KR20020014034A - 망상골형 골이식재 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생체 세라믹 분말로 구성되고 3차원적으로 연결된 기공구조를 갖는 망상골형 골이식재 및 그 제조방법에 관한 것으로서 수용성 고분자 화합물을 물에 1∼20 중량%로 혼합한 후 용해하여 결합제를 제조하는 단계와; 상기의 결합제를 생체 세라믹 분말에 첨가한 후 교반하여 코팅액을 제조하는 단계와; 상기의 코팅액을 다공성 폴리머 필터에 코팅한 후 회전하는 롤러나 원심 분리 장치를 사용하여 지지체 내에 함유하는 과량의 코팅액을 제거하는 단계와; 상기의 코팅된 필터를 20∼95℃에서 건조시킨 후 열처리하여 성형체의 폴리머를 태우고 남은 생체 세라믹을 소결시키는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 망상골형 골이식재 및 그 제조방법을 제공한다. 본 발명의 망상골형 골이식재는 종래의 산호를 이용한 골이식재보다 환경보호와 제조단가 측면에서 유리할 뿐만 아니라 망상골형 골이식재의 기공크기를 변화시킬 수 있으며 반복 코팅 횟수를 조절함으로써 기공율과 강도를 변화시킬 수 있다.

Description

망상골형 골이식재 및 그 제조방법{Cancellous bone type bone filler and process for its production}

본 발명은 망상골형 골이식재 및 그 제조방법에 관한 것으로써, 특히 뼈대체제로 사용되는 생체 세라믹 분말로 구성되고 3차원적으로 연결된 기공구조를 갖는망상골형 골이식재 및 그 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로 외상이나 골다공증같은 질환으로 인해 골결손부가 발생할 경우 그 부위에 골을 채워서 골유합시키고 있다. 상기의 골유합에 가장 보편적인 방법은 다른 부위의 자신의 골을 일부 채취해서 이식하는 자가골이식법과 동물의 뼈를 화학처리하여 이식하는 이종골이식법이 있다. 자가골이식법의 경우에는 많은 양을 채취하기 어렵고 공여부위에 합병증이 발생할 문제점이 있으며 이종골이식법의 경우에는 면역반응과 함께 골유합이 지연되는 문제 때문에, 자가골과 이종골을 대체할 만한 성능을 가진 인공골이 최근에 많이 개발되고 있다.

인공골은 신생골이 자라들어 갈 수 있는 다공성의 형태가 선호되며 이를 구성하는 재료로는 실제 골의 주요성분인 하이드록시 아파타이트[Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]계 인산칼슘이 시용되고 있다. 또한 생체용해성이 뛰어난 석고(CaSO₄)를 정제(pellet)형태로 성형한 제품도 사용되고 있다. 다공성 아파타이트는 크게 두종류로 나눌 수 있는데 하나는 탄산칼슘(CaCO₃)으로 이루어진 자연산 산호를 인산염 용액에 넣고 수열변성시킨 다공성 하이드록시 아파타이트와 또 다른 하나는 인공적으로 합성한 하이드록시 아파타이트에 구형 폴리머 전구체를 혼합하고 열처리를 통해 태워버리므로써 기공을 형성시키는 다공성 하이드록시 아파타이트가 있다.

구체적인 예로 미합중국 공개특허 제392997호는 해양생물체의 다공성 카보네이트와 같은 미세구조를 갖는 하이드록시 아파타이트로 구성된 합성재료에 관한 것이며, 미합중국 공개특허 제4976736호는 정형외과 및 치과분야에서 유용하게 사용되는 생체재료에 관한 것으로 탄산칼슘으로 구성된 기저층과 하이드록시 아파타이트와 같은 합성인산염으로 구성된 표면층으로 구성되어 있는 생체재료에 관하여 개시되어 있다. 상기의 두 특허에 따르면 자연산 산호는 그 구조 자체가 3차원으로 서로 연결된 기공으로 이루어져 있어 그 구조를 그대로 이용할 수 있고 재질이 탄산칼슘으로 되어 있기 때문에 이를 인산염 처리를 하면 바로 하이드록시 아파타이트로 변성시킬수 있는 장점이 있다. 또한 변성시킨 하이드록시 아파타이트의 두께를 조절하면 바깥쪽은 하이드록시 아파타이트이고 안쪽은 탄산칼슘이므로 흡수속도를 조절할 수도 있다. 그러나 산호초의 구조를 그대로 이용하기 때문에 기공의 크기나 기공율의 조절이 쉽지 않으며 흡수속도 조절을 위한 인산칼슘 화합물의 복합화도 어려운 문제점이 있다.

대한민국 공개특허 제88-000066호는 2차원의 연속적인 소공을 갖는 골이식재 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 외과 및 정형외과 분야에서 뼈 대체재 또는 치과의술 및 구강 외과분야에서 뼈공동의 충전제로 유용한 히드록시 아파타이트로 구성되고 2차원 방향으로 연속상 통로를 갖는 골이식재에 관한 것이다. 상기와 같은 구형 폴리머 전구체를 하이드록시 아파타이트와 혼합하고 열처리를 통해 태워버림으로써 기공을 형성하는 다공성 하이드록시 아파타이트는 구형 폴리머 전구체의 비율을 조절하여 기공율을 원하는 대로 변화시킬 수 있는 장점이 있으나 구형 폴리머 전구체를 사용하기 때문에 기공끼리 연결되기 어려우며 구형 폴리머가 접촉하더라도 연결된 기공이 너무 작기 때문에 골이 자라들어가기에는 너무 작은 문제점이 있다.

본 발명은 상기한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 제안된 것으로써, 본 발명의 목적은 골이식에 필요한 골수복재의 최적의 형태를 갖는 망상골형 골이식재 및 기공의 크기와 기공율을 조절할 수 있는 망상골형 골이식재의 제조방법을 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 망상골형 골이식재의 사진으로 도 1a는 코팅 및 건조후의 사진, 도 1b는 소결후의 사진.

도 2는 본 발명에 따른 망상골형 골이식재를 주사전자 현미경을 이용하여 측정한 사진.

도 3은 실시예 1의 망상골형 골이식재를 가토의 골결손부에 삽입하고 4주가 지난 다음 채취하여 관찰한 현미경 사진.

도 4는 실시예 2의 기공크기별 골이식재를 가토의 골결손부에 삽입하고 8주가 지난 다음 채취하여 관찰한 현미경 사진으로 도 4a는 기공크기 50㎛ 시편의 사진, 도 4b는 기공크기 100㎛ 시편의 사진, 도 4c는 기공크기 300㎛ 시편의 사진, 도 4d는 기공크기 500㎛ 시편의 사진.

상기한 목적을 달성하기 위해 본 발명은 생체 세라믹 분말로 구성되고 기공크기가 50㎛∼2.5mm이며 3차원적으로 연결된 기공구조를 갖는 것을 특징으로 하는 망상골형 골이식재를 제공한다.

또한, 본 발명은 수용성 고분자 화합물을 물에 1∼20 중량%로 혼합한 후 용해하여 결합제를 제조하는 단계와; 상기의 결합제를 생체 세라믹 분말에 첨가한 후 교반하여 코팅액을 제조하는 단계와; 상기의 코팅액을 다공성 폴리머 필터에 코팅한 후 회전하는 롤러나 원심 분리 장치를 사용하여 지지체 내에 함유하는 과량의 코팅액을 제거하는 단계와; 상기의 코팅된 필터를 20∼95℃에서 건조시킨 후 열처리하여 성형체의 폴리머를 태우고 남은 생체 세라믹을 소결시키는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 망상골형 골이식재의 제조방법을 제공한다.

이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 상세하게 설명한다.

망상골형 골이식재의 기공크기는 원료로 사용되는 폴리머 필터의 기공크기에 의해 크게 좌우되며 신생골이 자라는데 매우 중요한 요소이다. 시중에서 쉽게 구할 수 있는 폴리머 필터의 기공크기는 10ppi(pores per inch, 2.5mm)∼140ppi(50㎛)의범위로 다양하며 본 발명에서는 상기의 폴리머 필터를 사용한다.

폴리머 필터에 코팅하는 생체 세라믹 원료로는 생체에 활성을 갖는 하이드록시 아파타이트, 인산삼칼슘(Ca₃(PO₄)₂), 인산일칼슘(Ca₂P₂O₇), 육인산사칼슘(Ca₄P₆O₁₉) 등의 인산칼슘 화합물 및 생체 불활성으로 같은 부피의 인산칼슘 화합물에 비해 강도가 3배 이상인 알루미나(Al₂O₃), 지르코니아(ZrO₂) 중에서 적어도 1종 이상인 물질을 사용한다.

생체 세라믹 분말의 코팅층 두께는 20㎛∼1mm의 범위에서 조절할 수 있다. 코팅층 두께는 다공성 폴리머 필터의 기공 크기와 관련이 있어 최종 망상골형 골이식재의 기공크기를 결정하게 되는데 코팅 층이 두꺼우면 코팅된 세라믹의 양이 많게 되고 상대적으로 기공크기가 감소하게 된다. 생체 세라믹 분말의 코팅층 두께가 20㎛ 미만이면 강도가 너무 약한 문제가 있으며 코팅층 두께가 1mm를 초과하게 되면 연결 기공이 막히는 문제가 있다.

결합제는 생체 세라믹 분말을 다공성 폴리머 필터의 표면에 강하게 부착시키는 역할을 하며, 물을 용매로 하고 폴리비닐알코올(PolyVinyl Alcohol, PVA), 에틸셀룰로우스(EthylCellulose, EC), 메틸셀룰로우스(MethylCellulose, MC), 폴리에틸렌글리콜(PolyEthyleneGlycol, PEG)등의 수용성 고분자 화합물을 사용한다. 결합제로 유기용매와 유기용매에 녹는 고분자 화합물을 사용할 경우에 생체 세라믹 분말을 강하게 부착시키나 건조시 용매가 휘발하면서 발생하는 기체가 성형체를 부풀리는 문제가 있기 때문에 수용성 고분자 화합물과 물을 사용하는 것이 적합하다.

결합제의 농도는 1∼20중량%의 범위로서 바람직하게는 5∼15중량%의 범위에서 충분한 접착강도을 얻을 수 있다. 결합제의 첨가량이 5중량% 미만일 때는 결합강도가 충분치 않으며 20중량%를 초과하게 되면 결합제의 농도가 지나치게 높아져서 코팅공정시 폴리머 필터의 기공이 막히는 문제점이 있다.

생체 세라믹과 수용성 결합제의 혼합비율은 생체 세라믹를 기준으로 결합제를 20∼300중량%를 혼합할 수 있으며, 바람직하게는 30∼200중량%를 혼합할 경우에 충분한 부착강도를 얻을 수 있다. 결합제의 혼합비율이 20중량% 미만인 경우에는 폴리머 필터 표면에 대한 부착강도가 충분치 않으며 300중량%를 초과할 경우에는 폴리머 필터 표면에 대한 부착강도는 높아지나 폴리머의 양이 너무 많아 열처리 후 망상골형 골이식재의 강도가 떨어지는 문제점이 있다. 또한 제조공정에 따라 결합제는 에폭시, 레진, 폴리비닐뷰티랄(Poly Vinyl Butiral)등의 고분자 화합물을 사용할 수 있다.

도 1은 본 발명에 따라 제조된 망상골형 골이식재를 카메라로 찍은 사진으로서, 도 1a는 다공성 폴리머 필터에 생체 세라믹 슬러리를 코팅하고 건조시킨 성형체의 사진이며, 도 1b는 성형체를 열처리하여 폴리머는 다 태우고 세라믹은 소결시킨 소결체의 사진이다. 도 2는 소결시킨 망상골형 골이식재를 주사전자현미경을 이용하여 측정한 사진으로서 세라믹 뼈대(skeleton)로 이루어진 균일한 크기의 기공들이 서로 연결되어 있음을 알 수 있다.

본 발명의 망상골형 골이식재의 제조공정을 각 단계에 따라 상세히 설명하면 다음과 같다.

첫 번째 단계는 결합제를 준비하는 단계로서 60∼95℃로 가열된 물에 1∼20중량%의 PVA, EC, MC, PEG 등의 수용성 고분자 화합물을 첨가하고 자석 교반기(magnetic stirrer)로 1∼10시간 교반하여 완전히 녹인다.

두 번째 단계는 코팅액을 준비하는 단계로서 생체 세라믹 분말에 첫 번째 단계의 결합제 용액을 30∼200중량%로 첨가하고 자석 교반기를 사용하여 충분히 혼합한다. 이때 분말의 응집을 억제하고 잘 섞일 수 있도록 0.01∼10중량%의 분산제를 첨가하며 코팅시 기공이 막히는 문제를 해결하기 위해 계면활성제를 0.01∼5중량% 첨가한다.

세 번째 단계는 코팅단계로서 코팅액이 담긴 용기에 다공성 폴리머 필터를 함침하여 충분히 적신 후 회전하는 2개의 롤러 사이에 끼워 넣어 폴리머 필터에 함침되어 있는 과량의 코팅액을 제거한다. 또는 원심 분리 장치를 사용하여 과량의 코팅액을 제거할 수 있다. 이 과정을 거친 폴리머 필터의 줄기에는 생체 세라믹 분말이 균일하게 묻어 있으며 필터내의 기공을 막는 코팅액 막(film)은 압축공기를 불어 주어 제거한다.

네 번째 단계는 건조 및 열처리 단계로서 성형체를 20∼95℃에서 5∼12시간 건조한다. 처음엔 일정시간 상온에서 건조하고 건조온도를 높인다. 처음부터 건조온도를 높이면 균열이 발생할 위험이 크고 건조온도를 120℃이상으로 하면 고분자의 분해가 일어나는 문제점이 있다. 완전히 건조된 성형체를 서서히 승온하여 폴리머를 태우고 소결시켜 망상골형 골이식재를 완성한다. 승온속도는 0.01℃/min∼5℃/min 사이의 범위가 바람직하며 승온속도가 너무 빠르면 폴리머가급격히 타게 되므로 세라믹 분말의 형체를 잃게 될 위험이 있다. 열처리시에는 산소 또는 수소와 산소의 혼합 분위기 하에서 수행하여 폴리머의 완전한 연소를 유도한다.

본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.

<실시예 1>

1∼2㎛의 입자크기를 갖는 PVA를 10중량% 녹인 결합제 용액에 하이드록시 아파타이트 분말 30g을 첨가하여 코팅액을 제조한다. 생체 세라믹 분말을 기준으로 결합제가 100 중량%되도록 한다. 이때 분말의 응집을 방지하기 위해서 수계 분산제(5468, San nop co.)를 0.1∼5 중량 % 첨가하고 다공성 폴리머 필터(Polyurethane foam, SIF co. USA)에 대한 코팅액의 젖음특성(wetting property)이 좋지 않은 경우에는 코팅액에 계면활성제(surfactant, silane계)를 0.05∼2 중량 % 첨가하여 젖음특성을 향상시킬 수 있다.

기공크기가 80ppi (130㎛)인 다공성 폴리머 필터를 상기의 코팅액에 함침시킨 후 2개의 회전하는 롤러 사이로 통과시켜 기공에 함침되어 있는 과량의 코팅용액을 제거한다. 1회 코팅시 폴리머 필터 줄기위에 코팅되는 두께는 코팅액의 점도에 따라 20㎛∼100㎛의 범위이며 반복코팅으로 균일하게 코팅한다.

또한 기공율을 변화시키기 위해 반복코팅하면 최종산물의 기공율을 50∼85%의 범위에서 변화시킬 수 있다. 기공율이 50% 이하가 되면 기공이 상당부분 막히는 문제가 있고 85% 이상이 되면 강도가 너무 약해 다루기 힘든 문제가 있다. 상기의단계에서 코팅된 폴리머 필터의 기공이 코팅액에 의해 생긴 얇은 막에 의해 막힐 수 있는데 이는 반드시 압축공기 주입으로 뚫어 주어야 한다. 성형체는 상온에서 충분히 건조한 다음 온도를 올려 수분을 확실히 날려 버린 후 열처리를 행한다. 열처리는 폴리머가 천천히 탈 수 있도록 천천히 승온하고 폴리머의 완전 연소를 위해 산소 단독 혹은 산소와 수소의 혼합 기체 분위기 하에서 행하고 소결온도까지 승온시켜 소결을 행한다. 소결이 끝나고 로냉시킨 후 로에서 꺼내고 3∼5mm의 조각으로 분쇄하여 세척하고 건조시킨 후 감마선 소독 혹은 에틸렌옥사이드로 소독을 하고 진공포장한다.

도 3은 상기과 같이 제조된 망상골형 골이식재를 가토의 골결손부에 삽입하고 4주가 지난 다음 채취하여 관찰한 현미경 사진으로서, 3차원 기공사이로 신생골이 자라들었으며 시편 주위에 염증반응이나 이물반응이 없이 완전히 신생골과 유합했음을 알 수 있다. 이로부터 본 발명의 망상골형 골이식재가 골수복재로 충분히 사용될 수 있음을 알 수 있다.

<실시예 2>

망상골형 골이식재의 최적의 기공크기를 결정하기 위해서 다음과 같은 모델실험을 행하였다. 기공크기에 대한 생체반응을 효과적으로 관찰하기 위해서 기공크기가 다른 망상골형 골이식재를 실시예 1과 같은 방법으로 제조하고 이를 가토의 골결손부에 삽입한 후 8주 후 희생하여 신생골 성장 양상을 확인하였다.

도 4a, 도 4b, 도 4c, 도 4d는 각각 기공크기가 50, 100, 300, 500㎛인 상기의 시편들을 현미경으로 관찰한 사진들로서 모든 시편에서 신생골이 성장했음을 알수 있다. 특히 300㎛의 시편에서 신생골이 가장 효과적으로 들어찼음을 볼 수 있으며 이로부터 망상골형 골이식재의 기공크기는 300㎛ 정도에서 결정하는 것이 바람직함을 알 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 의한 폴리머 필터를 이용하여 3차원적으로 기공이 연결된 다공성 구조를 갖는 망상골형 골이식재는 종래의 산호를 이용한 골이식재보다 환경보호와 제조단가 측면에서 유리할 뿐만 아니라 구성하는 생체 세라믹을 변화시킬 수 있는 장점이 있다. 또한 망상골형 골이식재의 기공크기를 50㎛에서 2.5mm까지 쉽게 변화시킬 수 있으며, 반복 코팅 횟수를 조절함으로써 기공율과 강도를 변화시킬 수 있다.

Claims (6)

1. 생체 세라믹 분말로 구성되고 기공크기가 50㎛∼2.5mm이며 3차원적으로 연결된 기공구조를 갖는 것을 특징으로 하는 망상골형 골이식재.
2. 제 1항에 있어서,

   상기 생체 세라믹 분말은 하이드록시 아파타이트, 인산삼칼슘, 인산일칼슘, 육인산사칼슘, 알루미나, 지르코니아로 이루어진 군으로부터 1종이상 선택된 물질로 이루어짐을 특징으로 하는 망상골형 골이식재.
3. 수용성 고분자 화합물을 물에 1∼20 중량%로 혼합한 후 용해하여 결합제를 제조하는 단계와; 상기의 결합제를 생체 세라믹 분말에 첨가한 후 교반하여 코팅액을 제조하는 단계와; 상기의 코팅액을 다공성 폴리머 필터에 코팅한 후 회전하는 롤러나 원심 분리 장치를 사용하여 지지체 내에 함유하는 과량의 코팅액을 제거하는 단계와; 상기의 코팅된 필터를 20∼95℃에서 건조시킨 후 열처리하여 성형체의 폴리머를 태우고 남은 생체 세라믹을 소결시키는 단계를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 망상골형 골이식재의 제조방법.
4. 제 3항에 있어서,

   상기의 다공성 폴리머 필터는 기공크기가 10ppi(2.5㎛)∼140ppi(50㎛)인 것을 사용함을 특징으로 망상골형 골이식재의 제조방법.
5. 제 3항에 있어서,

   상기 수용성 고분자 화합물은 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로우스, 메틸셀룰로우스, 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 물질을 사용함을 특징으로 망상골형 골이식재의 제조방법.
6. 제 3항에 있어서,

   상기 생체 세라믹 분말에 대하여 상기 결합제를 20∼300중량% 혼합하여 이루어짐을 특징으로 망상골형 골이식재의 제조방법.