KR102364661B1 - 골 이식재 제조 방법 및 골 이식재 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 골 이식재 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 골 이식재, 접착 성질의 점증제, 및 골 이식재와 점증제 각각에 결합되는 가교제로서의 hydroxypropyl methylcellulose를 포함하는 골 이식재 조성물에 관한 것이다.

Description

골 이식재 제조 방법 및 골 이식재 조성물{BONE GRAFT MANUFACTURING METHOD AND BONE GRAFT COMPOSITION}
본 발명은 골 이식재 제조 방법 및 골 이식재 조성물에 관한 것이다.
결손된 골의 재건을 위해서는 다양한 재료와 다양한 방식이 사용될 수 있고, 예를 들어, 골분말, 골칩, 골블록 등과 같은 골 이식재를 사용하거나, 결손된 골의 재건을 위해서 자가 이식, 동종 이식, 타종 이식 등과 같은 방법이 사용될 수 있다.
결손된 골의 재건을 위해 사용되는 골 이식재는 정형외과, 신경외과, 성형외과, 이비인후과, 구강악안면외과, 수의학과(동물병원), 피부과 및 치과 등에서 사용될 수 있으며, 예를 들어, 디스크 수술 시 골 결손부에 사용되어 골 재생을 유도할 수 있고, 임플란트 시술 및 구강 악 골 결손 수복 등에도 사용될 수 있다.
또한, 인간이나 동물의 결손된 골의 재건을 위해서 사용될 수 있다. 여기서 주로 치과에서 사용되는 경우에 대하여 기술하나 이에 제한되지 않는다.
한편, 한국등록특허 제10-0401941호는 골 이식재 및 그 제조방법에 관한 기술을 개시하고 있는데, 이와 같이 생체 세라믹 분말로 구성되고 3차원적으로 연통된 연통기공구조를 갖는 망상골을 사용하는 경우 생체 적합성, 기계적 물성, 독성 등의 측면에서 골 이식 효과에 한계가 있을 수 있다.
본 발명은, 하이드로프로필메틸셀룰로오스 (Hydroxypropyl methylcellulose)를 포함하고 열처리 온도를 500 ~ 1300도로 하여, 형상 유지성 및 용해도 성질이 우수한 골 이식재 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명은 접착 성질을 가지는 점증재 및 가교제로서 하이드로프로필메틸셀룰로오스 (Hydroxypropyl methylcellulose)를 포함하여, 시술성이 우수한 골 이식재 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 접착 성질을 가지는 점증재 및 가교제로서 하이드로프로필메틸셀룰로오스 (Hydroxypropyl methylcellulose)를 포함하여, 골 재생성이 우수한 골 이식재 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 실시예에 따른 골 이식재 제조방법은, 용매에 골 형성 단백질을 투입 또는 골 형성 단백질을 용매에 투입하여 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조하는 단계; 상기 골 형성 단백질이 흡착된 이식재 파우더, 접착 성질을 가지는 점증제, 및 골 이식재 및 점증재 각각과 결합할 수 있는 가교제 성질의 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하는 단계; 및 혼합 및 교반된 상기 이식재 파우더, 상기 점증제, 및 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 혼합물을 진공 상태에서 낮은 온도로 동결시키면서 건조시키는 단계;를 포함하되,hydroxypropyl methylcellulose의 열처리시 온도는 500 ~ 1300 도 사이이다.
여기서, 상기 열처리시 상기 온도는 600 ~ 800도 사이일 수 있다.
본 발명의 일 실시예는, 골 이식재; 접착 성질을 가지는 점증제; 및 상기 골 이식재 및 상기 점증제 각각과 결합할 수 있는 가교제로서 hydroxypropyl methylcellulose를 포함한다.
상기 hydroxypropyl methylcellulose의 함량은 상기 다공성 골 이식재 1중량부 대비 0.01중량부 이상 0.3중량부 미만일 수 있다.
상기 점증제의 함량은 상기 골 이식재 1중량부 대비 0.1중량부 이상 1중량부 이하일 수 있다.
상기 골 이식재 조성물은, 골 결손부로의 적용을 위해 수화되는 경우, 체적이 감소할 수 있다.
상기 골 이식재 조성물은, 골 결손부로의 적용을 위해 수화되는 경우,수화 후 48시간 경과시 체적이 0% 초과 40% 미만 만큼 감소할 수 있다.
상기 골 이식재 조성물은, 골 결손부로의 적용을 위해 수화되는 경우, 수화 후 48시간 경과시 체적이 10% 만큼 감소할 수 있다.
본 발명에 따른 골 이식재 조성물은 접착 성질을 가지는 점증제 및 골 이식재와 점증재 각각과 결합할 수 있는 가교제로서 하이드로프로필메틸셀룰로오스 (Hydroxypropyl methylcellulose)를 포함하여, 시술성이 우수하다.
본 발명에 따른 골 이식재 조성물은 접착 성질을 가지는 점증재 및 골 이식재와 점증재 각각과 결합할 수 있는 가교제로서 하이드로프로필메틸셀룰로오스 (Hydroxypropyl methylcellulose)를 포함하여, 점성 및 내부 공간유지성이 있음과 동시에 혈액 등의 유입이 수월하여 골 재생성이 우수하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 조성물의 제조 방법 순서를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 실험예에 대한 결과데이터(표 1)를 반영하여, hydroxypropyl methylcellulose의 중량부 별 체적 감소율(%)을 나타낸 도면이다.
본 발명의 일 실시형태의 실시예들은, hydroxypropyl methylcellulose에서 유기물 제거가 효과적이며, 공정 시간이 단축됨과 동시에 면역반응이 감소되는 골 이식재 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태의 실시예들은, 골 이식재, 접착 성질을 갖는 점증제, 및 hydroxypropyl methylcellulose를 포함함으로써, 시술성, 골 재생성, 골 형성 활성화, 생 체적합성, 사용편의성 효과가 우수할 수 있는 골 이식재 조성물에 관한 것이다.
다만, 본 실시형태에 대한 설명은 보다 명확하고 간결한 설명을 위해 다른 실시형태와 중복되는 부분은 생략하도록 하며, 그 설명이 생략되었다고 해서 그 부분이 본 발명에서 제외되는 것은 아니며 그 권리 범위는 다른 실시형태와 동일하게 인정되어야 한다.
본 발명을 설명함에 있어서, 본 발명과 관련된 공지기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략하기로 한다. 그리고, 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기능을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 그러므로 그 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.
본 발명의 기술적 사상은 청구범위에 의해 결정되며, 이하의 실시예는 본 발명의 기술적 사상을 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 효율적으로 설명하기 위한 일 수단일 뿐이다.
본 발명에 있어서, 화학식으로 표시되는 반복 단위, 화합물 또는 수지가 그의 이성질체가 있는 경우에는, 반복 단위, 화합물 또는 수지를 표시하는 해당 화학식은, 그 이성질체까지 포함하는 대표 화학식을 의미한다.
이하, 본 발명의 구체적인 실시예들을 설명하기로 한다. 그러나 이는 예시에 불과하며 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 골 이식재 조성물은 골 이식재, 점증제, 및 hydroxypropyl methylcellulose를 포함한다. 골 이식재 조성물은 골 결손부에 이식되어 이를 충진(또는 적용)하여 골 결손부의 수복에 사용될 수 있다.
여기서, ‘충진’ 또는 ‘적용’이란 강성을 가지지 않은 상태에서 골 결손부에 적용되는 경우, 또는 강성을 가진 상태에서 골 결손부에 적용되는 경우를 모두 포함한다. 골 이식재 조성물에 강성을 부여하여 골 결손부에 적용되는 것은, 형상 형성 장치(예를 들어, 3D 프린터 등)로 골 결손부에 대응하는 형상으로 강성을 가진 상태로 마련된 후 골 결손부에 적용되는 것을 의미할 수 있다.
골 이식재는 천연 유래 골일 수 있고, 예를 들어, 자가골, 동종골, 이종골일 수 있다. 천연 유래 골을 사용함으로써, 생체적합성이 우수하고, 아울러, 다수의 기공을 포함함으로써 젖음성, 흡습성이 좋아 골 형성 효과가 우수할 수 있다. 또한, 결손된 골의 재건을 위해서 사용될 수 있는데 정형외과, 신경외과, 성형외과, 이비인후과, 구강악안면외과, 수의학과(동물병원), 피부과 및 치과 등에서 사용될 수도 있다.
또한, 인간이나 동물 등의 결손된 골의 재건을 위해서 사용될 수 있다. 이하에서는, 주로 치과에서 사용되는 경우에 대하여 기술하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 실시예에 따른 골 이식재 제조방법은, 용매에 골 형성 단백질을 투입 또는 골 형성 단백질을 용매에 투입하여 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조하는 단계; 상기 골 형성 단백질이 흡착된 이식재 파우더, 접착 성질을 가지는 점증제, 및 골 이식재 및 점증제 각각과 결합할 수 있는 가교제 성질의 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하는 단계; 및 혼합 및 교반된 상기 이식재 파우더, 상기 점증재, 및 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 혼합물을 진공 상태에서 낮은 온도로 동결시키면서 건조시키는 단계;를 포함하되, hydroxypropyl methylcellulose의 열처리시 온도는 500 ~ 1300 도 사이이다.
더 바람직하게는, hydroxypropyl methylcellulose의 열처리시 온도가 600도 ~ 800도 사이에서 처리될 수 있다.
열처리 온도 500도 이하에서는 유기물 제거가 어렵다. 이 뿐만 아니라, 열처리 온도가 낮아 공정에 소요되는 시간이 많아 공정 효율이 매우 낮아진다. 더욱이, 저온 열처리에 의해 면역반응이 유발될 우려가 있다.
열처리 온도 1300도 이상에서는 입자가 고밀도 되어 부피가 매우 낮아 동중량 대비 효율이 매우 떨어지게 된다. 나아가, 입자가 날카로워 조작성 및 형상 유지성이 매우 떨어지게 된다.
따라서, 열처리 온도 600 ~ 1300 도, 보다 바람직하게는 열처리 온도 600도 ~ 800도에서 , hydroxypropyl methylcellulose를 열처리 하게 되면, 우수한 부피비와 조작성, 수화감, 용해도를 가지는 골 이식재 조성물을 획득할 수 있다.본 발명의 실시예에 따른 골 이식재 조성물은 점증제 및 hydroxypropyl methylcellulose를 포함함으로써 골 이식재 조성물의 골 결손부에 대한 부착성 및 골 재생성을 가질 수 있다.
골 이식재 단독 사용시 물이나 혈액에 쉽게 흩어지므로 골 이식재의 조형성을 구현하기 위하여 점성을 가지는 점증제를 사용할 수 있다. 하지만, 점증제 단독으로만 골 이식재에 사용했을 경우, 골이식재 표면의 하이드록실기로 인하여 점증력이 떨어질 수 있다. 예를 들어, 골 이식재에 점증제만 혼합하는 경우로서 점증제로 카르복실기메틸셀룰로오스를 사용하는 경우, 카르복실기메틸셀룰로오스는 하나의 관능기를 가지고 있어 물이나 혈액으로 골이식재와 혼합하였을 때, 골 이식재 주위가 알칼리화 되어 증점력이 저하되고 골 이식재와 결합력이 떨어져 쉽게 용해될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시예에 따른 골 이식재 조성물은, 골 이식재 및 점증제와 함께 가교제로서 hydroxypropyl methylcellulose를 더 포함한다. hydroxypropyl methylcellulose는 하이드록실기와 카르복실기 두 가지 관능기를 가지고 있다. 이로써, 골 이식재 조성물의 수화시 골 이식재와 점증제 두 가지 물질 모두와 공유 결합을 이룰 수 있으며, 이로써 골 이식재 및 점증제와 함께 혼합시 우수한 결합력으로 인해 본딩과 배리어 역할을 할 수 있다.
즉, 골 이식재 조성물 내에 포함되는 점증제는, 골 이식재와 잘 결합되지 않으므로, hydroxypropyl methylcellulose를 가교제로 하여 결합됨으로써 역할을 수행할 수 있다. 여기서 역할이란, 골 이식재 조성물이 골 결손부에 충진될 때, 체적을 유지하며 내부 공간유지를 함과 동시에, 적용 편이성을 확보하기 위하여 점성 및 본딩 결합을 유지하는 역할을 의미한다.
다만, 골 결손부 내부에서 혈액이나 수분이 골 이식재 조성물 내부로 유입되어 신생골이 원활하게 생성되기 위해서는, 골 결손부에 충진된 골 이식재 조성물에서 점증제가 용해되어 나올 수 있어야 한다. 따라서, 다공성 골 이식재와 점증제의 결합을 가교하는 hydroxypropyl methylcellulose는 골 이식재 조성물 내에서 포함되는 양에 제한이 있을 수 있다. 본 발명의 실시예에 따른 hydroxypropyl methylcellulose의 제한은 골 이식재 조성물 내에 점증제가 같이 포함되는 경우에 적용되는 것이다.
본 발명의 실시예에 따라 포함되는 점증제는 접착성을 가지는 물질로서, 예를 들면, 합성 고분자 물질, 천연 고분자 물질, 증점제 물질들 중 하나이거나 둘 이상이 혼합된 물질일 수 있다.
여기서, 합성 고분자 물질은, 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산-글리콜산공중합체(PLGA), 폴리-ε-(카프로락톤)(PCL), 폴리안하이드리드(polyanhydrides), 폴리오르토에스테르(polyorthoesters), 폴리비닐알콜(polyviniyalcohol), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 폴리-N-이소프로필아크릴아마이드 중 하나 이상일 수 있다.
또한, 천연 고분자 물질은, 셀룰로오스(celluose), 카르복시셀룰로오스(carboxycellouse), 메틸셀룰로오스(metylcellouse), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymetylcellouse), 폴록사머(poloxamer), 콜라겐펩타이드(collagen peptide), 전분(strach), 글리세롤(glycerol (glycerin)), 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol), 콜라겐(collagen), 키토산(chitosan), 히알루론산(hyaluronic acid), 덱스트란(dextran) 중 하나 이상일 수 있다.
또한, 증점제는, 알지네이트(alginate), 카라기닌(carrageenan), 젤라틴(gelatin), 구아검(guar gum), 잔탄검(xantan gum), 글루텐(gluten) 중 하나 이상일 수 있다.
상기의 골 이식재 조성물 내에 점증제와 함께 포함되는 hydroxypropyl methylcellulose에 대하여 상세히 설명하도록 한다.
앞서 설명한 바와 같이, hydroxypropyl methylcellulose는 가교제로서 골 이식재와 점증제의 사이에서 시술성 및 골 재생성이 우수한 골 이식재 조성물을 형성하는 물질이다. 후술할 실험예에 따르면, 골 이식재 조성물을 수화한 후 48시간 후의 체적의 변화를 측정하여 본 결과, 체적은 감소되는 경향을 가진다. 나아가, hydroxypropyl methylcellulose의 양이 일정한 경우, 점증제의 양이 증가하면 체적의 감소율이 감소되는 경향을 가진다. 이는 점증제의 양이 증가함에 따라 본딩이 강화된 것으로 해석될 수 있다. 이 실험예에서, hydroxypropyl methylcellulose의 중량부에 변화를 주며 측정해 본 결과, 골 이식재 및 점증제의 본딩을 위한 가교제로서의 hydroxypropyl methylcellulose 중량부에 임계적인 의의가 존재함을 확인하였다.
골 이식재 조성물에 대한 실험예는, 시술시의 수화작업 및 구강 내 인체환경을 모사하여, 골 이식재 조성물의 수화 후 48시간이 경과한 시점을 기준으로 체적 감소율을 측정한 것으로서, 점증재의 중량부 변화에는 다소 둔감하나, hydroxypropyl methylcellulose의 중량부 변화에는 특정 중량부 구간에서 임계적인 변화가 나타났다.
본 발명의 실시예에 따른 골 이식재 조성물은, 골 이식재 및 점증제와 함께 골이식재 대비 0.01중량부 이상 0.3중량부 미만의 hydroxypropyl methylcellulose를 포함한다. 이 경우, 골 이식재 조성물의 수화 후 48시간이 경과한 시점을 기준으로 체적 감소율은 실질적으로 10% 정도이며, 골 이식재 조성물의 시술성 및 골 재생력이 우수하게 됨을 확인하였다.
한편, 골 이식재 조성물에서 점증제가 0.01 중량부 미만의 hydroxypropyl methylcellulose와 결합되는 경우, hydroxypropyl methylcellulose의 양이 부족하여 가교제로서의 hydroxypropyl methylcellulose의 기능이 발현되지 않는다. 이는, hydroxypropyl methylcellulose의 함량이 부족하여 골 이식재와 결합력이 약한 점증제들이 골 이식재와 결합하지 못하게 되기 때문이다. 따라서, 수화시 hydroxypropyl methylcellulose 및 점증제가 배리어 역할을 제대로 할 수 없으므로, 골 이식재 등이 빠르게 용해되어 소실된다. 즉, 골 결손부에 골 이식재 조성물을 적용시켰을 때 골 이식재의 공간 유지가 되지 못하게 되므로 골전도 효과가 떨어지고 결과적으로 신생골 형성이 늦어지거나 어려워지게 된다. 이로써, 혈액 등이 침투하여 골 결손부에서 혈관의 생성 및 신생골 형성이 제대로 이루어지지 못하여 골 이식재 조성물이 골 형성이라는 본연의 기능을 하지 못하게 된다. 이는 후술할 실험예에서도 확인할 수 있으며, 도 2에서도 hydroxypropyl methylcellulose의 중량부 0.01 미만에서 수화에 따른 체적감소율이 40% 이상인 것으로부터 확인할 수 있다.
먼저, 골 이식재 조성물 내에서 점증제와 함께 0.3 중량부 이상의 hydroxypropyl methylcellulose와 점증제가 결합되었을 때, 골 이식재 조성물의 본딩과 배리어 역할이 급격하고 과도하게 증가하게 된다. 이러한 본딩 및 배리어 역할의 과도한 강화는, 수화에도 불구하고 점증제가 용해되지 않도록 하게 된다. 이는 실제 골 이식재 조성물이 골 결손부에 이식되었을 때, 시간이 지나도 골 이식재 조성물의 체적 감소가 되지 않아 혈액이나 수분의 침투를 어렵게 되는 결과를 초래한다. 이로써, 골 결손부에서 혈관의 생성이 저해되고, 신생골 형성이 방해되어 골 이식재 조성물이 골 형성이라는 본연의 기능을 하지 못하게 된다. 이는 후술할 실험예에서도 확인할 수 있으며, 도 2에서도 hydroxypropyl methylcellulose의 중량부 0.3에서 수화에 따른 체적감소율이 급격히 감소하는 것으로부터 확인할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 골 이식재 조성물을 hydroxypropyl methylcellulose의 수분 담지성 및 조성물 내의 물질간 공유결합과 연관하여 설명하면 다음과 같다.
Hydroxypropyl methylcellulose의 양이 0.01 중량부 이하가 되면 hydroxypropyl methylcellulose의 양이 점증제의 양(최소 0.1)에 비해 부족하여 골이식재와 점증제 사이에서 공유결합 자체가 잘 이루어지지 않아 본딩과 배리어 역할을 제대로 할 수 없으므로, 수화가 이루어지면 골 이식재와 결합력이 약한 점증재들이 빠르게 용해되어 체적감소가 크다. 따라서 골이식 초기에 공간 유지가 되지 못하게 되므로 골전도 효과가 떨어지고 결과적으로 신생골 형성이 늦어진다.
반면에, 골이식재 대비 0.01 이상의 중량부의 hydroxypropyl methylcellulose는 하이드록시아파타이트의 비율에 따라 수분 담지성을 가져, 점증재와 공유결합을 원활하게 이루어 낼 수 있다. 후술할 실험예서 확인할 수 있듯이, 0.01 중량부를 기준으로 그 전후에서 체적 감소율이 현저히 변하는 것을 확인할 수 있다.
또한, 골이식재 0.3 중량부 이상의 hydroxypropyl methylcellulose와 점증제가 결합되었을 때, 하이드록시아파타이트와 hydroxypropyl methylcellulose의 수분 담지성이 유사하므로, 골이식재와 hydroxypropyl methylcellulose가 혼합시 단독으로도 하이드로겔이 잘 형성되게 된다. 여기서, 점증제가 추가적으로 사용되게 되면, 0.3중량부 이상의 hydroxypropyl methylcellulose가 점증제와 결합하면서 골이식재 입자와 점증제 사이에서 과잉의 공유결합이 발생하게 된다. 이로서, hydroxypropyl methylcellulose가 본딩과 배리어 역할을 과도하게 행하게 되므로 점증제가 용해되지 않고 오히려 체적이 증가하게 된다. 이 경우, 오랜 시간이 지나도 체적 감소가 되지 않아 혈액이나 수분의 침투를 어렵게 하여 혈관 생성이 안되고 신생골 형성을 방해한다.
따라서, 본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 조성물에 있어서, 증점제와 함께 포함되는 hydroxypropyl methylcellulose의 중량부는 다공성 골 이식재 1중량부 대비 hydroxypropyl methylcellulose 0.01 내지 0.3 중량부일 수 있다.
정리하면, 점증제를 포함하는 골 이식재 조성물에서, hydroxypropyl methylcellulose가 골 이식재 대비 0.01 이상 ~ 0.3 미만의 중량부를 가지는 경우, hydroxypropyl methylcellulose와 점증제가 결합되어 hydroxypropyl methylcellulose가 수분을 담지하면서 생기는 점탄성으로 골 이식재와 점증제 간의 본딩 및 배리어 역활을 적절하게 하게 되어 점증제의 용해와 골 이식재의 이탈을 막아줄 수 있다. 따라서, 골 이식재는 체적이 유지될 수 있음과 동시에 내부 공간을 유지할 수 있게 되므로 뛰어난 골전도 효과를 갖게 되며 신생골 형성이 원활히 가능하게 된다.
본 발명의 다른 실시형태의 골 이식재 조성물의 제조 방법에 대하여 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 다른 실시형태의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 용매에 골 형성 단백질을 투입 또는 골 형성 단백질을 용매에 투입하여 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조하는 단계;
상기 골 형성 단백질이 흡착된 이식재 파우더, 접착 성질을 가지는 점증제, 및 골 이식재 및 점증제 각각과 결합할 수 있는 가교제 성질의 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하는 단계; 및
혼합 및 교반된 상기 이식재 파우더, 상기 점증재, 및 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 혼합물을 진공 상태에서 낮은 온도로 동결시키면서 건조시키는 단계를 포함함으로써, 골 형성 활성화, 생체적합성, 사용편의성을 향상시키는 효과가 우수할 수 있다.
다만, 본 실시형태에 대한 설명은 보다 명확하고 간결한 설명을 위해 전술한 실시형태와 중복되는 부분은 생략하도록 하며, 그 설명이 생략되었다고 해서 그 부분이 본 발명에서 제외되는 것은 아니며 그 권리 범위는 전술한 실시형태와 동일하게 인정되어야 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 골 이식재 조성물의 제조 방법 순서를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 실험예 1에 대한 결과데이터(표 1)를 반영하여, hydroxypropyl methylcellulose의 중량부 별 수화 후 48시간 이후의 체적 감소율을 나타낸 도면이다.
먼저, 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조한다. 용매에 골 형성 단백질을 투입 또는 골 형성 단백질을 용매에 투입하여 용매에 골 형성 단백질을 녹여 골 형성 단백질 용액을 제조할 수 있다.
골 형성 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, 이들의 재조합 골 형성 단백질 및 이와 등가인 골 형성 단백질로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있고, 본 발명의 골 형성 효과 측면에서 바람직하게 rhBMP-2일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 골 형성 단백질 용액의 골 형성 단백질 농도는 0.05 내지 0.15 mg/ml일 수 있고, 바람직하게 0.08 내지 0.12 mg/ml일 수 있다. 상기 농도 범위를 만족함으로써 골 형성 단백질의 골 형성이 활성화될 수 있다. 골 형성 단백질 농도가 0.05 미만일 경우 신생골 형성능이 저하될 수 있고, 0.15 초과일 경우 부작용이 초래될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 골 형성 단백질 용액의 산도는 예를 들어, pH 4.6 내지 5일 수 있다. 상기 산도 범위를 만족함으로써 골 형성 단백질의 골 형성이 활성화될 수 있고, 골 형성 단백질 용액의 산도가 pH 4.6 미만일 경우 신생골 형성능이 저하될 수 있고, 5 초과일 경우 신생골 형성능 발현이 저하될 수 있다. 예를 들어, 산도는 phosphate buffer saline을 이용해 조절될 수 있는데, 산도를 phosphate buffer saline 조절할 경우 신생골 형성능 효과가 있을 수 있다.
다음으로, 이식재 파우더를 상기 골 형성 단백질 용액으로 침지하여 이식재 파우더에 골 형성 단백질을 흡착시킨다. 미리 마련된 이식재 파우더에 상기 골 형성 단백질 용액을 흘려주거나 상기 골 형성 단백질 용액에 상기 이식재 파우더를 낙하시킴으로써 이식재 파우더를 상기 골 형성 단백질 용액으로 침지하여 이식재 파우더에 골 형성 단백질을 흡착시킬 수 있다.
이식재 파우더는 자가골, 동종골, 이종골일 수 있다. 예를 들어, 이식재 파우더는 스냅 튜브에 주입하는 방법으로 마련할 수 있다.
이식재 파우더의 평균입경(D50)은 200 내지 5,000㎛일 수 있고, 바람직하게는 250 내지 1,000㎛일 수 있다. 파우더의 평균입경이 200㎛미만일 경우 이식재가 빨리 흡수되어 골형성에 필요한 골전도가 부족할 수 있고, 5,000㎛초과일 경우 환자에게 적용 시 정밀한 가공이 어려울 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 이식재 파우더에 상기 골 형성 단백질을 흡착시키는 단계는 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계를 포함할 수 있다.
경우에 따라, 골 형성 단백질은 용액 내에서 부유될 수 있는데, 원심분리기를 사용하여 회전시키며 흡착시킬 경우, 골 형성 단백질이 용액 내에서 부유되는 것을 방지할 수 있어 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내에 골 형성 단백질이 잘 흡착될 수 있다. 빠르게 회전시키면서 흡착시켜야 골 형성 단백질이 이식재 파우더로부터 떨어져 나와 다시 부유되지 않을 수 있다. 느리면 골 형성 단백질이 부유될 수 있어 흡착이 잘 안 될 수 있다. 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내에 골 형성 단백질이 빠르게 흡착될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 냉장원심분리기의 회전속도는 4000rpm 이상일 수 있다. 원심분리기를 사용하여 흡착시킬 경우, 회전속도가 높을수록 흡착이 잘 될 수 있는데, 예를 들어, 원심분리기의 회전속도는 4000rpm 이상일 수 있고, 전술한 범위를 만족할 경우 골 형성 단백질이 용액 내에서 부유되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계는 5℃ 이하의 냉장온도로 수행될 수 있다. 냉장원심분리기를 사용하여 흡착시키는 단계를 5℃ 이하의 냉장온도로 수행함으로써, 회전에 따른 용액의 온도 상승을 방지하여 열에 약한 골 형성 단백질 변형을 방지하면서 회전을 통한 골 형성 단백질의 이식재 파우더의 표면 또는 기공 내 흡착 효과를 극대화할 수 있다. 상기 냉장은 용액이 얼지 않는 온도일 수 있고, 예를 들어, 5℃ 이하일 수 있고, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 ℃일 수 있다.
다음으로, 골 형성 단백질을 흡착시킨 이식재 파우더, 점증제 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더를 혼합 및 교반하여 겔을 형성시킨다. 이로써 점성을 가지는 겔을 형성시킬 수 있는데, 형성된 겔은 이식재 파우더의 부착성을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 교반은 믹서로 수행될 수 있다. 이식재 파우더를 점증제와 함께 파우더 형태의 hydroxypropyl methylcellulose과 교반을 함으로써 품질이 균질한 결과물을 수득할 수 있다.
다음으로, 혼합 및 교반된 이식재 파우더 및 hydroxypropyl methylcellulose 파우더 혼합물을 진공동결건조하여 다공성 구조를 포함하는 형태를 형성시킨다. 혼합 및 교반된 상기 이식재 파우더 및 상기 hydroxypropyl methylcellulose 파우더의 혼합물을 진공 상태에서 낮은 온도로 동결시키면서 건조시켜 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성시킬 수도 있다.
진공동결건조 처리함으로써 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성할 수 있다. 이식재 파우더에 겔이 흡수됨으로써 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태를 형성할 수 있고, 다공성 구조를 포함하는 스펀지 형태의 형성은 진공 처리가 주된 기여를 하는 것으로 판단된다.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 포장 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 제조된 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 실린지에 삽입될 수 있는 크기의 스냅 튜브에 실장하는 단계를 더 포함할 수 있다. 실린지에 삽입될 수 있는 크기의 스냅 튜브에 실장하는 단계를 더 포함함으로써, 실린지에 삽입될 수 있는 크기를 가짐으로써 별도의 공정 없이 실린지에 바로 삽입될 수 있어 골 이식재 조성물을 제조하는 과정에서 작업 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 스냅 튜브에 실장된 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 실린지에 넣고 밀봉하는 단계를 더 포함할 수 있다. 골 이식재 조성물을 실린지에 구비함으로써 사용편의성을 확보할 수 있고, 아울러, 사용 도중 발생할 수 있는 오염의 가능성을 획기적으로 줄일 수 있다.
본 발명의 일 실시예의 골 이식재 조성물의 제조 방법은 멸균 처리하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 Ethylene Oxide Gas를 통해 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 멸균 처리 할 수 있다. 예를 들어, Ethylene Oxide Gas 농도는 450 내지 1200mg/l일 수 있다.
Ethylene Oxide Gas 농도는 450mg/l 미만일 때는 살균이 부족할 수 있고, 1200mg/l 초과일 때는 골 형성 단백질의 변형이 발생할 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 감마선 조사를 통해 상기 다수의 기공을 포함하는 구조를 포함하는 스펀지 형태를 포함하는 골 이식재 조성물을 멸균 처리할 수 있다. 예를 들어, 감마선의 조사량은 10 내지 25kGy일 수 있다. 상기 감마선 조사량 10kGy 미만일 때는 살균이 부족할 수 있고, 25 kGy 초과일 때는 골 형성 단백질의 변형이 발생할 수 있다.
이와 같은 골 이식재의 제조방법에 따라 제조된 골 이식재는, 골 이식재의 인체(예를 들어, 치아)로의 적용을 위해서는, 혈액의 침투 및 새로운 골 형성이 가능하도록 점성을 가짐과 동시에 내부 공간이 유지(형상의 유지)되어야 한다. 이러한 점성 및 공간 유지성은 골 이식재에 포함되는 hydroxypropyl methylcellulose 등의 함유량으로 결정될 수 있다. 나아가. hydroxypropyl methylcellulose와 점증제가 함께 포함되는 경우에는, 보다 적은 함유량으로 점성 및 공간유지성이 결정될 수 있다.
치아에 골 이식재를 적용하는 경우를 예를 들면, 시술자가 치아 결손부에 골 이식재를 적용할 때, 골 이식재에 포함된 hydroxypropyl methylcellulose가 일정 시간 내 일정 용해율 이상을 가져야 부착성을 가지며 치아에 적용시킬 수 있고 치아의 결손형상에 맞도록 시술할 수 있다. 시술시 골 이식재를 치아 결손부에 적용하였을 때 주위로 흘러버리거나 이탈되는 현상이 발생하면 안되고, 골 이식재 내에서 hydroxypropyl methylcellulose가 용해되지 않아 골 이식재가 골 결손부에 접착되지 못하여 시술이 불가능한 현상도 발생하여서는 안된다. 따라서, 골 이식재는 hydroxypropyl methylcellulose의 임계적인 조건이 필요하고, hydroxypropyl methylcellulose의 함유량에 따라 그 기능의 차이가 발생할 수 있다.
후술할 본 발명의 실험예로부터 확인할 수 있듯이, 골 이식재 조성물에서 hydroxypropyl methylcellulose가 0.01 이상 ~ 0.3 미만의 중량부를 가지는 경우, hydroxypropyl methylcellulose와 점증제가 결합되어 hydroxypropyl methylcellulose가 수분을 담지하면서 생기는 점탄성으로 골 이식재와 점증제간의 본딩 및 배리어 역활을 적절하게 하게 되어 점증제의 용해와 골 이식재의 이탈을 막아줄 수 있다. 따라서, 골 이식재는 체적이 유지될 수 있음과 동시에 내부 공간을 유지할 수 있게 되므로 뛰어난 골전도 효과를 갖게 되며 신생골 형성이 원활히 가능하게 된다.
본 발명의 실시예에 따라 포함되는 점증제는 접착성을 가지는 물질로서, 예를 들면, 합성 고분자 물질, 천연 고분자 물질, 증점제 중 하나이거나 둘 이상이 혼합된 물질일 수 있다. 여기서, 합성 고분자 물질은, 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리락트산-글리콜산공중합체(PLGA), 폴리-ε-(카프로락톤)(PCL), 폴리안하이드리드(polyanhydrides), 폴리오르토에스테르(polyorthoesters), 폴리비닐알콜(polyviniyalcohol), 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 폴리-N-이소프로필아크릴아마이드 중 하나 이상일 수 있다. 또한, 천연 고분자 물질은, 셀룰로오스(celluose), 카르복시셀룰로오스(carboxycellouse), 메틸셀룰로오스(metylcellouse), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymetylcellouse), 폴록사머(poloxamer), 콜라겐펩타이드(collagen peptide), 전분(strach), 글리세롤(glycerol (glycerin)), 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol), 콜라겐(collagen), 키토산(chitosan), 히알루론산(hyaluronic acid), 덱스트란(dextran) 중 하나 이상일 수 있다. 또한, 증점제는, 알지네이트(alginate), 카라기닌(carrageenan), 젤라틴(gelatin), 구아검(guar gum), 잔탄검(xantan gum), 글루텐(gluten) 중 하나 이상일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시하나, 이 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 첨부된 특허청구범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 실시예에 대한 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실험예
- Hydroxypropyl methylcellulose 중량부에 따른 체적 감소율 확인 실험
골 이식재(0.25g)에 점증제 및 hydroxypropyl methylcellulose를 표 1에 나타난 바와 같이 중량부(hydroxypropyl methylcellulose 0.01 ~ 0.5)를 달리하여 첨가한다. 각 hydroxypropyl methylcellulose의 중량부에서 점증제의 중량부를 0.01 에서 1까지 변화시켰다. 점증제는 카르복시메틸셀룰롤오스를 사용하였다. 점증제는 증점 효과가 있는 다른 재료가 쓰일 수 있음은 물론이다. 골 이식재, 점증제, 및 hydroxypropyl methylcellulose의 혼합물을 용매(물)에 용해한 후 즉시 체적을 측정하고, 48시간이 경과한 후의 체적을 측정하였다. 상기 용매(물)의 양은 상기 혼합물이 잘 녹을 수 있는 최적의 수화량으로, 혼합물 전체 중량의 1 내지 1.5배의 중량을 할 것이고, 일 예로 1.2로 진행하였다.
hydroxypropyl methylcellulose 중량부 점증제 최초 체적(cc) 48시간후 체적(cc) 체적 감소율(%)
0.01 0.1 0.270 0.101 62.63%
0.01 0.2 0.300 0.122 59.33%
0.01 0.3 0.330 0.145 56.06%
0.01 0.5 0.390 0.180 53.85%
0.01 0.7 0.450 0.202 55.11%
0.01 0.9 0.510 0.230 54.90%
0.01 1 0.520 0.235 54.81%
0.03 0.1 0.280 0.130 53.57%
0.03 0.2 0.310 0.144 53.55%
0.03 0.3 0.340 0.160 52.94%
0.03 0.5 0.400 0.190 52.50%
0.03 0.7 0.460 0.220 52.17%
0.03 0.9 0.520 0.250 51.92%
0.03 1 0.530 0.258 51.32%
0.05 0.1 0.300 0.148 50.67%
0.05 0.2 0.320 0.160 50.00%
0.05 0.3 0.350 0.178 49.14%
0.05 0.5 0.410 0.211 48.54%
0.05 0.7 0.470 0.249 47.02%
0.05 0.9 0.530 0.285 46.23%
0.05 1 0.550 0.299 45.64%
0.08 0.1 0.330 0.182 44.85%
0.08 0.2 0.350 0.196 44.00%
0.08 0.3 0.380 0.215 43.42%
0.08 0.5 0.440 0.250 43.18%
0.08 0.7 0.500 0.285 43.00%
0.08 0.9 0.560 0.321 42.68%
0.08 1 0.580 0.336 42.07%
0.1 0.1 0.350 0.308 12.00%
0.1 0.2 0.370 0.326 11.89%
0.1 0.3 0.390 0.346 11.28%
0.1 0.5 0.410 0.363 11.46%
0.1 0.7 0.430 0.383 10.93%
0.1 0.9 0.450 0.402 10.67%
0.1 1 0.470 0.421 10.43%
0.15 0.1 0.400 0.359 10.25%
0.15 0.2 0.420 0.377 10.24%
0.15 0.3 0.440 0.394 10.45%
0.15 0.5 0.460 0.413 10.22%
0.15 0.7 0.480 0.430 10.42%
0.15 0.9 0.500 0.450 10.00%
0.15 1 0.520 0.466 10.38%
0.2 0.1 0.450 0.404 10.22%
0.2 0.2 0.470 0.420 10.64%
0.2 0.3 0.490 0.440 10.20%
0.2 0.5 0.510 0.457 10.39%
0.2 0.7 0.530 0.475 10.38%
0.2 0.9 0.550 0.494 10.18%
0.2 1 0.570 0.511 10.35%
0.25 0.1 0.500 0.448 10.40%
0.25 0.2 0.520 0.467 10.19%
0.25 0.3 0.540 0.485 10.19%
0.25 0.5 0.560 0.502 10.36%
0.25 0.7 0.580 0.521 10.17%
0.25 0.9 0.600 0.538 10.33%
0.25 1 0.620 0.555 10.48%
0.3 0.1 0.550 0.567 -3.09%
0.3 0.2 0.570 0.586 -2.81%
0.3 0.3 0.590 0.608 -3.05%
0.3 0.5 0.610 0.628 -2.95%
0.3 0.7 0.630 0.648 -2.86%
0.3 0.9 0.650 0.669 -2.92%
0.3 1 0.670 0.690 -2.99%
0.35 0.1 0.600 0.620 -3.33%
0.35 0.2 0.620 0.643 -3.71%
0.35 0.3 0.640 0.664 -3.75%
0.35 0.5 0.660 0.686 -3.94%
0.35 0.7 0.680 0.707 -3.97%
0.35 0.9 0.700 0.728 -4.00%
0.35 1 0.720 0.750 -4.17%
0.4 0.1 0.650 0.678 -4.31%
0.4 0.2 0.670 0.700 -4.48%
0.4 0.3 0.690 0.723 -4.78%
0.4 0.5 0.710 0.745 -4.93%
0.4 0.7 0.730 0.768 -5.21%
0.4 0.9 0.750 0.790 -5.33%
0.4 1 0.770 0.812 -5.45%
0.5 0.1 0.700 0.740 -5.71%
0.5 0.2 0.720 0.762 -5.83%
0.5 0.3 0.740 0.784 -5.95%
0.5 0.5 0.760 0.804 -5.79%
0.5 0.7 0.780 0.825 -5.77%
0.5 0.9 0.800 0.847 -5.87%
0.5 1 0.820 0.870 -6.10%
상기 표 1에 나타난 바와 같이, hydroxypropyl methylcellulose의 양이 증가할수록 48시간 후의 체적 감소율이 감소하는 것을 확인할 수 있다. 또한, 동일한 hydroxypropyl methylcellulose의 중량부에서 점증제의 중량부가 증가할수록 체적 감소율이 감소하는 것을 확인할 수 있다. 여기서, hydroxypropyl methylcellulose의 중량부가 0.01 및 0.3의 값에서 임계적인 의의를 가지며, 체적 감소율이 음(-)의 값을 갖는 것은 골 이식재 조성물이 물을 흡수하여 체적이 오히려 증가한 경우로 해석된다.
도 2는 상기 실험예에 대한 결과데이터(표 1)를 반영하여, hydroxypropyl methylcellulose의 중량부(X축) 별 체적 감소율을 나타내었다. Y축 그래프 수치가 클수록 체적 감소가 큰 것을 의미하고, 작을수록 체적 감소가 작은 것을 의미한다.
점증제와 hydroxypropyl methylcellulose가 동시에 포함되는 경우, 골 이식재 조성물의 hydroxypropyl methylcellulose의 중량부는, 48시간 내 체적 감소율을 기준으로 10% 내외일 수 있으며, 이는 골 이식재 조성물에서 hydroxypropyl methylcellulose가 0.01 이상 ~ 0.3 미만의 중량부를 가지는 경우이다. 이로써, hydroxypropyl methylcellulose와 점증제가 결합되어 hydroxypropyl methylcellulose가 수분을 담지하면서 생기는 점탄성으로 골 이식재와 점증제간의 본딩 및 배리어 역활을 적절하게 하게 되어 점증제의 용해와 골 이식재의 이탈을 막아줄 수 있다. 따라서, 공 이식재는 체적이 유지될 수 있음과 동시에 내부 공간을 유지할 수 있게 되므로 뛰어난 골전도 효과를 갖게 되며 신생골 형성이 원활히 가능하게 된다.

Claims (7)

  1. 골 이식재;
    접착 성질을 가지는 점증제; 및
    상기 골 이식재와 상기 점증제 각각과 결합하여고, 형상을 유지하기 위한 공간을 유지할 수 있는 골 이식재 조성물의 수화 후 골 결손부에 대한 부착성을 가지고, 상기 골 이식재 조성물이 골 결손부로부터 이탈되지 않도록 하는 가교제로서 hydroxypropyl methylcellulose를 포함하며,
    상기 점증제는 합성 고분자 물질, 천연 고분자 물질, 증점제 물질들 중 하나이거나 둘 이상이 혼합되며,
    상기 hydroxypropyl methylcellulose는 상기 골 이식재 1중량부 대비 0.1중량부 이상 0.3중량부 미만이며,
    골 결손부의 적용을 위해 수화되는 경우, 수화 후 48시간 경과시 체적이 0% 초과 40% 미만 만큼 감소하는, 골 이식재 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 점증제는 상기 골 이식재 1중량부 대비 0.1중량부 이상 1중량부 이하인, 골 이식재 조성물.
  3. 삭제
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 골 이식재 조성물은,
    골 결손부로의 적용을 위해 수화되는 경우,
    수화 후 48시간 경과시 체적이 10% 만큼 감소하는, 골 이식재 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
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