JP2001224679A - 多孔性のセラミックボディー - Google Patents

多孔性のセラミックボディー

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JP2001224679A JP2000384050A JP2000384050A JP2001224679A JP 2001224679 A JP2001224679 A JP 2001224679A JP 2000384050 A JP2000384050 A JP 2000384050A JP 2000384050 A JP2000384050 A JP 2000384050A JP 2001224679 A JP2001224679 A JP 2001224679A
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リー シホン
Groot Klaas De
デ グロート クラース
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イアン フランコイス ライローレ ピエレ
Blitterswijk Clemens A Van
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Wijn Joost Robert De
ロベルト デ ウィン ヨースト
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【課題】ネガティブレプリカ法に基く合成骨片置換え物
である多孔性のセラミックボディーその製造法及び組織
エンジニアリングの足場としてそれを使用する方法の提
供。 【解決手段】1)セラミック物質の水性スラリーを製造
すること、 2)該スラリーを液状の粘凋な有機相と混合してドウを
得ること(ここで、該有機相は、水に実質的に不溶であ
り、かつガス状残渣へと熱分解し得る)、 3)ドウを乾燥すること、及び 4)熱分解により該有機相を除去することの段階を含
む、多孔性のセラミックボディー、その製造方法及びそ
の使用方法。特に、セラミック物質がリン酸カルシウム
であり、有機相が、ワックス、シェラック、脂肪酸、脂
肪、エポキシ樹脂、ポリウレタン樹脂、ポリエステル樹
脂、ポリ(メタ)アクリレート樹脂、及びそれらの組合
せより成る群から選ばれる物質であり、得られた多孔性
セラミックボディーは、400〜4000μmの平均寸
法の相互連結された孔、少なくとも40%の多孔度、及
び少なくとも10MPaの圧縮強度を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、多孔性のセラミックボ
ディーを製造する方法及び該方法により得られ得るボデ
ィーに関する。本発明は更に、組織エンジニアリングの
足場として該ボディーを使用する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】骨格組織の再生は、異常発育、外傷、腫
瘍及び外科的介在を要求される他の状態から発生する骨
格欠陥の再構成ための新しい手段として認識されてい
る。自己骨片移植は、優れた生物学上の結果を伴う骨移
植のすばらしい標準と考えられる。しかし、自己骨片ス
トックは限定され、かつとりわけ、大きな骨格欠陥に遭
遇するとき、しばしば不十分である。同種移植片が代り
の物質として使用されるが、それは、免疫学的に媒介さ
れる合併症及び病気伝播の危険性を伴う。自己移植片及
び同種移植片物質の更なる欠点は、骨空隙との最適な適
合を達成するための成形や形成のためのそれらの限定さ
れた可能性を含む。
【0003】外科技術及び医学知識は発展し続けるの
で、自己移植片物質の限定された供給及び同種移植片の
使用に伴う健康の危険性からの結果として、合成骨片置
換え物質についてのますます強い要求がある。ヒドロキ
シアパタイトは20年間を超えて骨環境に使用するため
に研究され続けており、そしてセラミックの生物適合性
及びその骨伝導挙動が満足に達成される。多孔性のHA
が、緻密なHAより分解性かつ骨伝導性である故に、負
荷がかかる骨欠陥及び負荷がかからない骨欠陥の両方の
充填のために合成の多孔性ヒドロキシアパタイト(H
A)骨置換え物質の開発にますます強い関心がある。そ
のような技術は、修復部位を通る、血管新生の回復及び
骨組織の完全な浸透のための能力を有することができ
た。
【0004】三次元上部構造としての種々の足場設計
は、骨再生物質が、空隙充填物、移植片、又は移植コー
テイングの形態において特定の整形外科適用のためにあ
つらえ設計され得るように、骨再生物質の機能性を最適
化するためのアプローチとして立証された。細胞移行の
ための最適な空間状態、及び構造要素例えば孔及び線維
の配列による維持を提供し得るところの骨細胞及び組織
キャリヤーを開発する試みにおいて、「生きている」物
質を使用することの成否が研究中である。そのような生
きている物質は、生きている組織と一緒に開放多孔性
(open-porous)移植片系の形状をとることができた。
換言すると、これは、いわゆるハード組織エンジニアリ
ングである。
【0005】多孔性のHAセラミックを製造するための
最も伝統的な方法は、過酸化水素(H22)のような発
泡剤を使用することである。詳細には、HAスラリー
は、HA粉末を水及びH22溶液と混合することにより
製造される。次いで、該スラリーのサンプルは、高めら
れた温度における炉の中に置かれる。H22が分解し、
そしてO2がバルク物質から放出されて、多孔性構造を
もたらす。今日まで、この技術は、臨床適用及び研究分
野の両方において未だ広く使用されている。しかし、こ
のH22法により作られた多孔性セラミックは、本質的
な欠点を有している。即ち、それは「層状多孔性(lami
nar porosity)」を有するに過ぎないと言うことであ
る。換言すると、該孔は、層状部分において大部分相互
連結されており、それ故、真に三次元の相互連結された
構造でない。
【0006】鋳込み成形は、多孔性セラミックを合成す
るための他の方法である。製造経路は、HA粉末を攪拌
下に水、解こう剤及び結合剤と混合することによりHA
スラリー(スリップ)を製造することを含む。このスラ
リー中に、フォームの一種(スポンジ)が浸漬されそし
て圧縮される。結果として、スラリーは該フォーム中に
吸込まれる。セラミック層が、サンプルを圧搾すること
により余分のスラリーを除去した後、スポンジの支柱の
全てに被覆されるであろう。次いで、該サンプルは、マ
イクロ波炉で乾燥され、そして最後に、焼結炉において
焼結される。この方法はしばしばポジティブレプリカ法
と言われる。
【0007】鋳込み成形された物質は非常に多孔性であ
り、かつ、それらは網状構造を有している。しかし、ス
ポンジが焼かれた後に残るところの、セラミック中の内
部欠陥の故に、該物質の強度は、組織エンジニアリング
適用の要求に適合するために増加されることができな
い。
【0008】一方、珊瑚HAは生物適合物質領域におい
て幅広い関心を得た。そのような物質の例は、Inte
rpore(商標)であり、そしてそれは、高多孔度及
び優れたミクロ多孔性表面構造を有している。しかし、
それは高価な物質であり、そしてより重大なことには、
その機械的強度は、組織エンジニアリング適用のために
不十分である。
【0009】概略すれば、多孔性セラミックを製造する
いくつかの公知の方法がある。しかし、骨格再生、ハー
ド組織治療のため、及びハード組織エンジニアリング目
的のためにさえ使用されるべきところの多孔性セラミッ
クの特定の要求がある。骨組織内方成長のために、孔寸
法は、100〜300ミクロンの範囲であるべきであ
り、かつ孔は、十分に相互連結されるべきであることが
認められる。本明細書は、より適切な多孔性セラミック
(組織キャリヤー又は3−D足場)のための要求を生じ
させる。
【0010】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、多孔性のセ
ラミックボディーを製造するための改善された方法を提
供する。該方法は、制御可能な孔寸法の相互連結された
孔を持つセラミックボディーをもたらす。更に、該セラ
ミックボディーの機械的性質は、上記において議論した
公知の方法により製造されたセラミックボディーの機械
的性質に優っている。とりわけ、その圧縮強度ははるか
に高い。
【0011】
【課題を解決するための手段】本発明に従う多孔性のセ
ラミックボディーを製造する方法は、ネガティブレプリ
カ法に基づく。より詳細には、本発明は、 1)セラミック物質の水性スラリーを製造すること、 2)該スラリーを液状の粘凋な有機相と混合してドウ
(dough)を得ること(ここで、該有機相は、水に実質
的に不溶であり、かつガス状の残渣へと熱分解し得
る)、 3)ドウを乾燥すること、及び 4)熱分解により該有機相を除去すること の段階を含む。
【0012】既に述べたように、本発明の方法は、相互
連結された孔から成る多孔性構造を有するところのセラ
ミックボディーが得られると言う利点を有している。更
に、とりわけ高い多孔度が、優れた機械的性質を維持し
つつ達成され得る。
【0013】加えて、本発明の方法により得られ得るセ
ラミックボディーは、ミクロ孔の内側に特定のミクロ多
孔性の表面を持っていることが分った。換言すれば、孔
の内部に該表面を含むセラミックボディーの表面は、あ
る有利な皺の多い状態を有する。この特徴により、細胞
が、例えば、組織エンジニアリング適用において該ボデ
ィーに接種されるとき、細胞の良好な付着が得られる。
また、この特徴により、セラミックボディーは骨誘導を
引起し得る。鋳込み法により製造された上記のセラミッ
ク物質は、この特徴を有しないことが分った。
【発明の実施の形態】
【0014】スラリーが調製されるところのセラミック
物質は原則として、多孔性のボディーを製造するために
要求されるところの任意の物質であり得る。換言すれ
ば、特定のセラミック物質のための選択は、最終製品の
目的適用に依存するであろう。本発明に従う、組織エン
ジニアリングの足場としての多孔性ボディーの目的とす
る適用を考慮して、セラミック物質はリン酸カルシウム
であることが好ましい。非常に好ましいリン酸カルシウ
ムは、リン酸オクタカルシウム、アパタイト、例えば、
ヒドロキシアパタイト及びカーボネートアパタイト、ウ
イトロック石、リン酸α‐トリカルシウム、リン酸β‐
トリカルシウム、リン酸ナトリウムカルシウム、及びこ
れらの組合せより成る群から選ばれ得る。
【0015】ある状況において、水性スラリーに添加剤
を組込むことが所望され得る。そのような添加剤の例
は、バインダー、界面活性剤、pH制御剤、解こう剤等
である。バインダーとして、水溶性ポリマーが使用され
得、例えば、セルロース誘導物(例えば、カルボキシメ
チルセルロース)が、好ましくはスラリー重量に基いて
0.05〜0.5重量%の量で使用され得る。pH調節
剤は、セラミック物質の溶解度を制御するために適切に
使用され得る。(有意量の)セラミック物質が水性相に
溶解することが回避されるべきであることは明らかであ
ろう。当業者は、彼の通常の知識に基いて、ある添加剤
の使用の必要性があるかどうかを決定することができる
であろう。
【0016】スラリー中のセラミック物質の濃度は、水
中での選ばれたセラミック物質の溶解性に依存するであ
ろう。通常、該濃度は、スラリーの重量に基いて50〜
80重量%、好ましくは55〜75重量%で選ばれるで
あろう。スラリーは、均一なスラリーが得られるまで、
攪拌下に水とセラミック物質とを混合することにより製
造され得る。
【0017】既に述べたように、スラリーは有機相と混
合され、そして該有機相は、スラリー中で溶解せず(即
ち、水に実質的に不溶である)、かつスラリー中でセラ
ミック物質と化学的に反応しない。
【0018】スラリー中での有機相の均一分布を可能に
するために、有機相は、混合のときに液体状態であるこ
とを必要とする。更に、得られた混合物が、得られたセ
ラミックボディーの形成を可能にする、成形可能なドウ
の形態を有することを確保するために、有機相は粘凋で
なければならない。有機相の粘度は、スラリーと混合す
るときに比較的低いが、乾燥後に増加することがまた可
能である。
【0019】有機相に適合されなければならない他の条
件は、それが、熱分解によりドウから除去され得なけれ
ばならないことである。有機相は、200℃を超え又は
400℃の温度に曝されると、揮発性及び/又はガス状
の残渣へと分解されることが好ましい。最終的なセラミ
ックボディーの目的とされる適用に依存して、実質的に
チャーにされていない又はタール様の残渣が熱分解する
と形成され、焼結後にセラミックボディーの多孔性の構
造内に夫々残存することが望ましい。
【0020】有機相を形成するために使用され得る物質
の適切な例は、上記の考察に基いて、当業者により容易
に認識されるであろう。選ばれる物質に依存して、有機
溶剤は存在していても存在していなくてもよい。もし、
有機溶剤が使用されるべきなら、それが実質的に、上記
の有機相の特質を妨害しないように選ばれるべきである
ことは明らかであろう。
【0021】全部を網羅するべきことを望むことなし
に、有機相に使用するための次の適切な物質、即ち、ワ
ックス、シェラック、脂肪酸、脂肪、エポキシ樹脂、ポ
リウレタン樹脂、ポリエステル樹脂、ポリ(メタ)アク
リレート樹脂及びこれらの組合せが挙げられ得る。とり
わけ良好な結果は、ポリ(メタ)アクリレート樹脂を使
用して得られた。そのような樹脂は、種々のアクリレー
ト及び/又はメタクリレートモノマーのホモポリマー又
はコポリマーであり得る。好ましくは該樹脂はポリメチ
ルメタクリレートである。
【0022】合成ポリマーが有機相に使用されるとき、
少量のモノマー物質を組み入れることが有利であると分
った。このモノマー物質は、有機相をセラミック物質の
水性スラリーと混合することにより形成されるドウにそ
の場で重合し得、それにより、最終のセラミックボディ
ーにおいて相互連結された孔の形成に有益に作用する。
モノマー物質は、ポリマー重量に対して、最大3:1の
比において含まれ得る。好ましい比は、ポリマー重量に
対して1:1〜1:2.5の範囲である。もし必要な
ら、重合を可能にする適切な触媒又は開始剤の少量が存
在され得る。
【0023】とりわけ高い多孔度を持つセラミックボデ
ィーを製造することが要求される場合に、発泡剤が有機
相中に都合よく含まれ得る。発泡剤は、最大10重量%
の量で有機相に存在され得る。発泡剤の使用により、約
60%の多孔度を達成できることが分った。発泡剤の好
ましい例は、重炭酸ナトリウム及びクエン酸の組み合わ
せであり、該剤は、1:2〜1:5の重量比において適
切に使用され得る。有利に、水(即ち、セラミック物質
の水性スラリーと)と接触させられるときのみ、この特
定の発泡剤は実質的に作用する。これは、有機相がある
程度まで膨張するであろう効果を有する一方、該層はそ
の連続性を維持するであろう。従って、製造されるセラ
ミックボディーの機械的性質は、発泡剤の使用の結果と
して不利に作用されない。
【0024】他の実施態様において、可燃性の粒状物、
例えば、松の枝又は剛直なポリマー繊維が、有機相、セ
ラミック物質のスラリー又は有機相と該スラリーとの混
合物中に組込まれる。この物質は、有機相が熱分解によ
り取除かれるとき、分解することを意味する。結果とし
て、取除かれた粒状物質の形状及び寸法を有するところ
のセラミックボディーの構造において分離した空洞を有
するところのセラミックボディーが得られる。セラミッ
クボディーが、組織エンジニアリングの足場として使用
され、そしてその上に接種された細胞が培養されると
き、そのような空洞は有利に、セラミックボディーを通
る培養媒体の流れを促進するところのトンネル、チャン
ネルの形状を有し得る。
【0025】セラミック物質の水性スラリーと有機相
は、好ましくは1:2〜3:1、より好ましくは1:1
〜2:1の体積比で混合される。ドウは好ましくは、少
なくとも35体積%の有機相を含み、残部は好ましくは
水性スラリーである。ドウの両者の成分は、均一な混合
物を得るために注意されながら任意の方法で混合され得
る。
【0026】ドウは続いて乾燥される。この段階におい
て、重合反応が有機相において生じ得ることが意図され
る。好ましくは乾燥は、大気条件下で少なくとも5時間
継続して実行される。もし、より完全な乾燥が所望され
るなら、マイクロ波がこの目的のために使用され得る。
ドウが乾燥に先立って所望の形状に成形されることが更
に好ましい。そのために、ドウは型に導かれることがで
き、ここで該型は、例えば、ポリプロピレン又はポリエ
チレン型、又は毒性ガスの放出なしに実質的に燃やすこ
とにより除去され得るところの任意の他の物質であり得
る。
【0027】乾燥されたドウは続いて、有機相を熱分解
して、そして除去するために焼結炉中に置かれる。適切
な条件は、有機相の性質に依存するであろう。典型的に
は熱分解は、200〜800℃の温度において達成され
るであろう。有機相が実質的に完全に消失することを確
保するために、加熱は、最長24時間の持続時間又は3
6時間の持続時間にさえ延長され得る。
【0028】熱分解の段階の後に、多孔性のセラミック
ボディーが得られ、そして、それはそれ自体に適用を見
出し得る。しかし、多くの適用のために、セラミックボ
ディーは焼結されることが好ましい。焼結は、800〜
1400℃、好ましくは1000〜1300℃の温度で
実行され得る。
【0029】このようにして得られたセラミックボディ
ーは、優れた機械的性質を有している。とりわけ、それ
は非常に高い強度を有する。圧縮強度は好ましくは、少
なくとも10MPaであろう。更に、セラミックボディ
ーは、非常に有利な配置の多孔性を有する。孔は相互連
結されており、かつ好ましくは、400〜4000μm
の範囲の平均径を有する。セラミックボディーの多孔度
の下限は40%であり得、あるいは50%又は70%と
同じ高さでさえあり得る。
【0030】上記の性質は、組織エンジニアリングの足
場として使用するために非常に適しているセラミックボ
ディーを作る。この点において、術語組織エンジニアリ
ングは、細胞が、足場物質上に接種され、そしてインビ
トロ又はインビボのいずれかにおいてそこで培養され
て、所望するタイプの組織を形成するところの任意のプ
ロセスを言うと意図される。組織の形成のために、種々
のタイプの細胞は、幹細胞から全種類の分化された細胞
の範囲で使用され得る。その機械的性質の故に、本発明
の多孔性のセラミックボディーはとりわけ、組織エンジ
ニアリング骨組織又は負荷がかからない部位、しかしま
た負荷がかかる部位における欠陥の修復のために有用で
ある。
【0031】本発明のセラミックボディーは、所望の多
孔性構造の粒状物を形成するために破砕され得ることが
分った。そのようにして得られた粒状物は、例えば、口
の手術及び顔の形成手術のため、並びに脊椎手術及び整
形外科における適用を見出し得る。好ましくは、粒状物
の粒子の平均径は、2〜3.5mmである。
【0032】本発明は、次の限定するものでない実施例
により説明される。
【0033】
【実施例】使用された化学物質: ヒドロキシアパタイト粉末(HA)、Merck ポリメチルメタクリレート(PMMA) カルボキシメチルセルロース(CMC) Dolapix、Zschimmer & Schwar
z Gmbh製 アンモニア溶液(25%)Merck ポリメチルメタクリレート(PMMA)粉末 (Dental Biolux Internation
al メチルメタクリレート(MMA)モノマー ジベンゾイルパーオキシド(DBPO、通常の75%純
度) N,Nジメチル‐p‐トルイジン(DMPT)
【0034】スラリーは、指定された量で表1に掲げら
れた成分を混合することにより製造された。攪拌は均一
なスラリーが得られるまで続けられた。
【0035】
【表1】
【0036】有機相は、夫々、9.3グラム及び3.7
グラムの量で粉末及び液体成分を混合することにより製
造された。該成分は、テフロン(登録商標)ビーカー中
で互いに加えられ、そして均一な混合物が得られるまで
攪拌された。両成分の性質は表2に明記されている。
【0037】
【表2】
【0038】次に、35.0グラムのHAスラリー及び
有機相が、穏やかな攪拌下に混合された。HAスラリー
対有機相の体積比は6:4であった。有機相は、室温
(RT)に設定することを許された。得られた複合体の
緑色ボディーは、6時間空気中で乾燥された。
【0039】最後に、乾燥された複合体の緑色ボディー
は焼結炉中に据えられ、図1に示された加熱プロフィー
ルに従って加熱されそして焼結された。
【0040】得られたセラミックボディーの顕微鏡写真
が撮られ、そしてそれは図2、3及び4に示されてい
る。図2は、26.4倍の光学顕微鏡下における構造を
示している。図3は、1250倍で孔内部のセラミック
ボディーのミクロ構造を示しており、かつ図4は、より
高い倍率(2500倍)における同一のミクロ構造を示
している。
【図面の簡単な説明】
【図1】実施例において使用した、ボディー焼結の加熱
プロフィールを示す。
【図2】実施例において得られたセラミックボディーの
構造を示す(26.4倍)。
【図3】実施例において得られたセラミックボディーの
孔内部のミクロ構造を示す(1250倍)。
【図4】実施例において得られたセラミックボディーの
孔内部のミクロ構造を示す(2500倍)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クラース デ グロート オランダ国, 2101 イーエル ヘームス テーデ, エル. ファン ウィクプレイ ン 6 (72)発明者 ピエレ イアン フランコイス ライロー レ オランダ国, 3513 シーティー ウトレ ヒト, クルイスウェヒ 20 ビス (72)発明者 クレメンス アントニ ファン ブリッテ ルスウィク オランダ国, 3467 ピーディー ヘケン ドルプ, ヘケンドルプセ ブールト 2 (72)発明者 ヨースト ロベルト デ ウィン オランダ国, 6522 ビーピー ニメゲ ン, ベルグ エン ダルセウェヒ 80

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】1)セラミック物質の水性スラリーを製造
    すること、 2)該スラリーを液状の粘凋な有機相と混合してドウを
    得ること(ここで、該有機相は、水に実質的に不溶であ
    り、かつガス状残渣へと熱分解し得る)、 3)ドウを乾燥すること、及び 4)熱分解により該有機相を除去することの段階を含
    む、多孔性のセラミックボディーの製造方法。
  2. 【請求項2】 セラミック物質がリン酸カルシウムであ
    るところの請求項1記載の方法。
  3. 【請求項3】 リン酸カルシウムが、リン酸オクタカル
    シウム、ヒドロキシアパタイト、カーボネートアパタイ
    ト又は他のアパタイト、ウイトロック石、リン酸α‐ト
    リカルシウム、リン酸β‐トリカルシウム、リン酸ナト
    リウムカルシウム、及びそれらの組合せより成る群から
    選ばれるところの請求項2記載の方法。
  4. 【請求項4】 スラリーが、スラリー重量に基いて50
    〜80重量%のセラミック物質を含むところの請求項1
    〜3のいずれか一つに記載の方法。
  5. 【請求項5】 有機相が、ワックス、シェラック、脂肪
    酸、脂肪、エポキシ樹脂、ポリウレタン樹脂、ポリエス
    テル樹脂、ポリ(メタ)アクリレート樹脂、及びそれら
    の組合せより成る群から選ばれる物質を含むところの請
    求項1〜4のいずれか一つに記載の方法。
  6. 【請求項6】 有機相が、ポリ(メタ)アクリレート樹
    脂を含むところの請求項5記載の方法。
  7. 【請求項7】 有機相が、乾燥すると固化するところの
    請求項1〜6のいずれか一つに記載の方法。
  8. 【請求項8】 有機相が、ポリメチルメタクリレート、
    メチルメタクリレート及び重合開始剤を含むところの請
    求項6又は7記載の方法。
  9. 【請求項9】 ドウが、大気条件下で少なくとも5時間
    乾燥されるところの請求項1〜8のいずれか一つに記載
    の方法。
  10. 【請求項10】 有機相が、200〜800℃の温度で
    除去されるところの請求項1〜9のいずれか一つに記載
    の方法。
  11. 【請求項11】 請求項1〜10のいずれか一つに記載
    の方法により得られ得る多孔性のセラミックボディー。
  12. 【請求項12】 400〜4000μmの平均寸法の相
    互連結された孔、少なくとも40%の多孔度、及び少な
    くとも10MPaの圧縮強度を有する、請求項11記載
    の多孔性のセラミックボディー。
  13. 【請求項13】 組織エンジニアリングの足場として、
    請求項11又は12記載の多孔性のセラミックボディー
    を使用する方法。
  14. 【請求項14】 多孔性のセラミックボディーが、80
    0〜1400℃の温度で焼結されるところの請求項1〜
    10のいずれか一つに記載の方法。
  15. 【請求項15】 請求項14記載の方法により得られ得
    る多孔性のセラミックボディー。
  16. 【請求項16】 400〜4000μmの平均寸法の相
    互連結された孔、少なくとも40%の多孔度、及び少な
    くとも10MPaの圧縮強度を有する、請求項15記載
    の多孔性のセラミックボディー。
  17. 【請求項17】 組織エンジニアリングの足場として、
    請求項15又は16記載の多孔性のセラミックボディー
    を使用する方法。
  18. 【請求項18】 請求項11若しくは12記載の多孔性
    のセラミックボディー又は請求項15若しくは16記載
    の多孔性のセラミックボディーを破砕することを含む、
    多孔性のセラミック粒状物の製造方法。
  19. 【請求項19】 2〜3.5mmの平均粒子径を有す
    る、請求項18記載の方法により得られ得る多孔性のセ
    ラミック粒状物。
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