DE10323079A1 - Verfahren zur Herstellung von porösen siliziumdioxidhaltigem Hydroxylapatitgranulat mit kontrollierter Morphologie - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von porösen siliziumdioxidhaltigem Hydroxylapatitgranulat mit kontrollierter Morphologie Download PDFInfo
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Abstract
Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxylapatitgranulat dargestellt, das in definierter Konzentration und Morphologie Siliziumdioxid enthält und das als Ausgangsmaterial für die Biomaterialproduktion bzw. als Ausgangsmaterial für die Plasmaspaybeschichtung von Implantaten dienen soll. DOLLAR A Einem Hydroxylapatitschlicker, der durch eine Fällungsreaktion hergestellt wird und der eine definierte Kristallitmorphologie besitzt, wird ein Precursor des Siliziumdioxides zugegeben und möglichst homogen vermischt, wobei als Lösungsmittel für den Precursor Wasser, Alkohole oder ein Gemisch davon verwendet wird. Bevorzugt wird Tetraethyloxisilan (TEOS) vollständig hydrolysiert und sofort nach Beendigung der Hydrolyse dem Schlicker zugegeben. DOLLAR A Das Siliziumdioxid im Schlicker beginnt zu kondensieren und damit die Viskosität des Gemisches zu erhöhen. DOLLAR A Wird eine kinematische Viskosität von 0,5 bis 50 cst erreicht, wird das Gemisch sprühgetrocknet, wobei der Druck so auf die Konzentration und die Viskosität abgestimmt wird, dass Granulate von 10 mum und kleiner entstehen. DOLLAR A Durch eine Gelbildung des gesamten Ansatzes und anschließendes Trocknen und Mahlen oder durch Ausfrieren des Gels sind weitere Möglichkeiten zur Herstellung des Granulats aufgezeigt.
Description
- Hydroxylapatit (HA) ist der wesentliche mineralische Anteil des Knochens. Reines HA hat die Strukturformel Ca10(PO4)6(OH)2. Biogenes HA weist dagegen einige Substitutionen auf. So finden sich Mg, F und Cl (< 1 wt %) gegen Ca substituiert und CO3-Gruppen anstelle von PO4- Gruppen (5,8 wt % in Knochen) (E.M. Carlisle: A possible factor in bone calcification, Science 167, pp.279-280(1970)). Die Kristallstruktur der Minerale ist hexagonal, wobei die Gitterparameter dem des synthetischen HA weitgehend entsprechen (Abweichungen in der 3. Dezimale, Angström-Bereich). Die zwischen den Kollagenfasern angeordneten Minerale weisen eine ausgeprägte Plättchenform auf. Die mittleren Abmessungen betragen 45 nm × 30 nm × 3 nm. Elektronenmikroskopische Untersuchungen belegen, dass es sich um Einkristalle mit Baufehlern handelt (E.M. Carlisle: In vivo requirement for silicon inarticular cartilage and connective tissue formation in the chick, J. Nutr. 106, pp.478-484(1976)), wahrscheinlich hervorgerufen durch die genannten Substitutionen.
- Dementsprechend ist HA auch wesentlicher Bestandteil von Knochenersatzmaterialien (z.B.
DE0010060036C1 Anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial,DE0010003824C2 Verfahren zur Herstellung von Knochenersatzmaterial,DE0019825419C2 Verfahren zur Herstellung eines hochporösen Knochenersatzmaterials sowie dessen Anwendung) Bei vielen dieser Knochenersatzmaterialien ist eine definierte Porosität bis hin in den Nanometerbereich für die Anwendung von entscheidender Bedeutung. Zur Herstellung werden dementsprechend HA Granulate mit definierter Kristallmorphologie und definierter Porosität erforderlich. - Viele der veröffentlichten Synthesen zur HA-Herstellung sind chemische Fällungsmethoden, bei denen die kontrollierte Pulvermorphologie und Kristallstruktur nicht im Vordergrund standen. (Tanahashi et al. (1992) J. Mater. Sci. Med. 3:48; Li et al. (1993) J. Ater. Sci. Med. 4:127; Ybao et al. (1994) J. Mater. Sci. Med. 5:252). Im U. S. Pat. 4335086 von Spencer wird die Herstellung von HA durch Heizen einer Brushit-Suspension beschrieben. Es entstehen rosettenartige Kristalle mit einem Durchmesser von 40 nm bis 70 nm.
- Das U. S. Pat. 4371484 von Inukai und Mitarbeitern beschreibt eine Methode zur Herstellung von porösen, gesinterten Calciumphosphat-Partikeln. Ein Schäumungsmittel wird in eine Aufschlämmung von Hydroxylapatit gegeben. Diese Mischung wird in einen porösen, organischen Körper gefüllt und geheizt. Es entsteht ein poröses Netzwerk aus HA.
- Der Einsatz von Sprühtrocknern zur Produktion kleiner Partikel ist oft beschrieben worden. So wird im U. S. Pat. 5435822 von Blouin diese Methode benutzt, um feinpartikuläres Calziumphosphat herzustellen. In den U.S. Pat. 5108956 und 5205928 von Inoue wird ein Prozess zur Herstellung gesinterter, mikrosphärischer HA-Partikel mittels Sprüh-Verdampfung beschrieben. Dabei wird eine Suspension von Hydroxylapatit und einem nicht brennbaren Lösungsmittel in eine Flamme gesprüht.
- Im U.S. Pat. 5082566 von Tagaya und Mitarbeiter wird Calziumphosphat vom HA-Typ mit Partikeln von 0.5 μm bis 50 μm beschrieben. Die Herstellung des Granulats erfolgt durch Versprühen einer wasserbasierten Suspension von Calziumphosphat (gelartig) in einen Heissluftstrom mit Temperaturen von 100°C bis 200°C, wobei augenblicklich die Trocknung erfolgt. Danach erfolgt noch eine Sinterung des Granulates bei Temperaturen von 400°C bis 700°C.
- Das U.S. Pat. 5039408 beschreibt Fluorapatit-Partikel, die durch Sintern bei 900°C bis 1400°C entstanden sind. Die Partikel besaßen Poren von 0.01 μm bis 20 μm. Im U.S. Pat. 5441635 von Ichitsuka und Mitarbeitern werden Hydroxylapatit-Teilchen beschrieben, die mit Fluorapatit überzogen sind. Die HA-Teilchen sind zwischen 2 μm und 100 μm groß und wurden durch Sprühtrocknung einer HA-Suspension hergestellt.
- Das U. S. Pat. 5158756 von Ogawa und Mitarbeitern zeigt eine Methode zur Herstellung von sphärischen Calziumphosphat-Teilchen mit offenen Poren im Bereich von 10 nm bis 400 nm. Dabei fallen 90% der Poren in den Bereich des 0.5–2.0-fachen des mittleren Porendurchmessers. Zur Herstellung wird eine HA-Suspension gerührt, bis eine Viskosität von 20 cP eingestellt ist. Die Suspension wird dann sprühgetrocknet bei Temperaturen von 700°C bis 900°C.
- Im U. S. Pat. 5858318 wird ein Verfahren beschrieben, in dem homogenes (nicht poröses) HA hergestellt wird, das eine kontrollierte Morphologie (Kugeln, „doughnuts") hat.
- In der Literatur wird zunehmend vom positiven Einfluss von SiO2 auf die Kollagen- und Knochenbildung berichtet.
- Die Ergebnisse wurden sowohl bei in vitro als auch bei in vivo Experimenten erhalten. Calisle (E.M. Carlisle: A possible factor in bone calcification, Science 167, pp.279-280(1970)) berichtet, dass Silizium ein wichtiges Spurenelement bei der Bildung und Mineralisation der Knochen ist. Siliziummangel erzeugt bei Hühnern und Ratten im Tierexperiment einen defekten Knochenaufbau (E.M. Carlisle: In vivo requirement for silicon inarticular cartilage and connective tissue formation in the chick, J. Nutr. 106, pp.478-484(1976)). Das Silizium wird von verschiedenen Autoren in unterschiedlichen Formen bei den Experimenten verwendet. So nutzen Keeting et al. (P.E. Keeting et al.: Zeolite a increases proliferation, differentation, and transforming growth factor β production in normal adult human osteoblast-like cells in vitro, J. of bone and mineral research, Vol.7, Nr.11, pp. 1281-1289(1992)) siliziumhaltige Zeolite A für ihre Experimente und stellen einen positiven Einfluss auf das Zellwachstum und die Zellteilung von kultivierten Zellen einer humanen Zelllinie fest. Hierbei ist natürlich wichtig, dass damit auch andere Elemente, wie z.B. Aluminium, mit einer negativen Wirkung in das System gelangen.
- Der Einfluss von Silizium auf die Knochenbildung wird von Reffitt et al. (D. Reffitt et al.: Silicon stimulated collagen type I synthesis in human osteoblast-like cells, Bone 23(5), p.419(1998)) in vitro an Zelllinien untersucht. Es wird eine Stimulierung der Kollagen Typ I Synthese festgestellt.
- Im Tierexperiment wurde der Knochenmasseverlust von osteoporotischen Ratten untersucht (H. Rico et al.: Effect of silicon supplement on osteopenia induced by ovariectomy in rats, Calcif. Tissue Int. 66(1), pp. 53ff(2000)). Hierbei wurde festgestellt, dass Ratten, die 500mg Si pro kg Nahrung erhielten, keinen Knochenmasseverlust zeigten im Gegensatz zu den Tieren, die kein Si in der Nahrung hatten. Lyu (K. Lyu, D.Nathason, L. Chou: Induced osteogenesity In vitro upon composition and concentration of silicon, calcium, and phosphorous. Sixth World Biomaterials Congress Transactions 2000, 1387) stellt mit in vitro Experimenten fest, dass Si eine bedeutende Rolle bei der Osteogenese spielt und eine Korrelation zwischen Osteogeneseaktivität und Si-Konzentration (von 10 bis 100ppm Si im Kulturmedium) besteht.
- Aus diesem Grund soll ein Verfahren zur Herstellung von HA Granulat entwickelt werden, das in definierter Konzentration und Morphologie Siliziumdioxid enthält und das als Ausgangsmaterial für die Biomaterialproduktion bzw. als Ausgangsmaterial für die Plasmaspaybeschichtung von Implantaten dienen soll.
- Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung poröser siliziumdioxidhaltiger HA Granulate gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein HA Schlicker durch eine Fällungsreaktion hergestellt wird. Mögliche Fällungsreaktionen sind Stand der Technik. Ausgegangen wird z.B. von Calciumnitrat und Ammonium Hydrophosphat mit einem Calcium zu Phosphatverhältnis von 10:6. Die Ausgangsmaterialien sind kommerziell erhältlich.
- Der pH-Wert soll im Bereich von 2 bis 10 liegen und wird mit NH4OH oder HNO3 eingestellt. Im ersten Schritt muss eine Korrelation zwischen dem pH-Wert der Reaktionstemperatur und der entstehenden Kristallstruktur ermittelt werden. Das ausgefällte Calciumphosphat hat anfangs eine geringe Kristallinität und muss einem Alterungsprozess unterzogen werden. Es muss kontrolliert werden, ob schon in der Lösung die gewünschte Kristallmorphologie erhalten werden kann, oder ob eine Temperaturbehandlung des später entstehenden Granulats zum gewünschten Ziel führt. Das erste ist anzustreben, da damit die Granulatmorphologie besser gesteuert werden kann.
- Die Parameter pH Wert, die Homogenität des Gemisches der Ausgangsstoffe und die Temperatur, die während der Fällung im Bereich von 35–90°C liegen soll, beeinflussen die Kristalittgröße und den Kristalinitätsgrad der Endprodukte. Sie müssen so eingestellt werden, dass das entstehende Calciumphosphat die gewünschten Eigenschaften hat. Die Struktur der Fällungsprodukte wird mit Röntgenbeugungsmethoden (SAXS, powder diffractometrie) und mit Elektronenmikroskopie kontrolliert.
- Bei der Erzeugung einer definierten Granulatmorphologie und dem Einbau des Siliziumdioxides wird ein wesentlich neuer Schritt eingeführt, wodurch eine Abgrenzung zu bestehenden Verfahren besteht: Dem Calciumphosphatschlicker, der durch die vorhergehenden Prozesse eine definierte Kristallitmorphologie besitzt, wird ein Precursor des Siliziumdioxides zugegeben und möglichst homogen vermischt, wobei als Lösungsmittel für den Precursor Wasser, Alkohole, oder ein Gemisch davon verwendet wird. Bevorzugt wird Tetraethyloxisilan (TEOS) vollständig hydrolysiert und sofort nach Beendigung der Hydrolyse dem Schlicker zugegeben.
- Das Siliziumdioxid im Schlicker beginnt zu kondensieren und damit die Viskosität des Gemisches zu erhöhen.
- Wird eine kinematische Viskosität von 0.5 bis 50 cst erreicht, wird das Gemisch sprühgetrocknet, wobei der Druck so auf die Konzentration und die Viskosität abgestimmt wird, dass Granulate von 10 μm und kleiner entstehen. Durch das Verdunsten des Lösungsmittels wird die Gelbildung erreicht und ein Übergang vom nassen Gel zum Xerogel eingeleitet. Das Granulat ist dadurch gekennzeichnet, dass die HA-Kristallite durch einporöses Siliziumdioxidgel zusammengehalten werden.
- Eine Charakterisierung der Granulate erfolgt mit Elektronenmikroskopie und mit Photokorrelationspektroskopie.
- Eine Temperaturbehandlung des Granulates im Bereich bis 500°C gewährleistet, dass das restliche Lösungsmittel aus den Poren beseitigt wird.
- Anstatt des Sprühtrocknens ist es auch möglich den gesamten Schlicker bevorzugt bei einem pH Wert von 6 zu gelieren, wobei darauf geachtet werden muss, dass es zu keiner Sedimentation kommt. Anschließend wird das Gel mit dem Calciumphosphat bei 120°C getrocknet und dann auf die gewünschte Granulatgröße gemahlen.
- Durch ein Ausfrieren des Gels erhält man ebenfalls ein Hydroxilapatit/Siliziumdioxid Granulat.
- Beispiele 1
- Eine wässrige Lösung von Calciumnitrat und Ammonium Hydrophosphat mit einem Calcium zu Phosphatverhältnis von 10:6 wird mit einem Magnetrührer homogen vermischt und ein pH-Wert von 10 mit Hilfe von NH4OH eingestellt. Das ausgefällte Material wird 4 mal mit destillierten Wasser gewaschen und zentrifugiert und anschließend in Ethanol dispergiert.
- Bezogen auf einen Feststoffanteil von 72,9g HA wird 30 ml TEOS mit 9ml einer 0,1 mol/l HCL-Lösung und 9ml Ethanol gemischt. Nach der Hydrolyse des TEOS wird dieses Gemisch in den HA Schlicker gegeben und homogen verteilt und ein pH Wert von 6.0 eingestellt.
- Das Sprühtrocknen erfolgt, indem der homogenisierte Schlicker mit Pressluft und einem Druck zwischen 50 und 100 kPa durch eine Düse gedrückt wird und das schnelle Trocknen in einem koaxialen Luftstrom bei einer Temperatur von 100°C geschieht.
Claims (7)
- Ein Verfahren ein poröses Hydroxylapatit/Siliziumdioxid Granulat mit kontrollierter Morphologie herzustellen, dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein Hydoxylappatitschlicker durch eine Fällungsreaktion hergestellt wird; (b) ein Precursors des Siliziumdioxides, bevorzugt Tetraethoxisilan (TEOS), hydrolysiert wird und dem Schlicker in einer Konzentration zugegeben wird, dass Siliziumdioxid im Bezug auf das Hydroxilapatit einen Anteil von 3 bis 50 Gewichtsprozent hat; (c) der Schlicker homogenisiert wird und durch die einsetzende Kondensation des Siliziumdioxid eine kinematische Viskosität von 0.5 bis 50 cst erhalten wird; (d) der Schlicker sprühgetrocknet wird, wobei der Druck auf die Konzentration und die Viskosität so abgestimmt wird, dass Granulate von 10 μm und kleiner entstehen; (e) das durch Schritt (d) entstandene Granulat auf eine Temperatur im Bereich von 400°C bis 600°C gebracht wird, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen.
- Ein Verfahren ein poröses Hydroxylapatit/Siliziumdioxid Granulat mit kontrollierter Morphologie herzustellen, dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein Hydoxylappatitschlicker durch eine Fällungsreaktion hergestellt wird; (b) ein Precursors des Siliziumdioxides, bevorzugt Tetraethoxisilan (TEOS), hydrolysiert wird und dem Schlicker in einer Konzentration zugegeben wird, dass Siliziumdioxid im Bezug auf das Hydroxilapatit einen Anteil von 3 bis 50 Gewichtsprozent hat; (c) der Schlicker homogenisiert wird und durch die einsetzende Kondensation des Siliziumdioxid eine Gelbildung einsetzt, ohne dass das Calciumphosphat sedimentiert, wobei bevorzugt ein pH Wert um 6 eingestellt wird, um eine schnelle Gelbildung zu realisieren; (d) das Gel mit den eingelagerten Hydroxylapatit bevorzugt bei einer Temperatur von 120 °C getrocknet wird; (e) das getrocknete Gel gemahlen wird, sodass bevorzugt ein Korngröße im Bereich von 1 bis 50 μm entsteht (f) das durch Schritt (e) entstandene Granulat auf eine Temperatur im Bereich von 400°C bis 600°C gebracht wird, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen.
- Ein Verfahren ein poröses Hydroxylapatit/Siliziumdioxid Granulat mit kontrollierter Morphologie herzustellen, dadurch gekennzeichnet, dass (a) ein Hydoxylappatitschlicker durch eine Fällungsreaktion hergestellt wird; (b) ein Precursors des Siliziumdioxides, bevorzugt Tetraethoxisilan (TEOS), hydrolysiert wird und dem Schlicker in einer Konzentration zugegeben wird, dass Siliziumdioxid im Bezug auf das Hydroxilapatit einen Anteil von 3 bis 50 Gewichtsprozent hat; (c) der Schlicker homogenisiert wird und durch die einsetzende Kondensation des Siliziumdioxid eine Gelbildung einsetzt, ohne dass das Calciumphosphat sedimentiert, wobei bevorzugt ein pH Wert um 6 eingestellt wird, um eine schnelle Gelbildung zu realisieren; (d) das Gel mit den eingelagerten Hydroxylapatit gefroren wird; (e) das nach dem Auftauen des gefrorenen Gel der Feststoff abgefiltert, getrocknet wird und anschließend gemahlen wird, sodass bevorzugt ein Korngröße im Bereich von 1 bis 50 μm entsteht (f) das durch Schritt (e) entstandene Granulat auf eine Temperatur im Bereich von 400°C bis 600°C gebracht wird, um das restliche Lösungsmittel zu entfernen.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Schlicker vor dem Zusetzen des Siliziumdioxides gewaschen wird, um die weiteren Reaktionsprodukte der Fällung zu beseitigen
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel des Schlickers durch Alkohol, bevorzugt Ethanol, ersetzt wird, wobei der Anteil des Alkohols im Bezug auf das Hydroxilapatit 20 bis 90 Gewichtsprozent betragen soll.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Granulat gesintert wird, wobei die Sintertemperatur und die Sinterzeit so gewählt werden, dass nicht das Hydroxilapatit sondern die Siliziumdioxidmatrix eine Verdichtung der Granulate bewirkt.
- Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass dem Schlicker vor dem Gelieren ein oder mehrere Netzwerkwandleroxide zugegeben werden, wobei der Anteil gerechnet zum enthaltenen Siliziumdioxid im Bereich von 0 bis 30 mol % liegen soll.
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