JP5154729B2 - 多孔質人工骨移植片およびその製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、リン酸カルシウム粉末または他のセラミック粉末から多孔質ブロックの形態で人工骨を製造することに関する。本発明は特に、調節可能な多孔質構造を有する良好な人工骨移植片を作製する新規製造方法に関する。この移植片を、椎骨の再建、筋骨格の再構築、骨折の再建、股関節部および膝の再構築、骨増強処置および口/顎顔面手術を含む整形手術用自家移植片および同種移植片の代わりに使用することができる。
【0002】
現在、欧州における骨移植界では、自家移植(身体の一部から骨を取出し、それを同じ個人の別の部分に移入)と、同種移植(1個人から骨を取出し、それを別の個人に移入)とが主流を占めている。自家移植処置の場合、その患者から、通常は骨盤から、骨移植片を取る。同時に2つの手術を行わなければならないということである。患者にとっての利点は、その欠損領域に、適合性のある生きた細胞を手術時に得られるということである。しかし、欠点がかなりの負担になる可能性がある。欠点の例として、摘出処置による慢性的、時には衰弱させるほどの痛み、血液の損失、感染の危険性、およびより長い入院期間および回復時間が挙げられる。2回目の手術をすれば、経済的にも実質的に負担が増える。
【0003】
同種移植処置は通常、死体からの骨を使用する。これにより2回目の手術処置は必要なくなるが、移植した骨が、宿主骨と適合せず、最終的に拒絶される可能性がある。同種移植にはまた、AIDSや肝炎を発症するウィルスなどのさまざまなウィルスを患者内に導入してしまう、わずかではあるが厄介な危険性もある。このため、生体適合性のある人工骨移植片を開発しようと、これまで数多くの努力がなされてきた。
【0004】
【従来の技術】
市販の人工骨移植片は通常、リン酸カルシウム系セラミックス(ヒトの骨における主要な無機材料)で製造されており、ヒトの海綿質骨に似た多孔質構造を有する。こうした人工骨の多くは、実際のところ、動物(子ウシ)または海洋動物(海のサンゴ)に由来するものである。これは、互いに連通したマクロ多孔質構造を付与して、宿主骨組織を再生および治癒させる強い骨伝導能を提供することを目的としている。ただし、それらのうち、自家移植の全本位と等価な生体力学的および骨間特性を提供するものはない。
【0005】
こうした人工骨移植片は通常、典型的には直径が100〜500μmである、互いに連通したマクロ孔質構造を有するため、宿主骨に対する足場を再生のために提供しつつ、治癒時間を短縮するものである。多孔質構造の孔径は、骨伝導能を左右する重要な要素である。体外および体内実験によれば、骨組織の内殖に適切な孔径は、およそ200〜300μmである。孔径が100μmを下回ると、骨組織は内殖せずにその表面上に蓄積してしまう可能性がある。骨移植片は、移植されたら徐々に分解して、成長してくる骨と入れ替わらなければならない。受容者自身の骨形成活動により、骨欠損部における骨の置換がなさらなければならないのである。しかし、分解できるようにするには、骨の置換材料を、孔直径を1〜5μmとするミクロ孔質にしなければならない。「分解可能な」骨移植片の溶解プロセスには、合成粒子間における頸部の細胞外溶解工程と、こうして分離された粒子の細胞内食作用工程との2工程がある。第1の工程は、アニール処理を施したバイオセラミックス体では不可能となり、細胞が攻撃できる細い頸部がないため、厚い接続壁部を有する多孔質人工骨移植片では大変難しくなる。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
市販の人工骨移植片の場合、通常、その孔径分布は無作為であり、連通した多孔質構造の方向に特に好適なものはない。この構造では、一定時間経過後、体内における血管新生を妨げる可能性があり、こうなると、骨移植片の中間部分は大抵、骨のない状態となる。市販の骨移植片の大半は、生きている骨の鉱物相に類似した化学組成を有するが、こうした人工多孔質骨移植片の手術後、栄養分がこの移植片内を流動できないため、大規模な適用を目的として、または永久的置換としては適していない。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は、特有で極めて可撓性の高い多孔質構造体を作製する新規製造方法を提供するものである。最終的な生成物内に生物学的材料を含める必要はない。ヒトの海綿質骨にかなり類似させることができ、その孔径は、数ミクロン〜数ミリメートルまで変更可能である。この処理により、孔径、形状および孔方向が調節可能となる。数多くの、寸法もさまざまな連通型管状孔(好適に方向付けされている)を設けて、この構造全体にわたる迅速な骨の内殖および血管新生を促進することができる。この多孔質構造の壁部を薄することができるため、骨芽細胞が付着しやすくなり、無機化が促される。この骨移植片のサイズおよび形状は、例えば成形処理により調節することができるが、ダイヤモンド砥石や高速ドリルなどの工具により、手術中に整形外科医が整えることもできる。
【0008】
本発明によれば、
(i)本体を形成するために、微細に砕かれた生体適合性セラミック粉末と、有機バインダと、孔形成剤との不活性液体内混合物を調製し、孔形成剤の少なくとも一部を共通軸に沿って整合させる工程と、
(ii)任意に、得られた本体を成形する工程と、
(iii)孔形成剤に、本体内の多孔質構造を形成させる工程と、
(iv)成形した本体を、多孔質構造を固定するのに十分な温度まで加熱する工程と、
(v)有機バインダおよび孔形成剤の残留物を除去するために、本体をさらに加熱してそれを溶融する工程と、
を含む、人工骨製造方法が得られる。
【0009】
【発明の実施の形態】
以上、本発明を概括的に説明してきたが、次に、本発明の典型的方法のフローチャートを示す添付図面を参照しながら、本発明を説明する。
【0010】
この処理に必須の材料は、生体適合性セラミック粉末、有機バインダおよび孔形成剤である。セラミック粉末は、生体適合性であればいずれでもよい。例えば、機械的性質を持つセラミックを用いれば、最終的に、十分な強度を備えた人工骨移植片が得られる。使用可能な材料の例として、ジルコニアおよびアルミナが挙げられる。しかし、リン酸カルシウム系セラミックを使用することが好適である。本発明では、α-トリカルシウムリン酸塩(TCP)、β-TCPおよびヒドロキシ・アパタイト(HA)Ca10(P04)6(OH)2を含めてあらゆるメディカル・グレードのトリカルシウム・リン酸塩も使用可能であるが、大型部材を形成する場合には、より安定であるHAを使用することが好ましい。リン酸カルシウム系セラミックとアルミナまたはジルコニアとの混合物などの生体適合性材料混合物も使用可能である。この粉末に、シリカおよび有機亜鉛化合物の、5重量%以下などの少量を組み入れて、その骨伝導能を高めてもよい。
【0011】
このセラミック粉末を均質に分散することが好ましい。粒子をより細かくして表面積をより広くしておけば、粒子は液体で湿潤されやすくなる。これにより、最後の焼結も容易となる。一般に、この粉末の平均直径は約100ミクロン以下である。したがって、好適粉末の平均粒径は、0.1〜10ミクロンなど、1nm〜約50ミクロンの範囲内である。
【0012】
有機バインダにより、各セラミック粒子を数多くの接触点で接触させて、隙間のギャップに不活性液体を滞留させた緻密構造を形成するように、セラミック粉末を互いに結合させなければならない。有機バインダの細かい性質は重要ではない。ただし、焼結時に残留物を残さないものでないと、その残留物は一般に固体化してしまう。炭水化物粉末が特に有用であることがわかっており、トウモロコシ粉や小麦粉が特に有用であるが、天然抽出デンプンなどの他の有機材料も使用可能である。当業者には、別の材料も使用可能であることが明白であろう。このバインダを、必ず粉末としてスラリ内に組み入れるものとする。
【0013】
孔形成剤は、セラミック粉末およびバインダから形成される本体内に孔を形成するために含有させるものである。一般に、孔形成剤から気体が発生することにより孔が形成される。適した孔形成剤の例として、イースト細胞を含む菌類などの微生物、その他、リンおよび炭素由来の酸を含む無機塩、特に、ナトリウム塩などの、リン酸塩および炭酸塩のアルカリ金属塩が挙げられる。具体的な例としては、二リン酸二ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムがある。
【0014】
室温で孔形成剤と反応せず、セラミック製バインダとも決して反応しない液体である不活性液体内で、スラリを形成する。通常、この不活性液体は水、特に脱イオン水であるが、エタノールなどの有機液体を使用してもよい。
【0015】
工程(i)の一好適実施形態において、セラミック粉末のスラリをまず調製してから、有機バインダおよび孔形成剤を添加する(図における工程1および工程2)。しかし、セラミック粉末、有機バインダおよび孔形成剤を一緒に混合してから液体溶剤を添加してもよい。一好適実施形態において、リン酸カルシウムを水または他の不活性液体と混合して、リン酸カルシウム系セラミック・スラリをまず調製する。分散させやすくするため、分散剤を添加して、確実に、セラミック粉末をこのスラリ内全体に均一に分散させることが好ましい。これを目的として使用可能な典型的分散剤の例に、リン酸塩およびアクリレート・ポリマーなどの酸/基礎液およびポリマーが挙げられる。好適分散剤の例として、アンモニア、オルトリン酸などのリン酸、またはポリアクリル酸アンモニウムおよびポリメタクリル酸アンモニウムなどのアクリレート・ポリマーまたはメタクリレート・ポリマーのアンモニウム塩が挙げられる。
【0016】
次に、このスラリを、任意に、ビーズやアルミナ、ステンレス鋼または炭化タングステン製円筒体などの粉砕媒体を用いて、粉砕することが好ましい。無論、これら粉砕媒体は粉砕終了後に取出す。
【0017】
一好適実施形態において、粉砕を、ゴム製壁部を通常設けた円柱状製粉機内で行う。通常、密閉した円柱状製粉機を数時間にわたり低速で回転させると、高密度で分散状態が良好なセラミック製スラリを形成することができる。この粉砕操作を少なくとも1時間、最大約50時間行って、粉末サイズを最適化することが一般に好ましい。多孔質構造が事実上、処理の最終工程で隣接する粒子同士が溶融した、緻密で不規則なセラミック粒子の連続体であることから、スラリ内のこの粉末サイズが孔サイズを決定する可能性のあることが理解されるであろう。
【0018】
一般に、スラリ形成後、炭水化物粉末および孔形成剤を徐々にスラリに添加して、高粘性弾性材料として説明できるものを形成する。この混合を密閉した酸素チャンバ内で実施して、孔形成剤が反応できるように、混合材料に多量の酸素を確実に含有させることが好ましい。バインダの量でこの混合物の弾性特性が決定され、孔形成剤の量で、最終的に得られる製造物の孔率が調節されることが理解されるであろう。
【0019】
また、工程(iii)で用いる細かい条件は、孔形成剤の性質に応じて変わることが理解されるであろう。したがって、イーストを使用する場合、二酸化炭素生成を目的とする代謝促進用に、少量の砂糖など、栄養源を含有させることが一般に必要となる。一般に、本体の温度を上昇すると、孔形成剤が反応し始めるため、気体が発生する。温度および/または圧力を上昇させることにより、孔形成工程を加速することができるが、その場合、イーストが死滅する温度より低い温度に保つように注意しなければならないことが理解されるであろう。一般に、28〜30℃の温度でイーストは孔を形成する。しかし、40℃などのそれより高い温度であっても、大量のイーストを使用すれば、その一部が生き残るため、許容範囲であることがわかっている。孔径は、適用する温度および孔形成剤の量に大きく影響される。密閉した酸素チャンバを使用すると、この処理の繁殖性を高められるが、無論、単純にそのまま大気に曝して混合を行ってもよい。
【0020】
使用するセラミック粉末の量は一般に、できるだけ多くしなければならない。通常、合計重量を基準として、セラミック粉末80%と、炭水化物19%と、イースト約1%とを使用する。したがって、セラミック50〜90重量%と、バインダ5〜50重量%と、孔形成剤0.5〜5重量%、好ましくは0.5〜3重量%とを使用するのが一般的である。当然ながら、使用する孔形成剤の正確な量は、その性質により異なる。
【0021】
また、十分な孔形成剤が含有されていれば、時間の経過と共に、孔サイズは大きくなることが理解されるであろう。理想的に、孔径は約200〜300ミクロンであるべきである。孔径がこれより大幅に小さいと、骨芽細胞が内殖する十分な空間が得られない可能性がある。さらに、以下に説明するように、孔を何らかで充填したい場合には、その孔を理想孔径よりわずかに大きくしないと、その分子を孔内に保持することができない。
【0022】
この段階で、本体は、パン生地のような外観である、すなわちその形状を保持できるものであることが理解されるであろう。
【0023】
好ましくは、任意の成形工程(ii)前に、この生成物を押出機または他の装置に移し、成形工程に向けて、必要な形状およびサイズにする(図の工程3)。押出加工工程の目的は、最終的な多孔質構造における孔を所望通りの形状および方向に形成することである。さまざまな押出加工力、およびさまざまな形状の正面型を用いることにより、材料を、孔を垂直面または水平面における線形、中空管、交差結合型マトリクスまたは螺旋形に整合させて、あらゆる形状に形成することができる。孔形成剤が押出加工方向に沿って延在し、最終的に所望の孔方向を作製する、すなわち共通軸に沿って整合することが理解されるであろう。明らかに、この整合を可能とするために、パン生地と同様の本体のように、本体に十分な粘性を持たせなければならない。単純に伸張させることで、整合を実現できる場合も多い。微生物を使用することにより、連通状態が良好な孔を形成できるという大きな利点が得られることが理解されるであろう。これとは対照的に、化学薬品を用いると、連通状態が良好でない孔が形成される。
【0024】
押出加工工程は、模造海綿状または皮質骨組織構造の製造に必須ではないが、一般に、人工骨移植片を荷重用途に使用するのであれば必要な工程である。これは、大腿骨および股関節部などの荷重骨の鉱物組成が、単純な海綿質骨構造ではなく、管状構造になっているからである。この管状様多孔質構造の方向が荷重応力分布となるため、荷重骨が肋骨よりも強い骨となる。
【0025】
次に、この混合物を任意に成形する(図の工程4)。好ましくは、密閉された型内で成形する。型の立体形状は、患者の失われた骨構造を複製できるように、コンピュータを利用した医療用画像分析技術を用いて設計することができる。本体を型内に密閉した後、型の温度を上昇させて、孔形成剤に反応させ、孔を形成させることができる。孔形成剤の膨脹により生じる力が、セラミック粉末塊を圧縮することが理解されるであろう。孔形成剤の量、ならびに処理時間および処理温度が、最終的な製造物の多孔質密度および機械的強度を決定する。この反応を完了させるための最適な処理温度における合計所要時間は通常、本体のサイズに応じて、30〜90分であり、好ましくは40〜60分、特に約45分である。
【0026】
工程(iv)前に、不活性液体として水を用いる場合、本体の温度を水の凝固点を下回る温度にまで冷却することが好ましい(図の工程5)。好ましくは、密閉した型の温度を、約-5℃〜液体窒素温度まで低下させる。この凍結工程により、孔形成剤の反応を止めることができる。水が凍って膨脹することにより、本体の多孔質構造はさらに拡大する。続いて、この凍結した試料を、型から取出すことができる。
【0027】
次に、通常蒸発させることで、本体から液体部分を除去することが一般に必要である。真空チャンバ内で水または他の液体を表面から蒸発させ、この緻密体内の静水圧勾配を駆動力として液体を移動させることにより、この除去を行うことができる。液体が本体内部から多孔質チャネルを通って表面へと流動することで、圧力はより均等化される。当然、処理温度、温度上昇率、真空圧力および昇華処理継続時間は、使用する本体のサイズおよび形状と液体の性質とにより異なる。これらの条件は、日常的な実験により決定することができる。
【0028】
工程(iv)の目的は、物品を安定させることである(図の工程6)。これを目的として、物品を配置する雰囲気(乾燥状態でも湿潤状態でも可)を予備加熱しておくことが一般に望ましい。この雰囲気は、通常、好ましくは湿度調節をしたオーブンである。安定化には一般に、100、130または150〜230℃の温度が適している。一般に、1時間あれば安定させることができ、例えば15〜45分など、通常5〜50分以内で安定化できる。蒸気を利用すると、直接的な加熱処理では発生する可能性のある微小割れを試料表面に形成させずに有機バインダを一般に重合できるため、有利であることが見出されている。割れが形成されると、次のアニール処理でもこれが残って深くなり、生産性を大幅に低下させる可能性がある。
【0029】
本体を安定化した後、所望に応じてこれを機械加工し、所望形状の人工骨移植片に対応するように、凸凹した鋳張ばりをなくす、かつ/または物品の最終的形状を調整することができる。
【0030】
工程(v)において、物品を加熱または燃焼させて、バインダおよび残留している孔形成剤すべてを取り除く。一般に、これには400℃〜1000℃の温度が必要である。しかし、この温度はある程度、使用したバインダ量および適用する加熱率に応じて異なるものである。この加熱工程により、通常、炭素含有ガス類が発生するため、加熱を徐々に行って、このガスを、連通している多孔質チャネルを通して人工骨の外へ拡散させなければならないことが理解されるであろう。これをしないと、閉じ込められた気体により圧力が上昇して、緻密多孔質構造に内部破損を起こす可能性がある。一般に、加熱率は、10℃/分以下、通常5℃/分以下としなければならず、試料が大型の場合は、1℃または2℃/分というできるだけ低い率にする。
【0031】
バインダ除去の工程は一般に、炭素ガス類が物品から排出され終わったと見られる時点で完了する。
【0032】
好ましくは、加熱工程の後、加熱時より高い温度、通常約1200〜約1450℃で試料にアニール処理または焼結処理を施して、必要な生体力学的強度および生体適合性を持たせる(図の工程7)。この場合も、加熱の温度および継続時間は、試料のサイズおよび初期セラミック濃度に応じて変わる。この処理により、互いに連通していた微細孔が融解して、マクロ孔が分離されはじめる可能性があるため、温度を高め過ぎないよう、注意しなければならない。
【0033】
こうして得た製造物の強度は、幾つかの目的には十分であっても、他の目的に対しては不充分の場合がある。この製造物を、通常アパタイトであるセラミック粉末で形成したセラミック製スラリ内に浸漬することにより、その強度を高められることがわかっている。このスラリは、当初使用したものと必ずしも同じでなくともよいが、当初使用したものと同じ、または異なる分散剤を含むものとする。望ましくは、このスラリの粒径を、例えば平均5μm〜平均1μmとするなど、小さくするように、使用前に粉砕しておかなければならない。約1時間半の間、このスラリを放置して、粒径の大きな粒子を沈殿させることができる。こうすれば、平均サイズが約0.2μm未満である適した粒子を、形成した懸濁液から注ぎ出すことができる。
【0034】
通常、スラリを絶えず攪拌しながら、少なくとも30分間、この浸漬を継続する。浸漬したら、望ましくは、気泡が試料から出終わるまでスラリを煮沸する。試料のサイズに応じて、この煮沸には通常10分〜1時間かかる。この処理により、試料の微小孔にアパタイト粒子が充填される。余分なスラリおよびアパタイト粒子があれば、互いに連通した微小多孔質構造を通して、遠心分離処理により(例えば、2500〜15000rpm)すべて除去することができる。この浸漬工程を、必要に応じて繰返してよい。浸漬終了後、試料に再度アニール処理工程を施すことができる。
【0035】
多孔質構造の機械強度を高めるもう1つの方法は、これをポリマー、好ましくは、充填剤として作用するポリカプロラクトン(PCL)などの生体分解性ポリマーで補強することである。この目的を達成するには、このポリマーを溶剤内に溶解して、約10〜50%濃度、通常20〜40重量%とし、本体をこの中に約5分〜1時間、例えば20分間浸漬する。浸漬後、本体を取出し、遠心機にかけて余分な溶液を除去する。場合によって、次にこの試料を加熱して、孔を塞いでいるポリマーを融解させると望ましい。この処理を、所望に応じて繰返してよい。
【0036】
本発明による有利な実施形態において、人工骨の孔の幾つか、またはすべてを、制御放出機構を備えた薬品送出システムとして使用することができる。これは一般に、人工骨を所望の細胞成長因子または薬品の溶液内に浸漬することにより、実現可能である。
【0037】
目下、改変型高分子量タンパク質または酵素を骨内に送出する有効な薬品送出機構はない。本発明によれば、骨移植片のサイズを、分子を収容するように調節可能であるため、この送出を実現することができる。こうして組み入れられた高分子量改変タンパク質または酵素を、骨移植片から放出して、骨の内殖を促進し、多孔質マトリクスで骨芽細胞を案内して増殖および分化させることができる。このように、形質転換成長因子(TGF-β1)、骨誘導因子(BMP-2)および骨形成因子(OP-1)を含む骨内殖用成長因子を、本発明による人工骨内に組み入れることができる。
【0038】
組み入れ可能な他の材料として、ビタミンDなどのビタミン類、および塩の形態で組み入れ可能な亜鉛などの微量鉱物類が挙げられる。
【0039】
一好適実施形態において、上記分子を生体分解性ポリマーと共に孔内に組み入れることができる。生体分解性ポリマーにより、活性分子が孔内に「固定」しやすくなると同時に、人工骨の強度を高めることができる。
【0040】
これを目的として使用できる適した生体分解性ポリマーの例として、通常コーンスターチであるデンプン、または他の天然ポリマー、および、ポリエチレンまたはポリ(乳酸)やポリ(グリコール酸)などの、そのポリマー混合物が挙げられる。一般に、生物学的に悪影響の出ることのないよう、人工材料の濃度を低く抑えなければならない。しかし、デンプンと約50重量%以下の低密度ポリエチレンとの混合物は使用可能である。
【0041】
この活性化合物と、使用するのであれば生体分解性ポリマーとを、液浸により材料の溶液から付着させることができる。人工骨移植片を短時間真空下におくと、この溶液取込み量が高められるため、有用となる可能性がある。
【0042】
この浸漬工程を数回実行すると、人工骨の強度を大幅に高められる。余分な生体分解性ポリマーは一般に、遠心処理により除去することができる。
【0043】
したがって、本発明による人工骨移植片を、生体外組織改変型自家移植用立体的骨格として使用可能であることが理解されるであろう。
【0044】
この処理の製造費用は一般に、既存処理の場合より大幅に低く、この製造時間は一般に、他の方法より短縮されている。普通の環境であれば、不規則形状である大型試験片も24時間以内に製造可能である。したがって、注文製造が可能である。例えば、顎顔面手術の前に、患者の3D走査画像にしたがって、骨移植片の所望形状を作製することができる。このように、骨移植片を各患者について個々に製造することができる。
【0045】
以下に挙げる実施例は、本発明を例示するものである。
【0046】
【実施例】
実施例1
粒径が0.6μm〜1μmである市販のメディカル・グレード・ヒドロキシ・アパタイトCa10(P04)6(OH)2粉末(ASTM F118588)を用いて、人工多孔質骨移植片を製造した。第1の工程は、
ヒドロキシ・アパタイト粉末160グラムと、
脱イオン水70ミリリットルと、
ポリアクリル酸アンモニウム2グラムと
を成分として含むスラリを調製することである。
【0047】
上記成分をまず、プラスチック製容器内でへらを使用して均質に混合した。均質な溶液を形成した後、2枚刃スターラを用いておよそ1200rpmで5分間、機械による攪拌を行った。こうしておよそ115mlのスラリを形成した。次に、このスラリをシリンダ粉砕器内に入れて、この塊をさらに分散させた。粉砕器は、長さ10cm、直径6cmのポリエチレン製フラスコで、複数の高密度小型Al203円筒体100cm3を入れてあった。このシリンダ粉砕器を密閉し、120rpmで30分回転させて、均質なスラリを形成した。
【0048】
次に、篩をかけた微細な小麦粉70グラムとイースト細胞7グラムとを徐々にこのスラリ内に添加し、混合機内で練り、加工可能なプラスチック混合物を形成した。
【0049】
A.押出加工しない試料の場合
次に、この混合物を、押出加工せずに4等分し、テフロン(登録商標)コーティングを施したぺトリ皿上に置き、密封しなかった。この4枚のぺトリ皿を、28〜30℃に温度を調節した保温器内に移し、15分から1時間の間で4回15分ごとに異なる時間の間、保温器内に放置した。各時間終了後、ぺトリ皿を1枚ずつ液体窒素内に浸漬して生体反応を停止させ、次の工程処理に備えた。
【0050】
引き続き、20℃で10-1〜10-3mmHgの圧力に設定した冷凍乾燥チャンバ内にて2時間かけて、余分な水を試料から除去した。こうして乾燥させた試料を200℃の炉内に30分間置き、安定させた。この形成試料を炉内にて5℃/分の割合で徐々に加熱し、1000℃に保持して、有機添加剤を除去した。その後、1250℃で2時間にわたり、試料にアニール処理を施してから、5℃/分の割合で室温まで徐々に冷却した。
【0051】
こうして得た焼結試料それぞれの多孔質構造を光学顕微鏡で検査したところ、すべての試料が、ヒトの海綿質骨とほぼ同じ多孔質構造を有することがわかった。表1に示すように、それぞれの場合の孔および互いに連通した孔径のサイズは、保温時間が長いほど大きかった。
【0052】
【表1】
【0053】
B.押出加工を行った場合
混合処理を行ったのち、その混合物を押出ユニット内に通して、円柱状の試験品を形成した。押出ユニットの正面型は、接続された2本の円柱であり、第1段階の円柱および第2段階の円柱それぞれの直径は、5cmと3cmであった。3mm網目の鋼製ネットを、第2段階の円柱の両端部に装着した。押出した混合物をテフロン(登録商標)加工したぺトリ皿上に置き、密封しなかった。混合物を載せた皿を、28〜30℃に温度を調節した保温器内に移し、30分間放置した。次に、この混合物を-5℃の冷蔵庫内に移して2時間放置し、20℃で10-1〜10-3mmHgの圧力に設定した冷凍乾燥チャンバ内にて2時間かけて余分な水を試料から昇華させた。形成、か焼、アニール処理を、セクションAで説明したように行った。この試料は、孔長さを800〜1000μm、平均直径を約200μmとする均一な管状多孔質構造となった。互いに連通した孔は、平均直径を約200μmとして、その管状マクロ孔の端部で接続されていた。この構造は、骨の内殖および血管新生誘発に理想的なものである。
【0054】
C.密閉成形した場合
押出加工処理を、セクションBで説明したように行った。しかし、押出加工処理時の鋼製ネットは取外した。押出した円柱状試料を、密閉したシリンダ型内に移した。保温処理および昇華処理を、セクションBで説明したように行い、形成、か焼、アニール処理を、セクションAで説明したように行った。試料の断面は、ヒトの長骨に類似した構造であった。緻密構造が、この試料の外層をなしており、これは、同軸複数層として配置された、硬質で、Ca/Pセラミックからなる事実上固体塊で構成されていた。海綿状/スポンジ状の骨に見られるものに類似した多孔質構造が、この試料の中間部で見られた。孔径は徐々に小さくなっており、最終的に、この緻密構造に接合していた。
【0055】
実施例2
平均粒径が0.2μmである、実施例1Bで得られた多孔質HA生成物の試料を、煮沸させたHAスラリ内に浸漬した。スラリを絶えず攪拌しながら、30分間隔で30分から90分間浸漬した。その後、遠心分離処理(2500〜15000rpm)で余分なスラリを除去した。この試料に、1280℃で5時間にわたりアニール処理を施した。
【0056】
この試料に対する機械的試験を、2.5kNロードセルを嵌めたLloyd製ベンチトップ型試験機および遠隔コンピュータ制御ユニットを用いて行った。試験品(平均試料接触面積は0.8cm2)に対して、脆性破壊が生じるまで、0.1mm/分のクロスヘッド速度で荷重を印加した。得られた結果を図2に示す。この図から、多孔質HA試料の圧縮強度は浸漬時間が延びるほど高くなることがわかる。
【0057】
実施例3
PCL6グラムを、150cc用ガラスビーカに入れてから60℃のオーブン内に配置して溶解した。固体PCLが溶解して透明な粘性流体に溶解したのち、アセトン20mlを添加してPClを溶かし、流動性溶液を形成した。この溶液の粘度は、0.8835±0.025pasであった。実施例1Bの多孔質試料をこの溶液に浸漬し、これをホットプレート上に配置して57℃の一定温度に保って煮沸した。
【0058】
20分後、試料を取出し、遠心分離処理(2500〜15000rpm)にかけて、連通しているマクロ孔構造から余分な溶液すべてを除去した。次に、この試料を60℃オーブン内に配置して、マクロ孔構造内に詰まっているPCLすべてを融解し、遠心分離処理を繰返した。
【0059】
実施例2の機械的試験を行った。得られた結果を図3に示す。この図から、PCLで補強した多孔質HA材料の圧縮強度が著しく高くなっていることがわかる。
【0060】
浸漬処理前にASTMC134標準にしたがって測定した、試験試料の多孔質特性は、以下の通りである。
【0061】
【表2】
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明の典型的方法のフローチャートを示す。
【図2】 実施例の結果である。
【図3】 実施例の結果である。
Claims (22)
- (i)本体を形成するために、不活性液体中の、微細に砕かれた生体適合性セラミック粉末、有機バインダ、およびイーストとの混合物を調製し、イーストの少なくとも一部を共通軸に沿って整合させる工程と、
(ii)任意に、得られた本体を成形する工程と、
(iii)イーストに本体内の多孔質構造を形成させる工程と、
(iv)成形した本体を、多孔質構造を固定するのに十分な温度まで加熱する工程と、
(v)有機バインダおよびイーストの残留物を除去するために、本体をさらに加熱してそれを溶融する工程
とを含む人工骨製造方法。 - 前記セラミック粉末がリン酸カルシウムの粉末である、請求項1に記載の方法。
- 前記セラミック粉末がリン酸のαまたはβトリカルシウム塩である、請求項2に記載の方法。
- 前記リン酸カルシウムがヒドロキシ・アパタイトである、請求項2に記載の方法。
- 前記粉末の平均粒径が100ミクロン以下である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機バインダが炭水化物粉末である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機バインダが、トウモロコシ粉または小麦粉である、請求項6に記載の方法。
- 前記不活性液体が水である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- セラミック粉末のスラリがまず得られ、それに有機バインダおよびイーストが添加される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記セラミック粉末のスラリが、任意に粉砕助剤を用いて、粉砕により得られる、請求項9に記載の方法。
- 分散剤がセラミック粉末とともに組み入れられる、請求項9または10に記載の方法。
- 前記分散剤が、アンモニア溶液、オルトリン酸、または、アクリル酸および/またはメタクリル酸ポリマーを含むものである、請求項11に記載の方法。
- 前記有機バインダおよびイーストが、密閉された酸素含有チャンバ内で、スラリ内に均質に分散される、請求項9から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イーストが、本体を押出すことにより、工程(i)において整合される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記本体が、型を用いて成形される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不活性液体が水であり、密閉された型を、その凝固点を下回る温度まで冷却することにより、本体の多孔質構造を強める、請求項15に記載の方法。
- 工程(ii)の後、不活性液体が本体から除去される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(iv)が、100〜230℃の温度で実施される、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(iv)が、物品に蒸気をあてることを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(v)が、10℃/分以下の割合で、400〜1000℃の温度で実施される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(v)の後、本体が約1450℃以下の温度でアニール処理される、請求項1から20のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(v)による製造物が、セラミックのスラリに浸漬されて煮沸され、こうして得られた本体が遠心分離により取出される、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
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