、心臓作用薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー薬、抗高血圧薬、β−アドレナリン遮断薬、α−アドレナリン遮断薬、栄養剤、またはベンゾフェナントリジンアルカロイドをさらに含む請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、興奮剤として作用することができる化合物、鎮静剤として作用することができる化合物、催眠薬として作用することができる化合物、鎮痛剤として作用することができる化合物、または抗痙攣薬として作用することができる化合物の少なくとも1つのメンバーをさらに含む請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、薬剤をさらに含み、該薬剤が、食欲抑制薬、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗がん薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ病薬、抗ヒスタミン剤、ホルモン、精神安定剤、鎮痙薬、ビタミンおよびミネラル、心血管治療薬、カルシウムチャネル遮断薬、ペプチドおよびタンパク質、プロスタグランジン、核酸、炭水化物、脂肪、麻薬、麻薬拮抗剤、麻薬性部分的作動薬、精神療法薬、抗マラリア薬、L−ドーパ、利尿剤、または抗潰瘍薬の少なくとも1つのメンバーを含む請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、薬剤をさらに含み、該薬剤が、リドカイン、キシロカイン、デキサドリン、酒石酸フェンジメトラジン、メチルプレドニゾロン、イブプロフェン、硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリン、スルフィソキサゾール、ペニシリンG、アンピシリン、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピン、アンホテリシンB、ナイスタチン、ケトコナゾール、アシクロビル、アマンタジン、シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナート、ヘパリン、ワルファリン、フェニトインナトリウム、ジアゼパム、イソカルボキサジド、アモキサピン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、インスリン、プロゲスチン、エストロゲン、コルチコイド、グルココルチコイド、アンドロゲン、ステロイド、コルチコステロイド、プロスタグランジン、ソラジン、ジアゼパム、塩酸クロルプロマジン、レセルピン、塩酸クロルジアゼポキシド、ベラドンナアルカロイド、塩酸ジシクロミン、必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンB12、塩酸プラゾシン、ニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、塩酸ヒドララジン、パンクレリパーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼ、LHRH、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド、成長放出因子、アンジオテンシン、FSH、EGF、バソプレシン、ACTH、ヒト血清アルブミン、γグロブリン、毒素、モルヒネ、コデイン、フロセミド、スピロノラクトン、塩酸ランチジン、または塩酸シメチジンの少なくとも1つのメンバーを含む、請求項1に記載のプロセス。
- グルカゴン様ペプチドがグルカゴン、GLP−1、GLP−2、IP−1及びIP−2から選択され、毒素がボツリヌス菌毒素である、請求項43に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、薬剤をさらに含み、該薬剤が、免疫薬剤、アレルゲン、または真菌、原生動物、もしくは寄生虫の抗原の少なくとも1つのメンバーを含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、薬剤をさらに含み、該薬剤が、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、猫のふけ、シラカンバ花粉、室内塵ダニ、または芝花粉の少なくとも1つのメンバーを含む請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、薬剤をさらに含み、該薬剤が、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Staphylococcus aureus、Streptococcus pyrogenes、Corynebacterium diphteriae、Listeria monocytogenes、Bacillus anthracis、Clostridium tetani、Clostridium botulinum、Clostridium perfringens、Neisseria meningitides、Neisseria gonorrhoeae、Streptococcus mutans、Pseudomonas aeruginosa、Salmonella typhi、Haemophilus parainfluenzae、Bordetella pertussis、Francisella tularensis、Yersinia pestis、Vibrio cholerae、Legionella pneumophila、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium leprae、Treponema pallidum、Leptspirosis interrogans、Borrelia burgddorferi、またはCampylobacter jejunから選択されるクシュ細菌に対する抗原の少なくとも1つのメンバーを含む請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、薬剤をさらに含み、ここで、該薬剤が、天然痘、インフルエンザA、インフルエンザB、RS(respiratory synctial)、パラインフルエンザ、麻疹、HIV、SARS、水痘帯状疱疹、単純疱疹1および単純疱疹2、サイトメガロウイルス、エプスタインバールウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、流行性耳下腺炎、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、またはB型肝炎の少なくとも1つのメンバーを含むウイルスの抗原である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記工程(a)の分散相が、薬剤をさらに含み、ここで、該薬剤が、Cryptococcuc neoformans、Histoplasma capsulatum、Candida albicans、Candida tropicalis、Nocardia asteroids、Rickettsia ricketsii、Rickettsia typhi、Mycoplasma pneumoniae、Chlamyda psittaci、Chlamydia trachomatis、Plasmodium falciparum、Trypanasoma brucei、Entamoeba histolytica、Toxoplasma gondii、Trichomonas vaginalis、またはSchistosoma mansonの少なくとも1つのメンバーを含む真菌、原虫、または寄生虫の抗原である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記微粒子が、接着剤、殺虫剤、芳香剤、防汚剤、染料、塩、油、インク、化粧品、触媒、洗剤、硬化剤、風味剤、燃料、除草剤、金属、ペイント、写真用薬品、殺生物剤、顔料、可塑剤、推進剤、安定剤、またはポリマー添加剤の少なくとも1つのメンバーを含む賦形剤をさらに含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記微粒子が、防腐剤、脂質、脂肪酸、ワックス、界面活性剤、可塑剤、ポロシゲン、抗酸化剤、増量剤、緩衝剤、キレート化剤、共溶媒、水溶性薬剤、不溶性薬剤、金属陽イオン、陰イオン、塩、浸透圧剤、合成ポリマー、生体高分子、親水性ポリマー、ポリサッカライド、糖類、疎水性ポリマー、親水性ブロックコポリマー、疎水性ブロックコポリマー、親水性または疎水性のブロックを含むブロックコポリマーの少なくとも1つのメンバーを含む薬学的に許容される薬剤をさらに含む、請求項1に記載のプロセス。
- 工程(a)の組成物が、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルピロリドン)の1つもしくはそれより多くのブロックまたは生体適合性ポリマーの1つもしくはそれより多くのブロックを含むコポリマーの少なくとも1つのメンバーをさらに含む、請求項1に記載のプロセス。
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