JP4172883B2 - 薬物徐放用担体および薬物徐放用担体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、薬物徐放用担体、とくに医療用途に適用可能な薬物徐放用担体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
リン酸カルシウム系セラミックスの１種であるハイドロキシアパタイトは、骨の無機成分と同様の構造であるため優れた生体適合性を有し、人工歯根や骨補填材、歯科用セメント等の生体材料として利用されている。
このようなハイドロキシアパタイトは、緻密体、顆粒状体、あるいは任意の気孔率を有する多孔体等に成形されて臨床的に応用されている。
【０００３】
その臨床的応用の一例として、リン酸カルシウム系セラミックスからなる担体に薬物を担持させ、生体内において長期間にわたり持続的に薬物を放出させる薬物徐放用担体が挙げられる。
薬物徐放用担体を用いれば、局所的に有効な薬物濃度を持続させることができるため、薬物の全身投与による治療方法に比べ副作用を極めて低減させることができ、効果的な治療方法として注目されている。
【０００４】
ところが、薬物徐放用担体が緻密体である場合、インプラント材料等として必要な強度を備える反面、薬物を十分に担持し、放出することができないという問題があった。
【０００５】
一方、多孔体である場合、薬物を十分に担持・放出することができるが、徐放初期において短時間に薬物を大量に放出し、一定量の薬物を長期にわたって放出させることが困難であるという問題があった。さらに、インプラント材料として十分な強度を維持することが難しいという問題もあった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬物の徐放性を制御可能で、適用部位や薬物の種類等に応じて、より有効な徐放効果を発揮させることのできる薬物徐放用担体およびかかる薬物徐放用担体の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
このような目的は、下記（１）〜（１０）の本発明により達成される。
【０００８】
（１） ともに気孔を備える第１のセラミックス成形体と第２のセラミックス成形体とが接合されてなるセラミックス複合体の前記第１のセラミックス成形体および前記第２のセラミックス成形体の双方に薬物を担持させた薬物徐放用担体であって、
前記第１のセラミックス成形体と、前記第２のセラミックス成形体とは、ともにリン酸カルシウム系化合物で構成され、その気孔率が５〜９０％であり、かつ、互いの気孔率が相異なることにより、前記第１のセラミックス成形体と、前記第２のセラミックス成形体とから徐放される薬物の徐放率が異なるよう構成されており、
前記第１のセラミックス成形体と前記第２のセラミックス成形体とが、これらを接合する接合面において、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下することにより得られた、リン酸カルシウム系化合物の一次粒子を分散させたスラリーを焼結させたものを介して接合されていることを特徴とする薬物徐放用担体。
【００１１】
（２） 前記セラミックス成形体の少なくとも１つは気孔径が１００〜５００μｍである上記（１）に記載の薬物徐放用担体。
【００１２】
（３） 前記気孔は細孔を備える３次元連通孔である上記（１）または（２）に記載の薬物徐放用担体。
【００１３】
（４） 前記セラミックス成形体の少なくとも１つは前記細孔の細孔径が０．１〜２０μｍである上記（３）に記載の薬物徐放用担体。
【００１６】
（５） 前記セラミックス成形体の少なくとも１つはＣａ／Ｐ比が１．０〜２．０のリン酸カルシウム系化合物からなる上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
【００１７】
（６） 前記セラミックス成形体の少なくとも１つはハイドロキシアパタイトからなる上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
【００１８】
（７） 前記薬物は生理活性物質である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
【００１９】
（８） 前記セラミックス複合体は骨補填材である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
【００２０】
（９） ともに気孔を備える第１のセラミックス成形体と第２のセラミックス成形体とが接合されてなるセラミックス複合体の前記第１のセラミックス成形体および前記第２のセラミックス成形体の双方に薬物を含浸させた薬物徐放用担体の製造方法において、
ともにリン酸カルシウム系化合物で構成され、その気孔率が５〜９０％であり、かつ、互いの気孔率が相異なり、それぞれから徐放される薬物の徐放率が異なるよう構成されている前記第１のセラミックス成形体と、前記第２のセラミックス成形体とを用意する工程と、
前記第１のセラミックス成形体の接合面と、前記第２のセラミックス成形体の接合面とに、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下することにより得られた、リン酸カルシウム系化合物の一次粒子が分散したスラリーを介在させて焼結しセラミックス複合体を作製する工程と、
前記セラミックス複合体に前記薬物を担持させる工程とを含むことを特徴とする薬物徐放用担体の製造方法。
【００２３】
（１０） 前記接合用セラミックスはハイドロキシアパタイトである上記（９）に記載の薬物徐放用担体の製造方法。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の薬物徐放用担体を詳細に説明する。
【００２５】
本発明の薬物徐放用担体は、複数のセラミックス成形体が接合されてなるセラミックス複合体に薬物を担持させたことを特徴とする。
このような構成とすることにより、薬物の放出速度を制御することができるとともに、適用部位に応じた強度と組織親和性とを兼ね備えたものとすることができる。
【００２６】
かかるセラミックス複合体は、気孔率が相異なる前記セラミックス成形体が接合されてなるものであることが好ましい。
気孔率が異なるセラミックス成形体を接合することにより、薬物徐放用担体は、１個のものでありながら部分ごとに異なる薬物保持能力、薬物徐放性および物理的性質等をもたせることができ、全体としてこれらの性質を制御することが可能となる。
【００２７】
薬物保持能力、薬物徐放性に関しては、例えば気孔率が大きく薬物保持能力が大きいセラミックス成形体の周囲に気孔率が小さいセラミックス成形体をバリア層として接合させた場合、薬物の放出速度を抑え徐放期間を長期化することが可能となる。また、気孔率が大きいセラミックス成形体の一部に気孔率が小さいセラミックス成形体を接合させた場合、表面に気孔率が大きいセラミックス成形体が露出する部分は薬物の放出速度が大きく、一方、気孔率が小さいセラミックス成形体が露出する部分は薬物の放出速度が小さく、部分ごとに薬物の徐放性を変化させることができる。
さらに、各セラミックス成形体ごとに異なる濃度で薬物を担持させ、段階的に放出されるようにすること等が可能となる。
【００２８】
また、強度等の物理的性質に関しては、例えば薬物徐放用担体が頚椎、脊椎等に移植される椎体スペーサ等の骨補填材として用いられる場合、骨や組織と接し、骨伝導を促進させる必要がある部分を体液の流通性を可能とするため気孔率を大きくし、一方、移植部の形状や位置を保持または支持する部分については十分な強度を確保するために気孔率を小さくすることができる。
【００２９】
接合される各セラミックス成形体は、公知のいずれの方法により製造されたものであってもよい。気孔率の小さいセラミックス成形体は、例えば、公知の湿式法あるいは乾式法で得られたセラミックス原料粉末を用い、金型プレス、ラバープレス等で加圧成形し、所定温度で焼結すること等により得られる。
【００３０】
一方、気孔率の大きいセラミックス成形体は、公知の湿式法あるいは乾式法で得られたセラミックス原料粉末に水および発泡剤等を添加して撹拌し、これを約８０℃で乾燥させて乾燥体を得た後、所定温度で焼結すること等により得られる。このとき、発泡剤としては例えば過酸化水素やメチルセルロース等の熱分解性有機物質等が使用される。
セラミックス成形体の気孔率は、発泡剤の添加量、セラミックス原料粉末と発泡剤とを含む混合液の粘度調整（粉体／液体比）、混合液の撹拌条件および焼結条件等を選択することにより調節することができる。
【００３１】
セラミックス成形体の気孔率は特に限定されず、セラミックス複合体の用途により適宜設定することが可能であるが、セラミックス成形体の少なくとも１つは気孔率５〜９０％のものであることが好ましく、１０〜７０％がより好ましく、１５〜６０％がさらに好ましい。
気孔率が５％未満であると薬物を十分担持することができず、気孔率が９０％を超えると薬物の放出速度が過剰に大きくなり、徐放期間の長期化を図ることができず、さらに、複合体の強度も低下し薬物徐放用担体としての機能を果たすことが困難になる場合がある。気孔率を上記範囲とすることにより、セラミックス複合体が特に骨補填材として用いられる場合に好適である。
【００３２】
また、セラミックス複合体は気孔径が相異なるセラミックス成形体を接合してなるものであることが好ましい。セラミックス成形体の気孔径が大きい場合には薬物の放出速度は大きくなり、気孔径が小さい場合には薬物の放出速度は小さくなるため、異なる気孔径をもつセラミックス成形体を組み合わせることにより全体として薬物の放出速度を任意に設定可能となり、徐放性の制御を簡単に行うことができる。
【００３３】
セラミックス成形体の気孔径は特に限定されないが、１００〜５００μｍが好ましく、２００〜４００μｍがより好ましい。気孔径が１００μｍ未満であると薬物を含浸させることが困難で、薬物を十分に担持させることができず、一方、気孔径が５００μｍを超えると薬物の放出速度が過剰に大きくなり、徐放期間の長期化を図ることができない。さらに、セラミックス複合体の強度も低下し薬物徐放用担体としての機能を果たすことが困難になる場合がある。
【００３４】
さらに、気孔は細孔を備えた３次元連通孔であることが好ましい。ここで、３次元連通孔とは、気孔およびセラミックス材料粉末の粒子間隙により形成された細孔から構成され、気孔どうしが微細な細孔により相互に連通している状態のものを意味する。
セラミックス成形体がこのような３次元連通孔を有することにより、セラミックス複合体も３次元連通孔を有することとなる。したがって、細孔による毛管現象によって薬物の担持能力が向上し、また、長期間にわたり持続的に薬物を徐放することができる。さらに３次元連通孔により血液等の体液の流通が円滑になされるため、その周囲に新たな骨細胞が形成され易く骨組織との結合性に優れる一方、骨補填材等として十分な強度を維持することができる。
【００３５】
セラミックス成形体の少なくとも１つは細孔径が、０．１〜２０μｍ程度であることが好ましく、０．５〜１０μｍ程度がより好ましい。細孔径が０．１μｍ未満であると薬物の保持量を十分に向上させることができず、また、薬物を円滑に放出することができないおそれがある。一方、細孔径が２０μｍを超えると薬物の徐放期間の長期化を十分に図ることができず、セラミックス複合体の強度も低下するおそれがある。
【００３６】
また、接合されるセラミックス成形体は、その組成が相異なるものであっても、同じものであってもよいが、同じ組成であることが好ましい。
組成が相異なる場合、接合されるセラミックス成形体の熱収縮率に大きな差が生じ、焼結過程で接合不良を生じるおそれがある。
【００３７】
セラミックス成形体を構成する材料としては、いかなるものであってもよいが、特に生体安全性および生体適合性を有する、いわゆる生体材料として適用可能なセラミックス原料を用いることが好ましい。
【００３８】
セラミックス原料としては、アルミナ、ジルコニア、リン酸カルシウム系化合物等が挙げられるが、なかでもリン酸カルシウム系化合物が好ましい。リン酸カルシウム系化合物は、生体内で長期間安定に存在することができ、生体材料として特に優れている。
【００３９】
リン酸カルシウム系化合物としては、例えば、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2）、ＴＣＰ（Ｃａ3（ＰＯ4）2）、Ｃａ2Ｐ2Ｏ7、Ｃａ（ＰＯ3）2、Ｃａ10（ＰＯ4）6Ｆ2、Ｃａ10（ＰＯ4）6Ｃｌ2、ＤＣＰＤ（ＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ）、Ｃａ4Ｏ（ＰＯ4）2等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を混合して用いることができる。
【００４０】
このようなリン酸カルシウム系化合物は、Ｃａ／Ｐ比が１．０〜２．０のものが好ましい。Ｃａ／Ｐ比がこの範囲にあるリン酸カルシウム系化合物は、より優れた生体安定性、生体適合性を備える。なお、セラミックス成形体が複数のリン酸カルシウム系化合物からなる混合物である場合、混合物のＣａ／Ｐ比が上記の範囲にあることが好ましい。
【００４１】
さらに、リン酸カルシウム系化合物としては、ハイドロキシアパタイトが特に好ましい。ハイドロキシアパタイトは、骨や歯の組織に類似する構造であるため人工骨、人工歯根等の生体材料に非常に適している。
【００４２】
本発明において、このようにして作製されるセラミックス複合体は骨補填材として用いられることが好ましい。とくにセラミックス複合体がハイドロキシアパタイト等の生体材料からなる場合、担持させた薬物の徐放性に加えて組織親和性をも備えるため、より優れた骨補填材として機能させることができる。
【００４３】
本発明の薬物徐放用担体に担持させる薬物は特に限定されず、例えば医薬製剤、防虫剤、防黴剤、忌避剤、殺菌剤、栄養剤等の生理活性物質、芳香剤、防錆剤等が挙げられるが、なかでも生理活性物質が好ましい。
本発明の薬物徐放用担体を用いて医薬製剤等の生理活性物質を生体内に投与することにより、経口投与や注射投与に比較してはるかに安定した薬物血中濃度を維持することができ、またその状態を長く維持可能であるため、薬物による重大な副作用の発生を回避することができる。
なお、本発明の薬物徐放用担体に担持される医薬製剤としては、例えば、骨誘導因子（ＢＭＰ）、抗生物質、抗炎症剤、抗腫瘍剤等が挙げられる。
【００４４】
次に、本発明の薬物徐放用担体を構成するセラミックス複合体の製造方法について説明する。
図１は、本発明の薬物徐放用担体の一実施形態を示す立体斜視図、図２および図３は本発明の薬物徐放用担体の製造方法の一例を示す概略図である。
【００４５】
これらの図に示されるように、本発明の薬物徐放用担体１を構成するセラミックス複合体の製造方法は、上記のようにして得られるセラミックス成形体の接合面に、接合用セラミックスの一次粒子が分散したスラリーを介在させて焼結しセラミックス複合体を作製する工程と、セラミックス複合体に前記薬物を担持させる工程とを含むことを特徴とする。
【００４６】
図２に示すように、セラミックス成形体５とセラミックス成形体３との接合面３５に接合用セラミックスの一次粒子が分散したスラリー４を介在させ、図３に示すような状態で焼結することにより、セラミックス成形体どうしが強固に接合され、連続的に一体化したセラミックス複合体を得ることができる。
例えば、セラミックス成形体の少なくとも一方の接合面に存在する気孔に接合用セラミックスが埋入することにより、他方のセラミックス成形体との接触面積の増加やアンカー（投錨）効果が得られ、接合強度を向上させることができる。
【００４７】
さらに、接合用セラミックスは一次粒子であるため、焼結により粒成長が起こり溶着状態となって、セラミックス成形体どうしを接合する機能を発揮する。また、焼結後の接合用セラミックスは成形体と同様の強度を備えるため、接合面における強度の低下を招くおそれがなく、均一な強度を有するセラミックス複合体が得られる。
【００４８】
また、従来、接合用材料として用いられてきたバインダーのように、水溶性ポリマー等を含有させないため、複合体中に有機成分が残留するおそれがなくセラミックス複合体の生体安全性がより向上する。さらに、本発明に用いられるスラリーは、水溶性ポリマー等の高粘性物質を含まないため、接合用セラミックスを均一に分散させることが容易であり、作業性や取扱性に優れる。
【００４９】
接合用セラミックスの一次粒子が分散したスラリー４は、例えば、接合用セラミックスがリン酸カルシウム系セラミックスである場合、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下する公知の湿式合成により、リン酸カルシウム系セラミックス粒子（一次粒子）が分散したスラリーとして得られる。
【００５０】
接合用セラミックスは、接合されるセラミックス成形体のうち少なくとも１つを構成するセラミックス原料と同一のものであることが好ましい。
これにより、同一のセラミックス原料からなるセラミックス成形体との間には異種材料からなる相との接合面が形成されることがなく、接合強度の向上を図ることができる。
【００５１】
接合用セラミックスとしては、上記セラミックス成形体を構成するセラミックス原料と同様のものを用いることができる。
【００５２】
なかでも、接合用セラミックスとしては、セラミックス成形体の場合と同様の理由により、リン酸カルシウム系化合物が好ましく、Ｃａ／Ｐ比が１．０〜２．０であるものがより好ましく、ハイドロキシアパタイトが特に好ましい。
【００５３】
接合用セラミックスのスラリー中における含有量は、特に限定されないが、０．１〜２０vol％程度であることが好ましい。接合用セラミックスの含有量が０．１vol％未満であると、接合用セラミックスによる接合効果が十分に得られず、接合強度が不足する場合がある。一方、２０vol％を超えるとスラリーの流動性が低下し、取扱性や作業性が低下するおそれがある。
【００５４】
接合用セラミックスの粒径（一次粒子径）は、０．０５〜０．５μｍであることが好ましく、０．１〜０．３μｍがより好ましい。
接合用セラミックスの粒径が０．０５μｍ未満である場合、スラリー中の接合用セラミックスの割合が相対的に小さくなり、十分な接合効果が得られないおそれがある。また、粒径が０．５μｍを超えると、スラリー中の接合用セラミックスの密度を均一に保つことができない場合等があり、焼結ムラや接合強度のムラを生じるおそれがある。
【００５５】
上記スラリーをセラミックス成形体の接合面に付与する方法としては、例えば、接合面にスラリーを塗布、含浸、噴霧、滴下する方法や、セラミックス成形体の接合面をスラリー中に浸漬させる方法等が挙げられ、これらの方法の組合せや、その他いかなる方法をも用いることができる。
【００５６】
本発明のセラミックス複合体の製造方法において用いられる焼結方法としては、例えば、常圧焼結法、熱プラズマ焼結法、マイクロ波焼結法等の無加圧焼結法や、ホットプレス法（ＨＰ）、放電プラズマ焼結法（ＳＰＳ）、熱間等方加圧焼結（ＨＩＰ）等の加圧焼結法のいずれであってもよいが、無加圧焼結法によることがより好ましい。
【００５７】
無加圧焼結法は、加圧焼結法に比べて装置および工程を簡易なものとすることができ、製造効率を向上させることができる。また、加圧焼結法では困難な形状のセラミックス複合体も製造することが可能であり、形状の自由度が大きい。
【００５８】
焼結温度は、成形体の材料や焼結方法により適宜設定されるが、９００〜１３００℃であることが好ましく、１０００〜１２００℃がより好ましい。焼結温度が９００℃未満の場合、焼結不良により接合強度が十分に得られない場合がある。一方、１３００℃を超える場合、セラミックス成形体を構成するセラミックス原料および接合用セラミックスが熱により分解し、良好なセラミックス複合体が得られない場合がある。
【００５９】
このようにして作製されたセラミックス複合体に薬物を担持させる方法としては、例えば薬物が液状の場合、薬物をそのままあるいは希釈剤で希釈された薬物溶液中にセラミックス複合体を浸漬する方法、浸漬してさらに減圧状態とする方法、遠心分離器等を用いる方法等が挙げられる。なかでも、浸漬した後に減圧状態とする方法や遠心分離器を利用する方法によれば、薬物をセラミックス複合体の深部まで十分に含浸させることができ、最大限可能な量の薬物を担持させることができる。
また、薬物が固体状の場合には、適当な溶剤に溶解または懸濁させた薬液を調製し、上記の液状薬物の場合と同様の方法により薬物をセラミックス複合体に担持させることができる。
【００６０】
次に、必要に応じて薬物を担持させたセラミックス複合体を乾燥させる。
乾燥は定法にしたがって行うことができ、加熱または凍結乾燥法等が挙げられる。加熱乾燥は、セラミックス成形体を高温乾燥器内にて約１００℃以下に加熱することにより行うことが好ましい。ただし、熱により変質・分解し易い薬物の場合には凍結乾燥によることが好ましい。
【００６１】
以上、本発明の薬物徐放用担体および薬物徐放用担体の製造方法を図示の実施形態に基づいて説明したが、本発明はこれらに限定されるものではなく、薬物徐放用担体の形状や、セラミックス成形体の製造方法等はいかなるものであってもよい。
【００６２】
【実施例】
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
【００６３】
１．薬物徐放用担体の製造
（実施例１〜６）
公知の湿式合成法により、Ｃａ／Ｐ比が１．６７、一次粒子径が０．１μｍのハイドロキシアパタイトを合成し、かかるハイドロキシアパタイトの一次粒子の含有量が１０vol％であるスラリーを得た。
【００６４】
一方、湿式合成法により得られたハイドロキシアパタイトを噴霧乾燥させることにより、球状粉体（二次粉体）に造粒し、これを７００℃で仮焼結した後、粉砕した。
次に、このハイドロキシアパタイト粉体をメチルセルロース等の天然高分子化合物の水溶液中に所定の割合で加え、撹拌することにより混合液を発泡させた後、約８０℃で乾燥させることにより図２、８に示すような形状の未焼結のセラミックス成形体３、３’およびセラミックス成形体５、５’を各々作製した。なお、セラミックス成形体５、５’の上面の中央付近には、気孔率がより大きい側であること等を表す目印として２つの穴５１を設けた。
【００６５】
次に、図２、８のようにセラミックス成形体３、３’の接合面３５に先に調製したスラリー４を適量塗布し、図３、９に示すようにその上にセラミックス成形体５、５’を重ねた。
この状態で常圧焼結法により、焼結温度１２００℃で２時間焼結して、セラミックス複合体からなる薬物徐放用担体用焼結体（実施例１〜３、図７参照）および頚椎スペーサ（実施例４〜６、図１参照）を得た。
実施例１〜３の薬物徐放用担体用焼結体は、図７に示すように直径５mm、高さ４mmの略円柱状である。また、実施例４〜６の頚椎スペーサは、図１に示すように幅１５mm、最大長さ２０mm、高さ７mmの略直方体であって、対向する２面には脱落防止のための波形にカットされた係合溝３３（５３）が形成されている。
これらの薬物徐放用担体用焼結体および頚椎スペーサは３次元連通孔を有していた。これらの薬物徐放用担体用焼結体および頚椎スペーサの諸特性は下記表１に示す通りである。
【００６６】
【表１】
【００６７】
これらの薬物徐放用担体用焼結体および頚椎スペーサの接合面付近を肉眼および電子顕微鏡により観察したところ、セラミックス成形体３（３’）とセラミックス成形体５（５’）とは連続的に完全に一体化しており、電子顕微鏡によってもその接合面を識別することができなかった。
【００６８】
次に、これらの薬物徐放用担体用焼結体および頚椎スペーサに薬物としてインドメタシンを担持させた。
薬物の担持は、まず、減圧可能な乾燥器内にインドメタシンの溶液を入れ、そこへ作製した薬物徐放用担体用焼結体および頚椎スペーサを浸漬させた。その後、乾燥器内の圧力を１０mmHgとして、６０分間保持して、さらに３０℃×５時間で減圧乾燥させることにより、薬物徐放用担体１、１’が得られた。
【００６９】
２．薬物徐放性試験
実施例１〜３で作製された薬物徐放用担体１’のインドメタシンの徐放性試験を行なった。
徐放性試験は、液温３７℃に保持された０．１Ｍのリン酸緩衝液（pH＝７．４）５００ml中に薬物徐放用担体１’を浸漬し、マグネティックスターラーを２００rpmで回転させて溶液を攪拌し、所定時間経過ごとに溶液を取り出して、インドメタシンの溶出量（放出量）を定量することにより行った。
なお、インドメタシンの定量は２５４ｎｍの吸光度を測定することにより行った。
【００７０】
これらの結果を図４に示す。
図４のグラフから明らかなように、本発明の薬物徐放用担体によれば、薬物の徐放性を様々なものに調節できることがわかった。すなわち、図４から、実施例１〜３の薬物徐放用担体では、同じ時期における薬物の積算放出量が調節されていることは明らかである。よって、本発明によれば、適用部位あるいは担持する薬物の種類に応じて、もっとも適切な徐放速度を有する薬物徐放用担体を得ることが可能である。また、例えば、薬物徐放期間が長期間であることが望まれる場合には、薬物徐放用担体の気孔率の小さい部分の占める割合を多くすることにより、係る事項を達成することが可能であることは勿論である。つまり、組み合わせる成形体の大きさ、気孔率等を相違させることにより、薬物を徐放する期間を容易に制御することが可能である。
さらに、同様の実験を実施例４〜６の薬物徐放用担体についても行ったところ、上記とほぼ同様の結果が得られた。
【００７１】
３．セラミックス複合体からなる頚椎スペーサの適用
実施例４〜６で作製された薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１を各々２個づつ用意した。
まず、２椎体１椎間の頚椎前方除圧固定術が必要な被験者に対し、脊髄の圧迫範囲に相当する椎体部分を切除して頚椎前方除圧固定術を行い頚椎１０の除圧を行った。頚椎１０を除圧した後、２つの薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１を気孔率の小さい部分どうしが内側に、気孔率の大きい部分が外側に位置するように重ね合わせ、図５および図６に示すように頚椎１０の間に挿入し、係合溝３３（５３）を椎体１２および１４に係合させて固定した。なお、図５は薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１を頚椎１０に固定した状態を示す正面図、図６は薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１を頚椎１０に固定した状態を示す側面図である。
【００７２】
本発明の薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１を用いることにより、頚椎の狭窄部分は良好に拡大され、かつその状態を維持することができた。
また、Ｘ線撮像による観察の結果、術後直後では薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１と椎体１２および１４間の境界部に隙間を示す透明層がみられたが、この透明層は術後早期のうちに骨癒合により消失した。
【００７３】
さらに、内側に位置する気孔率が小さい部分において薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１全体の強度を維持しているため、頚椎の間隔を維持することができた。
【００７４】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の薬物徐放用担体の製造方法によれば、簡易な方法で複数のセラミックス成形体を高い接合強度で接合したセラミックス複合体からなる薬物徐放用担体を得ることができる。また、接合面に接合用セラミックスの一次粒子を含むスラリーを介在させて焼結接合するため、優れた接合強度が得られ、セラミックス成形体どうしが連続的に一体化し、接合面で強度の低下等のないセラミックス複合体を得ることができる。
【００７５】
また、本発明の方法によって作製される薬物徐放用担体は、接合されるセラミックス成形体の形状や組成等に制限がないため、例えば、複雑な形状であっても容易に製造することができる。例えば、気孔率等が相違するセラミックス成形体を接合させたものである場合、薬物の徐放性を容易に調節することができる。
さらに、それぞれの部分において生体親和性および強度等の必要とされる特性を発揮させることができる。
【００７６】
とくに、本発明の薬物徐放用担体を骨誘導因子や抗生物質等の生理活性物質を担持させた骨補填剤として適用する場合には、組織親和性、薬物徐放性および強度とをバランス良く兼ね備えたものとすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）の実施形態を示す立体斜視図である。
【図２】本発明の薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）の製造方法の一例を示す概略図である。
【図３】本発明の薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）の製造方法の一例を示す概略図である。
【図４】本発明の薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）について薬物徐放性試験の結果を示すグラフである。
【図５】薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）を頚椎に固定した状態を示す正面図である。
【図６】薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）を頚椎に固定した状態を示す側面図である。
【図７】本発明の薬物徐放用担体の他の実施形態を示す立体斜視図である。
【図８】本発明の薬物徐放用担体の製造方法の他の一例を示す概略図である。
【図９】本発明の薬物徐放用担体の製造方法の他の一例を示す概略図である。
【符号の説明】
１、１’ 薬物徐放用担体（薬物徐放用担体用焼結体、頚椎スペーサ）
１０ 頚椎
１２、１４ 椎体
３、３’ セラミックス成形体
３３ 係合溝
３５ 接合面
４ スラリー
５、５’ セラミックス成形体
５１ 孔
５３ 係合溝
【発明が属する技術分野】
本発明は、薬物徐放用担体、とくに医療用途に適用可能な薬物徐放用担体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
リン酸カルシウム系セラミックスの１種であるハイドロキシアパタイトは、骨の無機成分と同様の構造であるため優れた生体適合性を有し、人工歯根や骨補填材、歯科用セメント等の生体材料として利用されている。
このようなハイドロキシアパタイトは、緻密体、顆粒状体、あるいは任意の気孔率を有する多孔体等に成形されて臨床的に応用されている。
【０００３】
その臨床的応用の一例として、リン酸カルシウム系セラミックスからなる担体に薬物を担持させ、生体内において長期間にわたり持続的に薬物を放出させる薬物徐放用担体が挙げられる。
薬物徐放用担体を用いれば、局所的に有効な薬物濃度を持続させることができるため、薬物の全身投与による治療方法に比べ副作用を極めて低減させることができ、効果的な治療方法として注目されている。
【０００４】
ところが、薬物徐放用担体が緻密体である場合、インプラント材料等として必要な強度を備える反面、薬物を十分に担持し、放出することができないという問題があった。
【０００５】
一方、多孔体である場合、薬物を十分に担持・放出することができるが、徐放初期において短時間に薬物を大量に放出し、一定量の薬物を長期にわたって放出させることが困難であるという問題があった。さらに、インプラント材料として十分な強度を維持することが難しいという問題もあった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、薬物の徐放性を制御可能で、適用部位や薬物の種類等に応じて、より有効な徐放効果を発揮させることのできる薬物徐放用担体およびかかる薬物徐放用担体の製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
このような目的は、下記（１）〜（１０）の本発明により達成される。
【０００８】
（１） ともに気孔を備える第１のセラミックス成形体と第２のセラミックス成形体とが接合されてなるセラミックス複合体の前記第１のセラミックス成形体および前記第２のセラミックス成形体の双方に薬物を担持させた薬物徐放用担体であって、
前記第１のセラミックス成形体と、前記第２のセラミックス成形体とは、ともにリン酸カルシウム系化合物で構成され、その気孔率が５〜９０％であり、かつ、互いの気孔率が相異なることにより、前記第１のセラミックス成形体と、前記第２のセラミックス成形体とから徐放される薬物の徐放率が異なるよう構成されており、
前記第１のセラミックス成形体と前記第２のセラミックス成形体とが、これらを接合する接合面において、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下することにより得られた、リン酸カルシウム系化合物の一次粒子を分散させたスラリーを焼結させたものを介して接合されていることを特徴とする薬物徐放用担体。
【００１１】
（２） 前記セラミックス成形体の少なくとも１つは気孔径が１００〜５００μｍである上記（１）に記載の薬物徐放用担体。
【００１２】
（３） 前記気孔は細孔を備える３次元連通孔である上記（１）または（２）に記載の薬物徐放用担体。
【００１３】
（４） 前記セラミックス成形体の少なくとも１つは前記細孔の細孔径が０．１〜２０μｍである上記（３）に記載の薬物徐放用担体。
【００１６】
（５） 前記セラミックス成形体の少なくとも１つはＣａ／Ｐ比が１．０〜２．０のリン酸カルシウム系化合物からなる上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
【００１７】
（６） 前記セラミックス成形体の少なくとも１つはハイドロキシアパタイトからなる上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
【００１８】
（７） 前記薬物は生理活性物質である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
【００１９】
（８） 前記セラミックス複合体は骨補填材である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
【００２０】
（９） ともに気孔を備える第１のセラミックス成形体と第２のセラミックス成形体とが接合されてなるセラミックス複合体の前記第１のセラミックス成形体および前記第２のセラミックス成形体の双方に薬物を含浸させた薬物徐放用担体の製造方法において、
ともにリン酸カルシウム系化合物で構成され、その気孔率が５〜９０％であり、かつ、互いの気孔率が相異なり、それぞれから徐放される薬物の徐放率が異なるよう構成されている前記第１のセラミックス成形体と、前記第２のセラミックス成形体とを用意する工程と、
前記第１のセラミックス成形体の接合面と、前記第２のセラミックス成形体の接合面とに、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下することにより得られた、リン酸カルシウム系化合物の一次粒子が分散したスラリーを介在させて焼結しセラミックス複合体を作製する工程と、
前記セラミックス複合体に前記薬物を担持させる工程とを含むことを特徴とする薬物徐放用担体の製造方法。
【００２３】
（１０） 前記接合用セラミックスはハイドロキシアパタイトである上記（９）に記載の薬物徐放用担体の製造方法。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の薬物徐放用担体を詳細に説明する。
【００２５】
本発明の薬物徐放用担体は、複数のセラミックス成形体が接合されてなるセラミックス複合体に薬物を担持させたことを特徴とする。
このような構成とすることにより、薬物の放出速度を制御することができるとともに、適用部位に応じた強度と組織親和性とを兼ね備えたものとすることができる。
【００２６】
かかるセラミックス複合体は、気孔率が相異なる前記セラミックス成形体が接合されてなるものであることが好ましい。
気孔率が異なるセラミックス成形体を接合することにより、薬物徐放用担体は、１個のものでありながら部分ごとに異なる薬物保持能力、薬物徐放性および物理的性質等をもたせることができ、全体としてこれらの性質を制御することが可能となる。
【００２７】
薬物保持能力、薬物徐放性に関しては、例えば気孔率が大きく薬物保持能力が大きいセラミックス成形体の周囲に気孔率が小さいセラミックス成形体をバリア層として接合させた場合、薬物の放出速度を抑え徐放期間を長期化することが可能となる。また、気孔率が大きいセラミックス成形体の一部に気孔率が小さいセラミックス成形体を接合させた場合、表面に気孔率が大きいセラミックス成形体が露出する部分は薬物の放出速度が大きく、一方、気孔率が小さいセラミックス成形体が露出する部分は薬物の放出速度が小さく、部分ごとに薬物の徐放性を変化させることができる。
さらに、各セラミックス成形体ごとに異なる濃度で薬物を担持させ、段階的に放出されるようにすること等が可能となる。
【００２８】
また、強度等の物理的性質に関しては、例えば薬物徐放用担体が頚椎、脊椎等に移植される椎体スペーサ等の骨補填材として用いられる場合、骨や組織と接し、骨伝導を促進させる必要がある部分を体液の流通性を可能とするため気孔率を大きくし、一方、移植部の形状や位置を保持または支持する部分については十分な強度を確保するために気孔率を小さくすることができる。
【００２９】
接合される各セラミックス成形体は、公知のいずれの方法により製造されたものであってもよい。気孔率の小さいセラミックス成形体は、例えば、公知の湿式法あるいは乾式法で得られたセラミックス原料粉末を用い、金型プレス、ラバープレス等で加圧成形し、所定温度で焼結すること等により得られる。
【００３０】
一方、気孔率の大きいセラミックス成形体は、公知の湿式法あるいは乾式法で得られたセラミックス原料粉末に水および発泡剤等を添加して撹拌し、これを約８０℃で乾燥させて乾燥体を得た後、所定温度で焼結すること等により得られる。このとき、発泡剤としては例えば過酸化水素やメチルセルロース等の熱分解性有機物質等が使用される。
セラミックス成形体の気孔率は、発泡剤の添加量、セラミックス原料粉末と発泡剤とを含む混合液の粘度調整（粉体／液体比）、混合液の撹拌条件および焼結条件等を選択することにより調節することができる。
【００３１】
セラミックス成形体の気孔率は特に限定されず、セラミックス複合体の用途により適宜設定することが可能であるが、セラミックス成形体の少なくとも１つは気孔率５〜９０％のものであることが好ましく、１０〜７０％がより好ましく、１５〜６０％がさらに好ましい。
気孔率が５％未満であると薬物を十分担持することができず、気孔率が９０％を超えると薬物の放出速度が過剰に大きくなり、徐放期間の長期化を図ることができず、さらに、複合体の強度も低下し薬物徐放用担体としての機能を果たすことが困難になる場合がある。気孔率を上記範囲とすることにより、セラミックス複合体が特に骨補填材として用いられる場合に好適である。
【００３２】
また、セラミックス複合体は気孔径が相異なるセラミックス成形体を接合してなるものであることが好ましい。セラミックス成形体の気孔径が大きい場合には薬物の放出速度は大きくなり、気孔径が小さい場合には薬物の放出速度は小さくなるため、異なる気孔径をもつセラミックス成形体を組み合わせることにより全体として薬物の放出速度を任意に設定可能となり、徐放性の制御を簡単に行うことができる。
【００３３】
セラミックス成形体の気孔径は特に限定されないが、１００〜５００μｍが好ましく、２００〜４００μｍがより好ましい。気孔径が１００μｍ未満であると薬物を含浸させることが困難で、薬物を十分に担持させることができず、一方、気孔径が５００μｍを超えると薬物の放出速度が過剰に大きくなり、徐放期間の長期化を図ることができない。さらに、セラミックス複合体の強度も低下し薬物徐放用担体としての機能を果たすことが困難になる場合がある。
【００３４】
さらに、気孔は細孔を備えた３次元連通孔であることが好ましい。ここで、３次元連通孔とは、気孔およびセラミックス材料粉末の粒子間隙により形成された細孔から構成され、気孔どうしが微細な細孔により相互に連通している状態のものを意味する。
セラミックス成形体がこのような３次元連通孔を有することにより、セラミックス複合体も３次元連通孔を有することとなる。したがって、細孔による毛管現象によって薬物の担持能力が向上し、また、長期間にわたり持続的に薬物を徐放することができる。さらに３次元連通孔により血液等の体液の流通が円滑になされるため、その周囲に新たな骨細胞が形成され易く骨組織との結合性に優れる一方、骨補填材等として十分な強度を維持することができる。
【００３５】
セラミックス成形体の少なくとも１つは細孔径が、０．１〜２０μｍ程度であることが好ましく、０．５〜１０μｍ程度がより好ましい。細孔径が０．１μｍ未満であると薬物の保持量を十分に向上させることができず、また、薬物を円滑に放出することができないおそれがある。一方、細孔径が２０μｍを超えると薬物の徐放期間の長期化を十分に図ることができず、セラミックス複合体の強度も低下するおそれがある。
【００３６】
また、接合されるセラミックス成形体は、その組成が相異なるものであっても、同じものであってもよいが、同じ組成であることが好ましい。
組成が相異なる場合、接合されるセラミックス成形体の熱収縮率に大きな差が生じ、焼結過程で接合不良を生じるおそれがある。
【００３７】
セラミックス成形体を構成する材料としては、いかなるものであってもよいが、特に生体安全性および生体適合性を有する、いわゆる生体材料として適用可能なセラミックス原料を用いることが好ましい。
【００３８】
セラミックス原料としては、アルミナ、ジルコニア、リン酸カルシウム系化合物等が挙げられるが、なかでもリン酸カルシウム系化合物が好ましい。リン酸カルシウム系化合物は、生体内で長期間安定に存在することができ、生体材料として特に優れている。
【００３９】
リン酸カルシウム系化合物としては、例えば、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2）、ＴＣＰ（Ｃａ3（ＰＯ4）2）、Ｃａ2Ｐ2Ｏ7、Ｃａ（ＰＯ3）2、Ｃａ10（ＰＯ4）6Ｆ2、Ｃａ10（ＰＯ4）6Ｃｌ2、ＤＣＰＤ（ＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ）、Ｃａ4Ｏ（ＰＯ4）2等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を混合して用いることができる。
【００４０】
このようなリン酸カルシウム系化合物は、Ｃａ／Ｐ比が１．０〜２．０のものが好ましい。Ｃａ／Ｐ比がこの範囲にあるリン酸カルシウム系化合物は、より優れた生体安定性、生体適合性を備える。なお、セラミックス成形体が複数のリン酸カルシウム系化合物からなる混合物である場合、混合物のＣａ／Ｐ比が上記の範囲にあることが好ましい。
【００４１】
さらに、リン酸カルシウム系化合物としては、ハイドロキシアパタイトが特に好ましい。ハイドロキシアパタイトは、骨や歯の組織に類似する構造であるため人工骨、人工歯根等の生体材料に非常に適している。
【００４２】
本発明において、このようにして作製されるセラミックス複合体は骨補填材として用いられることが好ましい。とくにセラミックス複合体がハイドロキシアパタイト等の生体材料からなる場合、担持させた薬物の徐放性に加えて組織親和性をも備えるため、より優れた骨補填材として機能させることができる。
【００４３】
本発明の薬物徐放用担体に担持させる薬物は特に限定されず、例えば医薬製剤、防虫剤、防黴剤、忌避剤、殺菌剤、栄養剤等の生理活性物質、芳香剤、防錆剤等が挙げられるが、なかでも生理活性物質が好ましい。
本発明の薬物徐放用担体を用いて医薬製剤等の生理活性物質を生体内に投与することにより、経口投与や注射投与に比較してはるかに安定した薬物血中濃度を維持することができ、またその状態を長く維持可能であるため、薬物による重大な副作用の発生を回避することができる。
なお、本発明の薬物徐放用担体に担持される医薬製剤としては、例えば、骨誘導因子（ＢＭＰ）、抗生物質、抗炎症剤、抗腫瘍剤等が挙げられる。
【００４４】
次に、本発明の薬物徐放用担体を構成するセラミックス複合体の製造方法について説明する。
図１は、本発明の薬物徐放用担体の一実施形態を示す立体斜視図、図２および図３は本発明の薬物徐放用担体の製造方法の一例を示す概略図である。
【００４５】
これらの図に示されるように、本発明の薬物徐放用担体１を構成するセラミックス複合体の製造方法は、上記のようにして得られるセラミックス成形体の接合面に、接合用セラミックスの一次粒子が分散したスラリーを介在させて焼結しセラミックス複合体を作製する工程と、セラミックス複合体に前記薬物を担持させる工程とを含むことを特徴とする。
【００４６】
図２に示すように、セラミックス成形体５とセラミックス成形体３との接合面３５に接合用セラミックスの一次粒子が分散したスラリー４を介在させ、図３に示すような状態で焼結することにより、セラミックス成形体どうしが強固に接合され、連続的に一体化したセラミックス複合体を得ることができる。
例えば、セラミックス成形体の少なくとも一方の接合面に存在する気孔に接合用セラミックスが埋入することにより、他方のセラミックス成形体との接触面積の増加やアンカー（投錨）効果が得られ、接合強度を向上させることができる。
【００４７】
さらに、接合用セラミックスは一次粒子であるため、焼結により粒成長が起こり溶着状態となって、セラミックス成形体どうしを接合する機能を発揮する。また、焼結後の接合用セラミックスは成形体と同様の強度を備えるため、接合面における強度の低下を招くおそれがなく、均一な強度を有するセラミックス複合体が得られる。
【００４８】
また、従来、接合用材料として用いられてきたバインダーのように、水溶性ポリマー等を含有させないため、複合体中に有機成分が残留するおそれがなくセラミックス複合体の生体安全性がより向上する。さらに、本発明に用いられるスラリーは、水溶性ポリマー等の高粘性物質を含まないため、接合用セラミックスを均一に分散させることが容易であり、作業性や取扱性に優れる。
【００４９】
接合用セラミックスの一次粒子が分散したスラリー４は、例えば、接合用セラミックスがリン酸カルシウム系セラミックスである場合、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下する公知の湿式合成により、リン酸カルシウム系セラミックス粒子（一次粒子）が分散したスラリーとして得られる。
【００５０】
接合用セラミックスは、接合されるセラミックス成形体のうち少なくとも１つを構成するセラミックス原料と同一のものであることが好ましい。
これにより、同一のセラミックス原料からなるセラミックス成形体との間には異種材料からなる相との接合面が形成されることがなく、接合強度の向上を図ることができる。
【００５１】
接合用セラミックスとしては、上記セラミックス成形体を構成するセラミックス原料と同様のものを用いることができる。
【００５２】
なかでも、接合用セラミックスとしては、セラミックス成形体の場合と同様の理由により、リン酸カルシウム系化合物が好ましく、Ｃａ／Ｐ比が１．０〜２．０であるものがより好ましく、ハイドロキシアパタイトが特に好ましい。
【００５３】
接合用セラミックスのスラリー中における含有量は、特に限定されないが、０．１〜２０vol％程度であることが好ましい。接合用セラミックスの含有量が０．１vol％未満であると、接合用セラミックスによる接合効果が十分に得られず、接合強度が不足する場合がある。一方、２０vol％を超えるとスラリーの流動性が低下し、取扱性や作業性が低下するおそれがある。
【００５４】
接合用セラミックスの粒径（一次粒子径）は、０．０５〜０．５μｍであることが好ましく、０．１〜０．３μｍがより好ましい。
接合用セラミックスの粒径が０．０５μｍ未満である場合、スラリー中の接合用セラミックスの割合が相対的に小さくなり、十分な接合効果が得られないおそれがある。また、粒径が０．５μｍを超えると、スラリー中の接合用セラミックスの密度を均一に保つことができない場合等があり、焼結ムラや接合強度のムラを生じるおそれがある。
【００５５】
上記スラリーをセラミックス成形体の接合面に付与する方法としては、例えば、接合面にスラリーを塗布、含浸、噴霧、滴下する方法や、セラミックス成形体の接合面をスラリー中に浸漬させる方法等が挙げられ、これらの方法の組合せや、その他いかなる方法をも用いることができる。
【００５６】
本発明のセラミックス複合体の製造方法において用いられる焼結方法としては、例えば、常圧焼結法、熱プラズマ焼結法、マイクロ波焼結法等の無加圧焼結法や、ホットプレス法（ＨＰ）、放電プラズマ焼結法（ＳＰＳ）、熱間等方加圧焼結（ＨＩＰ）等の加圧焼結法のいずれであってもよいが、無加圧焼結法によることがより好ましい。
【００５７】
無加圧焼結法は、加圧焼結法に比べて装置および工程を簡易なものとすることができ、製造効率を向上させることができる。また、加圧焼結法では困難な形状のセラミックス複合体も製造することが可能であり、形状の自由度が大きい。
【００５８】
焼結温度は、成形体の材料や焼結方法により適宜設定されるが、９００〜１３００℃であることが好ましく、１０００〜１２００℃がより好ましい。焼結温度が９００℃未満の場合、焼結不良により接合強度が十分に得られない場合がある。一方、１３００℃を超える場合、セラミックス成形体を構成するセラミックス原料および接合用セラミックスが熱により分解し、良好なセラミックス複合体が得られない場合がある。
【００５９】
このようにして作製されたセラミックス複合体に薬物を担持させる方法としては、例えば薬物が液状の場合、薬物をそのままあるいは希釈剤で希釈された薬物溶液中にセラミックス複合体を浸漬する方法、浸漬してさらに減圧状態とする方法、遠心分離器等を用いる方法等が挙げられる。なかでも、浸漬した後に減圧状態とする方法や遠心分離器を利用する方法によれば、薬物をセラミックス複合体の深部まで十分に含浸させることができ、最大限可能な量の薬物を担持させることができる。
また、薬物が固体状の場合には、適当な溶剤に溶解または懸濁させた薬液を調製し、上記の液状薬物の場合と同様の方法により薬物をセラミックス複合体に担持させることができる。
【００６０】
次に、必要に応じて薬物を担持させたセラミックス複合体を乾燥させる。
乾燥は定法にしたがって行うことができ、加熱または凍結乾燥法等が挙げられる。加熱乾燥は、セラミックス成形体を高温乾燥器内にて約１００℃以下に加熱することにより行うことが好ましい。ただし、熱により変質・分解し易い薬物の場合には凍結乾燥によることが好ましい。
【００６１】
以上、本発明の薬物徐放用担体および薬物徐放用担体の製造方法を図示の実施形態に基づいて説明したが、本発明はこれらに限定されるものではなく、薬物徐放用担体の形状や、セラミックス成形体の製造方法等はいかなるものであってもよい。
【００６２】
【実施例】
次に、本発明の具体的実施例について説明する。
【００６３】
１．薬物徐放用担体の製造
（実施例１〜６）
公知の湿式合成法により、Ｃａ／Ｐ比が１．６７、一次粒子径が０．１μｍのハイドロキシアパタイトを合成し、かかるハイドロキシアパタイトの一次粒子の含有量が１０vol％であるスラリーを得た。
【００６４】
一方、湿式合成法により得られたハイドロキシアパタイトを噴霧乾燥させることにより、球状粉体（二次粉体）に造粒し、これを７００℃で仮焼結した後、粉砕した。
次に、このハイドロキシアパタイト粉体をメチルセルロース等の天然高分子化合物の水溶液中に所定の割合で加え、撹拌することにより混合液を発泡させた後、約８０℃で乾燥させることにより図２、８に示すような形状の未焼結のセラミックス成形体３、３’およびセラミックス成形体５、５’を各々作製した。なお、セラミックス成形体５、５’の上面の中央付近には、気孔率がより大きい側であること等を表す目印として２つの穴５１を設けた。
【００６５】
次に、図２、８のようにセラミックス成形体３、３’の接合面３５に先に調製したスラリー４を適量塗布し、図３、９に示すようにその上にセラミックス成形体５、５’を重ねた。
この状態で常圧焼結法により、焼結温度１２００℃で２時間焼結して、セラミックス複合体からなる薬物徐放用担体用焼結体（実施例１〜３、図７参照）および頚椎スペーサ（実施例４〜６、図１参照）を得た。
実施例１〜３の薬物徐放用担体用焼結体は、図７に示すように直径５mm、高さ４mmの略円柱状である。また、実施例４〜６の頚椎スペーサは、図１に示すように幅１５mm、最大長さ２０mm、高さ７mmの略直方体であって、対向する２面には脱落防止のための波形にカットされた係合溝３３（５３）が形成されている。
これらの薬物徐放用担体用焼結体および頚椎スペーサは３次元連通孔を有していた。これらの薬物徐放用担体用焼結体および頚椎スペーサの諸特性は下記表１に示す通りである。
【００６６】
【表１】
これらの薬物徐放用担体用焼結体および頚椎スペーサの接合面付近を肉眼および電子顕微鏡により観察したところ、セラミックス成形体３（３’）とセラミックス成形体５（５’）とは連続的に完全に一体化しており、電子顕微鏡によってもその接合面を識別することができなかった。
【００６８】
次に、これらの薬物徐放用担体用焼結体および頚椎スペーサに薬物としてインドメタシンを担持させた。
薬物の担持は、まず、減圧可能な乾燥器内にインドメタシンの溶液を入れ、そこへ作製した薬物徐放用担体用焼結体および頚椎スペーサを浸漬させた。その後、乾燥器内の圧力を１０mmHgとして、６０分間保持して、さらに３０℃×５時間で減圧乾燥させることにより、薬物徐放用担体１、１’が得られた。
【００６９】
２．薬物徐放性試験
実施例１〜３で作製された薬物徐放用担体１’のインドメタシンの徐放性試験を行なった。
徐放性試験は、液温３７℃に保持された０．１Ｍのリン酸緩衝液（pH＝７．４）５００ml中に薬物徐放用担体１’を浸漬し、マグネティックスターラーを２００rpmで回転させて溶液を攪拌し、所定時間経過ごとに溶液を取り出して、インドメタシンの溶出量（放出量）を定量することにより行った。
なお、インドメタシンの定量は２５４ｎｍの吸光度を測定することにより行った。
【００７０】
これらの結果を図４に示す。
図４のグラフから明らかなように、本発明の薬物徐放用担体によれば、薬物の徐放性を様々なものに調節できることがわかった。すなわち、図４から、実施例１〜３の薬物徐放用担体では、同じ時期における薬物の積算放出量が調節されていることは明らかである。よって、本発明によれば、適用部位あるいは担持する薬物の種類に応じて、もっとも適切な徐放速度を有する薬物徐放用担体を得ることが可能である。また、例えば、薬物徐放期間が長期間であることが望まれる場合には、薬物徐放用担体の気孔率の小さい部分の占める割合を多くすることにより、係る事項を達成することが可能であることは勿論である。つまり、組み合わせる成形体の大きさ、気孔率等を相違させることにより、薬物を徐放する期間を容易に制御することが可能である。
さらに、同様の実験を実施例４〜６の薬物徐放用担体についても行ったところ、上記とほぼ同様の結果が得られた。
【００７１】
３．セラミックス複合体からなる頚椎スペーサの適用
実施例４〜６で作製された薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１を各々２個づつ用意した。
まず、２椎体１椎間の頚椎前方除圧固定術が必要な被験者に対し、脊髄の圧迫範囲に相当する椎体部分を切除して頚椎前方除圧固定術を行い頚椎１０の除圧を行った。頚椎１０を除圧した後、２つの薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１を気孔率の小さい部分どうしが内側に、気孔率の大きい部分が外側に位置するように重ね合わせ、図５および図６に示すように頚椎１０の間に挿入し、係合溝３３（５３）を椎体１２および１４に係合させて固定した。なお、図５は薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１を頚椎１０に固定した状態を示す正面図、図６は薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１を頚椎１０に固定した状態を示す側面図である。
【００７２】
本発明の薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１を用いることにより、頚椎の狭窄部分は良好に拡大され、かつその状態を維持することができた。
また、Ｘ線撮像による観察の結果、術後直後では薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１と椎体１２および１４間の境界部に隙間を示す透明層がみられたが、この透明層は術後早期のうちに骨癒合により消失した。
【００７３】
さらに、内側に位置する気孔率が小さい部分において薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）１全体の強度を維持しているため、頚椎の間隔を維持することができた。
【００７４】
【発明の効果】
以上述べたように、本発明の薬物徐放用担体の製造方法によれば、簡易な方法で複数のセラミックス成形体を高い接合強度で接合したセラミックス複合体からなる薬物徐放用担体を得ることができる。また、接合面に接合用セラミックスの一次粒子を含むスラリーを介在させて焼結接合するため、優れた接合強度が得られ、セラミックス成形体どうしが連続的に一体化し、接合面で強度の低下等のないセラミックス複合体を得ることができる。
【００７５】
また、本発明の方法によって作製される薬物徐放用担体は、接合されるセラミックス成形体の形状や組成等に制限がないため、例えば、複雑な形状であっても容易に製造することができる。例えば、気孔率等が相違するセラミックス成形体を接合させたものである場合、薬物の徐放性を容易に調節することができる。
さらに、それぞれの部分において生体親和性および強度等の必要とされる特性を発揮させることができる。
【００７６】
とくに、本発明の薬物徐放用担体を骨誘導因子や抗生物質等の生理活性物質を担持させた骨補填剤として適用する場合には、組織親和性、薬物徐放性および強度とをバランス良く兼ね備えたものとすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）の実施形態を示す立体斜視図である。
【図２】本発明の薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）の製造方法の一例を示す概略図である。
【図３】本発明の薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）の製造方法の一例を示す概略図である。
【図４】本発明の薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）について薬物徐放性試験の結果を示すグラフである。
【図５】薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）を頚椎に固定した状態を示す正面図である。
【図６】薬物徐放用担体（頚椎スペーサ）を頚椎に固定した状態を示す側面図である。
【図７】本発明の薬物徐放用担体の他の実施形態を示す立体斜視図である。
【図８】本発明の薬物徐放用担体の製造方法の他の一例を示す概略図である。
【図９】本発明の薬物徐放用担体の製造方法の他の一例を示す概略図である。
【符号の説明】
１、１’ 薬物徐放用担体（薬物徐放用担体用焼結体、頚椎スペーサ）
１０ 頚椎
１２、１４ 椎体
３、３’ セラミックス成形体
３３ 係合溝
３５ 接合面
４ スラリー
５、５’ セラミックス成形体
５１ 孔
５３ 係合溝
Claims (10)
- ともに気孔を備える第１のセラミックス成形体と第２のセラミックス成形体とが接合されてなるセラミックス複合体の前記第１のセラミックス成形体および前記第２のセラミックス成形体の双方に薬物を担持させた薬物徐放用担体であって、
前記第１のセラミックス成形体と、前記第２のセラミックス成形体とは、ともにリン酸カルシウム系化合物で構成され、その気孔率が５〜９０％であり、かつ、互いの気孔率が相異なることにより、前記第１のセラミックス成形体と、前記第２のセラミックス成形体とから徐放される薬物の徐放率が異なるよう構成されており、
前記第１のセラミックス成形体と前記第２のセラミックス成形体とが、これらを接合する接合面において、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下することにより得られた、リン酸カルシウム系化合物の一次粒子を分散させたスラリーを焼結させたものを介して接合されていることを特徴とする薬物徐放用担体。 - 前記セラミックス成形体の少なくとも１つは気孔径が１００〜５００μｍである請求項１に記載の薬物徐放用担体。
- 前記気孔は細孔を備える３次元連通孔である請求項１または２に記載の薬物徐放用担体。
- 前記セラミックス成形体の少なくとも１つは前記細孔の細孔径が０．１〜２０μｍである請求項３に記載の薬物徐放用担体。
- 前記セラミックス成形体の少なくとも１つはＣａ／Ｐ比が１．０〜２．０のリン酸カルシウム系化合物からなる請求項１ないし４のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
- 前記セラミックス成形体の少なくとも１つはハイドロキシアパタイトからなる請求項１ないし５のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
- 前記薬物は生理活性物質である請求項１ないし６のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
- 前記セラミックス複合体は骨補填材である請求項１ないし７のいずれかに記載の薬物徐放用担体。
- ともに気孔を備える第１のセラミックス成形体と第２のセラミックス成形体とが接合されてなるセラミックス複合体の前記第１のセラミックス成形体および前記第２のセラミックス成形体の双方に薬物を含浸させた薬物徐放用担体の製造方法において、
ともにリン酸カルシウム系化合物で構成され、その気孔率が５〜９０％であり、かつ、互いの気孔率が相異なり、それぞれから徐放される薬物の徐放率が異なるよう構成されている前記第１のセラミックス成形体と、前記第２のセラミックス成形体とを用意する工程と、
前記第１のセラミックス成形体の接合面と、前記第２のセラミックス成形体の接合面とに、水酸化カルシウムスラリーにリン酸水溶液を滴下することにより得られた、リン酸カルシウム系化合物の一次粒子が分散したスラリーを介在させて焼結しセラミックス複合体を作製する工程と、
前記セラミックス複合体に前記薬物を担持させる工程とを含むことを特徴とする薬物徐放用担体の製造方法。 - 前記接合用セラミックスはハイドロキシアパタイトである請求項９に記載の薬物徐放用担体の製造方法。
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