CN116637233A - 一种合成骨修复材料及其制备方法和使用方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种合成骨修复材料及其制备方法和使用方法，采用的微球结构具有利于骨再生的孔结构和孔隙率，微球之间为点接触，微球堆积形成的支架具有贯通的多孔结构，即具备骨传导性。微球堆积形成的块状材料粉碎或研磨后得到的不规则颗粒形状，使得植入材料具有更高的孔隙率。同时，在微球固化成型过程中，其表面的生物陶瓷颗粒会在溶剂水的冲刷作用下去除，因此微球表面会形成大量微孔。微孔和大孔的配合，既有利于细胞的粘附和迁移，又可促进细胞和体液浸入支架内部，完成骨的修复和替代。合成高分子的酸性降解产物可促进生物陶瓷的降解，消除羟基磷灰石等生物陶瓷降解过于缓慢的弊端，不妨碍新骨的形成，可用于多种骨缺损的填充和修复。

Description

一种合成骨修复材料及其制备方法和使用方法

技术领域

本申请涉及生物医用材料技术领域，具体而言，涉及一种合成骨修复材料及其制备方法和使用方法。

背景技术

骨组织的缺损和损伤是一种严重影响人类健康和生活的疾病。当骨缺损超过一定范围时，依靠骨组织自身的修复能力难以愈合，同时软组织的再生速度比硬组织的再生速度快，会填充骨缺损的区域，妨碍新骨的形成。为确保骨质再生的空间，引导骨再生(GuidedBone Regeneration，GBR)技术是临床上使用的主要策略。具体而言，是使用骨移植物或屏障膜或二者的组合维持骨再生的空间。骨移植物在GBR技术中起着重要的作用。自体骨是最理想的移植物，但数量有限，并且会对取骨部位造成损伤。异体骨与自体骨一样，具有骨生成性、骨诱导性和骨传导性，但存在免疫原性和感染疾病的风险。采用合成材料用于骨修复，不仅可以解决自体骨和异体骨存在的诸多问题，还可以进行材料和结构设计得到性能优异的替代物。合成骨修复材料将是未来骨移植物的发展方向。合成材料用于组织修复，需要考虑到的是，组织修复是一个极其复杂的过程，单一的材料往往无法满足组织修复的要求，现在对于组织修复材料的设计往往考虑多组分的复合。复合材料同时具备各组分材料的特性，并可能产生各组分材料不具备的新特性。自然骨就是一种有机/无机复合材料，胶原为主的有机成分提供韧性，羟基磷灰石为主的无机物提供抗压强度，使得骨组织具有优异的力学性能。骨修复材料所要求的生物相容性、力学性能和生物活性，只有复合材料才能实现。

组织修复尤其是骨组织修复用材料，在结构上要求具备多孔结构，供细胞长入和物质运输，促进组织愈合。常用的多孔有机/无机复合材料的成型方式包括静电纺丝、添加造孔剂法、冷冻干燥等。静电纺丝主要用于制备膜状材料，也可以制备块状材料，但纤维基的材料始终存在抗压强度过低的问题，不能用于骨缺损的填充。添加造孔剂法制备多孔材料，孔径可控，但造孔剂需要后续处理去除，且去除率往往有限。而对于冷冻干燥技术，是通过降温将溶剂从液态变为固态最终变为气态而挥发，使得原来溶剂占据的位置得以保留，形成孔结构，而一般用于溶解合成高分子的溶剂的升华点大多极低，例如常用的有机溶剂二甲基亚砜升华点约为-82℃，因此，冷冻干燥技术制备合成高分子基多孔材料，对于设备的要求高、能耗大。提到多孔材料，研究较多的还有微球。目前对于微球的研究大多集中在药物缓释材料，但微球表面的微孔结构和微球堆积形成的孔结构也是用于组织再生的一大优势，同时大部分材料均可制备成微球。可见，微球的应用领域有待开发。

因此，提供一种合成的骨修复材料，是以微球结构为基础的有机/无机复合材料，其具备的孔结构和孔隙率及各组分的协同作用十分利于骨再生，同时可吸收且成本较低，具有很大的市场替代潜力。

发明内容

本申请的主要目的在于提供一种合成骨修复材料及其制备方法，以解决目前的问题。

为了实现上述目的，本申请提供了如下技术：

本申请一方面，提出一种合成骨修复材料，用于包括口腔科手术在内的各种非承重骨缺损的填充和修复，所述合成骨修复材料为由可吸收的合成高分子和生物陶瓷组成的复合材料；

所述合成高分子为可吸收聚酯材料或其任意组合；

所述生物陶瓷为羟基磷灰石或其与β-磷酸三钙的组合。

作为本申请的以中俄可选实施方案，可选地，所述合成骨修复材料为圆柱体的块状骨修复材料，其尺寸为：

底面直径3mm～10mm，高度3mm～10mm；

所述合成骨修复材料具有贯通的多孔结构，其孔径为10～500μm，孔隙率大于30％。

作为本申请的以中俄可选实施方案，可选地，所述合成骨修复材料为方体的块状骨修复材料，其尺寸为：

长*宽*高：3mm～10mm*3mm～10mm*3mm～10mm；

所述合成骨修复材料具有贯通的多孔结构，其孔径为10～500μm，孔隙率大于30％。

作为本申请的以中俄可选实施方案，可选地，所述合成骨修复材料为颗粒状的骨修复材料，其尺寸为：

粒径：0.1mm～3mm；

所述合成骨修复材料具有贯通的多孔结构，其孔径为10～500μm，孔隙率大于30％。

本申请另一方面，提出一种合成骨修复材料的制备方法，包括如下步骤：

配制合成高分子和生物陶瓷的混合溶液；

将混合溶液加入到表面活性剂的水溶液中，持续搅拌2～48h，制备复合微球；

将复合微球充分洗涤后干燥，筛分，放入模具中，适当按压后加热，使合成高分子适当熔化，使得复合微球得以粘接在一起，得到块状的合成骨修复材料；

将块状的合成骨修复材料研磨或粉碎至所需的微球粒度100～500μm，得到颗粒状的合成骨修复材料。

作为本申请的以中俄可选实施方案，可选地，所述合成高分子与生物陶瓷的质量比为10:90～90:10；其中：

所述合成高分子的溶剂优选二氯甲烷；

所述合成高分子溶液的浓度为1％～30％。

作为本申请的以中俄可选实施方案，可选地，所述表面活性剂为聚乙烯醇(PVA)或Tween-80，其浓度为0.1％～10％。

作为本申请的以中俄可选实施方案，可选地，所述复合微球的干燥方式为冷冻干燥或真空干燥；

冷冻干燥温度为-40～-60℃，时间为12～48h；

真空干燥温度为10～50℃，时间为12～48h。

作为本申请的以中俄可选实施方案，可选地，所需的微球粒径为，所述块状的合成骨修复材料的加热温度高于所选用合成高分子的玻璃化转变温度0～50℃，优选0～10℃。

本申请另一方面，还提出一种合成骨修复材料的使用方法，包括如下步骤：

根据实际需要选择适宜规格的合成骨修复材料，在室温下放置使其温度平衡；

清创，使缺损部位完全暴露；

打开包装，块状的合成骨修复材料可直接使用或修剪后使用，颗粒状的合成骨修复材料需先与生理盐水或患者血液混合后再使用；

将合成骨修复材料填充于骨缺损区域，确保骨缺损区域被完全填充；

根据手术需要覆盖膜状生物材料；

放置完成后，对切口进行缝合。

与现有技术相比较，本申请能够带来如下技术效果：

本发明提出的骨修复材料，以微球为基础的结构使其具有利于骨再生的孔结构和孔隙率。微球之间为点接触，微球堆积形成的支架具有贯通的多孔结构，即具备骨传导性。微球堆积形成的块状材料粉碎或研磨后得到的颗粒形状不规则，使得植入材料具有更高的孔隙率。同时，在微球固化成型过程中，其表面的生物陶瓷颗粒会在溶剂水的冲刷作用下去除，因此微球表面会形成大量微孔。微孔和大孔的配合，既有利于细胞的粘附和迁移，又可促进细胞和体液浸入支架内部，完成骨的修复和替代。

2.本发明提出的骨修复材料，由可吸收合成高分子和生物陶瓷组成。合成高分子改善材料的脆性，提高材料的韧性；生物陶瓷具有优良的生物活性，植入机体后可形成迅速的骨整合。并且该骨修复材料具有与骨再生相匹配的降解速率。可吸收的合成高分子快速降解，提供更多供骨组织长入的空间，但生物陶瓷如羟基磷灰石的存在有利于维持骨再生空间的稳定。生物陶瓷降解形成钙离子和磷酸根离子，为骨细胞提供合成骨组织中无机成分的原料。同时合成高分子的酸性降解产物可促进生物陶瓷的降解，消除羟基磷灰石等生物陶瓷降解过于缓慢的弊端，不妨碍新骨的形成。

3.本发明提出的骨修复材料，可用于多种情况骨缺损的填充和修复。块状材料可修剪至需要的形状，填充到所需创口。颗粒状材料一般与生理盐水或自体血液混合后填充到骨缺损部位，可满足不规则缺损或狭小间隙填充的需要。

附图说明

构成本申请的一部分的附图用来提供对本申请的进一步理解，使得本申请的其它特征、目的和优点变得更明显。本申请的示意性实施例附图及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：

图1是本发明圆柱体骨修复材料的应用示意图；

图2是本发明颗粒状骨修复材料的应用示意图；

图3是本发明骨修复材料的显微图像；

图4是本发明骨修复材料在口腔科手术中的临床疗效数据对比表。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。

需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施例。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。

在本申请中，术语“上”、“下”、“左”、“右”、“前”、“后”、“顶”、“底”、“内”、“外”、“中”、“竖直”、“水平”、“横向”、“纵向”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系。这些术语主要是为了更好地描述本申请及其实施例，并非用于限定所指示的装置、元件或组成部分必须具有特定方位，或以特定方位进行构造和操作。

并且，上述部分术语除了可以用于表示方位或位置关系以外，还可能用于表示其他含义，例如术语“上”在某些情况下也可能用于表示某种依附关系或连接关系。对于本领域普通技术人员而言，可以根据具体情况理解这些术语在本申请中的具体含义。

另外，术语“多个”的含义应为两个以及两个以上。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本申请。

实施例1

本方案提供一种合成的骨修复材料，是以微球结构为基础的有机/无机复合材料，其具备的孔结构和孔隙率及各组分的协同作用十分利于骨再生，同时可吸收且成本较低，具有很大的市场替代潜力。

本申请一方面，提出一种合成骨修复材料，用于包括口腔科手术在内的各种非承重骨缺损的填充和修复，所述合成骨修复材料为由可吸收的合成高分子和生物陶瓷组成的复合材料；

所述合成高分子为可吸收聚酯材料或其任意组合；

所述生物陶瓷为羟基磷灰石或其与β-磷酸三钙的组合。

本方案的合成骨修复材料为可吸收的合成高分子和生物陶瓷的复合材料。合成高分子材料可为已知的可吸收聚酯材料或其任意组合，生物陶瓷可为羟基磷灰石或其与β-磷酸三钙等的组合。

对于本申请未例举出的合成高分子和生物陶瓷的成分，将可以参照本申请的方式进行选择。

本申请的骨修复材料的外形结构表现形式可以是任意一种填充形式，比如块状或者颗粒状，块状的结构可以是方形或者圆柱形等等，具体根据待填充的部位结构进行造型即可，本实施例不做限定。

下面提供几种填充结构。

如图1所示，作为本申请的以中俄可选实施方案，可选地，所述合成骨修复材料为圆柱体的块状骨修复材料，其尺寸为：

底面直径3mm～10mm，高度3mm～10mm；

所述合成骨修复材料具有贯通的多孔结构，其孔径为10～500μm，孔隙率大于30％。

作为本申请的以中俄可选实施方案，可选地，所述合成骨修复材料为方体的块状骨修复材料，其尺寸为：

长*宽*高：3mm～10mm*3mm～10mm*3mm～10mm；

所述合成骨修复材料具有贯通的多孔结构，其孔径为10～500μm，孔隙率大于30％。

如图2所示，作为本申请的以中俄可选实施方案，可选地，所述合成骨修复材料为颗粒状的骨修复材料，其尺寸为：

粒径：0.1mm～3mm；

所述合成骨修复材料具有贯通的多孔结构，其孔径为10～500μm，孔隙率大于30％。

实施例2

本申请另一方面，提出一种合成骨修复材料的制备方法，选用的合成高分子为丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、生物陶瓷为纳米羟基磷灰石(nHA)。

合成骨修复材料的制备方法，步骤为：

(1)PLGA/nHA微球的制备：将PLGA溶于二氯甲烷中，配制10％PLGA溶液，随后加入nHA，控制PLGA：nHA(质量比)为30:70，超声分散2min得到PLGA/nHA混合溶液；将混合溶液滴加到0.1％PVA水溶液中，并在600rpm下保持12h，使二氯甲烷完全挥发，微球固化。

(2)块状骨修复材料的制备：筛选粒径为100～500μm的微球，放置于模具中，加热至65℃，保持24h，成型后脱模。

(3)颗粒状骨修复材料的制备：将所述块状骨修复进行研磨，再筛选得到尺寸范围为0.2～2mm的颗粒，得到颗粒状骨修复材料。

如附图1和2中所示骨修复材料的两种形式，圆柱块状和颗粒状。块状材料可根据缺损部位的形状稍加修剪，再填充到所需创口。颗粒状材料主要用于不规则缺损或狭小间隙的填充，一般与生理盐水或自体血液混合后再应用。

附图3为该骨修复材料的显微图像，放大倍数为50倍。微球之间的堆积方式为随机堆积，形成的孔结构具有多尺度的特性，既有适合于细胞粘附和迁移的微孔，也有供细胞和体液浸入的大孔。与压汞法测试得到的孔径分布一致，为20μm～300μm。此外，由于微球之间为点接触，形成的孔结构具有贯通性，结合其较高的孔隙率(35％)，可供细胞和组织长入支架内部，促进骨组织再生。

附图4为该骨修复材料在口腔科手术中的临床疗效数据。拔牙后行位点保存术，即在拔牙窝植入骨修复材料，并以口腔修复膜覆盖。实验组采用的是本发明提出的颗粒状骨修复材料，对照组为金标准骨粉，空白组为拔除牙齿后常规缝合创口。影像学测量数据显示，骨修复材料的使用减少了骨组织的吸收，更为有效地保存了牙槽骨的体积，并在一定程度上促进了骨再生。本发明提出的骨修复材料与临床上的金标准骨粉成骨效果相当。

然而，拔牙6个月后成骨几乎完全时，本发明提出的骨修复材料已完全降解，而对照组还存在明显可见的骨粉颗粒。由此可见，本发明提出的骨修复材料具有很好的临床疗效。

实施例3

本申请另一方面，还提出一种合成骨修复材料的使用方法，包括如下步骤：

根据实际需要选择适宜规格的合成骨修复材料，在室温下放置使其温度平衡；

清创，使缺损部位完全暴露；

打开包装，块状的合成骨修复材料可直接使用或修剪后使用，颗粒状的合成骨修复材料需先与生理盐水或患者血液混合后再使用；

将合成骨修复材料填充于骨缺损区域，确保骨缺损区域被完全填充；

根据手术需要覆盖膜状生物材料；

放置完成后，对切口进行缝合。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种合成骨修复材料，用于包括口腔科手术在内的各种非承重骨缺损的填充和修复，其特征在于，所述合成骨修复材料为由可吸收的合成高分子和生物陶瓷组成的复合材料；

所述合成高分子为可吸收聚酯材料或其任意组合；

所述生物陶瓷为羟基磷灰石或其与β-磷酸三钙的组合。

2.如权利要求1所述的合成骨修复材料，其特征在于，所述合成骨修复材料为圆柱体的块状骨修复材料，其尺寸为：

底面直径3mm～10mm，高度3mm～10mm；

所述合成骨修复材料具有贯通的多孔结构，其孔径为10～500μm，孔隙率大于30％。

3.如权利要求1所述的合成骨修复材料，其特征在于，所述合成骨修复材料为方体的块状骨修复材料，其尺寸为：

长*宽*高：3mm～10mm*3mm～10mm*3mm～10mm；

所述合成骨修复材料具有贯通的多孔结构，其孔径为10～500μm，孔隙率大于30％。

4.如权利要求1所述的合成骨修复材料，其特征在于，所述合成骨修复材料为颗粒状的骨修复材料，其尺寸为：

粒径：0.1mm～3mm；

所述合成骨修复材料具有贯通的多孔结构，其孔径为10～500μm，孔隙率大于30％。

5.权利要求1-4中任一项所述合成骨修复材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

配制合成高分子和生物陶瓷的混合溶液；

将混合溶液加入到表面活性剂的水溶液中，持续搅拌2～48h，制备复合微球；

将复合微球充分洗涤后干燥，筛分，放入模具中，适当按压后加热，使合成高分子适当熔化，使得复合微球得以粘接在一起，得到块状的合成骨修复材料；

将块状的合成骨修复材料研磨或粉碎至所需的微球粒度100～500μm，得到颗粒状的合成骨修复材料。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述合成高分子与生物陶瓷的质量比为10:90～90:10；其中：

所述合成高分子的溶剂优选二氯甲烷；

所述合成高分子溶液的浓度为1％～30％。

7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为聚乙烯醇(PVA)或Tween-80，其浓度为0.1％～10％。

8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述复合微球的干燥方式为冷冻干燥或真空干燥；

冷冻干燥温度为-40～-60℃，时间为12～48h；

真空干燥温度为10～50℃，时间为12～48h。

9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所需的微球粒径为，所述块状的合成骨修复材料的加热温度高于所选用合成高分子的玻璃化转变温度0～50℃，优选0～10℃。

10.权利要求1-4中任一项所述合成骨修复材料的使用方法，其特征在于，包括如下步骤：

根据实际需要选择适宜规格的合成骨修复材料，在室温下放置使其温度平衡；

清创，使缺损部位完全暴露；

打开包装，块状的合成骨修复材料可直接使用或修剪后使用，颗粒状的合成骨修复材料需先与生理盐水或患者血液混合后再使用；

将合成骨修复材料填充于骨缺损区域，确保骨缺损区域被完全填充；

根据手术需要覆盖膜状生物材料；

放置完成后，对切口进行缝合。