CN113509597A - 骨移植材料组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及骨移植材料组合物，更加详细地，涉及包括羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methylcellulose)的骨移植材料组合物及其制造方法。并且，涉及所述骨移植材料组合物具有羟丙基甲基纤维素的溶解率优异的最优的组成比的骨移植材料组合物。并且，涉及包括用于具有形状维持性的比率的羟丙基甲基纤维素的骨移植材料及其制造方法。并且，更加详细地，涉及包括用于具有最优的渗透性以及形状维持性的比率的羟丙基甲基纤维素的骨移植材料组合物及其制造方法。

Description

骨移植材料组合物
技术领域
本发明涉及一种羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)溶解率优异，并且形状维持性优异的骨移植材料组合物及其制造方法。
背景技术
为了重建缺损的骨，能够使用多种材料和多种方式，例如，可以使用诸如骨粉、骨片、骨块等骨移植材料或者为了重建缺损的骨而使用诸如自体移植、同种移植、异种移植等方法。
为了重建缺损的骨而使用的骨移植材料能够在整形外科、神经外科以及牙科等被使用，例如，可以在椎间盘治疗时用于骨缺损部而引导骨再生，还可以用于植牙(implant)治疗以及口腔额骨缺损的修复等。
此外，韩国授权专利第10-0401941号公开了关于骨移植材料及其制造方法的技术，在使用像这样由生物陶瓷粉末构成且具有三维连通的连通气孔结构的网状骨的情形下，骨移植效果可能在生物相容性、机械物性、毒性等方面有所限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包括具有适合骨形成的溶解率的羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)，并且形状维持性优异的骨移植材料组合物及其制造方法。
并且，本发明涉及包括适合骨形成的羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethylcellulose)的骨移植材料组合物，具体地，期望提供一种与其他溶液形成最优的渗透压的骨移植材料组合物以及骨移植材料组合物的构成。
本发明的一实施例包括骨移植材料和羟丙基甲基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素能够在48小时以内形成50％以上的溶解率。
在本发明的一例，所述骨移植材料组合物能够相对于骨移植材料1重量份而包括羟丙基甲基纤维素0.15重量份至6重量份、0.2重量份至5重量份、0.25重量份至4重量份或者0.3至3重量份。
在本发明的一例提供一种骨移植材料组合物，所述骨移植材料作为天然来源骨移植材料，包括多孔性结构。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，包括如下步骤：(1)混合溶剂和骨形成蛋白质而制造骨形成蛋白质溶液；(2)混合所述骨形成蛋白质和移植材料粉末，将骨形成蛋白质吸附到移植材料粉末；(3)混合并搅拌吸附有所述骨形成蛋白质的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末，并以48小时以内使羟丙基甲基纤维素粉末的溶解率达到50％以上的方式形成凝胶；以及(4)在真空状态下冻结干燥所述凝胶而形成包括多个气孔的结构。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述骨形成蛋白质可以为选自由如下物质形成的群中的至少一个：BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、其重组骨形成蛋白质以及与其等同的骨形成蛋白质。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述骨形成蛋白质溶液的所述骨形成蛋白质浓度为0.05至0.15mg/ml。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline)调节酸度，从而pH为4.6至5。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述步骤(3)中吸附所述骨形成蛋白质的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末的体积比为1:0.2至1:0.8。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，还包括通过环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)或者照射伽马射线对所述骨移植材料组合物进行灭菌处理的步骤。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述环氧乙烷气体的浓度为450mg/l至1200mg/l，或者所述伽马线的照射量为10kGy至25kGy。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物，其中，在球形物发生形状变化的力为最大破坏力，相对于所述球形物的直径的所述发生形状变化后的短轴的减小比率为短轴变化率时，所述最大破坏力(Nmax)除以所述短轴变化率的值为形状维持性，所述形状维持性为50以上。
提供一种骨移植材料组合物，其中，骨移植材料组合物相对于骨移植材料1重量份混合有羟丙基甲基纤维素0.3至3重量份。
在本发明的一例提供一种骨移植材料组合物，所述多孔性骨移植材料为天然来源骨移植材料，形状维持性优异。
本发明的一例提供一种形状维持性优异的骨移植材料组合物的制造方法，包括如下步骤：(1)混合溶剂和骨形成蛋白质而制造骨形成蛋白质溶液；(2)混合所述骨形成蛋白质和移植材料粉末，将骨形成蛋白质吸附到移植材料粉末；(3)混合并搅拌吸附有所述骨形成蛋白质的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末而形成凝胶，赋予骨移植材料组合物的形状维持性；以及(4)在真空状态下冻结干燥所述凝胶而形成包括多个气孔的结构。
本发明的一例提供一种形状维持性优异的骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述骨形成蛋白质可以为选自由如下物质形成的群中的至少一个：BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、其重组骨形成蛋白质以及与其等同的骨形成蛋白质。
本发明的一例提供一种形状维持性优异的骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述骨形成蛋白质溶液的所述骨形成蛋白质浓度为0.05至0.15mg/ml。
本发明的一例提供一种形状维持性优异的骨移植材料组合物的制造方法，其中，用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline)调节酸度，从而pH为4.6至5。
本发明的一例提供一种形状维持性优异的骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述步骤(3)中吸附所述骨形成蛋白质的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末的体积比为1:0.2至1:0.6。
本发明的一例提供一种形状维持性优异的骨移植材料组合物的制造方法，其中，还包括通过环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)或者照射伽马射线对所述骨移植材料组合物进行灭菌处理的步骤。
本发明的一例提供一种形状维持性优异的骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述环氧乙烷气体的浓度为450mg/l至1200mg/l，或者所述伽马线的照射量为10kGy至25kGy。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物，其中，将食盐水的渗透压标准化为100％，在将所述食盐水投入骨移植材料溶解物后12小时至48小时内形成104至112％的渗透压。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物，其中，所述骨移植材料溶解物混合包括羟丙基甲基纤维素的骨移植材料1重量份和溶剂0.5至2重量份，所述包括羟丙基甲基纤维素的骨移植材料是通过相对于骨移植材料1重量份混合羟丙基甲基纤维素0.3至3重量份而形成的。
在本发明的一例提供一种骨移植材料组合物，所述骨移植材料为天然来源骨移植材料。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物，其特征在于，所述溶剂为水。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，包括如下步骤：(1)混合溶剂和骨形成蛋白质而制造骨形成蛋白质溶液；(2)混合所述骨形成蛋白质和移植材料粉末，将骨形成蛋白质吸附到移植材料粉末；(3)混合并搅拌吸附有所述骨形成蛋白质的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末而形成凝胶，赋予渗透压持性；以及(4)在真空状态下冻结干燥所述凝胶而形成包括多个气孔的结构。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述骨形成蛋白质可以为选自由如下物质形成的群中的至少一个：BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、其重组骨形成蛋白质以及与其等同的骨形成蛋白质。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述骨形成蛋白质溶液的所述骨形成蛋白质浓度为0.05至0.15mg/ml。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline)调节酸度，pH为4.6至5。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述步骤(3)中吸附所述骨形成蛋白质的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末的体积比为1:0.2至1:0.6。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，还包括通过环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)或者照射伽马射线对所述骨移植材料组合物进行灭菌处理的步骤。
本发明的一例提供一种骨移植材料组合物的制造方法，其中，所述环氧乙烷气体的浓度为450mg/l至1200mg/l，或者所述伽马线的照射量为10kGy至25kGy。
本发明的一例提供一种通过所述骨移植材料组合物的制造方法制造的骨移植材料组合物。
根据本发明的包括羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)的骨移植材料组合物在预定时间内羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)的溶解率优异，刚度和非复原性强而形状维持性优异，与其他溶液形成最优的渗透压，因此具有骨形成活性化、生物相容性、使用方便性优异的效果。
附图说明
图1是示意性地示出根据本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法顺序的图。
图2是示出反映关于本发明的实验例1的结果数据(表1)而示出根据羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)的重量比和时间的残留率的图。
图3是示出反映关于本发明的实验例2的结果数据(表2)而示出根据羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)的重量比的体积减小率的图。
图4是示出关于羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)的重量比的「骨移植材料组合物球(sphere)最大破坏力(N)/骨移植材料组合物球(sphere)短轴变化率」的图，是示出用于形状维持性优异的骨移植材料组合物的羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)的重量比的图。
图5是关于本发明的实验例的结果数据，为示出将改变溶剂的重量份而形成的骨移植材料溶解物和食盐水混合后以渗透比示出根据时间的混合食盐水比纯食盐水的渗透压变化的图。
具体实施方式
本发明的一实施形态的实施例涉及可以通过包括骨移植材料和羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)而具有优异的骨形成活性化、生物相容性、使用方便性效果的骨移植材料组合物。
然而，为了更加明确且简洁的说明，在关于本实施形态的说明中将省略与其他实施形态重复的部分，其说明被省略并不表示将该部分从本发明除外，其权利范围应当与其他实施形态一样被认可。
在说明本发明时，在关于与本发明相关的公知技术的具体说明被判断为可能对本发明的要旨带来不必要的混淆的情形下将省略其详细说明。并且，后述的术语为考虑到本发明中的功能而定义的术语，其可以根据用户、使用者的意图或者惯例而不同。因此，其定义应当基于贯穿本说明书的全部的内容为基础而被确定。
本发明的技术思想通过权利要求书而被决定，以下的实施例仅为用于向在本发明所属技术领域具有普通知识的人员有效说明本发明的技术思想的一手段。
在本发明中，在由化学式表示的重复单元、化合物或者树脂存在异构体的情形下，表示重复单元、化合物或者树脂的相应化学式表示包括该异构体的代表化学式。
以下说明本发明的具体实施例。然而，其仅为示例，本发明并不限于此。
本发明的骨移植材料组合物包括多孔性骨移植材料以及羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)。骨移植材料组合物能够被移植到骨缺损部并将其填充而用于骨缺损部的修复。
在此，“填充”包括在不具有刚性的状态下被应用到骨缺损部的情形以及在具有刚性的状态下被应用到骨缺损部的情形两者。对骨移植材料组合物赋予刚性而应用到骨缺损部可以表示用形状形成装置(例如，三维打印机等)而制造成与骨缺损部对应的形状且具有刚性的状态后应用到骨缺损部的情形。
骨移植材料组合物可以通过包括羟丙基甲基纤维素而使骨移植材料组合物具有针对骨缺损部的附着性。与此同时，骨移植材料组合物可以通过HPMC而被赋予形状维持性。在形状维持性优异的情形下，即使在上颚应用骨移植材料组合物也可以不会流下并与骨缺损部匹配地被应用，即使产生由于咀嚼运动等导致的冲击，也可以帮助骨移植材料组合物不脱离骨缺损部。
在根据本发明的一实施例的骨移植材料组合物，为了最优化羟丙基甲基纤维素的溶解性的组合物的构成比为羟丙基甲基纤维素相对于多孔性骨移植材料1重量份为0.1至6重量份，更加优选地，可以形成为0.3至3重量份。
在所述羟丙基甲基纤维素的含量相对于多孔性骨移植材料为1重量份小于0.3重量份的情形下，虽然羟丙基甲基纤维素的含量小而在短时间内快速溶解，但由于与骨移植材料结合的量太少，因此容易被析出，从而可能存在难以起到作为骨移植材料的功能的问题。并且，在所述羟丙基甲基纤维素的含量相对于多孔性骨移植材料1重量份而超过3重量份的情形下，由于羟丙基甲基纤维素的含量高而发生骨移植材料羟丙基甲基纤维素的固化，因此溶解非常慢，其可能不适合骨生成速度。反而在一部分所述羟丙基甲基纤维素的含量相对于多孔性骨移植材料1重量份而超过3重量份的情形下，由于羟丙基甲基纤维素的体积增加，从而形成羟丙基甲基纤维素包裹骨移植材料的形状，从而可能在口腔内的多湿环境中发生羟丙基甲基纤维素的溶解之前先吸收水分，因此骨移植材料的体积随着时间流逝可能增加。因此，为了最优化羟丙基甲基纤维素的溶解性，将羟丙基甲基纤维素的含量定为相对于多孔性骨移植材料1重量份为0.1至6重量份，更加优选地，将实施为0.3至3重量份。
所述溶解中，作为一例，可以利用水作为溶剂，以％表示将骨移植材料组合物水合而随着溶解时间形成的溶解率。所述水相比水合的骨移植材料组合物使用1至1.5重量份，更加优选地，以1.2至1.5重量份实施而进行水合。其为用于骨移植材料组合物的水合的最优水合量的一例。
本发明的另一实施形态的骨移植材料组合物套件包括前述的骨移植材料组合物和用于安装其的注射器(syringe)。通过提供包括骨移植材料组合物的注射器，可以确保使用方便性，并且可以有效减小使用过程中发生污染的可能性。
然而，为了更加明确且简洁的说明，在关于本实施形态的说明中将省略与其他实施形态重复的部分，其说明被省略并不表示将该部分从本发明除外，其权利范围应当与其他实施形态一样被认可。
本发明的另一实施形态的骨移植材料组合物的制造方法包括如下步骤：
将骨形成蛋白质添加到溶剂或者将溶剂添加到骨形成蛋白质，使骨形成蛋白质溶于溶剂而制造骨形成蛋白质溶液；
混合并搅拌吸附有所述骨形成蛋白质的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末而在48小时以内形成羟丙基甲基纤维素的溶解率为50％以上的具有粘性的凝胶；以及
在真空状态下将被混合和搅拌的所述移植材料粉末以及所述羟丙基甲基纤维素粉末的混合物低温冻结并干燥而形成包括包含多个气孔的结构的海绵形态，因此可以具有优异的骨形成活性化、生物相容性、使用方便性效果。
然而，为了更加明确且简洁的说明，在关于本实施形态的说明中将省略与前述的实施形态重复的部分，其说明被省略并不表示将该部分从本发明除外，其权利范围应当与前述的实施形态一样被认可。
图1是示意性地示出根据本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法顺序的图。
图2是示出反映关于本发明的实验例1的结果数据(表1)而示出根据羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)的重量比和时间的残留率的图。
首先，在溶剂中溶解骨形成蛋白质而制造骨形成蛋白质溶液。可以将骨形成蛋白质添加到溶剂或者将溶剂添加到骨形成蛋白质，使骨形成蛋白质溶于溶剂而制造骨形成蛋白质溶液。
骨形成蛋白质可以为选自由如下物质形成的群中的至少一个：BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、其重组骨形成蛋白质以及与其等同的骨形成蛋白质，在本发明的骨形成效果方面，可以优选为rhBMP-2。
根据本发明的一实施例的骨形成蛋白质溶液的骨形成蛋白质浓度可以为0.05至0.15mg/ml，可以优选为0.08至0.12mg/ml。可以通过满足所述浓度范围而活性化骨形成蛋白质的骨形成。在骨形成蛋白质浓度低于0.05的情形下，新生骨形成能力可能下降，在超过0.15的情形下可能导致副作用。
并且，例如，根据本发明的一实施例的骨形成蛋白质溶液的酸度可以为pH 4.6至5。通过满足所述酸度范围，可以活性化骨形成蛋白质的骨形成，在骨形成蛋白质溶液的酸度低于pH 4.6的情形下，新生骨形成能力可能下降，在超过5的情形下新生骨形成能力表达可能下降。例如，酸度可以利用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline)调节，用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline)调节则可能具有新生骨形成能力效果。
接下来，用所述骨形成蛋白质溶液浸渍移植材料粉末而将骨形成蛋白质吸附到移植材料粉末。可以通过向预先准备的移植材料粉末滴加所述骨形成蛋白质溶液或者在所述骨形成蛋白质溶液撒入所述移植材料粉末，从而将移植材料粉末浸渍到所述骨形成蛋白质溶液而使骨形成蛋白质吸附到移植材料粉末。
移植材料粉末可以为自体骨、同种骨、异种骨。例如，移植材料粉末可以通过注入微量管(Snap tube)而制造。
移植材料粉末的平均粒径(D50)可以为200μm至5,000μm，可以优选为250μm至1,000μm。在粉末的平均粒径低于200μm的情形下，移植材料可能被快速吸收而导致骨形成所需的骨传导不足，在超过5,000μm的情形下，应用到患者时可能难以进行精密加工。
将所述骨形成蛋白质吸附到根据本发明的一实施例的移植材料粉末的步骤可以包括使用冷藏离心机进行吸附的步骤。
根据情况，骨形成蛋白质可以在溶液内悬浮，在利用离心机旋转并吸附的情形下，可以防止骨形成蛋白质在溶液内悬浮，从而使骨形成蛋白质良好地吸附在移植材料粉末的表面或者气孔内。快速旋转并吸附才能使骨形成蛋白质不从移植材料粉末掉落而重新悬浮。如果速度慢则骨形成蛋白质可能悬浮而无法很好地吸附。骨形成蛋白质能够快速地吸附到移植材料粉末的表面或者气孔内。
根据本发明的一实施例的冷藏离心机的旋转速度可以为4000rpm以上。在使用离心机进行吸附的情形下，有可能旋转速度越快，吸附的越好，例如，离心机的旋转速度可以为4000rpm以上，在满足前述的范围的情形下，可以防止骨形成蛋白质在溶液内悬浮。
根据本发明的一实施例的使用冷藏离心机而进行吸附的步骤可以以5℃以下的冷藏温度执行。通过以5℃以下的冷藏温执行使用冷藏离心机进行吸附的步骤，可以防止旋转导致的溶液温度上升而在防止对热脆弱的骨形成蛋白质的变形的同时最大化通过旋转的骨形成蛋白质的移植材料粉末表面或者气孔内吸附效果。所述冷藏可以是溶液不被冻住的温度，例如，5℃以下，可以优选为0.5℃至1.5℃。
接下来，混合并搅拌吸附有骨形成蛋白质的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末而形成凝胶。据此可以形成具有粘性的凝胶，形成的凝胶可以提高移植材料粉末的附着性。例如，所述搅拌可以用搅拌机进行。可以通过搅拌移植材料粉末与粉末形态的羟丙基甲基纤维素而获得品质均一的产物。
根据本发明的一实施例的吸附有骨形成蛋白质的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末的体积比可以为1:0.2至1:0.8。在所述羟丙基甲基纤维素粉末的体积比低于0.2的情形下难以形成凝胶，在超过0.8的情形下凝胶的体积变得比移植材料粉末的体积大，可能难以形成骨移植材料组合物。在发明的效果方面，优选地，吸附骨形成蛋白质的移植材料粉末和羟丙基甲基纤维素粉末的体积比可以为1:0.6至1:0.7。
接下来，将被混合并搅拌的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末混合物真空冻结干燥而形成包括多孔性结构的海绵形态。也可以将被混合并搅拌的所述移植材料粉末以及所述羟丙基甲基纤维素粉末的混合物在真空状态以低温冻结并干燥而形成包括多个气孔的结构的海绵形态。
通过进行真空冻结干燥处理可以形成包括多孔性结构的海绵形态。可以通过使凝胶被移植材料粉末吸收而形成包括多孔性结构的海绵形态，包括多孔性结构的海绵形态的形成被判断为真空处理起到主要贡献。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括包装步骤。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括将包括海绵形态的骨移植材料组合物安装到能够被插入注射器的尺寸的微量管的步骤，其中，所述海绵形态包括包含制造的所述多个气孔的结构。通过还包括安装到能够被插入注射器的尺寸的微量管的步骤，由于具有能够被插入注射器的尺寸，从而可以不需要单独的工序而直接插入注射器，因此在制造骨移植材料组合物的过程中能够容易地操作。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括将包括海绵形态的骨移植材料组合物放入注射器并密封的步骤，其中，所述海绵形态包括包含安装于微量管的所述多个气孔的结构。通过在注射器配备骨移植材料组合物，从而可以确保使用方便性，并且可以有效降低在使用过程中产生的污染的可能性。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括进行灭菌处理的步骤。
本发明的一实施例可以通过环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)对包括包含多个气孔的结构的海绵形态的骨移植材料组合物进行灭菌处理。例如，环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)的浓度可以为450mg/l至1200mg/l。
在环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)的浓度低于450mg/l时，杀菌可能不充分，在超过1200mg/l时可能发生骨形成蛋白质的变形。
本发明的一实施例可以通过照射伽马射线而对所述包括包含多个气孔的结构的海绵形态的骨移植材料组合物进行灭菌处理。例如，伽马线的照射量可以为10kGy至25kGy。在所述伽马线照射量低于10kGy的情形下杀菌可能不充分，在超过25kGy时可能发生骨形成蛋白质的变形。
根据如上所述的骨移植材料的制造方法制造的骨移植材料为了应用于人体，例如，应用到牙齿而具有预定条件的预定溶解率。这种溶解率可以通过骨移植材料包括的HPMC等的含量而被决定。
以将骨移植材料应用到牙齿的情形为例，在操作人员将骨移植材料应用到牙齿缺损部时，骨移植材料中包含的羟丙基甲基纤维素(HPMC：Hydroxypropyl methylcellulose)需要在预定时间内具有预定溶解率以上才能具有附着性而应用到牙齿，并且可以匹配牙齿的缺损形状而进行治疗。在进行治疗时，不能发生在将骨移植材料应用到牙齿缺损部时流向周围或者脱离的现象，也不能发生羟丙基甲基纤维素(HPMC：Hydroxypropylmethylcellulose)在骨移植材料内不溶解而使骨移植材料无法粘结在骨缺损部而无法进行治疗的现象。因此，骨移植材料需要HPMC的临界性溶解条件，并且其功能可能根据HPMC的溶解条件而产生差异。
在利用骨移植材料进行治疗时，作为添加剂的HPMC需要在48小时以内溶解率达到50％以上才能起到骨移植材料的有效功能。在48小时以内没有溶解50％以上的情形下，会发生没有溶解的HPMC彼此固化的现象，其固化率越高，血液能够流入骨移植材料内的空间越小，从而难以起到骨移植材料的功能。
此外，若在48小时以内HPMC的溶解率达到89％以上(残留量11％以下)则由于骨移植材料内的HPMC含量低，不仅骨移植材料无法维持形状，并且无法凝聚，事实上无法进行治疗。进一步，即使进行了治疗，由于患者的唾液腺活动、进食导致的咀嚼运动、呼吸、对话等身体活动导致骨移植材料的附着性下降，并且可能发生以匹配缺损形状的方式进行治疗的形状物脱离等副作用。
在根据本发明的一实施例的骨移植材料组合物中，为了确保形状维持性，羟丙基甲基纤维素相对于多孔性骨移植材料1重量份的含量可以形成为0.3至3重量份，更加优选地，可以形成为0.4至2重量份，在此情形下，形状维持性能够被进一步强化。如从后述的实验例可知，短轴变化率随着所述羟丙基甲基纤维素的含量增加而增加，最大破坏力显示出先增加再减小的倾向。如图4所示，这种增加和减小是急剧发生的，据此，可确认为了制造具有形状维持性的骨移植材料组合物，可以实现为羟丙基甲基纤维素的含量相对于骨移植材料1重量份为0.3重量份以上，3重量份以下。在所述羟丙基甲基纤维素的含量相对于骨移植材料1重量份小于0.3重量份的情形下，由于HPMC的比重过低，HPMC的添加作用微弱，在低压力(力)也被容易地挤压并破坏，其形状维持性不适合作为骨移植材料，在所述羟丙基甲基纤维素的含量相对于多孔性骨移植材料1重量份而超过3重量份的情形下，由于HPMC的含量过高，反而在小的力下也容易被挤压，并且短轴变化率也会增加，其形状维持性不适合作为骨移植材料。
本发明的另一实施形态的骨移植材料组合物套件包括前述的骨移植材料组合物和用于安装其的注射器(syringe)。通过提供直接包括骨移植材料组合物的注射器，可以确保使用方便性，并且可以有效减小使用过程中发生污染的可能性。
然而，为了更加明确且简洁的说明，在关于本实施形态的说明中将省略与其他实施形态重复的部分，其说明被省略并不表示将该部分从本发明除外，其权利范围应当与其他实施形态一样地被认可。
本发明的另一实施形态的骨移植材料组合物的制造方法包括如下步骤：
将骨形成蛋白质添加到溶剂或者将溶剂添加到骨形成蛋白质，使骨形成蛋白质溶于溶剂而制造骨形成蛋白质溶液；
混合并搅拌吸附有所述骨形成蛋白质的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末而形成具有粘性的凝胶，从而对骨移植材料组合物赋予形状维持性；以及
在真空状态下将被混合和搅拌的所述移植材料粉末以及所述羟丙基甲基纤维素粉末的混合物低温冻结并干燥而形成包括包含多个气孔的结构的海绵形态，因此可以具有优异的骨形成活性化、生物相容性、使用方便性效果。
然而，为了更加明确且简洁的说明，在关于本实施形态的说明中将省略与前述的实施形态重复的部分，其说明被省略并不表示将该部分从本发明除外，其权利范围应当与前述的实施形态一样地被认可。
图1是示意性地示出了根据本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法顺序的图。
图4是示出关于羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)的重量比的「骨移植材料组合物球(sphere)最大破坏力(N)/骨移植材料组合物球(sphere)短轴变化率」的图，是示出用于形状维持性优异的骨移植材料组合物的羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropyl methylcellulose)的重量比的图。
首先，在溶剂中溶解骨形成蛋白质而制造骨形成蛋白质溶液。可以将骨形成蛋白质添加到溶剂或者将溶剂添加到骨形成蛋白质，使骨形成蛋白质溶于溶剂而制造骨形成蛋白质溶液。
骨形成蛋白质可以为选自由如下物质形成的群中的至少一个：BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、其重组骨形成蛋白质以及与其等同的骨形成蛋白质，在本发明的骨形成效果方面，可以优选为rhBMP-2。
根据本发明的一实施例的骨形成蛋白质溶液的骨形成蛋白质浓度可以为0.05至0.15mg/ml，可以优选为0.08至0.12mg/ml。可以通过满足所述浓度范围而活性化骨形成蛋白质的骨形成。在骨形成蛋白质浓度低于0.05的情形下，新生骨形成能力可能下降，在超过0.15的情形下可能导致副作用。
并且，例如，根据本发明的一实施例的骨形成蛋白质溶液的酸度可以为pH 4.6至5。通过满足所述酸度范围，可以活性化骨形成蛋白质的骨形成，在骨形成蛋白质溶液的酸度低于pH 4.6的情形下，新生骨形成能力可能下降，在超过5的情形下新生骨形成能力表达可能下降。例如，酸度可以利用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline)调节，用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline)调节酸度则可能具有新生骨形成能力效果。
接下来，用所述骨形成蛋白质溶液浸渍移植材料粉末而将骨形成蛋白质吸附到移植材料粉末。可以通过向预先准备的移植材料粉末滴加所述骨形成蛋白质溶液或者在所述骨形成蛋白质溶液撒入所述移植材料粉末，从而将移植材料粉末浸渍到所述骨形成蛋白质溶液而使骨形成蛋白质吸附到移植材料粉末。
移植材料粉末可以为自体骨、同种骨、异种骨。例如，移植材料粉末可以通过注入微量管(Snap tube)而制造。
移植材料粉末的平均粒径(D50)可以为200μm至5,000μm，可以优选为250μm至1,000μm。在粉末的平均粒径低于200μm的情形下，移植材料可能被快速吸收而导致骨形成所需的骨传导不足，在超过5,000μm的情形下，应用到患者时可能难以进行精密加工。
将所述骨形成蛋白质吸附到根据本发明的一实施例的移植材料粉末的步骤可以包括使用冷藏离心机进行吸附的步骤。
根据情况，骨形成蛋白质可以在溶液内悬浮，在利用离心机快速旋转并吸附的情形下，可以防止骨形成蛋白质在溶液内悬浮，从而使骨形成蛋白质良好地吸附在移植材料粉末的表面或者气孔内。快速旋转并吸附才能使骨形成蛋白质不从移植材料粉末掉落而重新悬浮。如果速度慢则骨形成蛋白质可能悬浮而无法很好地吸附。骨形成蛋白质能够快速地吸附到移植材料粉末的表面或者气孔内。
根据本发明的一实施例的冷藏离心机的旋转速度可以为4000rpm以上。在使用离心机进行吸附的情形下，有可能旋转速度越快，吸附得越好，例如，离心机的旋转速度可以为4000rpm以上，在满足前述的范围的情形下，可以防止骨形成蛋白质在溶液内悬浮。
根据本发明的一实施例的使用冷藏离心机而进行吸附的步骤可以以5℃以下的冷藏温度执行。通过以5℃以下的冷藏温执行使用冷藏离心机进行吸附的步骤，可以防止旋转导致的溶液温度上升而在防止对热脆弱的骨形成蛋白质的变形的同时最大化通过旋转的骨形成蛋白质的移植材料粉末表面或者气孔内吸附效果。所述冷藏可以是溶液不被冻住的温度，例如，5℃以下，可以优选为0.5℃至1.5℃。
接下来，混合并搅拌吸附有骨形成蛋白质的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末而形成凝胶。据此可以形成具有粘性的凝胶，形成的凝胶可以提高移植材料粉末的附着性。例如，所述搅拌可以用搅拌机进行。可以通过搅拌移植材料粉末与粉末形态的羟丙基甲基纤维素而获得品质均一的产物。
根据本发明的一实施例的吸附有骨形成蛋白质的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末的体积比可以为1:0.2至1:0.6。在所述羟丙基甲基纤维素粉末的体积比低于0.2的情形下难以形成凝胶，在超过0.6的情形下凝胶的体积变得比移植材料粉末的体积大，可能难以有效地形成骨移植材料组合物。在发明的效果方面，优选地，吸附骨形成蛋白质的移植材料粉末和羟丙基甲基纤维素粉末的体积比可以为1:0.25至1:0.35。
接下来，将被混合并搅拌的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末混合物真空冻结干燥而形成包括多孔性结构的海绵形态。也可以将被混合并搅拌的所述移植材料粉末以及所述羟丙基甲基纤维素粉末的混合物在真空状态以低温冻结并干燥而形成包括多个气孔的结构的海绵形态。
通过进行真空冻结干燥处理可以形成包括多孔性结构的海绵形态。可以通过使凝胶被移植材料粉末吸收而形成包括多孔性结构的海绵形态，包括多孔性结构的海绵形态的形成被判断为真空处理起到主要贡献。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括包装步骤。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括将包括海绵形态的骨移植材料组合物安装到能够被插入注射器的尺寸的微量管的步骤，其中，所述海绵形态包括包含制造的所述多个气孔的结构。通过还包括安装到能够被插入注射器的尺寸的微量管的步骤，由于具有能够被插入注射器的尺寸，从而可以不需要单独的工序而直接插入注射器，因此在制造骨移植材料组合物的过程中能够容易地操作。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法可以包括包含安装到微量管的所述多个气孔的结构。作为相同结构的一例，还可以包括将包括海绵形态的骨移植材料组合物放入注射器并密封的步骤。通过在注射器配备骨移植材料组合物，可以确保使用方便性，并且可以有效降低可能在使用过程中产生的污染的可能性。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括进行灭菌处理的步骤。
本发明的一实施例可以通过环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)对包括包含多个气孔的结构的海绵形态的骨移植材料组合物进行灭菌处理。例如，环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)的浓度可以为450mg/l至1200mg/l。
在环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)的浓度低于450mg/l时，杀菌可能不充分，在超过1200mg/l时可能发生骨形成蛋白质的变形。
本发明的一实施例可以通过照射伽马射线而对所述包括包含多个气孔的结构的海绵形态的骨移植材料组合物进行灭菌处理。例如，伽马线的照射量可以为10kGy至25kGy。在所述伽马线照射量低于10kGy的情形下杀菌可能不充分，在超过25kGy时可能发生骨形成蛋白质的变形。
能够根据如上所述的骨移植材料的制造方法而制造的根据本发明的实施例的骨移植材料为了应用到人体，例如，应用到牙齿缺损部，可以具有形状维持性。这种形状维持性能够通过骨移植材料包括的HPMC等的含量而被决定。
以将骨移植材料应用到牙齿的情形为例，在操作人员将骨移植材料应用到牙齿缺损部时，骨移植材料需要具有预先决定的程度以上的可塑性，从而可以在被应用到牙齿缺损部时与牙齿的缺损形状匹配地变形。不仅如此，不能在被应用到牙齿缺损部时发生流向周围或者脱离的现象。因此，骨移植材料需要具有预先决定的程度以上的可塑性，进一步，需要具有能够经受重力或者骨(牙齿)缺损部的移动的预先决定的程度以上的刚度。
这种刚度和可塑性的程度可以被定义为形状维持性，为了形状维持性的客观程度的数值化，形状维持性定义为在向XXX mm的球形的试片施加XXX N的力时，球形变形成椭圆形并能够被数值化的短轴的变化率。
用于满足在先说明的可塑性和刚性的形状维持性应当为50以上。在低于50的情形下，由于弹性性质强，难以应用到骨缺损部。即，在操作人员注入骨缺损部时，骨移植材料需要匹配骨缺损部形状而变形，但在弹性性质强的情形下，由于复原性大，可能难以发生这种变形。不仅如此，在形状维持性低于50的情形下，已确认由于在操作人员进行水合等治疗过程中流向周围等而无法进行实际治疗。
因此，为了在确保实际治疗的容易性的同时保证骨移植材料的应用可能性，可以形成为「最大破坏力(N)/短轴变化率」为50以上而得到形状维持性优异，骨移植材料容易匹配骨缺损部形状而被变形，并且没有在水合等治疗过程中流向周围的问题等的骨移植材料组合物。为此，在羟丙基甲基纤维素的含量相对于骨移植材料1重量份为0.3重量份以上，3重量份以下的情形下能够形成具有50以上的形状维持性的骨移植材料组合物。
在根据本发明的一实施例的骨移植材料组合物中，在治疗时用于最优化骨移植材料的组合物的构成比为相对于骨移植材料1重量份的羟丙基甲基纤维素为0.15至6重量份，更加优选地，可以优选地形成为0.3重量份至3重量份。在所述羟丙基甲基纤维素的含量相对于骨移植材料1重量份为低于0.3重量份的情形下，针对骨缺损部的附着性不足，因此使用时从骨缺损部掉落的可能性高，并且其含量微小，因此对骨移植材料的渗透压特性几乎没有影响。在超过相对于骨移植材料1重量份的3重量份的情形下，可能阻碍异种骨的吸湿性、润湿性等而阻碍骨形成，并且可能发生羟丙基甲基纤维素的固化而无法很好地溶解而向外部流出，从而对渗透压的影响大，因此其功能可能不适合作为骨移植材料。
包括所述羟丙基甲基纤维素的骨移植材料组合物溶于溶剂而以溶解物的形态被使用。可以适当地选择本领域中能够使用的溶剂而用作溶剂，作为一例，使用水。由于骨移植材料组合物的溶解率、浓度、渗透压特性、形状维持性等物性随着溶剂的条件而不同，因此重要的是设定合适的溶剂条件而实施。
根据本发明的一实施例的骨移植材料的溶解物可以为了治疗时最优化骨移植材料，具体地，为了与其他溶液形成最优的渗透压而可以混合相对于包括所述羟丙基甲基纤维素的骨移植材料组合物1重量份的所述溶剂(水)0.5至2重量份而制造。如从后述的实验例可知，所述溶剂的含量满足预定范围才能作为骨移植材料而与其他溶液形成合适的渗透现象。如图5所示，可确认为了形成合适的渗透现象需要相对于包括羟丙基甲基纤维素的骨移植材料组合物1重量份混合溶剂(水)0.5至2重量份。
在所述溶剂(水)的含量为相对于包括羟丙基甲基纤维素的骨移植材料组合物1重量份低于0.5重量份的情形下，溶剂(水)的量过少而无法很好地溶解，因此羟丙基甲基纤维素无法与骨移植材料很好地结合，从而无法很好地发挥羟丙基甲基纤维素功能。整体上，组合物过硬而不适合骨形成，由于形成为与其他溶液的渗透压高，因此还难以维持形状，可能在作为骨移植材料的功能方面产生障碍。
在相对于包括羟丙基甲基纤维素的骨移植材料组合物1重量份超过2重量份的情形下，溶剂(水)的量过多而溶解物不具有适当的粘性并具有流动性，因此难以具有形状维持性。并且，由于溶剂(水)的含量高，羟丙基甲基纤维素的溶解快速进行，因此羟丙基甲基纤维素可能溶解而流向外部，从而无法发挥其功能。并且，相同地，由于形成为与其他溶液的渗透现象强烈，因此难以维持形状，从而可能在作为骨维持材料的功能方面产生障碍。
因此，为了使包括羟丙基甲基纤维素的骨移植材料组合物良好地发挥作为羟丙基甲基纤维素的功能，并且具有作为骨移植材料的形状维持性的溶剂的条件优选为，相对于包括羟丙基甲基纤维素的骨移植材料组合物1重量份而混合所述溶剂(水)0.5至2重量份而制造骨移植材料溶解物。
本发明的另一实施形态的骨移植材料组合物套件包括前述的骨移植材料组合物和用于安装其的注射器(syringe)。通过提供直接包括骨移植材料的注射器，可以确保使用方便性，并且可以有效减小使用过程中发生污染的可能性。
然而，为了更加明确且简洁的说明，在关于本实施形态的说明中将省略与其他实施形态重复的部分，其说明被省略并不表示将该部分从本发明除外，其权利范围应当与其他实施形态一样被认可。
本发明的另一实施形态的骨移植材料组合物的制造方法包括如下步骤：
将骨形成蛋白质添加到溶剂或者将溶剂添加到骨形成蛋白质，使骨形成蛋白质溶于溶剂而制造骨形成蛋白质溶液；
混合并搅拌吸附有所述骨形成蛋白质的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末而形成具有粘性的凝胶；以及
在真空状态下将被混合和搅拌的所述移植材料粉末以及所述羟丙基甲基纤维素粉末的混合物低温冻结并干燥而形成包括包含多个气孔的结构的海绵形态，因此可以具有优异的骨形成活性化、生物相容性、使用方便性效果。
然而，为了更加明确且简洁的说明，在关于本实施形态的说明中将省略与前述的实施形态重复的部分，其说明被省略并不表示将该部分从本发明除外，其权利范围应当与前述的实施形态一样被认可。
图1是示意性地示出了根据本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法顺序的图。
图5是关于本发明的实验例的结果数据，为示出将改变溶剂的重量份而形成的骨移植材料溶解物和食盐水混合后以渗透比示出根据时间的混合食盐水比纯食盐水的渗透压变化的图。
首先，在溶剂中溶解骨形成蛋白质而制造骨形成蛋白质溶液。可以将骨形成蛋白质添加到溶剂或者将溶剂添加到骨形成蛋白质，使骨形成蛋白质溶于溶剂而制造骨形成蛋白质溶液。
骨形成蛋白质可以为选自由如下物质形成的群中的至少一个：BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、其重组骨形成蛋白质以及与其等同的骨形成蛋白质，在本发明的骨形成效果方面，可以优选为rhBMP-2。
根据本发明的一实施例的骨形成蛋白质溶液的骨形成蛋白质浓度可以为0.05至0.15mg/ml，可以优选为0.08至0.12mg/ml。可以通过满足所述浓度范围而活性化骨形成蛋白质的骨形成。在骨形成蛋白质浓度低于0.05的情形下，新生骨形成能力可能下降，在超过0.15的情形下可能导致副作用。
并且，例如，根据本发明的一实施例的骨形成蛋白质溶液的酸度可以为pH 4.6至5。通过满足所述酸度范围，可以活性化骨形成蛋白质的骨形成，在骨形成蛋白质溶液的酸度低于pH 4.6的情形下，新生骨形成能力可能下降，在超过5的情形下新生骨形成能力表达可能下降。例如，酸度可以利用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline)调节，用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffer saline)调节酸度则可能具有新生骨形成能力效果。
接下来，用所述骨形成蛋白质溶液浸渍移植材料粉末而将骨形成蛋白质吸附到移植材料粉末。可以通过向预先准备的移植材料粉末滴加所述骨形成蛋白质溶液或者在所述骨形成蛋白质溶液撒入所述移植材料粉末，从而将移植材料粉末浸渍到所述骨形成蛋白质溶液而使骨形成蛋白质吸附到移植材料粉末。
移植材料粉末可以为自体骨、同种骨、异种骨。例如，移植材料粉末可以通过注入微量管(Snap tube)而制造。
移植材料粉末的平均粒径(D50)可以为200μm至5,000μm，可以优选为250μm至1,000μm。在粉末的平均粒径低于200μm的情形下，移植材料可能被快速吸收而导致骨形成所需的骨传导不足，在超过5,000μm的情形下，应用到患者时可能难以进行精密加工。
将所述骨形成蛋白质吸附到根据本发明的一实施例的移植材料粉末的步骤可以包括使用冷藏离心机进行吸附的步骤。
根据情况，骨形成蛋白质可以在溶液内悬浮，在利用离心机快速旋转并吸附的情形下，可以防止骨形成蛋白质在溶液内悬浮，从而使骨形成蛋白质良好地吸附在移植材料粉末的表面或者气孔内。快速旋转并吸附才能使骨形成蛋白质不从移植材料粉末掉落而重新悬浮。如果速度慢则骨形成蛋白质可能悬浮而无法很好地吸附。骨形成蛋白质能够快速地吸附到移植材料粉末的表面或者气孔内。
根据本发明的一实施例的冷藏离心机的旋转速度可以为4000rpm以上。在使用离心机进行吸附的情形下，有可能旋转速度越快，吸附得越好，例如，离心机的旋转速度可以为4000rpm以上，在满足前述的范围的情形下，可以防止骨形成蛋白质在溶液内悬浮。
根据本发明的一实施例的使用冷藏离心机而进行吸附的步骤可以以5℃以下的冷藏温度执行。通过以5℃以下的冷藏温执行使用冷藏离心机进行吸附的步骤，可以防止旋转导致的溶液温度上升而在防止对热脆弱的骨形成蛋白质的变形的同时最大化通过旋转的骨形成蛋白质的移植材料粉末表面或者气孔内吸附效果。所述冷藏可以是溶液不被冻住的温度，例如，5℃以下，可以优选为0.5℃至1.5℃。
接下来，混合并搅拌吸附有骨形成蛋白质的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末而形成凝胶。据此可以形成具有粘性的凝胶，形成的凝胶可以提高移植材料粉末的附着性。例如，所述搅拌可以用搅拌机进行。可以通过搅拌移植材料粉末与粉末形态的羟丙基甲基纤维素而获得品质均一的产物。
根据本发明的一实施例的吸附有骨形成蛋白质的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末的体积比可以为1:0.2至1:0.6。在所述羟丙基甲基纤维素粉末的体积比低于0.2的情形下难以形成凝胶，在超过0.6的情形下凝胶的体积变得比移植材料粉末的体积大，可能难以有效地形成骨移植材料组合物。在发明的效果方面，优选地，吸附骨形成蛋白质的移植材料粉末和羟丙基甲基纤维素粉末的体积比可以为1:0.25至1:0.35。
接下来，将被混合并搅拌的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末混合物真空冻结干燥而形成包括多孔性结构的海绵形态。也可以将被混合并搅拌的所述移植材料粉末以及所述羟丙基甲基纤维素粉末的混合物在真空状态以低温冻结并干燥而形成包括多个气孔的结构的海绵形态。
通过进行真空冻结干燥处理可以形成包括多孔性结构的海绵形态。可以通过使凝胶被移植材料粉末吸收而形成包括多孔性结构的海绵形态，包括多孔性结构的海绵形态的形成被判断为真空处理起到主要贡献。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括包装步骤。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括将包括海绵形态的骨移植材料组合物安装到能够被插入注射器的尺寸的微量管的步骤，其中，所述海绵形态包括包含制造的所述多个气孔的结构。通过还包括安装到能够被插入注射器的尺寸的微量管的步骤，由于具有能够被插入注射器的尺寸，从而可以不需要单独的工序而直接插入注射器，因此在制造骨移植材料组合物的过程中能够容易地操作。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括将安装在微量管的包括海绵形态的骨移植材料组合物放入注射器并密封的步骤，其中，所述海绵形态包括包含所述多个气孔的结构。通过在注射器配备骨移植材料组合物，可以确保使用方便性，并且可以有效降低可能在使用过程中产生的污染的可能性。
本发明的一实施例的骨移植材料组合物的制造方法还可以包括进行灭菌处理的步骤。
本发明的一实施例可以通过环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)对包括包含多个气孔的结构的海绵形态的骨移植材料组合物进行灭菌处理。例如，环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)的浓度可以为450mg/l至1200mg/l。
在环氧乙烷气体(Ethylene Oxide Gas)的浓度低于450mg/l时，杀菌可能不充分，在超过1200mg/l时可能发生骨形成蛋白质的变形。
本发明的一实施例可以通过照射伽马射线而对所述包括包含多个气孔的结构的海绵形态的骨移植材料组合物进行灭菌处理。例如，伽马线的照射量可以为10kGy至25kGy。在所述伽马线照射量低于10kGy的情形下杀菌可能不充分，在超过25kGy时可能发生骨形成蛋白质的变形。
根据如上所述的骨移植材料的制造方法制造的骨移植材料为了应用于人体，例如，应用到牙齿，需要保证水合性质。换言之，需要具有临界的渗透压特性。在与其他溶液(作为一例，食盐水)混合时形成预定渗透比是对预定浓度维持性、由此的预定形状维持性、骨移植材料的功能维持性重要的因素。这些物性能够根据骨移植材料所包括的HPMC等的含量以及用于形成溶解物的溶剂的条件而被决定。
以将骨移植材料应用到牙齿的情形为例，在操作人员将骨移植材料应用到牙齿缺损部时，水合以粉末等形态提供的骨移植材料而应用到骨缺损部。在这种水合过程中，如果骨移植材料中包括的HPMC大量流出(水合物的渗透压上升)则HPMC无法包括于骨移植材料，不仅无法维持骨移植材料的形状，而且骨移植材料无法凝聚而无法进行治疗。因此，骨移植材料组合物需要具有预定的程度内的渗透压特性才能够以不受外部条件的影响的状态维持形状。进一步，在将骨移植材料应用到牙齿缺损部时造成水、唾液等的外部环境的情形下，可能发生骨移植材料组合物流向周围或者脱离的现象，因此，具有外部物质可能流入缺损部的问题。因此，骨移植材料需要具有预定的程度内的渗透压特性，进一步，不仅是内部物性，还需要具有与外部条件对应的物性。
实际上，在将食盐水的渗透压标准化为100％时，食盐水需要在添加到移植材料溶解物后的12小时至48小时内形成104％至112％的渗透压。如果渗透压超过112％，则在水合过程中发生HPMC的流出，骨移植材料的形状维持和与骨缺损部之间的粘结性显著降低而无法应用到骨移植材料。进一步，如果渗透压低于104％，则无法很好地进行水合，难以实现与骨缺损部的对应塑性变形，因此对骨再生产生不利影响。
以下，虽然为了帮助本发明的理解而提出优选实施例，但实施例仅示出本发明，并不限定权利要求书的范围，对本领域技术人员来说，在本发明的范围以及技术思想范围内能够对实施例进行多种改变以及修改，这是显而易见的，这种变形和修改属于权利要求书的范围也是显而易见的。
实验例1
1、根据羟丙基甲基纤维素(HPMC：Hydroxypropyl methylcellulose)比率的残留量以及溶解性确认实验
如表1所示地在骨移植材料(0.25g)中以不同重量份(0.1～6)添加HPMC。将骨移植材料和HMPC的混合物溶于溶剂(水)，并确认随着时间流逝的HPMC的残留量。将首先添加的HMPC的量标准化为100％，并将溶解后剩余的残留量与标准值(100％)比较并用百分比(％)示出。残留量的比率越接近100％表明几乎没有被溶解，越接近0％表明几乎被全部溶解。作为另一种含义，残留量的比率为100％可以解释为溶解率为0％，残留量的比率为0％可以解释为溶解率为100％。
所述溶剂(水)的量为所述混合物能够很好地溶解的最优水合量，为混合物整体重量的1倍至1.5倍重量，作为一例，以1.2倍执行。
【表1】
Figure BDA0002665624670000221
Figure BDA0002665624670000231
如所述表1所示，可确认随着溶解时间流逝，残留量变少，溶解率提高。并且，可确认随着HPMC的量增加，相同时间段的残留量增加，溶解率降低。
图2反映关于所述实验例1的结果数据(表1)而示出了根据羟丙基甲基纤维素的重量比、时间的残留率。Y轴的图表数值越接近1，表示越接近残留率100％(溶解率0％)，越接近0表示越接近残留率0％(溶解率100％)。
骨移植材料组合物的羟丙基甲基纤维素的溶解率可能根据其使用用途、使用环境、使用目的而需要不同条件。多孔性骨移植材料和羟丙基甲基纤维素的组成比可以根据其目的而考虑溶解时间和溶解率而实施。
在需要48小时以内溶解50％以上的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以相对于多孔性骨移植材料1重量份混合羟丙基甲基纤维素0.1至3重量份而形成骨移植材料组合物，作为另一例，在需要48小时以内溶解60％以上的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以相对于多孔性骨移植材料1重量份混合羟丙基甲基纤维素0.1至2重量份而形成骨移植材料组合物，作为又一例，在需要48小时以内溶解70％以上的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以相对于多孔性骨移植材料1重量份混合羟丙基甲基纤维素0.1至1.2重量份而形成骨移植材料组合物，作为又一例，在需要48小时以内溶解80％以上的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以相对于多孔性骨移植材料1重量份混合羟丙基甲基纤维素0.1至0.6重量份而形成骨移植材料组合物。考虑到骨移植材料的功能性方面，优选为将混合比构成为相对于多孔性骨移植材料1重量份的羟丙基甲基纤维素0.3重量份以上。
作为另一例，在需要24小时以内溶解50％以上的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以相对于多孔性骨移植材料1重量份混合羟丙基甲基纤维素0.1至1重量份而形成骨移植材料组合物。并且，考虑到骨移植材料的功能性方面，可以将混合比构成为0.3至1.0重量份而形成骨移植材料组合物。
作为另一例，在需要12小时以内溶解50％以上的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以相对于多孔性骨移植材料1重量份混合羟丙基甲基纤维素0.1至0.6重量份而形成骨移植材料组合物。并且，考虑到骨移植材料的功能性方面，可以将混合比构成为0.3至0.6重量份而形成骨移植材料组合物。
实验例2
2、根据HPMC比率的体积减小率以及溶解性确认实验
如表2所示地在骨移植材料(0.25g)中以不同重量份(0.1～6)添加HPMC。将骨移植材料和HPMC的混合物溶解(水合)到溶剂(水)而制造试片，并且确认了根据时间流逝的HPMC的残留量。具体地，将水合的试片没有空隙地装入15ml容量的锥形管(conical tube)后进行第一次洗涤，然后截断锥形管中试片不占据的部分。然后，用网纱(mash)覆盖截断后的剩余锥形管的开放部而仅使溶解的试片能够通过开放部。
此后，使锥形管位于维持人体的温度(例如，37度)的超声波清洗器内，并以预定速度循环纯净水而在48小时后测定试片的体积。可以在测定试片的体积之前去除残留在试片的纯净水。
根据添加的HPMC的量，在与人体相似的环境测定了体积的减小率。体积减小率越大，可以解释为试剂的溶解度越高，体积减小率越小，可以解释为溶解度越小。
所述溶剂(水)的量为所述混合物能够很好地溶解的最优水合量，为混合物整体重量的1至1.5倍或者1.2倍至1.5倍重量，作为一例，以1.2进行。
【表2】
Figure BDA0002665624670000241
Figure BDA0002665624670000251
【表3】
HPMC重量份 初始重量(g) 48小时后重量(g)
0.1 1.630 0.610
0.2 3.190 1.850
0.3 3.930 3.280
0.4 4.620 4.120
0.6 6.820 6.090
0.8 7.690 6.850
1.2 11.980 10.800
1.5 13.940 12.600
2 16.690 15.400
3 24.600 23.010
4 26.400 28.510
5 32.720 35.900
6 34.200 38.120
如所述表2和表3所示，可确认根据HPMC的重量份比率，人体环境下48小时后试片的体积和重量有变化。并且，可以确认随着HPMC的量增加，HPMC的残留量增加，溶解率降低。
图3反映了关于所述实验例2的结果数据(表2)，示出了根据HPMC的重量比的体积减小率。
如图3所示，可确认在骨移植材料组合物的HPMC的重量份为0.2时，体积减小率为40％，在HPMC的重量份为0.3时，体积减小率急剧下降至16.54％。并且，可确认在骨移植材料组合物的HPMC的重量份为3时，体积减小率为6.46％，在HPMC的重量份为4时，体积减小率反而具有负值。
这表示由于在相对于骨移植材料1重量份的HPMC的重量份低于0.3的情形下，HPMC在人体环境中过快地溶解而流出，从而无法维持试片的体积，因此HPMC无法促进或者帮助骨形成。相反，在相对于骨移植材料1重量份的HPMC的重量份超过3的情形下，HPMC的体积会大于骨移植材料的体积，从而形成为HPMC包裹骨移植材料的形状，因此发生HPMC吸收外部的水分而体积增加的现象。这种现象如从所述表3可知，可确认在相对于骨移植材料1重量份的HPMC的重量份超过3的情形下，从外部吸收水分，因此实验后试片的重量反而增加。
因此，为了实现骨移植材料的功能性侧面，可以相对于多孔性骨移植材料1重量份而混合HPMC 0.3重量份以上，3重量份以下。
实验例3
3、根据HPMC比率的形状维持性实验
如表4所示地在骨移植材料(0.25g)中以不同重量份(0.1～6)添加HPMC而混合后溶于溶剂(DBS)而形成粘性，然后以使其具有球(sphere)形的方式制造。初始球(sphere)的尺寸在表4中以长轴、短轴的长度进行了示出。利用压缩机(push-pullgage)对所述球型施加了按压的力的压力，并测定了球(sphere)被破坏之前的最大破坏力(N)、即在最大峰值的短轴长度。比较在初始短轴长度和在最大破坏力的短轴长度而在表4示出了短轴变化率。
实验例4
4、根据HPMC比率的刚性实验
测定在所述实验例3的球(sphere)被破坏之前的最大破坏力(N)，即最大峰值而在表4进行了示出。可以解释为最大破坏力越高，刚度越大。
【表4】
Figure BDA0002665624670000261
Figure BDA0002665624670000271
实验例5
5、关于短轴变化率的利用最大破坏力(N)的形状维持性确认
为了形成形状维持性优异的骨移植材料组合物，需要最优的刚度和非复原性。下述表5示出了关于根据HPMC比率的短轴变化率的最大破坏力。图4中反映了表5的数值而示出了关于羟丙基甲基纤维素的重量比的「骨移植材料组合物球(sphere)最大破坏力(N)/骨移植材料组合物球(sphere)短轴变化率」。
【表5】
Figure BDA0002665624670000272
Figure BDA0002665624670000281
HPMC重量份0.1至0.2的短轴变化率高，最大破坏力(N)小，形成为「最大破坏力(N)/短轴变化率」的数值低，因此形状维持性不优异。这表示形状通过很小的力也容易被改变，其对骨移植材料的治疗过程起到十分不利的作用。这被理解为由于能够增加骨移植材料的刚性的HPMC少而发生的现象。
并且，在包括4重量份以上的HPMC的骨移植材料的情形下形成为短轴变化率高，最大破坏力(N)低，「最大破坏力(N)/短轴变化率」的数值低，因此形状维持性不优异。即，可知在骨移植材料中包括4重量份以上的HPMC，即包括过量的情形下HPMC无法提高骨移植材料的刚性，反而会降低形状维持性。
如果以相对于骨移植材料1重量份包括HPMC 0.3重量份至3重量份的方式实施，则能够形成50以上的「最大破坏力(N)/短轴变化率」而得到形状维持性优异的骨移植材料组合物。作为又一例，如果以相对于骨移植材料1重量份包括HPMC 0.4重量份至2重量份的方式实施，则能够形成60以上的「最大破坏力(N)/短轴变化率」而得到形状维持性优异的骨移植材料组合物。作为又一例，如果以相对于骨移植材料1重量份包括HPMC 0.6重量份至1.5重量份的方式实施，则能够形成70以上的「最大破坏力(N)/短轴变化率」而得到形状维持性优异的骨移植材料组合物。
实验例6
6、食盐水的渗透压测定
渗透压表示在发生渗透现象时半透性的膜受到的压力，并且形成为与溶液的浓度差异成比例。通过对照(Control)实验测定了食盐水的渗透压，并且如下述表6所示，还测定了根据时间流逝渗透压是否变化。可以通过引入溶液，并且与流出口连接的压力传感器测定渗透压的数值。通过本实验测定的食盐水的渗透压数值为286，将其标准化为100％。
实验例7
7、包括HPMC的骨移植材料水合物的制造
在骨移植材料(0.5g)1重量份、HPMC 0.6重量份中添加水而制造包括HPMC的骨移植材料水合物。所述添加的水的量为，相对于骨移植材料与HPMC混合物1重量份添加0.4至6重量份的水。
实验例8
8、添加到包括HPMC的骨移植材料水合物的食盐水的渗透压测定
将通过所述7制造的骨移植材料水合物放入15ml锥形管(conicaltube)并添加5ml的食盐水。在每个下述表6的时间节点采集食盐水0.5ml并测定了渗透压。作为与上述6的对照(control)实验值相对的数值，以“％”进行了示出。
【表6】
1小时 3小时 6小时 12小时 24小时 48小时
对照 100％ 100％ 100％ 100％ 100％ 100％
0.4 100％ 108％ 112％ 113％ 115％ 117％
0.5 100％ 104％ 109％ 110％ 111％ 112％
0.6 100％ 103％ 107％ 109％ 110％ 111％
0.8 100％ 103％ 106％ 107％ 108％ 109％
1.0 100％ 102％ 103％ 106％ 107％ 108％
1.2 100％ 103％ 104％ 105％ 106％ 108％
1.5 100％ 101％ 102％ 105％ 107％ 108％
2.0 100％ 102％ 102％ 104％ 106％ 107％
3.0 100％ 109％ 115％ 116％ 117％ 117％
4.0 100％ 109％ 116％ 117％ 118％ 118％
6.0 100％ 110％ 114％ 116％ 118％ 118％
如所述表6所示，对照(control)实验被设为作为标准值的100％。其为测定根据时间的纯食盐水的渗透压并将其标准化的值。
如所述表6所示，可以确认在同一重量份，渗透压随着时间流逝而增加。这是由于随着时间流逝，食盐水与溶有HPMC的骨移植材料水合物的接触时间、接触量增加，从而渗透压增加。
如所述表6所示，可以确认在同一时间水的重量份越大，渗透压越增加。这是由于水的量越大，溶有HPMC的骨移植材料水合物的HPMC更快溶解而导致渗透压增加。
如图5所示，可以确认在所述水的重量份为0.4以下的情形下，渗透压在短时间内大量增加而使渗透比发生很大变化，在所述水的重量份为3以上的情形下，也可以确认渗透压在短时间内大量增加而使渗透比发生很大变化。渗透压在短时间大量增加表示HPMC没有与骨移植材料融合而流到外部，随着浓度增加而渗透压增加的情形，形状维持性相应下降。因此，为了最优的形状维持性，适合将水的重量份设定为相对于包括HPMC的骨移植材料组合物的重量份为0.5至2重量份。
如果将所述水的重量份设置为相比骨移植材料组合物的重量份为0.5至2重量份，则食盐水的渗透压可以在12小时至48小时以内形成104％至112％以下的渗透压。在12小时以内形成的渗透压数值不足以掌握关于骨移植材料的功能性维持度的性能，将其直接应用则针对作为骨移植材料的功能性、稳定性的验证稍显不足。因此，可以确认在12小时至48小时以内形成的渗透压而判断作为骨移植材料的功能性、渗透压性、形状维持性等。如果在48小时以内渗透压相比纯食盐水渗透压超过115％，则包括HPMC的骨移植材料组合物的水合没有很好地进行，没有充分起到添加剂的功能，因此难以应用为骨移植材料组合物，如果近似于100％则与纯食盐水没有不同，因此难以视为包括HPMC的骨移植材料具有其物性、功能。因此，优选为形成在添加后12小时至48小时以内形成食盐水的渗透压相比对照(control)为104％至112％以下的渗透压的骨移植材料组合物。

Claims (4)

1.一种骨移植材料组合物，包括：
多孔性骨移植材料以及羟丙基甲基纤维素，
其中，所述羟丙基甲基纤维素的含量相对于所述多孔性骨移植材料1重量份为0.15重量份至6重量份。
2.一种骨移植材料组合物，包括：
多孔性骨移植材料以及羟丙基甲基纤维素，
其中，所述羟丙基甲基纤维素的含量相对于所述多孔性骨移植材料1重量份为0.2重量份至5重量份。
3.一种骨移植材料组合物，包括：
多孔性骨移植材料以及羟丙基甲基纤维素，
其中，所述羟丙基甲基纤维素的含量相对于所述多孔性骨移植材料1重量份为0.25重量份至4重量份。
4.一种骨移植材料组合物，包括：
多孔性骨移植材料以及羟丙基甲基纤维素，
其中，所述羟丙基甲基纤维素的含量相对于所述多孔性骨移植材料1重量份为0.3重量份至3重量份。
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