KR101393462B1 - 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 인산칼슘계 다공성 골 대체재 - Google Patents

인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 인산칼슘계 다공성 골 대체재 Download PDF

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Abstract

본 발명은 마이크로 사이즈의 기공구조를 포함하는 인산칼슘계 마이크로 입자 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 고분자를 템플레이트로하여 제조한 나노 입자와 고분자 혼합용액으로 입자를 제조한 다음, 고온의 열을 가하여 다공성의 구조를 가진, 입경이 약 800 ~ 1200㎛인 입자를 제조하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 다공성 마이크로 입자는 사용하는 용액의 농도 및 반응 시간, 가해지는 열의 온도를 조절하는 방법으로 기공의 크기와 입자의 크기 및 분해 정도를 제어할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 다공성 마이크로 입자는 약물 담체로서 뿐만 아니라, 우수한 생체활성을 나타내므로 생체 뼈 유사 성분인 아파타이트의 형성을 유도하여 골 충전재, 수복재, 지지체 등의 재료로 널리 사용될 수 있다.

Description

인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 인산칼슘계 다공성 골 대체재{fabricating method of porous calcium-phosphate bone substitute material and porous calcium-phosphate bone substitute material fabricated thereby}
본 발명은 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 인산칼슘계 다공성 골 대체재에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 입자 형태의 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 인산칼슘계 다공성 골 대체재에 관한 것이다.
조직이나 장기의 손상 되었을 때 이를 대체하거나 회복시키는데 자신의 몸을 이용하는 동종 이식법, 타인의 조직을 이용한 동종 이식법, 동물의 조직을 이용한 타종 이식법이 수행되는데, 이들 중 환자의 자가 조직을 이식하는 외과적 치료가 가장 이상적이지만 면역거부반응이나 병원체의 전달 등과 같은 많은 문제점을 가지고 있다. 따라서 인공관절, 골절치료용 bone plate 및 치과용 임플란트 등 각종 생체재료에 대한 수요가 급격히 증가하고 있는데, 그 적용 대상이 사람이기 때문에 고도의 생물학적 안정성과 유효성을 동시에 갖추어야 할 것이 요구된다.
인산칼슘계 화합물은 생체 내에 매립된 경우 그 주위에 섬유성 피막을 형성하지 않고 뼈와 직접 접촉하여 강한 화학 결합을 이룬다. 대표적으로 하이드록시아파타이트는 치아와 뼈의 주성분으로 독성이 없고 생물학적 화학적 성질이 우수하며, 생체 친화성이 높아 뼈나 피부 속의 임플란트로 사용되는 경우 주변의 생체 조직과 쉽게 융화될 수 있다.
또한 트리칼슘포스페이트는 하이드록시아파타이트와 비교하여 생분해성을 가지고, 그 물성 및 생체 친화성은 하이드록시아파타이트와 유사하기 때문에 생체 재료로서 유용하다.
이러한 인산칼슘계 화합물를 이용하여 다공성 골 대체재 입자를 제조한 경우, 그 표면적이 넓어 생체 흡수율을 높일 수 있어 이식재료로 보다 적합하고, 이로 인하여 골 충진 재료로 사용할 수 있을 뿐만 아니라 약물 담체에도 사용할 수 있다.
본 발명은 골 대체재 입자의 크기, 기공도 및 기공 크기를 제어할 수 있는 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조방법 및 이를 의하여 제조된 인산칼슘계 다공성 골 대체재를 제공하고자 한다.
본 발명의 일 실시 형태는 증류수에 제1 수용성 고분자를 녹여 고분자 템플레이트 용액을 마련하는 단계 (단계 1); 제1 칼슘 이온 전구체 용액 및 포스페이트 이온 전구체 용액을 각각 마련하는 단계 (단계 2); 상기 고분자 템플레이트 용액에 상기 제1 칼슘 이온 전구체 용액 및 상기 포스페이트 이온 전구체 용액을 순차적으로 투입한 후 교반하고, 원심분리 및 건조하여 하이드록시아파타이트 입자를 제조하는 단계 (단계 3); 상기 하이드록시아파타이트 입자와 트리칼슘포스페이트 입자를 제2 수용성 고분자가 녹아 있는 포스페이트 이온 전구체 용액에 분산시켜 분산 용액을 제조하는 단계 (단계 4); 상기 분산 용액을 제2 칼슘 이온 전구체 용액에 적하하여 상기 수용성 고분자를 가교시키는 단계 (단계 5); 및 상기 가교된 물질을 소결시키는 단계 (단계 6);를 포함하는 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법일 수 있다.
일 실시예로, 상기 제1 수용성 고분자는 베타-사이클로덱스트린, 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히아루론산, 라미나린, 풀루란, 푸코이단 및 젤라틴으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예로, 상기 칼슘 이온 전구체는 질산칼슘, 염화칼슘, 황산칼슘 및 수산화칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예로, 상기 포스페이트 이온 전구체는 제2 인산암모늄, 제1 인산나트륨, 제2 인산나트륨, 제3 인산나트륨, 제1 인산칼륨, 제2 인산칼륨 및 제3 인산칼륨으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예로, 상기 제2 수용성 고분자는 알지네이트, 히아루론산, 폴리초산, 폴리감마글루타메이트 및 젤라틴으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예로, 상기 단계 4에서 상기 하이드록시아파타이트 입자의 중량 대 상기 트리칼슘포스페이트 입자의 중량의 비율은 (50~100%):(0~50%) 일 수 있다.
일 실시예로, 상기 소결은 1,000~1,300℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태는 상기 방법에 따라 제조된 입자 형태의 인산칼슘계 다공성 골 대체재로서, 상기 입자는 평균 직경이 300 ~ 1,200 ㎛ 이고, 상기 입자는 열린 기공(open pore)를 가지며 상기 열린 기공(open pore)의 평균 직경은 0.5 ~ 2 ㎛ 인 인산칼슘계 다공성 골 대체재일 수 있다.
일 실시예로, 상기 입자는 하이드록시아파타이트를 50~100중량%, 트리칼슘포스페이트를 0~50중량% 포함할 수 있다.
일 실시예로, 상기 하이드록시아파타이트는 인산 대비 칼슘의 비율이 1.67:1 일 수 있다.
일 실시예로, 상기 하이드록시아파타이트는 평균 직경이 20~50㎚ 일 수 있다.
본 발명에 따르면 용액의 농도, 반응시간, 온도를 조절함으로써 골 대체재 입자의 크기, 기공도 및 기공 크기를 제어할 수 있다.
본 발명에 따른 인산칼슘계 다공성 골 대체재는 표면적이 넓어 생체 흡수율이 높아 이식재료로 보다 적합하여 골 충진 재료로 사용할 수 있을 뿐만 아니라 약물 담체에도 사용할 수 있다
또한, 우수한 생체 활성을 나타내므로 약물 담체로서 뿐만 아니라, 생체 뼈 유사성분인 아파타이트의 형성을 유도하여 골 충전재, 수복재, 지지체 등의 재료로 널리 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시 형태에 따른 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 공정을 나타내는 모식도이다.
도 2a 내지 도 2c는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자의 표면을 촬영한 현미경 사진이다.
도 3a 내지 도 3b는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 하이드록시아파타이트 입자의 표면을 촬영한 현미경 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 하이드록시아파타이트 입자와 트리칼슘포스페이트의 비율을 달리하여 제조한 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자의 X-선 회절 분석 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 하이드록시아파타이트 입자와 트리칼슘포스페이트의 비율을 달리하여 제조한 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자의 FT-IR 스펙트럼 측정 결과이다.
도 6a 내지 도 6b는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자 표면에서의 조골세포의 성장거동을 보여주는 사진이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 형태들을 설명한다. 다만, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 실시 형태는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
따라서, 도면에서의 요소들의 형상 및 크기 등은 보다 명확한 설명을 위해 과장될 수 있으며, 도면상의 동일한 부호로 표시되는 요소는 동일한 요소이다.
도 1은 본 발명의 일 실시 형태에 따른 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 공정을 나타내는 모식도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시 형태는 증류수에 제1 수용성 고분자를 녹여 고분자 템플레이트 용액을 마련하는 단계 (단계 1); 제1 칼슘 이온 전구체 용액 및 포스페이트 이온 전구체 용액을 각각 마련하는 단계 (단계 2); 상기 고분자 템플레이트 용액에 상기 제1 칼슘 이온 전구체 용액 및 상기 포스페이트 이온 전구체 용액을 투입한 후 교반하고, 원심분리 및 건조하여 하이드록시아파타이트 입자를 제조하는 단계 (단계 3); 상기 하이드록시아파타이트 입자와 트리칼슘포스페이트 입자를 제2 수용성 고분자가 녹아 있는 포스페이트 이온 전구체 용액에 분산시켜 분산 용액을 제조하는 단계 (단계 4); 상기 분산 용액을 제2 칼슘이온 전구체 용액에 적하하여 상기 수용성 고분자를 가교시키는 단계(단계 5); 및 상기 가교된 물질을 소결시키는 단계 (단계 6);를 포함하는 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법일 수 있다.
먼저, 증류수에 제1 수용성 고분자를 녹여 고분자 템플레이트 용액을 마련할 수 있다 (단계 1).
제1 수용성 고분자는 베타-사이클로덱스트린, 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히아루론산, 라미나린, 풀루란, 푸코이단 및 젤라틴으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
다음으로, 제1 칼슘 이온 전구체 용액 및 포스페이트 이온 전구체 용액을 각각 마련할 수 있다 (단계 2).
제1 칼슘 이온 전구체는 칼슘 이온을 제공할 수 있는 물질이라면 특별한 제한은 없지만, 구체적으로는 질산칼슘, 염화칼슘, 황산칼슘 및 수산화칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
포스페이트 이온 전구체는 포스페이트 이온을 제공할 수 있는 물질이라면 특별한 제한은 없지만, 구체적으로는 제2 인산암모늄, 제1 인산나트륨, 제2 인산나트륨, 제3 인산나트륨, 제1 인산칼륨, 제2 인산칼륨 및 제3 인산칼륨으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
다음으로, 상기 고분자 템플레이트 용액에 상기 제1 칼슘 이온 전구체 용액 및 상기 포스페이트 이온 전구체 용액을 투입한 후 교반하고, 원심분리 및 건조하여 하이드록시아파타이트 입자를 제조할 수 있다 (단계 3).
하이드록시아파타이트 입자는 고분자, 칼슘 이온 전구체 및 포스페이트 이온 전구체가 혼합되어 있는 상태이며, 크기가 균일하고 구형의 형상을 가질 수 있다. 후술하겠지만 고분자는 소결 과정에서 열분해되어 휘발되고 고분자가 존재하던 공간에 기공이 형성될 수 있다.
다음으로, 상기 하이드록시아파타이트 입자와 트리칼슘포스페이트 입자를 제2 수용성 고분자가 녹아 있는 포스페이트 이온 전구체 용액에 분산시켜 분산 용액을 제조할 수 있다 (단계 4).
제2 수용성 고분자는 알지네이트, 히아루론산, 폴리초산, 폴리감마글루타메이트 및 젤라틴으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 특히, 수산기와 카르본산기를 다량으로 가지고 있는 고분자가 적당하다.
단계 4에서 상기 하이드록시아파타이트 입자의 중량 대 상기 트리칼슘포스페이트 입자의 중량의 비율은 (50%~100%):(0%~50%) 일 수 있다. 하이드록시아파타이트 입자의 중량의 비율이 50% 보다 작은 경우에는 강도가 저하되고 기공의 크기가 너무 증가하는 문제점이 발생할 수 있다.
다음으로, 상기 분산 용액을 제2 칼슘이온 전구체 용액에 적하하여 상기 수용성 고분자를 가교시킬 수 있다 (단계 5).
가교 반응이 충분히 일어날 수 있도록 유지하는 것이 바람직하며, 이에 제한되는 것은 아니나 약 24 시간 이상 유지하는 것이 바람직하다.
상기 제2 칼슘 이온 전구체는 질산칼슘, 염화칼슘, 황산칼슘, 수산화칼슘을 포함할 수 있다. 칼슘 이온 전구체 용액을 제1 및 제2로 구분한 것은 각각 별도로 준비된 상이한 용액임을 나타내기 위한 것이며, 제1 및 제2 칼슘 이온 전구체 용액은 용매, 용질 및 농도 등이 동일할 수 있다.
다음으로, 상기 가교된 물질을 소결시킬 수 있다 (단계 6).
가교된 물질 중 고분자 물질은 소결 과정을 거치면서 열분해되어 휘발될 수 있고, 고분자 물질이 존재하고 있었던 부위는 빈 공간으로 남아 열린 기공(open pore)을 형성할 수 있으며, 이로써 기공의 크기가 일정한 다공성의 인산칼슘계 골 대체재를 얻을 수 있다.
소결은 1,000~1,300℃에서 수행될 수 있다. 소결 온도가 1,000℃ 보다 낮은 경우에는 고분자 물질이 충분히 휘발되지 않아 이물질로서 작용할 수 있고, 소결은 1,300℃ 보다 높은 경우에는 과소결이 발생되어 오히려 기공이 감소할 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태는 상기 일 실시 형태에 따라 제조된 입자 형태의 인산칼슘계 다공성 골 대체재로서, 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자는 평균 직경이 300 ~ 1,200 ㎛ 이고, 상기 입자는 오픈 포어를 가지며 상기 오픈 포어의 평균 직경은 0.5 ~ 2 ㎛ 일 수 있다.
인산칼슘계 다공성 골 대체재는 하이드록시아파타이트를 50~100 중량%, 트리칼슘포스페이트를 0~50 중량% 포함할 수 있고, 하이드록시아파타이트는 인산 및 칼슘을 1.68:1 의 몰 비율(Ca/P)로 포함할 수 있다. 하이드록시아파타이트는 입자 형태일 수 있으며, 그 입자의 평균 직경은 20~50㎚ 일 수 있다.
하이드록시아파타이트와 트리칼슘포스페이르트의 중량비를 달리하여 제조하더라도 인산칼슘계 다공성 골 대체재는 시판 중인 하이드록시아파타이트와 유사한 화학적 구조와 결정형을 가질 수 있다.
골 대체재가 상기와 같은 직경의 입자로서 다공성 구조를 가지는 경우 넓은 표면적을 가질 수 있고, 표면적이 넓은 경우 생체 흡수율이 높아 이식재료로 보다 적합하여 골 충진재료 뿐만 아니라 약물 담체로도 사용할 수 있다.
또한 우수한 생체활성을 나타내므로 생체 뼈 유사성분인 아파타이트의 형성을 유도하여 골 충전재, 수복재, 지지체 등의 재료로 널리 사용될 수 있다. 생체활성은 조골 세포의 성장 거동을 살펴봄으로써 확인할 수 있다.
이하에서는 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
1. 하이드록시아파타이트 입자의 합성
0.01 ∼ 1.0 w/v%의 수용성 고분자인 베타-사이클로덱스트린를 증류수에 녹이고 여기에 칼슘 이온 전구체인 질산 칼슘 용액을 투입하여 용액의 농도를 0.01 ~ 0.1M이 되도록 맞춘 후에 0.1N 염산용액 또는 암모니아수를 가해서 용액의 pH를 10으로 조절하였다.
계속해서 여기에 포스페이트 이온 전구체인 인산암모늄 용액을 Ca/P = 1.67이 되도록 상온에서 교반을 하면서 소량씩 투입하고, 투입 완료 후에 24시간 동안 계속해서 반응시켜서 하이드록시아파타이트 입자를 제조하였다. 여기서 Ca/P는 인(P) 대비 칼슘(Ca)의 몰 비율을 나타낸다.
제조한 하이드록시아파타이트 입자는 원심분리 후에 진공건조법을 이용하여 24시간 이상 건조하였다.
하이드록시아파타이트 입자의 직경 및 형태에 관한 결과를 표 1에 나타내었다.
고분자 농도
(w/v%)		 용액 pH 반응온도 Ca/P 몰비 입자형태 입자 직경
(㎚)
실시예 1 0.1 10 45℃ 1.68 구 형 40
비교예 1 0.05 10 45℃ 1.72 구 형 60
비교예 2 0.02 10 45℃ 1.72 구 형 60
비교예 3 0.01 10 45℃ 1.74 구 형 80
비교예 4 0.1 9 45℃ 1.53 봉상/판상 혼합물 100∼1,200
비교예 5 0.1 8 45℃ 1.54 봉상/판상 혼합물 100∼1,200
비교예 6 0.1 7 45℃ 1.50 봉상/판상 혼합물 100∼1,200
표 1을 참조하면, 실시예 1은 인산 대비 칼슘의 비율(Ca/P 몰비)가 1.68인 경우인데 입자의 직경이 40㎚로 형성되었다. 반면에 인산 대비 칼슘의 비율이 1.68이 아닌 비교예 1~6의 경우에는 입자의 직경이 60㎚ 이상으로 크게 합성되었음을 확인할 수 있다.
표 1의 결과에 의하면 인산 대비 칼슘의 비율이 하이드록시아파타이트 입자의 직경을 제어하는데 있어서 주요 인자임을 확인할 수 있었고, 그 비율이 1.68일 때 40㎚의 직경을 가지는 하이드록시아파타이트 입자를 얻을 수 있음을 알 수 있다.
2. 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자의 합성
위에서 제조된 하이드록시아파타이트 입자를 트리칼슘포스페이트 입자와 혼합하여 수용성 고분자가 녹아 있는 포스페이트 이온 전구체인 인산 암모늄 용액에 고농도로 분산시켜서 분산 용액을 제조하였다.
중량 비율로 하이드록시아파타이트는 50∼100%, 트리칼슘포스페이트는 0∼50% 를 혼합하였다.
수용성 고분자로는 알지네이트를 사용하였고, 이 고분자를 0.01∼0.1M의 포스페이트 이온 전구체인 인산 암모늄 용액에 2∼10 w/v%로 녹이고, 여기에 2∼15 w/v%의 하이드록시아파타이트/트리칼슘포스페이트 혼합 무기입자를 분산시켜서 분산 용액을 제조하였다.
상기 용액을 주사기를 이용하여 칼슘 이온 전구체인 질산 칼슘 용액에 한 방울씩 떨어뜨리고 24시간 이상 가교반응을 행한 후에 1,000∼1,300℃에서 2시간 동안 소결하여 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자를 제조하였다.
도 3a 내지 도 3b는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 하이드록시아파타이트 입자의 표면을 촬영한 현미경 사진이다. 도 3a는 10,000배, 도 3b는 50,000 배로 확대한 사진이다.
도 3a 내지 도 3b를 참조하면, 균일한 크기의 구형 하이드록시아파타이트 입자가 형성되었음을 확인할 수 있다.
위와 같이 제조된 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자에 관한 특성을 표 2에 나타내었다.
고분자 농도
(w/v%)		 무기입자 농도 (w/v%) HA/TCP
비율		 반응 시간 반응 온도 (℃) 입자 크기
(㎛)		 기공
크기
(㎛)		 입자 강도 용해도(％)
실시예 2 2 4 10:0 24h 45 800 0.5 단단하다
(7.0MPa)		 24.7
실시예 3 4 4 10:0 24h 45 800 1 단단하다
(6.8MPa)		 24.3
실시예 4 4 8 10:0 24h 45 1000 1 단단하다
(7.1MPa)		 16.7
실시예 5 4 8 6:4 24h 45 1000 1 단단하다
(6.2MPa)		 34.9
비교예 7 4 8 4:6 24h 45 1000 2 무르다
(3.0MPa)		 51.8
비교예 8 4 8 10:0 12h 45 1200 1 무르다
(2.8MPa)		 62.4
비교예 9 4 8 10:0 24h 20 800 0.5 무르다
(2.7MPa)		 78.2
표 2에 있어서, 입자 강도는 인장압축시험기에 의하여 측정하였으며, 측정값이 6MPa 이상이면 단단하다고 판단하고, 3MPa 미만이면 무르다고 판단하였다.
표 2를 참조하면, 비교예 7은 HA 대비 TCP의 비가 4:6인 경우인데, 기공의 직경이 2㎛ 로서 큰 값을 가지며, 입자 강도가 무르다. 비교예 8은 반응시간을 12h으로 한 경우인데, 입자 강도가 무르다. 비교예 9은 반응온도가 20℃ 인 경우인데, 입자 강도가 무르다. 실시예 2~5는 HA 대비 TCP의 비가 (4~10):(0~4)인 경우로서, 기공의 크기가 0.5~1㎛ 이고, 입자 강도가 단단함을 보이고 있다.
상기 결과로부터 HA 대비 TCP의 비율(HA/TCP), 반응시간 및 반응온도를 조절함으로써 기공의 크기 및 입자의 강도를 조절할 수 있음을 확인할 수 있다.
또한, 표 2를 참조하면, 실시예 2~5는 용해도가 작고, 비교예 7~9는 용해도가 크다는 점을 확인할 수 있다. 본 발명에 의한 골 대체재는 생체 내에서 수명이 길고 안정적이어서 골 대체재로서 우수한 성능을 발휘할 수 있다.
용해도는 증류수에 0.1g의 입자를 넣고 shaking incubator에서 37℃, 5일간 용해 반응을 진행시킨 후에 남아 있는 입자를 증류수로 세척 및 건조한 후에 투입된 입자 무게와 남아있는 입자 무게의 차를 이용하여 계산하였다.
Figure 112012054660233-pat00001
도 2a 내지 도 2c는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자의 표면을 촬영한 현미경 사진이다. 도 2a는 50배, 도 2b는 5,000배, 도 2c는 10,000배로 확대한 사진이다.
도 2a 내지 도 2c를 참조하면, 다공성 인산칼슘계 골 대체제 입자는 일정한 크기의 기공을 가짐을 확인할 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 하이드록시아파타이트 입자와 트리칼슘포스페이트의 비율을 달리하여 제조한 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자의 X-선 회절 분석 결과이고, 도 5는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 하이드록시아파타이트 입자와 트리칼슘포스페이트의 비율을 달리하여 제조한 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자의 FT-IR 스펙트럼 측정 결과이다.
도 4 및 도 5를 참조하면, 본 발명의 일 실시 형태에 따라 하이드록시아파타이트와 트리칼슘포스페이르트의 중량비를 6:4, 8:2, 10:0으로 달리하여 제조한 인산칼슘계 다공성 골 대체재는 시판 중인 하이드록시아파타이트(HA)와 유사한 화학적 구조와 결정형을 가지고 있음을 확인할 수 있다.
도 6a 내지 도 6b는 본 발명의 일 실시 형태에 따른 인산칼슘계 다공성 골 대체재 입자 표면에서의 조골세포의 성장거동을 보여주는 사진이다. 도 6a는 1일, 도 6b는 3일이 경과 후의 사진이다.
도 6a 및 도 6b를 참조하면, 조골세포의 성장거동을 통해서 본 발명에 따른 인산칼슘계 다공성 골 대체재는 우수한 생체 활성을 가짐을 확인할 수 있다.
상기 결과에 의하면, 하이드록시아파타이트 및 트리칼슘포스페이트의 인산칼슘계 화합물로 구성되며, 이의 비율을 조절하여 골 대체재 입자의 강도를 제어할 수 있음을 확인할 수 있다.
또한 열처리를 통해서 고분자 물질을 휘발시킴으로써 골 대체재 입자에 다공성을 부여할 수 있고, 그 전제로 고분자의 농도를 조절하여 입자의 다공성을 제어할 수 있음을 확인할 수 있다.
또한 사용하는 용액의 농도 및 반응시간, 가해지는 열의 온도를 조절함으로써 기공의 크기와 입자의 크기 및 분해 정도(용해도)를 제어할 수 있음을 확인할 수 있다.
본 발명은 상술한 실시 형태 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니며, 첨부된 청구범위에 의해 한정하고자 한다. 따라서, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 형태의 치환, 변형 및 변경이 가능할 것이며, 이 또한 본 발명의 범위에 속한다고 할 것이다.

Claims (11)

  1. 증류수에 제1 수용성 고분자를 녹여 고분자 템플레이트 용액을 마련하는 단계 (단계 1);
    제1 칼슘 이온 전구체 용액 및 포스페이트 이온 전구체 용액을 각각 마련하는 단계 (단계 2);
    상기 고분자 템플레이트 용액에 상기 제1 칼슘 이온 전구체 용액 및 상기 포스페이트 이온 전구체 용액을 순차적으로 투입한 후 교반하고, 원심분리 및 건조하여 하이드록시아파타이트 입자를 제조하는 단계 (단계 3);
    상기 하이드록시아파타이트 입자와 트리칼슘포스페이트 입자를 제2 수용성 고분자가 녹아 있는 포스페이트 이온 전구체 용액에 분산시켜 분산 용액을 제조하는 단계 (단계 4);
    상기 분산 용액을 제2 칼슘이온 전구체 용액에 적하하여 상기 수용성 고분자를 가교시키는 단계 (단계 5); 및
    상기 가교된 물질을 소결시키는 단계 (단계 6)를 포함하고,
    상기 제1 수용성 고분자는 베타-사이클로덱스트린, 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 히아루론산, 라미나린, 풀루란, 푸코이단 및 젤라틴으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하고,
    상기 제2 수용성 고분자는 알지네이트, 히아루론산, 폴리초산, 폴리감마글루타메이트 및 젤라틴으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 칼슘 이온 전구체는 질산칼슘, 염화칼슘, 황산칼슘 및 수산화칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 포스페이트 이온 전구체는 제2 인산암모늄, 제1 인산나트륨, 제2 인산나트륨, 제3 인산나트륨, 제1 인산칼륨, 제2 인산칼륨 및 제3 인산칼륨으로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 포함하는 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 단계 4에서 상기 하이드록시아파타이트 입자의 중량 대 상기 트리칼슘포스페이트 입자의 중량의 비는 (50~99%):(1~50%)인 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 소결은 1,000~1,300℃에서 수행되는 인산칼슘계 다공성 골 대체재의 제조 방법.
  8. 제1 항의 방법에 따라 제조된 입자 형태의 인산칼슘계 다공성 골 대체재로서, 상기 입자는 평균 직경이 300 ~ 1,200 ㎛ 이고, 상기 입자는 열린 기공(open pore)를 가지며 상기 열린 기공(open pore)의 평균 직경은 0.5 ~ 2 ㎛ 인 인산칼슘계 다공성 골 대체재.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 입자는 하이드록시아파타이트를 50~100중량%, 트리칼슘포스페이트를 0~50중량% 포함하는 다공성 인산칼슘계 골 대체재.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 하이드록시아파타이트는 인산 대비 칼슘의 몰 비율이 1.68:1 인 다공성 인산칼슘계 골 대체재.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 하이드록시아파타이트는 평균 직경이 40㎚ 인 입자 형태를 가지는 인산칼슘계 다공성 골 대체재.
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