KR102482319B1 - 고탄성의 인산 칼슘계 주입형 골 이식재 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents
고탄성의 인산 칼슘계 주입형 골 이식재 조성물 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 골 이식재 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 인산 칼슘 화합물 입자와 하이드로겔을 혼합하여 퍼티 제형으로 제공하되, 물성이 우수하며 주입이 용이하고, 이식 후 생체 내 환경에서도 구조를 유지함으로써 이에 담지된 약물을 서방출할 수 있는 골 이식재 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 골 이식재 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 인산 칼슘 화합물 입자와 하이드로겔을 혼합하여 퍼티 제형으로 제공하되, 물성이 우수하며 주입이 용이하고, 이식 후 생체 내 환경에서도 구조를 유지함으로써 이에 담지된 약물을 서방출할 수 있는 골 이식재 조성물에 관한 것이다.
골 이식용 생체재료들은 개발 초기에는 생체 내에서 불활성을 갖는 특징에 의존하였으나, 시술 후 주위 조직의 감염 및 염증반응에 의해 사용에 많은 제약이 있었다. 이후 금속, 세라믹, 고분자를 이용한 생체재료 기술의 급속한 발달과 함께 생체불활성(bioinert)보다는 생체적합성(biocompatible)을 갖는 재료를 설계 및 개발하여 사용부위 및 목적에 따라 다양한 종류의 골조직 재생용 생체활성 지지체의 개발에 이르렀다. 이러한 골조직 재생용 생체활성 지지체는 이식되는 위치에 따라 사용되는 물리적 성질이 다르고 주위조직에 대한 독성반응이 없어야 하며 다른 인공장기에 비해 비교적 높은 기계적 물성이 요구된다. 이러한 골조직 재생용 생체활성 지지체는 그 원재료의 특성과 사용목적에 따라 다양한 생체재료로 시판 및 개발되고 있다.
인체에 이식되는 모든 재료들, 특히 골조직 재생을 위한 고분자 재료들은 가공성 및 성형성이 좋거나, 상처 위에 잘 맞도록 제자리 중합성(in-situ polymerization)이 좋아야 한다. 세포들의 접착과 성장 그리고 분화를 위한 적합한 환경을 제공해주어야 하며, 그들의 분해에 의한 부가적인 생성물도 생체적합성을 가져야 한다. 특히, 골 이식용 재료의 경우 압축강도와 항복치가 너무 낮으면 골 이식재의 주입 혹은 치밀 충진 후 봉합이나 임플란트 식립 단계에서의 위치 고정능력과 외형 유지 특성을 유지하기 어렵다. 또한, 골 이식용 재료의 부착성이 너무 높으면 시술 시 시술 도구에 잘 묻어나와 골 결손부에 용이하게 충진시키기 어려워 작업성이 떨어지는 단점이 있다.
따라서, 골 결손부에 이식하기에 적합한 생체적합성 및 물성을 가지며 이식 후 일정 기간 동안 제형 유지성을 갖는 골 이식재 조성물의 개발이 요구된다.
한편, 인산 칼슘계 세라믹인 하이드록시아파타이트는 치아 및 뼈에서 발견되는 성분으로 생체적합성이 우수하여 손상된 뼈를 대신하기 위한 필러 또는 인공임플란트와 같은 체내 삽입을 위한 이식체의 소재로서 주목받고 있으나, 하이드록시아파타이트 자체는 세라믹 입자 형태의 제형을 가지므로 성형이 불가능하여 좁은 부위에 적용하기 어려우며, 척추체간 유합술시 사용하는 특수 재질 추간체유합보형재(cage)에 채우기 어려운 단점이 있다.
본 출원인 역시 선행특허(한국등록공보 제10-1443814호)를 통해 인산 칼슘 화합물을 포함하는 체내 주입 가능한 형태의 골 이식재 조성물을 제공하고자 하였으나, 해당 조성물은 혈류가 존재하는 생체 내 환경에서 구조가 쉽게 붕괴되어 이에 담지된 약물이나 생리활성물질 등을 단시간 내 모두 방출시켜 지속적인 효과를 기대하기 어렵다.
이에, 본 발명자들은 전술한 기존의 인산 칼슘 화합물을 포함하는 골 이식재 조성물의 단점을 개선한 제형을 발굴하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 이에 사용되는 인산 칼슘 화합물의 함량을 증가시키는 동시에 사용되는 입자의 크기 분포를 조절함으로써 생체 내와 유사하게 유체와 접촉하는 환경에서도 구조를 유지함으로써 담지된 생리활성물질 또는 약물을 서방출 시킬 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 55중량% 초과 80중량% 이하의 인산 칼슘 화합물 입자; 및 20중량% 이상 45중량% 미만의 생분해성 하이드로겔을 포함하는, 주입 가능한 골 이식재 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 골 이식재 조성물, 및 주입 도구를 포함하는 골 이식용 키트를 제공하는 것이다.
본원에서 개시되는 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 출원에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
아울러, 본원의 명세서 전체에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
본 발명은 55중량% 초과 80중량% 이하의 인산 칼슘 화합물 입자; 및 20중량% 이상 45중량% 미만의 생분해성 하이드로겔을 포함하는, 주입 가능한 골 이식재 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 소정의 유동성을 가지므로 부정형의 결손 부위에 주입에 유리하면서도 물성이 우수하고, 우수한 물성을 가지므로 이식 후 생체 내 환경에서 그 미세구조를 유지할 수 있으므로 골 이식재로 유용하게 사용될 수 있다.
특히, 인산 칼슘 화합물 입자와 생분해성 하이드로겔을 혼합하여 조성물을 준비함에 있어서, 이에 포함된 인산 칼슘 화합물로서 마이크로 입자와 매크로 입자를 혼합하여 사용함으로써 이의 함량을 70% 이상의 높은 비율까지 증가시킴으로써 현저히 향상된 강도의 이식재를 제공할 수 있다.
또한, 생분해성 고분자를 함유하는 하이드로겔을 포함함으로써 이식 후 시간 경과에 따라 생분해 될 수 있고, 일정 함량의 폴록사머와 HPMC의 조합을 포함하는 하이드로겔을 사용함으로써 압축강도와 항복치가 높아 골 이식 후 체온 영역에서 부피 유지성이 우수한 골 이식재 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 하이드로겔과 인산 칼슘 화합물 입자를 적정 배합 비율로 포함함으로써 하이드로겔과 인산 칼슘 화합물 입자가 뭉쳐져 반죽 형태와 같은 제형을 이룰 수 있으며, 이와 동시에 부착성은 낮아 시술 시 시술 도구에 묻어나지 않아 골 결손부에 충진할 때 시술 도구에 묻어 다시 빠져나오지 않아 작업성이 우수한 장점을 갖는다.
특히, 하이드로겔에 인산 칼슘 화합물로서 β-TCP 미립자(또는 마이크로스피어)만을 함유하는 기존의 조성물의 경우 소정의 범위 이상으로 β-TCP 미립자(또는 마이크로스피어) 함량이 증가하는 경우 제형 자체를 형성하기 어려우며, 제형을 형성할 수 있는 최대 함량으로 제조한 조성물의 경우 원하는 강도를 달성할 수 없어 골 결손부에 이식시 생체 내 환경에서 구조를 유지하지 못하는 문제가 있다.
본 발명의 용어, "골 이식재 조성물"은 골 결손부에 이식되어 이를 충진하는 재료, 즉 골 결손부 보충재로서 사용되는 조성물을 의미한다. 구체적으로, 본 발명에서, 골 이식재 조성물은 인산 칼슘 화합물을 기초로 한 합성 골 이식재(Alloplastic, Synthetic bone graft materials) 조성물을 의미한다.
본 발명의 골 이식재 조성물은 크게 인산 칼슘 화합물 입자와 하이드로겔의 2가지 구성요소로 이루어진다.
먼저, 인산 칼슘 화합물 입자는 천연 골과 유사한 성분으로 골이 전도되어 자랄 수 있도록 유도하는 성분이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "인산 칼슘 화합물"은 인산과 칼슘을 포함하여 이루어지는 화합물을 의미할 수 있다. 구체적으로, 상기 인산 칼슘 화합물은 하이드록시아파타이트, 삼인산칼슘(tricalcium phosphate; TCP, Ca3(PO4)2), 사인산칼슘(tetracalcium phosphate, Ca4(PO4)2O), 브루사이트(brushite, CaHPO4·2H2O), 이인산칼슘(dicalcium diphosphate, Ca2P2O7), 트리폴리인산칼슘(calcium tripolyphosphate, Ca5(P3O10)2), Mg 함유 아파타이트, Mg 함유 TCP, Sr 함유 아파타이트, 및 플루오르아파타이트(fluorapatite)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 조합일 수 있다. 보다 구체적으로는, 삼인산칼슘, 예컨대, β-TCP 및 하이드록시아파타이트를 혼합하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이때, 상기 인산 칼슘 화합물 입자는 평균 직경 45 내지 100 ㎛ 및 200 내지 6000 ㎛의 크기를 갖는 다공성 입자의 혼합물을 사용할 수 있다. 통상, 입자의 크기는 단일 크기로 정의되는 것이 아니라 통계적으로 소정의 분포를 갖는 입자의 직경을 평균하여 나타내는 것을 고려할 때, 직경 45 내지 6000 ㎛의 크기를 갖는 입자의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 마이크로스피어 형태의 β-TCP와 하이드록시아파타이트 매크로 입자를 혼합하여 사용하였다.
이때, β-TCP는 마이크로스피어 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 상기 β-TCP는 β-TCP 분말을 분무건조시킨 후 1050 내지 1250℃에서 소결시킨 다음 45 내지 75 ㎛ 범위로 분급하여 얻을 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 β-TCP는 β-TCP 분말을 분무건조시키는 과정을 통해 구형으로 형성되며, 이러한 구형 β-TCP 분말을 1050 내지 1250℃에서 소결시키는 과정을 통해 기공율을 높일 수 있다. 또한, 보다 균질한 골 이식재 조성물을 얻기 위하여 소결된 β-TCP 분말을 45 내지 75 ㎛ 범위로 분급하여 사용할 수 있다. 이때 상기 소결은 1 내지 3시간 동안 수행할 수 있으며, 가장 바람직하기로는 2시간 동안 수행할 수 있다.
결과적으로, 상기와 같이 얻은 β-TCP의 최종 입자는 45 내지 75 ㎛의 직경을 갖는 마이크로스피어 형태의 입자일 수 있다. 또한, 상기와 같은 분무건조와 소결 과정을 통해 β-TCP의 최종 입자는 60% 이상의 기공율을 가질 수 있다.
한편, 상기 하이드록시아파타이트는 수십 ㎛ 내지 수 mm의 넓은 범위의 크기 분포를 갖는 과립일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 인산 칼슘 화합물 입자는 90% 이상의 3차원적 기공연결성 및/또는 60% 이상의 기공율을 갖는, 다공성 입자일 수 있다. 예컨대, 다공성 인산 칼슘 화합물 입자를 사용함으로써 필요에 따라 이의 기공에 약물 및/또는 골형성 단백질 등을 담지시켜 동시에 2가지 이상의 효과를 발휘하거나 시너지적인 치료 효과를 달성할 수 있다. 나아가, 상기 다공성 구조는 새롭게 형성되는 신생 조직의 침투를 용이하게 하므로 조직 재생을 촉진할 수 있다.
본 발명의 골 이식재 조성물의 두 번째 구성요소인 하이드로겔은 졸-겔 전이 특성을 갖는 고분자가 수(water) 중에 분산되어 형성한 겔로서, 상기 인산 칼슘 화합물 입자를 뭉쳐 골 이식에 적합한 제형을 형성하기 위한 수단이다.
상기 하이드로겔은 폴록사머, 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴, PEG/PPG/PEG 블록 공중합체, 셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유할 수 있다. 상기 하이드로겔은 비가교성 구조(non-crosslinked structure)를 갖는 물질로, 수분 흡수력(swelling property)이 없는 물질일 수 있으며, 수 개월 이내에 분해되는 물질일 수 있다. 이때, 상기 하이드로겔은 전술한 성분들을 15 내지 35 중량% 농도로 함유할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 하이드로겔의 농도가 15 중량% 미만의 농도를 가질 경우 충분한 강도를 갖기 어려울 수 있고, 35 중량%를 초과하는 경우 부착성이 높아 이를 제조 및/또는 보관하는 용기나 이동 및/또는 주입을 위한 도구에 잔류하는 양이 많아질 수 있다.
본 발명에서, 상기 하이드로겔은 하이드로겔 100중량부를 기준으로 0.5 내지 2 중량부의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxyprolyl methylcellulose; HPMC)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서는, 생체적합성이 뛰어나며 이식 후 제형 유지성이 뛰어난 골 이식재 조성물을 제공하기 위하여, 생분해성을 가지고 아울러 체온보다 낮은 졸-겔 전이 온도를 갖고 체온 영역에서는 겔 형태를 잘 유지할 수 있는 고분자로서 폴록사머와 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)를 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "폴록사머"는 폴리프로필렌 글리콜(PPG)의 중심 사슬에 2개의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬이 결합되어 있는 형태의 삼원블록 공중합체(PEO-PPO-PEO)를 의미한다. 일반적으로, 폴록사머 내 PEG/PPG의 비율은 1:9 내지 8:2로 다양할 수 있다. 폴록사머의 분자량은 1,100 내지 14,000 g/mole까지 넓은 범위를 가질 수 있다. 폴록사머는 온도감응형 고분자이다. 본 발명에서, 폴록사머는 골 이식재의 주입성과 성형성을 부여해 주는 역할을 수행할 뿐 아니라 골 결손부에 충진된 이후 빠르게 분해되어 인산칼슘계 골 이식재 성분만 잔류하도록 한다. 상온 영역에서의 주입 용이성과 성형성 및 실온의 유통 과정에서의 제제 안정성을 유지하기 위해 졸-겔 전이 온도가 상대적으로 낮고 점도가 높은 고분자량의 폴록사머가 적당하다. 바람직하기로, 본 발명에서 폴록사머는 체온 영역인 37℃ 부근에서 겔 형태를 유지할 수 있도록 졸-겔 전이 온도가 4 내지 35℃인 것을 사용할 수 있다. 특히, 본 발명에서는, 체온 영역인 37℃ 부근에서 겔 형태 유지성이 뛰어난 폴록사머 407이 가장 바람직하다고 할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "히드록시프로필 메틸셀룰로즈(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)"는 히프로멜로스(hypromellose)로도 불리는 반합성의 비활성 점탄성 고분자를 의미한다. 본 발명에서, HPMC는 하이드로겔의 탄성을 보완하는 역할을 한다. 특히, 하이드로겔의 점탄성이 증가할수록 골 결손부에 충진할 때 이식재의 위치 고정 능력이 뛰어나 외부로의 유출을 최소화할 수 있는 장점이 있다.
상기 HPMC의 점도는 바람직하기로 1,000 내지 100,000 cps일 수 있으며, 가장 바람직하기로는 100,000 cps일 수 있다. HPMC는 고점도, 고탄성을 유도하기 위해 미량 첨가해 주는 물질로 점도가 높을수록 골 이식재의 위치 고정 능력과 충진의 치밀도를 높여줄 수 있고 수술 도구와 장갑 등에 부착을 최소화할 수 있다. 따라서, 미량 첨가시 점도가 가장 높게 나타나는 100,000 cps가 바람직할 수 있다.
본 발명의 조성물은 일정 함량의 폴록사머에 추가로 HPMC를 포함하는 하이드로겔을 사용함으로써 폴록사머 단독의 하이드로겔이나 상기 함량 범위 밖의 하이드로겔에 비해 압축 강도, 항복치, 및 부착성면에서 더욱 우수한 골 이식재 조성물을 제공할 수 있다.
특히, 본 발명의 골 이식재 조성물은 항복치가 1500 내지 4000 g/㎠ 범위일 수 있다. 본 발명은 상기 범위의 항복치를 가짐에 따라 우수한 점탄성을 나타내어 이식 시 골 결손부에 잘 충진될 수 있어 이식재로 사용하기에 적합한 물성을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 용어 "압축 강도"는 "강도"와 혼용되어 사용되며, 외압에 의해 골 이식재 조성물의 외형이 변하는 강도를 의미한다. "항복치"는 완제품의 탄성과 관계된 물리적 특성치로 외부 압력에 의해 변형되지 않는 최대 강도를 의미한다. 따라서, 압축강도와 항복치가 높을수록 골 이식재의 주입 혹은 치밀 충진 후 봉합이나 임플란트 식립 단계에서의 위치 고정능력과 외형 유지 특성을 유지할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "부착성"은 스테인레스 스틸에 붙는 특성을 의미한다. 압축강도와 반대방향으로 작용되는 힘으로 (-)는 방향만을 의미한다. 절대값이 클수록 스테인레스 스틸에 붙은 골 이식재 조성물 제형을 떼어내는데 큰 힘이 필요함을 의미하며, 이는 골 이식재 조성물 제형이 스테인레스 스틸 소재의 시술도구 뿐만 아니라 수지 소재의 장갑에 부착되는 정도도 아울러 의미할 수 있다.
본 발명에서 측정하는 물리적 강도인 압축강도, 항복치, 및 부착성은 일반적인 레오미터 및/또는 UTM(universal testing machine) 장비를 활용하여 측정될 수 있다.
본 발명의 골 이식재 조성물은 밀집되어 있는 인산 칼슘 화합물 입자들 사이에 하이드로겔이 충진되어 있는 것으로, 골 결손부에 이식된 후 하이드로겔은 분해되어 나오고 인산 칼슘 화합물 입자들은 밀집된 형태 그대로 유지되며, 하이드로겔이 나온 뒤의 인산 칼슘 화합물 입자 사이의 공간으로 뼈가 자라 들어가게 된다. 따라서 일정 기간 그 형태를 유지할 수 있는 능력을 갖는 것이 필요하다.
본 발명의 골 이식재 조성물은 생리활성물질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 생리활성물질은 상기 조성물에 포함된 다공성 인산 칼슘 화합물 입자의 기공에 담지될 수 있다. 상기 생리활성물질은 골형성 단백질(bone morphogenic protein, BMP), 골형성 펩타이드, 세포 외 기질 단백질, 및 조직성장인자로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
예컨대, 상기 골형성 단백질은 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17, BMP-18, 또는 이의 조합일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 조직성장인자는 VEGF, FGF-2, IGF-1, TGF-β 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 본 발명의 골 이식재 조성물은 뼈 이식술, 상악동 거상술, 척추체간 유합술, 경추 체간 유합술, 또는 상하지 골절 유합술에 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 측방 요추 체간 유합술(Lateral Lumbar Interbody Fusion; LLIF), 빗각 요추 체간 유합술(Oblique Lumbar Interbody Fusion; OLIF), 또는 전방 요추 체간 유합술(Anterior Lumbar Interbody Fusion; ALIF)에 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히, 본 발명의 골 이식재 조성물은 퍼티 제형으로 이식하고자 하는 부위의 형태에 무관하게 주입 가능하며, 우수한 강도를 가지므로, 불특정한 형태의 골 손상 부위에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 퍼티 제형(putty formulation)으로 제공될 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 골 이식재 조성물, 및 주입 도구를 포함하는 골 이식용 키트를 제공한다.
본 발명의 키트는 퍼티 제형(putty formulation)의 골 이식재를 제공할 수 있다. 이와 같은 퍼티 제형의 이식재는 주사기, 또는 튜브 등의 주입 도구에 담아 원하는 위치에 주입될 수 있다. 주입 후 제품의 점탄성 특성을 활용하여 결손부에 치밀하게 충전되도록 수술도구로 다져 넣을 수 있다.
이를 위하여, 본 발명의 키트는 주입 도구를 추가로 포함하며, 상기 주입 도구는 혼합 주사기 또는 바이알 수송장치를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 골 이식용 키트는 뼈 이식술, 상악동 거상술, 척추체간 유합술, 경추 체간 유합술, 또는 상하지 골절 유합술, 예컨대, 측방 요추 체간 유합술(LLIF), 빗각 요추 체간 유합술(OLIF), 또는 전방 요추 체간 유합술(ALIF) 등에 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 마이크로 입자 형태의 인산 칼슘계 화합물을 사용함으로써 이의 함량 증가를 통한 물성 향상이 어려운 기존 제형의 단점을 보완하기 위하여 고안된 것으로, 인산 칼슘계 화합물과 하이드로겔의 혼합하여 골 이식재를 제조함에 있어서, 인산 칼슘계 화합물로서 마이크로 입자와 매크로 입자의 혼합물을 사용함으로써 전체 조성물 대비 70% 이상까지 인산 칼슘계 화합물의 함량을 증가시켜 생체 내 모사 조건에서 장시간 그 형태를 유지하고 이에 담지된 약물을 서방출할 수 있으므로 골형성 단백질 등의 생리활성물질을 담지하여 손상된 골 조직의 재생을 위한 이식재로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 다양한 크기의 인산 칼슘계 화합물 입자의 실물 형태를 나타낸 도이다.
도 2는 다양한 크기의 인산 칼슘계 화합물을 소정의 비율로 하이드로겔과 혼합하여 제조한 조성물의 형태를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 제형예를 나타낸 도이다. 좌측은 치과에서 사용되는 퍼티형 주사기에 채워 사용하는 예이며, 우측은 척추 유합술에 이용되는 케이지에 충전한 예이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 탄성 및/또는 질감을 나타낸 도이다.
도 5는 다양한 크기의 인산 칼슘계 화합물을 소정의 비율로 하이드로겔과 혼합하여 제조한 조성물로 된 골 이식재의 생체 내 모사 조건에서의 형태 유지능을 나타낸 도이다.
도 6은 다양한 크기의 인산 칼슘계 화합물을 소정의 비율로 하이드로겔과 혼합하여 제조한 조성물로 된 골 이식재의 생체 내 모사 조건에서의 약물 서방출능을 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 준비한 골 이식재의 유체 환경에서 전단 응력(shear stress)에 대한 전단 변형율(shear strain)을 나타낸 도이다(검은색 실선). 대조군(파란색 실선)으로는 비교예 6의 골 이식재 조성물을 사용하였다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 준비한 골 이식재의 인산 칼슘 화합물 입자 크기에 따른 압축 강도 변화를 나타낸 도이다.
도 2는 다양한 크기의 인산 칼슘계 화합물을 소정의 비율로 하이드로겔과 혼합하여 제조한 조성물의 형태를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 제형예를 나타낸 도이다. 좌측은 치과에서 사용되는 퍼티형 주사기에 채워 사용하는 예이며, 우측은 척추 유합술에 이용되는 케이지에 충전한 예이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 탄성 및/또는 질감을 나타낸 도이다.
도 5는 다양한 크기의 인산 칼슘계 화합물을 소정의 비율로 하이드로겔과 혼합하여 제조한 조성물로 된 골 이식재의 생체 내 모사 조건에서의 형태 유지능을 나타낸 도이다.
도 6은 다양한 크기의 인산 칼슘계 화합물을 소정의 비율로 하이드로겔과 혼합하여 제조한 조성물로 된 골 이식재의 생체 내 모사 조건에서의 약물 서방출능을 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 준비한 골 이식재의 유체 환경에서 전단 응력(shear stress)에 대한 전단 변형율(shear strain)을 나타낸 도이다(검은색 실선). 대조군(파란색 실선)으로는 비교예 6의 골 이식재 조성물을 사용하였다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따라 준비한 골 이식재의 인산 칼슘 화합물 입자 크기에 따른 압축 강도 변화를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통해 본 발명의 구성 및 효과를 보다 더 구체적으로 설명하고자 하나, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 인산 칼슘 화합물 입자 분말 제조 1
순수한 β-TCP 분말(㈜세렉트론, 대한민국)을 분무건조하여 구형으로 제조하였다. 그 다음, 상기 구형 β-TCP 분말을 1050℃에서 소결한 후, 상기 소결된 입자를 45 ~ 75 ㎛ 범위로 분급하였다.
제조예 2: 인산 칼슘 화합물 입자 분말 제조 2
한국등록특허 제10-0401941호에 개시된 방법을 참조하여 200 ~ 6000 ㎛ 범위의 분포를 갖는 인산 칼슘 화합물 입자를 준비하였다.
실시예 1: 고탄성 인산 칼슘계 골 이식재의 제조
먼저, 고속진공믹서를 사용하여 HPMC와 폴록사머 407을 혼합하여, 하이드로겔을 형성한 후, 이에 상기 제조예 1에 따라 준비한 β-TCP 분말을 균일 혼합하여, 하이드로겔 복합체를 수득하였다.
이어서, 상기와 같이 준비한 하이드로겔 복합체와 상기 제조예 2에 따라 준비한 0.6 내지 6 mm 크기의 하이드록시아파타이트 세라믹 과립을 혼합하여 퍼티 제형의 골 이식재를 제조하였다. 상기 혼합은 하이드록시아파타이트 과립을 분말화할 수 있도록 특수한 혼합 실린지를 사용하여 수행하였다.
비교예 1 내지 4: 다양한 크기의 인산 칼슘계 화합물 입자
비교예 1 내지 4의 시료로 각각 100 ㎛ 미만, 600 ~ 1,000 ㎛ 미만, 1,000 ~ 3,000 ㎛ 미만, 및 3,000 ~ 6,000 ㎛ 범위의 크기를 갖는 입자 형태의 인산 칼슘계 화합물 준비하였다.
비교예 5 내지 7: 마이크로 인산 칼슘계 화합물 입자와 하이드로겔을 조절된 함량으로 포함하는 골 이식재 조성물
100 ㎛ 미만 크기의 인산 칼슘계 화합물 입자와 하이드로겔을 각각 30:70, 50:50 및 70:30의 중량비로 혼합하여 비교예 5 내지 7의 골 이식재 조성물을 준비하였다.
비교예 8: 매크로 인산 칼슘계 화합물 입자와 하이드로겔을 조절된 함량으로 포함하는 골 이식재 조성물
1,000 ~ 3,000 ㎛ 미만 크기의 인산 칼슘계 화합물 입자와 하이드로겔을 50:50의 중량비로 혼합하여 비교예 8의 골 이식재 조성물을 준비하였다.
실험예 1: 골 이식재 조성물의 형태 및 물성
상기 비교예 1 내지 4의 인산 칼슘계 화합물 입자의 형태를 육안으로 관찰하고 사진으로 찍어 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이, 인산 칼슘계 화합물은 단독으로 사용시 입자로 이루어져 있어 원하는 모양으로의 가공이 어려워 골 이식재로의 사용이 매우 제한적이었다.
또한, 상기 비교예 5 내지 8 및 실시예 1의 골 이식재 조성물의 형태와 특징을 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타난 바와 같이, 100 ㎛ 미만 크기의 인산 칼슘계 화합물 입자와 하이드로겔로 된 골 이식재 조성물은 이들 성분의 조성비에 따른 형태적 차이는 육안으로 확인 가능한 수준이었다. 인산 칼슘계 화합물의 함량이 30%로 낮은 경우(비교예 5), 입자 탑재량이 부족하여 보다 하이드로겔에 가까운 물성을 유지하였으나, 인산 칼슘계 화합물의 함량이 50%인 경우(비교예 6, 엑셀오스 인젝트), 육안으로 확인되는 형태 상으로는, 실시예 1과 유사하게, 입자들이 하이드로겔과 잘 응집되어 지점토와 같은 형상을 형성 및 유지하였다. 한편, 1,000 ~ 3,000 ㎛ 미만 크기의 인산 칼슘계 화합물 입자와 하이드로겔을 50:50의 중량비로 혼합하여 준비한 조성물의 경우(비교예 8), 하나의 덩어리로 뭉쳐지기는 하였으나, 개별 입자로 인해 거친 표면을 갖는 구조물이 형성되었다. 나아가, 실시예 1의 조성물과 같이, 인산 칼슘계 화합물의 함량이 70%로 높인 경우(비교예 7), 100 ㎛ 미만 크기의 마이크로 입자만으로는 입자 탑재량이 과다하여 하나의 덩어리로 응집되지 못하고 부스러졌다. 한편, 상기 비교예 7과 동일하게 인산 칼슘계 화합물의 함량이 70%로 높더라도 100 ㎛ 미만 크기의 인산 칼슘계 화합물 마이크로 입자에 200 ㎛ 이상 크기의 매크로 입자를 추가로 포함하는 경우 상기 비교예 6과 마찬가지로 하이드로겔과 응집되어 하나의 덩어리를 이루는 것을 확인할 수 있었다. 이는, 마이크로 입자와 매크로 입자를 혼합하여 사용함으로써 보다 높은 함량으로 인산 칼슘 화합물을 포함하는 골 이식재 조성물을 제공할 수 있음을 시사한다.
이와 같이 70%의 높은 함량으로 인산 칼슘계 화합물을 포함하여 준비한 실시예 1의 골 이식재 조성물을 다양한 형태로 제형화하여 임상에의 적용 가능성을 테스트하였다. 테스트 결과는 도 3 및 4에 나타내었다. 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 골 이식재 조성물은 치과용 퍼티형 주사기를 이용하여서도 주입 가능하였으며, 척추 유합술에 이용되는 케이지에도 용이하게 충전되었다. 나아가, 도 4에 나타난 바와 같이, 손으로 눌러 형태를 변형시키더라도 원하는 형태로 용이하게 변형시킬 수 있었을 뿐만 아니라 손에 묻어나지 않으므로 컨트롤에 유리하며 손실에 대한 우려도 없었다. 이와 같이 본 발명의 골 이식재 조성물은 주사기로 주입할 수 있을 정도의 유동성을 가지므로 형상을 구현하기 어려운 손상 부위에 직접 주입할 수 있을 뿐만 아니라, 손으로 또는 미리 정해진 틀을 이용하여 원하는 형태를 용이하게 형성할 수 있고, 해당 형태를 유지할 수 있어 골 재생에 사용될 수 있다.
실험예 2: 생체 내 모사 조건에서의 형태 유지능 및 약물 서방출능
생체 내 모사 조건에서 골 이식재의 성질을 확인하기 위하여, 상기 비교예 4 내지 8 및 실시예 1의 조성물을 각각 케이지에 담아 이를 37℃의 생리 식염수에 침지시키고, 5분 및 24시간 경과 후 외형 유지 여부를 확인하고 그 결과를 도 5에 나타내었다. 나아가, 이들 골 이식재에 약물 담지시 방출 패턴을 확인하기 위하여 상기 각 시료에 육안으로 확인 가능하도록 약물 대신에 붉은 색의 염료를 담지하여 위와 마찬가지로 처리하고, 담지 전과 5분 경과 후 용액의 색상을 확인하여 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 매크로 입자형 인산 칼슘계 화합물을 단독으로 사용한 경우(비교예 4), 체온과 유사한 생리 식염수에 침지시 24시간이 경과하여도 육안으로 확인되는 아무런 형태 변화도 나타내지 않았다. 인산 칼슘계 화합물의 함량이 30%로 낮은 경우(비교예 5), 생리 식염수에 침지시 5분 후까지는 어느 정도의 형태를 유지하였으나, 24시간 경과 후에는 완전히 분해되어 형태를 확인할 수 없었다. 이는 인산 칼슘계 화합물 입자와 하이드로겔 사이에 견고한 물리적 결합이 형성되지 못했음을 나타내는 것이다. 인산 칼슘계 화합물의 함량이 50%인 경우(비교예 6, 엑셀오스 인젝트), 생리 식염수에 침지시 5분 후까지는 거의 온전한 형태를 유지하였으나, 24시간 경과 후에는 대부분은 분해되고 일부만이 잔류하였다. 이는 여전히 생체 내 모사 조건을 견딜 수 있을 만큼 견고한 결합을 형성하지 못하였음을 나타낸다. 한편, 인산 칼슘계 화합물의 함량이 70%로 높은 경우(비교예 7)는 상기 실험예 1에서 확인하였듯이, 자체로서 충분한 결합을 이루지 못하여 원하는 형태를 얻지 못하였는 바, 추가적인 실험 자체가 불가하였다. 나아가, 인산 칼슘계 화합물 매크로 입자를 50% 함유하는 조성물의 경우(비교예 8), 마이크로 입자를 동일 함량으로 포함하여 제조한 비교예 6의 조성물에 비해서는 우수한 형태 유지능을 나타내었으나, 여전히 상당 부분 분해된 것이 확인되었다. 그러나, 마이크로 입자와 매크로 입자를 모두 포함하여 70%의 증가된 함량으로 포함하여 제조한 실시예 1의 조성물의 경우에는 24시간까지 경과하여도 구조적인 붕괴 없이 기존의 형상을 유지하는 것으로 나타났다. 이는 실시예 1의 조성물로 된 이식재가 실제 골 이식술 및/또는 척추 유합술 등의 수술 환경에서도 그 구조를 유지할 수 있는, 골 이식재로의 사용에 적합한 소재임을 시사하는 것이다.
도 6에 나타난 바와 같이, 실험이 불가하였던 비교예 7을 배제하고, 비교예 4 내지 6 및 8의 이식재는 생리 식염수에 담근 직후로부터 육안으로 뚜렷히 확인 가능한 정도로 염료가 방출되기 시작하였으며, 5분 경과 후에는 대부분의 염료가 방출되었다. 구체적으로, 인산 칼슘계 화합물 입자를 단독으로 사용한 비교예 4에 비해서 소정의 하이드로겔을 함유하는 경우 그 정도는 다소 감소하였고, 특히 하이드로겔을 70%의 높은 비율로 함유하는 비교예 5의 경우 초기 방출이 상당히 저해되었으며, 이는 하이드로겔에 의해 염료의 확산이 물리적으로 저해되었음을 나타내는 것이다. 반면, 실시예 1의 이식재는 약간의 염료가 방출되기는 하였으나, 그 정도는 미미하였으며, 다른 비교예의 결과와 비교하여서는 현저히 적은 양이었다. 이러한 결과는 도 5의 이식재의 색상이 옅어진 것으로부터도 확인 가능하였다. 종합적으로, 실시예 1의 조성물의 경우 하이드로겔 함량이 30%로 다소 낮음에도 불구하고 전반적으로 염료의 방출이 저해되었는 바, 이는 실시예 1의 조성물에 약물을 담지하는 경우 이를 서방출시킬 수 있음을 시사하는 것이다.
실험예 3: 유체 내에서 밀리는 힘(yield stress) 비교
유량계(rheometer)를 이용하여 종래 시판 제품인 비교예 6의 조성물로 된 이식재 및 이에 인산 칼슘계 화합물 매크로 입자를 추가로 포함하여 함량을 증가시킨 실시예 1의 조성물로 된 이식재에 동일한 힘(shear stress)을 가하고 이때 나타나는 각 제형의 변형(shear strain)을 측정하여 도 7에 나타내었다. 도 7에 나타난 바와 같이, 동일한 힘이 가해지는 경우, 실시예 1의 시편에 비해 대조군의 변형이 보다 심한 것을 확인하였다. 이는, 실시예 1의 제형이 체내 이식되는 환경에서 수분 또는 혈류와 접촉시, 즉 물리적인 힘이 인가될 때, 구조가 붕괴되지 않고 형상을 유지할 수 있고, 따라서 이에 담지된 약물 예컨대, BMP-2를 서방출시킬 수 있음을 나타내는 것이다.
실험예 4: 인산 칼슘 화합물의 입자 크기에 따른 강도 비교
인산 칼슘계 화합물 마이크로 입자에 매크로 입자를 추가로 포함하여 인산 칼슘계 화합물의 함량이 증가된 실시예 1의 조성물의 강도 변화를 확인하기 위하여, 마이크로 입자 및 매크로 입자를 모두 포함하여 70%까지 인산 칼슘계 화합물의 함량을 증가시킨 실시예 1의 조성물, 마이크로 입자만을 포함하는 함량 50%의 비교예 6의 조성물 및 매크로 입자만을 포함하는 함량 50%의 비교예 8의 조성물의 압축강도를 측정하고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 구체적으로, 각 조성물을 이용하여 8 mm×10 mm 크기의 시편을 준비하고, 도 8의 상단에 나타난 바와 같이 압축시키면서 변형을 측정하였다. 도 8에 나타난 바와 같이, 비교예 6 및 8을 비교하면, 동일 함량의 조성물인 경우 함유된 입자의 크기가 큰 비교예 8이 현저히 향상된 강도를 나타내었다. 한편, 마이크로 입자 및 매크로 입자를 모두 포함하는 실시예 1의 조성물의 경우 마이크로 입자를 포함함에도 불구하고 매크로 입자와의 혼합에 의해 보다 증가된 함량의 효과에 의해 비교예 8 보다도 더 증가된 강도를 갖는 것으로 나타났다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (12)
- 55중량% 초과 80중량% 이하의 인산 칼슘 화합물 입자; 및
20중량% 이상 45중량% 미만의 생분해성 하이드로겔을 포함하는, 주입 가능한 골 이식재 조성물로서,
상기 인산 칼슘 화합물 입자는 평균 직경 45 내지 100 ㎛ 및 200 내지 6000 ㎛의 크기를 갖는 다공성 입자의 혼합물인 것인, 골 이식재 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 인산 칼슘 화합물은 하이드록시아파타이트, 삼인산칼슘(tricalcium phosphate; TCP, Ca3(PO4)2), 사인산칼슘(tetracalcium phosphate, Ca4(PO4)2O), 브루사이트(brushite, CaHPO4·2H2O), 이인산칼슘(dicalcium diphosphate, Ca2P2O7), 트리폴리인산칼슘(calcium tripolyphosphate, Ca5(P3O10)2), Mg 함유 아파타이트, Mg 함유 TCP, Sr 함유 아파타이트, 및 플루오르아파타이트(fluorapatite)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 조합인 것인, 골 이식재 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 다공성 입자는 60부피% 이상의 기공율을 갖는 것인, 골 이식재 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 하이드로겔은 폴록사머, 콜라겐, 히알루론산, 젤라틴, PEG/PPG/PEG 블록 공중합체, 셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 것인, 골 이식재 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 하이드로겔은 비가교성 구조(non-crosslinked structure)를 갖는 물질로, 수분 흡수력(swelling property)이 없는 물질인 것인, 골 이식재 조성물.
- 제1항에 있어서,
생리활성물질을 추가로 포함하는 것인, 골 이식재 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 생리활성 물질은 골형성 단백질, 골형성 펩타이드, 세포 외 기질 단백질, 및 조직성장인자로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것인, 골 이식재 조성물.
- 제1항에 있어서,
뼈 이식술, 상악동 거상술, 척추체간 유합술, 경추 체간 유합술, 또는 상하지 골절 유합술에 사용되는 것인, 골 이식재 조성물.
- 제1항에 있어서,
퍼티 제형(putty formulation)인 것인, 골 이식재 조성물.
- 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항의 골 이식재 조성물, 및 주입 도구를 포함하는 골 이식용 키트.
- 제11항에 있어서,
상기 주입 도구는 혼합 주사기 또는 바이알 수송장치를 포함하는 것인, 골 이식용 키트.
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