JP5759370B2 - 組織工学および骨の再生のための、構造化された多孔率を有するモネタイトの三次元マトリクス、および、当該三次元マトリクスの調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、組織工学の中に包含され、特に、骨を再生する技術の中に包含される。本発明は、生体適合性を有するモネタイトの多孔質の三次元マトリクスに関し、当該三次元マトリクスは、構造化された多孔率(structured porosity)を備えているとともに、予め規定されており、かつ、再吸収性である。また、本発明は、上記材料を作製することができる合成方法、および、その利用に関する。これらのマトリクスは、生体適合性、再吸収、骨誘導および血管再生(revascularization)などの有利な特性を有しているので、細胞の定着(colonization)および増殖にとって最高の足場となり得、それ故に、これらのマトリクスを組織工学および骨の再生に用いることが可能である。
骨の量および骨の特性の喪失は、高齢の患者にとって、より一般的な深刻な健康問題である。
安定した骨の再生を起こすことが可能な生体材料のためには、移植領域の細胞、隣接する骨に由来する骨芽細胞、骨髄に由来する間葉幹細胞(mesenchymal stem cells)、および、体循環に由来する内皮細胞が、同時かつ均質に上記生体材料へ定着(colonizing)することが可能である必要がある。このことは、生体材料が徐々に再吸収される新たな生理的な骨マトリクスの形成を可能にするとともに、新たな組織の生存に必要な血液を供給するための新たな血管システムの発達を可能にする。
−好ましくは脂肪組織に由来する成人の間葉幹細胞(adult mesenchymal stem cells)であるが、それらは、骨髄、または、これらの細胞の供給源であることが明らかになっているあらゆる他の組織に由来するものであってもよい。これらの細胞は、骨芽細胞株または内皮細胞株へ分化させて用いることも可能である。
−骨断片から得られる骨芽細胞。
−内皮細胞。
−骨芽細胞株または内皮細胞株へ分化されたまたは分化されていない成人の間葉幹細胞の組み合わせ、骨芽細胞、破骨細胞、骨由来の骨細胞、および、内皮細胞。
(1)肥大性偽関節および非肥大性偽関節(Hypertrophic and non-hypertrophic pseudarthrosis)。
(2)骨壊死。
(3)骨粗鬆症。
(4)人工器官の除去後、腫瘍の摘出後に、生化学的および代謝性疾患、または、先天性疾患によって生じる骨の疾患。
(5)損傷および外傷の治療。
(6)骨折の治療。
(7)骨組織の修復を必要とする、あらゆる病変。
(8)顎顔面骨疾患の治療
(9)人工歯根を挿入する前の骨の増強。
−酸性リン酸カルシウムと塩基性リン酸カルシウとの反応を設定する間に、孔誘導剤、凝結遅延剤(retarder)および機械的な方法を組み合わせることによって、ブルシャイトの多孔質マトリクスに対応する固相を形成する工程。
−上記固相と蒸留水とを混合して液相を形成する工程。
−工程2にて得られたセメント(cement)へ1つ以上の鋳型を適用する工程。
当該鋳型の1つは、円筒形の穴を有し、当該穴の直径は、350〜650μmであり、より好ましくは500μm±60μmである。凝結(setting)している間に、マトリクス内に、直径が350〜650μm、より好ましくは直径が500μm±60μmである垂直な円筒形の孔が形成される。当該孔は、0.4〜0.6mmの距離にて、より好ましくは0.5mm±60μmの距離にて分離されている。
−上記多孔質なブルシャイトを殺菌するとともに、当該ブルシャイトを多孔質なモネタイトへ熱変換する工程。
−所望の形を有するが、構造化された多孔率を備えていないモネタイトのマトリクスを得ることを可能にする第1の鋳型。
−平面内に円筒形の穴を備える第2の鋳型。上記穴は、350〜650μmの直径、好ましくは500μm±60μmの直径を有し、当該穴は、お互いに0.4〜0.6mm、好ましくは500μm±60μm分離されている。上記第2の鋳型は、第1の鋳型が除去された後で適用される必要があり、第2の鋳型の中へ、第1の鋳型によって得られた部品が導入される。
−直径10mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、64個の穴を有している。または、
−直径8mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、39個の穴を有している。または、
−直径7mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、28個の穴を有している。または、
−直径5mmであるとともに、高さ3mmであって、12個の穴を有している。
−直径10mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmである。
−直径8mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmである。
−直径7mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmである。
−直径5mmであるとともに、高さ3mmである。
上記鋳型は、マクロ孔の形成には含まれない。
−直径10mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、64個の穴を有している。または、
−直径8mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、39個の穴を有している。または、
−直径7mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、28個の穴を有している。または、
−直径5mmであるとともに、高さ3mmであって、12個の穴を有している。
上述した全てにおいて、0.5mm(上記円筒形の端から数えて)の最小の外周領域は、孔を有していない。
−直径10mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、均一に分布した64個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μm分離されている。
−直径8mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、39個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μm分離されている。
−直径7mmであるとともに、高さ3〜5mm、好ましくは高さ3mmまたは5mmであって、28個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μm分離されている。
−直径05mmであるとともに、高さ0.3mmであって、12個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μm分離されている。
−直径10mmであるとともに、高さ5mmであって、64個の円筒形のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて均一に分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径10mmであるとともに、高さ3mmであって、64個の円筒形のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて均一に分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径8mmであるとともに、高さ5mmであって、39個の円筒形のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径8mmであるとともに、高さ3mmであって、39個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径7mmであるとともに、高さ5mmであって、28個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径7mmであるとともに、高さ3mmであって、28個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
−直径5mmであるとともに、高さ3mmであって、12個のマクロ穴を有している。当該マクロ孔は、直径500μm±60μmであって、お互いに500μm±60μmの距離にて分離されており、マトリクスを縦方向へ貫通している。
上述した全てにおいて、上記円筒形の端から中央へ向かう0.5mmの外周領域は、マクロ孔を有していない。
−直径10mmであるとともに、高さ5mmであって、64個の円筒形の穴を有している。当該穴は、直径500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径10mmであるとともに、高さ3mmであって、64個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径8mmであるとともに、高さ5mmであって、39個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径8mmであるとともに、高さ3mmであって、39個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径7mmであるとともに、高さ5mmであって、28個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径7mmであるとともに、高さ3mmであって、28個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
−直径5mmであるとともに、高さ3mmであって、12個の円筒形の穴を有している。当該穴は、底の直径が500μm±60μmであって、お互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されている。
上述した全てには、穴を有していない、幅が0.5mm(円筒形の端から内部へ向かって計算して)である外周領域が含まれている。
1)塩基性リン酸カルシウム、酸性リン酸カルシウム、孔誘導剤、および、蒸留水を加えることによって凝結する凝結遅延剤によって形成されている固相を混合することによって、液相を形成する工程。
2)直径が350〜650μmである、垂直な円筒形のマクロ孔であって、互いに0.4〜0.6mmの距離にて均一に分離されているマクロ孔を形成するために、凝結している間に、少なくとも1つの鋳型へ上記セメントを加える工程。
3)形成された上記前駆物質を滅菌するとともに、当該前駆物質をモネタイトへ熱変換する工程。
図1:a)合成されるモネタイトシリンダと同じ大きさのガラスプレートに固定された金属パーツ、b)図1a)のパーツから得られるシリコン鋳型であって、製造されるパーツの大きさの空洞を有し、当面はマクロ孔構造を取り入れないシリコン鋳型、c)モネタイトマトリクス内に、制御され、また、均一なマクロ多孔率を生じ得る金属穴(punch)を有する金属鋳型を示す。
以下の実施例を説明のために用いるが、本発明はこれに限定されるものではない。
本発明のマトリクスを合成するため、固相を2倍の蒸留水(液相)と混合した。
カルシウムセメントの固相を、塩基性リン酸カルシウムおよび酸性リン酸カルシウムから作製する。塩基性リン酸カルシウムはベータ−リン酸三カルシウム(beta-tricalcium phosphate:β−TCP)であり、酸性リン酸カルシウムはリン酸一カルシウムである。この2つの成分をモル比1.785で、乳鉢中において手動により10分間混合する。炭酸カルシウムを、濃度1〜20%(重量/重量)の範囲内、好ましくは3〜10%の範囲内において添加する。凝結反応の遅延剤として、0.54%(重量/重量)のピロリン酸ナトリウムを使用する。
2CaHPO4・2H2O+CaCO3→Ca3〔PO4〕2+5H2O+CO2
次に、粉体をふるいにかけ、粒径322μm未満の粉体を使用する。
液相は、蒸留水または2倍の蒸留水によって形成する。
セメントを37℃の水浴中に30分間配置する。凝結反応は、以下の反応式に従って生じる:
Ca3(PO4)2+Ca(H2PO4)2+8H2O→4CaHPO4.2H2O
凝結反応の間、重炭酸塩は溶剤の水素イオンと反応し、二酸化炭素に分解し、空洞を形成した後に海面状のブルシャイトマトリクスを生成する。
次に、生体材料を蒸留水中で数回洗浄し、次のステップにおいて行なわれる細胞増殖にとって最適なpH7付近に達するまで溶剤中の酸残留物を除去する。
上述のプロセスによって凝結材料が得られると、該凝結材料を殺菌する。この殺菌処理のプロセスとしては、120〜130℃の温度範囲で24〜25分間、凝結材料をオートクレーブする処理が挙げられる。このプロセスの間に、ブルシャイトはモネタイトに変換される。
CaHPO4・2H2O→120℃→CaHPO4+2H2O(気体)
(1.6 アモルファス多孔性モネタイトマトリクスの合成方法)
上述したように成分を混合すると(実施例1.1〜1.2)、結果として生じるセメント(ブルシャイト)は、凝結およびそれに続く殺菌処理に関連のある形状を有する表面に配置される。これにより、図6aおよび図6bに観察されるように、マクロ孔がわずかに存在し、該マクロ孔が不規則に分布するアモルファスマトリクスが得られる。
実施例1.1〜1.2において説明したプロセスによってセメントを得た後、凝結を開始させてから1分後、図2に示されるシリコン鋳型を30秒間セメントに嵌めた。材料をセットすると、上述したように殺菌する(実施例1.5)。
一例として、また、最適な特性を有するセメントを得る目的のため、0.8gの無水リン酸一カルシウム、1.4gのベータ−リン酸三カルシウム、12mgのピロリン酸カルシウム、および110mgの炭酸カルシウムによって形成される粉体成分を、0.77mlの水を用いて30秒間混合した。凝結開始から1分後、以下に示される鋳型を30秒間セメントに取り付けた。
本実施例の特異的な性能のため、以下の穴の寸法および数を有するシリコン鋳型を用いた:
a)直径1cm、高さ5mmまたは3mm、および64穴
b)直径0.8cm、高さ5mmまたは3mm、および39穴
c)直径0.7cm、高さ5mmまたは3mm、および28穴
d)直径0.5cm、高さ3mm、および12穴
すべての鋳型において、複数の穴は円筒状であり、500μm±60μmの範囲内の直径を有し、互いに500μm±60μmで離れており、(端部から鋳型の内側に向かって)0.5mmの穴のない周囲を保って分布されている。上記穴の構造は図2に示される構造である。
a)直径1cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および64のマクロ孔を有する、円筒状ペレット(図4b)
b)直径0.8cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および39のマクロ孔を有する、円筒状ペレット(図4c)
c)直径0.7cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および28のマクロ孔を有する、円筒状ペレット(図4d)
b)直径0.5cm、高さ0.3cm、および12のマクロ孔を有する、円筒状ペレット(図4a)
図4に示されるように、得られたこれら本発明のモネタイトペレットは、(ペレットの端部から内側に向かって)0.5mmの穴のない周囲を有しているため、機械的に安定な環境およびそれらの用途において用いられるために必須の強度を維持することができる。
本実施例の特異的な性能のため、2種類の鋳型、すなわち、シリコンの鋳型(図1b)および他の材料の鋳型(図1c)を用いた。
−直径10mmおよび高さ5mmまたは3mm
−直径8mmおよび高さ5mmまたは3mm
−直径7mmおよび高さ3mmまたは5mm
−直径5mmおよび高さ3mm
また、示される各シリコン鋳型によって得られる各モネタイトパーツの寸法を有する金属鋳型を製造した。上記金属鋳型は2つのパーツから作られる。すなわち、複製可能なマクロポーラス部品を生み出す穴を有する第一パーツ、およびフタである(図1c)。具体的には、製造される金属鋳型の寸法は以下の通りである:
a)直径1cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および64穴
b)直径0.8cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および39穴
c)直径0.7cm、高さ0.5cmまたは0.3cm、および28穴
d)直径0.5cm、高さ0.3cm、および12穴
すべての鋳型において、穴は円筒状であり、500μm±60μmの範囲内の直径を有し、互いに500μm±60μmの間隔で離れており、(端部から鋳型の内側に向かって)0.5mmの穴のない周囲を保って分布されている。
−第1に、シリコン鋳型を固相と液相との混合によって直ちに生じる生成物によって満たした。
(3.1 顕微鏡調査)
次に、アモルファスマトリクスの微細構造と、本発明の構造化された多孔率を有するマトリクスの微細構造との比較アッセイを行なった。上記アッセイを行なうため、当業者に公知のプロセスによって走査電子顕微鏡技術を用いた。
アモルファスマトリクスの形状に配列された生体材料(図6a,b)は、制御されていない多孔率を得た。言い換えると、生体材料は、セメントを得るためのプロセスにおいて製造された(実施例1.1〜1−6において説明した)、不規則なマクロ孔分布を示す。アモルファスマトリクスのマクロ孔は生体材料における空洞であり、内部構造を結合しない(図7)。
対照的に、図6cおよび図8は、構造化されたマクロ孔を有するモネタイトマトリクスを示す。走査顕微鏡画像(図8)は、マクロ孔の均一な分布を示す。
骨再生を促進するための生体材料を設計するとき、最も関連のある態様の一つは、細胞の定着、ならびにガスおよび栄養物の拡散に関して適切な多孔率を有する構造を開発することである。特に、マクロ孔(100〜500mMの)は、マトリクスに補填される細胞の内部定着のため、同様に、提供される構造体全体における新たな骨の移植領域、また、同質の構造の、骨芽細胞および破骨細胞の血管新生ならびに転位のために、最適な媒体と考えられる。
本発明の構造化された多孔率を有するモネタイト材料と細胞とを組み合わせる前に、上記材料が生体適合性を有することを実証する必要がある。
細胞培養技術を用いて、これらのアッセイでは細胞溶解(細胞死)、細胞増殖の阻害、ならびにヘルスケア産物、その材料および/または抽出物によってもたらされる細胞における他の影響を測定する。
遺伝毒性アッセイにおいて、哺乳類細胞培養もしくは非哺乳類細胞培養、または他の技術が、遺伝子突然変異、すなわち、ヘルスケア製品、その材料および/または抽出物の毒性によってもたらされる染色体変性および別のDNA変性もしくは遺伝子変性の構造における変化、または数における変化を測定するために用いられる。
−ポジティブコントロールとして:
・代謝活性がない場合は、メチルメタンスルホン酸(Methyl methanesulfonate:MMS)
・代謝活性がある場合は、3−メチルコラントレン(3-methylcholanthrene:3−MCA)
−ネガティブコントロールとして:
・24時間インキュベートしたL5178YTK+/−細胞の培地
・24時間インキュベートした、代謝活性があるときのL5178YTK+/−細胞の培地
−試験される生成物として:
・24時間インキュベートした、モネタイト生体材料を有するL5178YTK+/−細胞の培地
・24時間インキュベートした、モネタイト生体材料を有する、代謝活性があるときのL5178YTK+/−細胞の培地
得られた結果(図11に示される)は、代謝活性の有無いずれにおいても、実験に用いられるネガティブコントロールは、構造化された多孔率を有するモネタイトの存在下において培養されている細胞と同様に、低い変異頻度を誘発することを示す。培地で培養された変異細胞の存在がこれらの細胞の高度な自然発生的な変異率によるため、この変異頻度をバックグラウンドとして確立する。ポジティブコントロールに関しては、L5178YTK+/−細胞において誘導される変異頻度が、モネタイトまたは培地によって誘導される変異頻度よりも明らかに高い(両事象において約7倍高い)。これらの結果は、モネタイトが変異原性のある生体材料ではないことを証明する。
これらのアッセイは、適切なモデルもしくはシステムを用いて、血液と接触するヘルスケア製品またはヘルスケア材料により血液またはその成分にもたらされる影響を評価する。溶血アッセイは、インビトロにおいて、ヘルスケア製品、その材料および/または抽出物によって引き起こされる赤血球の分解量およびヘモグロビンの放散を測定する。
材料の生物活性は、物理化学組成とその構造との両方に依存する。
このタイプの材料における細胞の最適な数を基準化または明らかにする研究はない。それゆえ、特に、最大の臨床結果を達成するために、この細胞の適応を、様々な研究者が行っている。
バイオ材料での置換に適した細胞用量範囲を一旦選択し、構造化された多孔率を有するバイオ材料における細胞の進化が経時的に研究された。このために、種々の時間で、インビトロでの細胞のふるまいの分析が行われた。
構造化された多孔率を有するバイオ材料における細胞を適切に観察するために、走査型電子顕微鏡(SEM)による直接観察を行い、細胞はさらに、共焦点顕微鏡によるヘキスト核染色法で観察された。SEMによる観察は、接触表面の観察を通じて、細胞とバイオ材料との類似性および相互作用能力についてのデータを提供する。しかしながら、SEMのサンプルを処理することによって、バイオ材料から細胞を除去することができ、蛍光技術を用いて観察が可能である。
構造化された多孔率を有するモネタイトバイオ材料は、マトリクス全体を覆う細胞の均質な分布を好むマクロ孔分布を有する。さらに、この多孔質配置は、細胞自身により作られる栄養物、ガス、信号分子の到達を改善できる。このことのすべてによって、細胞が、より良い状態となり、骨形成の表現型をより効果的に表現するために相互に連絡できることが決定される。この結果、バイオ材料の新しい構造が、マトリクスの性質(骨のように、リン酸カルシウム誘導体)の骨導入効果を高め、骨形成の分化に関連する遺伝子の発現を誘導することができる。
上述のように、その配置と分布とに加えて、構造化された多孔率を有するバイオ材料における細胞の機能的状態を径時的に見つけることが、骨形成の分化状態の維持を決定するうえで重要である。すなわち、骨の障害を再生するために、徐々に退化するバイオ材料を置き換える細胞外マトリクスを合成することができる骨細胞の形成に向かう方向性が維持されているかどうかの決定である。
(8.1 細胞外マトリクスの形成に関与するタンパク質(OPN、OCA、タイプIコラーゲン)の発現の経時的研究)
骨は、特定の細胞と、タンパク質により形成される有機マトリクスと、カルシウム塩により形成される無機相とを有する、非常に血管が新生して鉱化した、接続組織である。タンパク質マトリクスによって、骨は、柔軟性を有してストレスを許容できるようになる。一方、カルシウム塩は、骨に、強固さと、圧力への抵抗性とを与える。骨形成プロセスでは、タンパク質マトリクスの成分がまず合成され、次に、カルシウム塩が沈殿するような指令された構造を形成する。
バイオ材料における未分化AMSCが、新しい骨の形成のためのタンパク質の合成を開始することができることが証明されている。しかし、生成される安定した骨マトリクスについては、鉱化プロセスが起きることがさらに必要である。
リン
炭素
本発明の構造化多孔率を有するバイオ材料におけるAMSCの分析
バイオ材料の成分に妨害されることなく、細胞に存在する成分を決定することができるようにするために、バイオ材料の壁から遠いチャネルの中心の点が基準として採用される。それゆえ、測定と検出される成分とは、細胞にだけ対応する。測定は、結合の4、7、10、15日目に行われた。
酸素
リン
シリコン
炭素
結合の4日目には、細胞由来の電子密度の高い粒子はまだ観察されない。成分の分布は、モネタイトの分布とは異なるパターンを示し、カルシウムピークは非常に低く、シリコンのピークや細胞の一部を形成する他の成分のピークなどの、他のピークがある(図32のbとc)。
成長因子は、細胞機能変調器として作用する骨細胞により生成されるタンパク質である。文献には、TGF−β1が、骨芽細胞によって合成されて、骨芽細胞の分化を促進し、類骨マトリクスの合成を助けるので、骨の改造にとって重要な因子であると記されている(Riancho et al.、2003年)。TGF−β1は、骨芽細胞の前駆体に対して化学走化性効果を有し、その増殖とコラーゲンの合成とを刺激する(Fernandez-Tresguerres et al.、2006年)。
1.合成と培地への分泌がある。
2.成長因子は、受容体細胞の表面の特定の受容体に結合し、その機能を発揮し、そのときには培地ではその成長因子の存在の減少が観察されうる。
3.もし成長因子がまだある細胞のプロセスの活性化に必要であれば、その細胞がその成長因子の合成の抑制を決定するまで、成長因子は、その効果を維持するために、再び合成と培地への分泌とを開始する。
本発明の構造化モネタイトバイオ材料は、ブルシャイトに対して有利な点を有する。それは、本発明のものが、より安定で、また、骨改造に対し、より適切で、適合した吸収速度を有しているからである。
本発明で開発されたバイオ材料は、効果的な骨再生を達成するのに本質的に関連のある特徴を有し、均質に分布されたミクロ多孔率とマクロ多孔率とを有し、また、骨障害に対し、より良い適応を可能にする、部品を組み立てたものの形での適用を有し、これは、修復すべきエリア全体に対する栄養物、ガス、細胞の均質な入り口となり、したがって、壊死エリアが生成されない。
Chow LC, Markovic M, Takagi S. 2003. A dual constant composition titration system as an in vivo resorption model for comparing dissolution rates of calcium phosphate biomaterials. J Biomed Mater Res B: Appl Biomater 65: 245-251。
Claims (44)
- モネタイトの多孔質の三次元マトリクスであって、
上記三次元マトリクスの構造内に、直径が350〜650μmである、垂直な円筒形のマクロ孔を有し、
上記マクロ孔は、一端から他端へ向かって、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記マクロ孔の各々は、0.4〜0.6mmの距離にて離れていることを特徴とする三次元マトリクス。 - 上記マクロ孔は、500μm±60μmの直径を有していることを特徴とする請求項1に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 上記マクロ孔の間の距離は、0.5mm±60μmであることを特徴とする請求項2に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 上記マトリクス中の上記モネタイトの含有量は、少なくとも90%であることを特徴とする請求項1〜3の何れか1項に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 上記マトリクス中の上記モネタイトの含有量は、95%であることを特徴とする請求項4に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 上記マトリクス中の上記モネタイトの含有量は、100%であることを特徴とする請求項4または5に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 前駆物質を熱変換することによって得られることを特徴とする請求項1〜6の何れか1項に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 上記モネタイトへ熱変換される上記前駆物質は、塩基性リン酸カルシウム、酸性リン酸カルシウム、孔誘導剤、および、蒸留水を加えることによって凝結する凝結反応の凝結遅延剤によって形成された固相と、蒸留水とを混合して液相を形成することによって得られる産物であることを特徴とする請求項7に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 上記塩基性リン酸塩/酸性リン酸塩のモル比が、1.6〜1.8であり、
上記孔誘導剤の濃度が、1〜20重量%であり、
上記凝結遅延剤の濃度が、0.4〜0.6重量%であり、
上記固相と上記蒸留水とが、(紛体/液体)比が3にて混合されている、ことを特徴とする請求項8に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。 - 上記塩基性リン酸塩/酸性リン酸塩のモル比が、1.785であり、
上記孔誘導剤の濃度が、3〜10重量%であり、
上記凝結遅延剤の濃度が、0.54重量%である、ことを特徴とする請求項9に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。 - 上記酸性リン酸カルシウムは、リン酸一カルシウムであり、
上記塩基性リン酸カルシウムは、β−リン酸三カルシウムであり、
上記孔誘導剤は、炭酸カルシウムであり、
上記凝結遅延剤は、ピロリン酸ナトリウムである、ことを特徴とする請求項7〜10の何れか1項に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。 - 上記前駆物質は、ブルシャイトであることを特徴とする請求項7〜11の何れか1項に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- ペレット状、シート状、または、円筒形であることを特徴とする請求項1〜12の何れか1項に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 底の直径が2〜50mmであり、高さが1〜50mmである円筒形からなることを特徴とする請求項13に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 上記円筒形は、底の直径が2〜15mmであり、高さが1〜5mmであることを特徴とする請求項14に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 上記マクロ孔が存在しない、0.5mmの最小の外周領域を有することを特徴とする請求項14または15に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 上記円筒形は、底の直径が10mmであるとともに、高さが5mmであり、
500μm±60μmの直径を有する64個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。 - 上記円筒形は、底の直径が10mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの直径を有する64個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。 - 上記円筒形は、底の直径が8mmであるとともに、高さが5mmであり、
500μm±60μmの直径を有する39個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。 - 上記円筒形は、底の直径が8mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの直径を有する39個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。 - 上記円筒形は、底の直径が7mmであるとともに、高さが5mmであり、
500μm±60μmの直径を有する28個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。 - 上記円筒形は、底の直径が7mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの直径を有する28個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。 - 上記円筒形は、底の直径が5mmであるとともに、高さが3mmであり、
500μm±60μmの直径を有する12個の円筒形のマクロ孔が、互いに0.5mm±60μmの距離にて均一に分離されているとともに、上記マトリクスを縦方向へ貫通し、
上記円筒形の端から当該円筒形の中央へ向かう0.5mmの外周領域には、マクロ孔が存在しないことを特徴とする請求項16に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。 - 請求項1〜23の何れか1項に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクスを作製するための鋳型であって、
均一に分布している、直径が350〜650μmである突起であって、互いに0.4〜0.6mmの距離にて均一に分離されている突起を有していることを特徴とする鋳型。 - シリコン、または、金属によって形成されていることを特徴とする請求項24に記載の鋳型。
- ペレット状、または、円筒形であることを特徴とする請求項24または25に記載の鋳型。
- 底の直径が2〜50mmであり、高さが1〜50mmである円筒形の形状をしていることを特徴とする請求項26に記載の鋳型。
- 底の直径が2〜15mmであり、高さが1〜5mmである円筒形の形状をしていることを特徴とする請求項27に記載の鋳型。
- モネタイトの多孔質の三次元マトリクスの合成方法であって、
1)塩基性リン酸カルシウム、酸性リン酸カルシウム、孔誘導剤、および、蒸留水を加えることによって凝結する凝結反応の凝結遅延剤によって形成されている固相と、蒸留水とを混合することによって、液相を形成する工程と、
2)直径が350〜650μmである、垂直な円筒形のマクロ孔であって、互いに0.4〜0.6mmの距離にて均一に分離されているマクロ孔を形成するために、凝結している間に、少なくとも1つの鋳型へセメントを加える工程と、
3)形成された上記前駆物質を滅菌するとともに、当該前駆物質をモネタイトへ熱変換する工程と、を含むことを特徴とする合成方法。 - 上記工程1)では、
上記塩基性リン酸塩/酸性リン酸塩のモル比が、1.6〜1.8であり、
上記孔誘導剤の濃度が、1〜20重量%であり、
上記凝結遅延剤の濃度が、0.4〜0.6重量%であり、
上記固相と上記蒸留水とが、(紛体/液体)比が3にて混合される、ことを特徴とする請求項29に記載の合成方法。 - 上記工程1)では、
上記塩基性リン酸塩/酸性リン酸塩のモル比が、1.785であり、
上記孔誘導剤の濃度が、3〜10重量%であり、
上記凝結遅延剤の濃度が、0.54重量%である、ことを特徴とする請求項30に記載の合成方法。 - 上記工程1)では、
上記酸性リン酸カルシウムは、リン酸一カルシウムであり、
上記塩基性リン酸カルシウムは、β−リン酸三カルシウムであり、
上記孔誘導剤は、炭酸カルシウムであり、
上記凝結遅延剤は、ピロリン酸ナトリウムである、ことを特徴とする請求項29〜31の何れか1項に記載の合成方法。 - 工程1)の産物は、ブルシャイトであることを特徴とする請求項29〜32の何れか1項に記載の合成方法。
- 上記工程3)では、上記熱滅菌が、高圧蒸気殺菌法によって行われることを特徴とする請求項29〜33の何れか1項に記載の合成方法。
- 上記高圧蒸気殺菌法は、120〜130℃にて、24〜25分間行われることを特徴とする請求項34に記載の合成方法。
- 上記工程2)で使用される上記鋳型は、請求項24〜35の何れか1項に記載の鋳型からなることを特徴とする請求項29〜35の何れか1項に記載の合成方法。
- 請求項24〜28の何れか1項に記載の鋳型を使用する前に、底の直径が2〜50mmであって、高さが1〜50mmである円筒形の形状を有するシリコン鋳型が用いられることを特徴とする請求項36に記載の合成方法。
- 上記シリコン鋳型は、底の直径が2〜15mmであり、高さが1〜5mmである円筒形の形状を有していることを特徴とする請求項37に記載の合成方法。
- 形が成形されているリン酸カルシウムを得るための、請求項24〜28の何れか1項に記載の鋳型の使用。
- 上記リン酸カルシウムがモネタイトからなることを特徴とする、請求項39に記載の鋳型の使用。
- 更に細胞を含むことを特徴とする請求項1〜23の何れか1項に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 上記細胞は、間葉細胞、骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞、内皮細胞またはこれらの組み合わせであることを特徴とする請求項41に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクス。
- 骨の構造を再生するための治療薬を調製するための、請求項1〜23、41または42の何れか1項に記載のモネタイトの多孔質の三次元マトリクスの使用。
- 上記骨の構造の再生は、骨粗鬆症に対抗することによって行われることを特徴とする請求項43に記載のモネタイトの多孔質。
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Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5531794A (en) * | 1993-09-13 | 1996-07-02 | Asahi Kogaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Ceramic device providing an environment for the promotion and formation of new bone |
US5741329A (en) | 1994-12-21 | 1998-04-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of controlling the pH in the vicinity of biodegradable implants |
US5866155A (en) | 1996-11-20 | 1999-02-02 | Allegheny Health, Education And Research Foundation | Methods for using microsphere polymers in bone replacement matrices and composition produced thereby |
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ES2204198T3 (es) | 1999-12-09 | 2004-04-16 | Dr.H.C. Robert Mathys Stiftung | Cemento hidraulico de brushita estabilizado con una sal de magnesio. |
JP4669932B2 (ja) * | 2000-05-02 | 2011-04-13 | 学校法人日本大学 | 生体材料用組成物及びその硬化体 |
US7709029B2 (en) | 2001-01-24 | 2010-05-04 | Ada Foundation | Calcium-containing restoration materials |
US7087200B2 (en) * | 2001-06-22 | 2006-08-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Controlled local/global and micro/macro-porous 3D plastic, polymer and ceramic/cement composite scaffold fabrication and applications thereof |
JP3934418B2 (ja) * | 2001-12-27 | 2007-06-20 | 日本特殊陶業株式会社 | リン酸カルシウム硬化体並びにリン酸カルシウム多孔体及びその製造方法 |
JP2003325653A (ja) * | 2002-05-09 | 2003-11-18 | Ngk Spark Plug Co Ltd | リン酸カルシウム多孔体 |
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DE10323079A1 (de) * | 2003-05-22 | 2004-12-09 | Gerber, Thomas, Prof., Dr. | Verfahren zur Herstellung von porösen siliziumdioxidhaltigem Hydroxylapatitgranulat mit kontrollierter Morphologie |
GB0311846D0 (en) | 2003-05-23 | 2003-06-25 | Univ Birmingham | High strength and injectable apatitic calcium phosphate cements |
JP2005046530A (ja) * | 2003-07-31 | 2005-02-24 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 多孔質リン酸カルシウム硬化体、その製造方法及びそれを用いた人工骨及び薬剤徐放体 |
US6994726B2 (en) * | 2004-05-25 | 2006-02-07 | Calcitec, Inc. | Dual function prosthetic bone implant and method for preparing the same |
CN1891665A (zh) * | 2005-07-08 | 2007-01-10 | 上海国睿生命科技有限公司 | 骨修复用β-磷酸三钙多孔陶瓷材料及其制备方法和应用 |
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